JP6016234B2 - ビタミンｂ部分構造を持つ粘膜付着性ポリマー - Google Patents

ビタミンｂ部分構造を持つ粘膜付着性ポリマー Download PDF

Info

Publication number
JP6016234B2
JP6016234B2 JP2012531410A JP2012531410A JP6016234B2 JP 6016234 B2 JP6016234 B2 JP 6016234B2 JP 2012531410 A JP2012531410 A JP 2012531410A JP 2012531410 A JP2012531410 A JP 2012531410A JP 6016234 B2 JP6016234 B2 JP 6016234B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disulfide
nicotinamide
iso
mercapto
mercaptopyridoxine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012531410A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013506728A (ja
Inventor
ライエラー、ヨハネス
Original Assignee
ティオマトリックス・フォルシュンクス・ウント・べラートゥンクス・ゲーエムベーハー
クローマ・ファルマ・ゲーエムベーハー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ティオマトリックス・フォルシュンクス・ウント・べラートゥンクス・ゲーエムベーハー, クローマ・ファルマ・ゲーエムベーハー filed Critical ティオマトリックス・フォルシュンクス・ウント・べラートゥンクス・ゲーエムベーハー
Publication of JP2013506728A publication Critical patent/JP2013506728A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6016234B2 publication Critical patent/JP6016234B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • A61K8/8147—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof, e.g. crotonic acid, (meth)acrylic acid; Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/54—Polymers characterized by specific structures/properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/06—Preparations for styling the hair, e.g. by temporary shaping or colouring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

粘膜付着性ポリマーは粘膜に比較的高度の粘着特性を示すポリマー化合物である。粘膜付着性ポリマーは、例えば、（架橋）ポリメタクリル酸、（トリメチラート）キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、ペクチン及びセルロース誘導体の様な化合物である。ポリメタクリル酸の架橋は、重合時にジビニルグリコール又はペンタエリチリトール アリルエ‐テルの様な少なくとも２つのビニル下部構造を示す化合物の添加により達成される。粘膜付着性を示すセルロース誘導体は、中でもカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。小腸の粘膜が薬剤の取り込みを行う様に、粘膜に対する薬物送達システムの改良された付着力のため、薬剤は比較的効率良く及びシステムの循環においてより持続可能に取込まれる。粘膜付着性ポリマーを、現在利用されている薬物送達システムと比較した場合の優れた効果の証拠は種々の研究において見ることができる（例えば、アキヤマ等による「薬学及び薬理学」 ( Journal of Pharmacy and Pharmacology) 50 (1998) 159-16））。
その様なポリマーにチオール下部構造を共有結合により結合させることにより、その粘膜付着特性を本質的に向上させることができる。なぜならこれらのチオール基は、粘膜のチオール下部構造とジスルフィド架橋により共有結合を形成することができるからである（粘膜付着性ポリマー、その使用及びその生産方法、EP 1126881）。チオール下部構造を持つポリマーの略称チオマー（thiomer）（チオール化されたポリマー）は、種々の粘膜に１００倍を超える改良された付着特性を示す（例えば、Roldo 他、Eur. J. Pharm. Biopharm., 57, 115-121）。
チオール化にもかかわらず、ポリマーの粘膜付着特性は望ましい効果を達成するにはしばしば不十分である。
本願発明は、上に述べた技術的問題を解決するためのものであり、優れた特性を持つ粘膜付着性ポリマーを提供することを目的とする。
この課題は本願発明の請求項1乃至７に記載のポリマー化合物により、請求項８及び９のポリマー化合物の使用により、及び請求項１０の組成物により解決される。本願発明においては、メルカプト（イソ）ニコチンアミド又はメルカプトピリドキシンの様なビタミンB誘導体が、図1の６−メルカプトニコチンアミドに示す様にジスルフィド架橋によりチオマーの自由チオール基に結合する。これらの下部構造がチオマーに結合していることにより、これらの部分は粘液糖タンパク質のチオール基及びチオマーの自由チオール基とそれぞれ、非常に急速に及び比較的により高度な程度に反応する。
メルカプト（イソ）ニコチンアミド及びメルカプトピリドキシンとは別に、メルカプトニコチン酸もまたこの目的には好適である。これらは血管拡張又は脂肪代謝の変化の様な多くの副作用の原因である。しかし、メルカプトニコチンアミド及びメルカプトピリドキシン、すなわち、これらはビタミンB３及びビタミンB６誘導体であるが、この発明では好ましいものである。本願発明の基本ポリマーには特に以下のものが適している：
ポリアクリル酸システアミン共役(polyacrylic acid-cysteamine conjugates)の様な、チオール化された（架橋）ポリ（メタ）アクリレート(thiolated (crosslinked)poly(meth)acrylates) [Hombach et al., J Pharm Sci. 98、(2009) 555-564]、又はポリカルボフィル−システイン共役(polycarbophil-cysteine conjugates) [Vetter et al.,J Pharm Sci. 99 (2010) 1427-1439]、キトサン−チオグリコール酸共役(chitosan-thioglycolic acid conjugates)の様なチオール化されたキトサン(thiolated chitosans) [Bernkop-Schnurch及びHopf Sci. Pharm., 69 (2001) 109-118], キトサン メルカプトニコチン共役(chitosan- mercaptonicotinic acid conjugates) [Millotti et al. Biomacromolecules, 10 (2009) 3023-3027]、又はキトサン グルタチオン共役(chitosan- glutathione conjugates) [Kafedjiiski et al., Pharm Res., 22 (2005) 1480-1488]、又はペクチン−システイン結合体(pectin-cysteine conjugates)の様なチオール化されたペクチン(thiolated pectins) [Majzoob et al., J. Pharm. Pharmacol., 58 (2006) 1601-1610]、又はペクチン−４−メルカプトアミノフェノール共役(pectin-4-mercaptoaminophenol conjugate)[Perera et al., AAPS PharmSciTech. , 11 (2010) 174-180]、アルギン酸- システイン共役（alginate-cysteine conjugates）の様なチオール化されたアルギン酸(thiolated alginate) [Bernkop-Schnurch et al., J. Control. Release, 71 (2001) 277-285]、ヒアルロン酸‐システイン エチル エステル結合体(hyaluronic acid-cysteine ethyl ester conjugate)の様なチオール化されたヒアルロン酸(thiolated hyaluronic acid)[Kafedjiiski et al., Int. J. Pharm., 343, (2007) 48-58]、ポリアリルアミン-チオグリコール酸結合体（polyallylamine-thioglycolic acid conjugates）、チオール化されたポリリシン(thiolated polylysine)、チオール化されたポリオルニチン(thiolated polyornithine)、チオール化されたポリアリルアミン（thiolated polyallylamine）、チオール化されたポリアミノアミド(thiolated polyaminoamide)、の様なカルボキシメチルセルロ−ス−システイン共役体(carboxymethylcellulose-cysteine conjugates) の様なチオール化されたセルロ−ス誘導体(thiolated cellulose derivatives) [Bernkop-Schnurch, Int. J. Pharm., 194, (2000) 239-247]、チオール化された（架橋）ポリビニルピロリドン(thiolated (crosslinked)polyvinylpyrrolidones)であって、これらはビニルピロリドン(vinylpyrrolidone)の重合中にS-アセチル−システイン アクリルアミド(S-acetyl-cysteine-acrylamide)の様なS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成されるポリビニルピロリドン、及びチオール化されたポリビニルピロリドン(thiolated polyvinylpyrrolidones)同様に生成されるチオール化された（架橋）メタアクリル酸/エチルアクリレートコポリマー(thiolated (crosslinked) (meth)acrylic acid/ethylacrylate co-polymers)である。
さらにアリルアミン（allylamine）モノマーとは別に、ビニルピロリドン（vinylpyrrolidone）、（メタ）アクリル酸（(meth)acrylic acid ）及び
エチルアクリル酸（ethylacrylate）及び、さらにビニルアルコール（vinylalcohol）,ビニルイミダゾール（vinylimidazole）,ビニルカプロラクトン（vinylcaprolactone）又は（メタ）アクリルアミド（(meth)acrylamide）の様なビニル下部構造を持つモノマーもまたS保護のチオール基を持つビニル化合物と任意の比率で重合させることができる。チオール基を持つリガンドはさらに以下の化合物に好適である：メルカプト安息香酸（mercaptobenzoic acid）、Ｎ−アセチル−システイン（N-acetyl-cysteine）、ホモシステイン（homocysteine）、３−チオ−プロピオン酸（3-thio-proprionic acid）、４−チオ−ブタン酸（4-thio-butanoic acid）、チオブチルアミジン（thiobutylamidine）及びチオエチルアミジン（thioethylamidine） [Kafedjiiski et al., Biomaterials, 27 (2006) 127-135] である。
酸化によって、メルカプトニコチンアミド（mercaptonicotinamides）及びメルカプトピリドキシン（mercaptopyridoxines）は各々これらの粘膜付着性ポリマーと共有結合し、特定のビタミンＢ誘導体の特定のチオマー及び自由チオール基の間でジスルフィド架橋を形成する。
本発明の好ましい方法によればメルカプトニコチンアミド(mercaptonicotinamides)及びメルカプトピリドキシン（mercaptopyridoxines）の各の分子が、ポリマーの自由チオール基に対して余剰であることは有利な点である。過酸化尿素（urea peroxide）及び無水マレイン酸（maleinic acid anhydride）を添加することによりこの酸化プロセスはKamari により説明されている[Karami 他Molecules, 10 (2005) 1385-63]様にさらに加速される。さらにある特定の方法では、過酸化水素を添加することにより酸化を加速することができる。一般的に、酸化プロセスはｐＨが高いとより急速に進む。本発明のポリマーはグラム当たりポリマーに対して、各々10-1000 μmolのメルカプト（イソ）ニコチンアミド及びメルカプトピリドキシンを持ち、特に各々100-1000 μmolのメルカプト（イソ）ニコチンアミド及びメルカプトピリドキシンを持つ。リガンドとジスルフィド架橋を形成しない、残りのチオール基の数は、各ビタミンＢ誘導体の添加量によりコントロールすることができる。
本発明では特に、２−メルカプトニコチンアミド及び６−メルカプトニコチンアミド並びに２‐及び６‐メルカプトイソニコチンアミドが有用なメルカプトニコチンアミドである。６−メルカプトニコチンアミドの合成は実施例1に記載されている。上に述べたその他の誘導体の合成は、実施例１に倣って実施される。特に６−メルカプトピリドキシンは本発明において好適なメルカプトニコチンピリドキシンである。その合成は6−クロロピリドキシンをベースとし、これはBlackwood 他により説明されている[Blackwood他, J. Am. Chem. Soc., 80 (1958) 6244-6249]。塩素をメルカプト基により置換することは実施例１の方法により実施することができる。
本発明の好ましい実施の態様においては、この調製方法に替えて、システイン−アクリルアミド（cysteine-acrylamide）の様なビニル基を持つ化合物とジスルフィド結合をしているS‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド及びS‐(6‐メルカプトピロリドキシン)ジスルフィド（S-(2-or 6-mercapto(iso)nicotinamide- and S-(6-mercaptopyridoxine)-disulfides）は他のビニル基を持つモノマー、例えば、メタクリル酸、ビニルピロリドン、ビニルアルコール又はエチルアクリレートのモノマーと重合させることができる。
本発明のポリマーの合成の他の可能性としては、事前に活性化されたリガンドとS-(2-又は6-メルカプト（イソ）ニコチンアミド又はS-(6-メルカプトピリドキシン)‐ジスルフィドと共有結合させることである。例えば、N-スクシンイミド３−（２−ニコチンアミジルジチオ）−プロピオン酸塩(N-succinimidyl 3-(2-nicotinamidyldithio)-propionate)は、第1級アミノ基（例えば、ポリアリルアミン、キトサン）を持つポリマーとアミド結合を形成し非常に効果的に結合する。
このように生成された化合物の更なる有利な点は、自由チオール基が各々メルカプトニコチンアミド及びメルカプトピリドキシンとジスルフィド結合するため、これらは最早酸化に反応しない。その理由はチオール基は既に酸化された形で存在するからである。本発明のポリマーと自由チオール基を持つポリマーの組み合わせはこれらの2つのポリマーの間にジスルフィド結合を形成し、そして、粘度を比較的急速に増大させる。この効果はまた、チオマー上のチオール基の全てが、各々メルカプトニコチンアミド及びメルカプトピリドキシンとジスルフィド結合と形成する様な場合でないときにも実現され得る。これらの粘膜付着性特性、及び本発明の改善された安定性の理由により、本発明のポリマーは特に薬剤及び化粧品分野並びに健康管理製品において広い範囲で適用される。したがって、また本発明の粘膜付着性ポリマーは薬剤及び化粧品並びに健康管理製品に適用され得る。
さらに、本発明は本発明の一又は幾つかのポリマー、薬剤、賦形剤及び/又は溶媒を含む組成物を提供する。これらの改良された粘膜付着性特性とは別に、チオールの透過促進特性はまた本発明の（イソ）ニコチンアミド−及びピリドキシン−ジスルフィド側鎖により改善される。例えば、蛍光標識デキストラン（分子量：4.4 kDa; FD4) の透過係数(Papp)は、Foger他により記述されている方法 [Foger他, Amino Acids, 35 (2008) 233-241] により新しく切除されたネズミの腸粘膜にポリマーを加えることなく、9.6＋−3.5 x 10-7 cm/sと決定された。一方、0.5% (m/v)キトサンチオグリコール酸共役体（分子量：450 kDa; ポリマーグラム当たり 234 μmolチオール基）を添加することにより1.8倍改善され、さらに、全ての自由チオール基が事前に６−メルカプトニコチンアミドとジスルフィド結合をする様に転換された、0.5% (m/v)の同じポリマーを添加することにより５．３倍にも改善された。
本発明のポリマーは、薬剤分野において錠剤中の薬物担体マトリクス、半固形及び液状製剤のゲル化賦形剤、粘着性創傷包帯、再生医療の分野での骨格、並びにミクロ及びナノ粒子薬物送達システムの生成において有用である。化粧品分野において、特にヘアスタイルゲル、固着剤、着色剤、洗浄剤、及びヘア、まつ毛及び眉毛用コーティングでの適用が有用である。ヘア、爪、及び皮膚の
チオール下部構造のタンパク質構造は本発明のポリマーと反応することがあり得るからである。マニキュア液、メークアップ及び発汗抑制剤での使用もまた有益である。タンパク質中のシステイン下部構造のため皮もまた自由チオール基を持つため、本発明のポリマーはまた皮の含浸にも有用である。本発明のポリマーのラッカー及び種々の洗浄剤及び潤滑剤として適用することも可能である。
本発明は以下の変形を含む：
（１） 2-及び6-メルカプト（イソ）ニコチンアミドとのジスルフィドの形で利用が可能なチオール下部構造を持つポリマー化合物である。
（２） （１）のポリマー化合物であって、直径が５ｍｍの試験錠剤（３０ｍｇ）の形の回転シリンダ粘膜付着性試験において、豚の小腸の粘膜に付着する粘膜付着性ポリマーであり、試験時間は８時間を超え、特別な場合は２４時間を超える。
（３） （１）又は（２）のポリマー化合物であり、前記ポリマー化合物は（架橋）ポリメタクリル酸、（トリメチラート）キトサン、ヒアルロン酸、ペクチン、アルギン酸、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
（４） （１）から（３）のポリマー化合物であり、前記ポリマー化合物は、１より多いチオール基を持つ化合物と組み合わされてその粘度が増大する。
（５）（１）から（４）のポリマー化合物であり、請求項３に記載のポ
リマーのチオール化は、システイン、システアミン、N‐アセチルシステイン、チオグリコール酸、メルカプト安息香酸、メルカプトニコチン酸、グルタチオン又はメルカプトアニリンとアミド結合を形成することにより実現される。
（６）（１）から（５）のポリマー化合物であり、前記ポリマー化合物は、ポリマーグラム当たり１０-１０００μmolのメルカプト（イソ）ニコチンアミド下部構造を持ち、特に１００-１０００μmolのメルカプト（イソ）ニコチンアミド下部構造を持つ。
（７）（１）から（５）のポリマー化合物であり、前記ポリマー化合物は、製薬、化粧品及び健康管理製品中の補助剤として用いられる。
（８）（１）から（６）のポリマー化合物であり、前記重ポリマー化合物は皮の含浸に用いられる。
実施例
以下の実施例は本発明の代表的な例を開示する。以下の実施例の改変及び種々の変更は本発明の範囲内で実施することができる。
実施例１
６−メルカプトニコチンアミドの合成
5.0 gの6-クロロ-ニコチンアミド (31.9 mmol) 及び2.65 gのチオ尿素 (34.8 mmol)が無水アルコール（50 ml）中で懸濁され、還流下で６時間加熱された（加熱槽温度：約９０℃）。反応混合物は時間の経過と共に黄色に変色した。その後反応混合物は室温に冷却された。生成されたS-(5−カルバミルー２−ピリジル)チウロリニウムクロライド（S-(5-carbamyl-2- pyridyl)thiuroniumchloride）がろ過により分離され、乾燥された。6.7 g の目標の化合物 (90 %)が黄色粉末として分離された。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6、δ)：7.76 (br s, 1H); 7.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 8.33 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J =2.0 Hz); 8.38 (br s, 1 H); 9.05 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); 9.69 (brs, 4 H)。6.7 g の S-(5−カルバミルー２−ピリジル)チウロニウムクロライド（S-(5-carbamyl-2-pyridyl)thiuronium chloride） (28.8 mmol)が水(30 ml) 中で懸濁され、そして20 mlの5 MのNaOHが加えられた。懸濁液が室温で３０分間攪拌された。その後ｐHが氷酢酸の添加により４．９に調整された。生の製品がろ過により分離され、適切な溶媒中（例えば、水）で再結晶させ、目標の化合物（クロロニコチンアミドが６９％）３．４ｇが黄色粉末の形で生成された。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ) : 7.29 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); 7.46 (br s, 1H); 7.76 (dd, 1 H, J = 9.1 Hz, J = 2.2 Hz); 7.95 (br s, 1 H) ; 8.13 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); 13.74 (br s, 1 H).
実施例２：
ポリアクリル酸−システイン−６−メルカプトニコチンアミド共役の合成
450 kDa (Sigma-Aldrich, Vienna)ポリアクリル酸１ｇが２００ｍｌの脱塩水中で水和され、そしてｐHが１MのNAOHの添加で５に調整された。ポリマーのカルボン酸グループに室温で、l-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide) carbodiimide
hydrochloride）が添加され、３０分攪拌することで事前に活性化され、最終濃度が200 mMとされた。
1 gのシステインを添加後に、必要な場合は溶液のｐHはHCL又はNAOHによりさらに５に再調整され、そして反応混合物は室温で６時間攪拌された。生成されたポリアクリル酸−システイン共役は水性の１ｍM HCL溶液で透析され、この透析は同じ透析媒体に対して２度実施されたが、さらに１％のNACLを含み、そして最終的に遮光下で、１０℃の水で行われた。その後共役のｐHは１Mの1 NaOHにより５に調整された。単離された共役は−30 ℃で凍結乾燥され、４ ℃で保存された。共有結合したチオール基の量はEllman 試薬により決定された。
上に述べた様に合成されたチオーマーは、１グラム当たりポリマーに50-250μmolの共有結合したチオール基を持つている。
上に述べた様に合成された２．５０ｇの共役(１グラム当たりポリマーに65 μmol −SH）は水 (200 ml)に溶解された。溶液は、１MのNaOHよりｐH6にされ、そして50 mgの６−メルカプトニコチンアミド(6-mercaptonicotinamide)又は２−メルカプトニコチンアミド（2-mercaptonicotinamide）（5 mlのDMSO 及び5 mlの水で溶解）及び２０ｍｇの過酸化尿素及び３０ｍｇの無水マレイン酸（共に１０ｍｌの水により溶解されたもの）が添加された。溶液は室温で２４時間攪拌された。その後溶液は水により十分透析されそして凍結乾燥された。
実施例３
キトサン―チオグリコール酸―２−又は６−メルカプトニコチンアミド−共役
１グラムのキトサンが10 mlの1 M HCl中で水和され、続いて脱塩水で希釈され1% (m/v)の最終濃度とされた。１ｇのチオグリコール酸（TGA）及び最終濃度200 mMのl-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイジミド塩酸塩（（l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride）が添加され、必要な場合は1 M HC1又は1 M NaOHによりｐHが５に調整される。そして反応混合物は室温で６時間攪拌された。共役は、１ｍMの水性塩酸溶液により透析され、同じ透析媒体であるが２度透析され、さらに１％のNaCIを含む透析媒体に対し透析され、そして最終的に遮光条件下で１０℃の水により透析された。その後共役のｐHは５に調整された。単離された共役は−３０℃で凍結乾燥されそして４℃で保存された。共役結合したチオール基の量がEllman試薬により決定された。
2.50 g のキトサン-TGA (550 μmol SH/g ポリマー)が水(200 ml)に溶解された。溶液は1 MNaOHによりｐH6に調整され、そして215 mgの６−メルカプトニコチンアミド（6-mercaptonicotinamide）又は２−メルカプトニコチンアミド（2-mercaptonicotinamide）（5 mlのDMSO 及び5 mlの水で溶解）及び130 mgの過酸化尿素（10mlの水に溶解）が加えられた。溶液は室温で２４時間攪拌された。その後共役は、脱塩水で十分に透析されそして凍結乾燥された。
実施例４
ペクチン−４−アミノチオフェノ−ル−２−メルカプトニコチンアミド共役の合成
１グラムのペクチンが250 mlの水/ジオキサン(2+1)中に溶解された。3 mlのジオキサン中に溶解された0.2 gの4-メルカプトアニリンを連続して添加した後に、ｐHが0.5 M NaOHにより４．５に調整され、l-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイジミド塩酸塩（l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride）が２００ｍMの最終濃度で添加された。室温で３時間攪拌した後にｐHが７．５に調整され、０．２ｇの水素化ホウ素ナトリウムが添加された。反応混合物は４℃で１時間攪拌された。その後未結合の4-メルカプトアニリンが酢酸エチルにより数度に渡り抽出して除去された。生成された共役はイソプロピルアルコールを添加して沈殿させ、そして沈殿物は純イソプロピルアルコール及びアセトンで洗浄された。精製された共役物は乾燥器で乾燥された。
0.5グラムのペクチンー４−アミノチオフェノール共役（pectin-4-aminothiophenol conjugate） (420 μmol SH/gポリマー)が水(200 ml)中で水和された。溶液は1 M NaOHによりｐＨ６．５に調整され、25 mlのDMSO及び25 mlの水で溶解された500 mgの2-メルカプトニコチンアミド（2-mercaptonicotinamide）が添加された。溶液は室温で２４時間攪拌された。その後、共役物は、脱塩水で十分透析され、そして凍結乾燥された。
実施例５
粘膜付着性試験
実施例３に記載の方法で合成されたポリマーの粘膜付着特性がBernkop-Schnurch他の示す方法により決定された[Bernkop-Schnurch et al., Int. J. Pharm., 260 (2003) 229-237]。メルカプトニコチンアミド下部構造を持つ、又は持たないポリマーが直径５ｍｍの錠剤（３０ｍｇ）に圧縮調剤された。続いて鋼製シリンダに載せた、新たに切除された豚の小腸粘膜に低圧で付着された。シリンダは欧州薬局方に従い、３７℃でｐＨ６．５の５０ｍＭのリン酸緩衝液で満たした溶解試験装置中で１００回転/分で攪拌された。粘膜から錠剤を分離する時点は視認により決定された。この結果は図２（平均+−標準偏差；ｎ＝４）に示す。
実施例６
流動学的研究
0.25 gのキトサン−チオグリコール酸−６−メルカプトニコチンアミドが５０ｍｌの脱塩水中で水和された。生成されたゲルは５０ｍｌの0.5% (m/v)キトサン−チオグリコール酸溶液に添加された。反応混合物は均質化され、ｐＨが６．０に調整された。図３に示す各点においてゲルの粘度が測定（１ＨＺの一定周波数による振動測定）された。図３に示す様に粘度は数時間内に１０００倍より大きく増大する（平均+−標準偏差；ｎ＝４）。
実施例７
錠剤の調製
２０ｇのポリアクリル酸−システインー６−メルカプトニコチンアミド（実施例２）が１ｇのミコナゾールにより均質化され、直接０．２ｇ重量の錠剤に圧縮調製された。これらの錠剤は十分高い粘着特性を持ち、抗真菌性薬剤を制御される形で放出することを示す。
実施例８
点鼻薬の調製
0.1 gのキトサン−チオグリコール酸−６−メルカプトニコチンアミド（実施例３）及び0.05 gのオキシメタゾリンＨＣＬが100 mlの脱塩水で溶解され、10 mlのスポイド瓶に移された。任意選択的に最終濃度0.015% (m/v) の塩化ベンズアルコニウム及び最終濃度0.05% (m/v)のEDTAが保存料として添加された。
実施例９
整髪用ジェルの調製
0.25 gのキトサン−チオグリコール酸−６−メルカプトニコチンアミド（実施例３）及び0.25 gのキトサン−チオグリコール酸（実施例３）が１００ｍｌの水/イソプロピルアルコール（９＋１）中で水和された。もし必要なら1 M HC1又は1 M NaOHによりｐＨが６．０に調整される。生成されたジェルはアルミ/プラスチック複合体の小袋に各１０ｍｌを充填される。小袋を開封して髪に振りかけた後に、ジェルの粘度が大きく増大し、髪の型及び形を整える効果を発揮する。
図１：6-メルカプト（イソ）ニコチンアミドがジスルフィド架橋によりチオマーの自由チオール基に結合する状態を示す。
図２：実施例５による各ポリマーの粘膜付着特性を示す。
図３：キトサン−チオグリコール酸−６−メルカプトニコチンアミドの時間経過による粘度の増大を示す。

Claims (12)

  1. 粘膜付着性ポリマー化合物の粘膜付着特性を高めるための２−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、６−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、６−ピリドキシン−ジスルフィド鎖又はニコチン酸ージスルフィド鎖を有するポリマー化合物の使用であって、前記粘膜付着性ポリマー化合物は
    チオール化された下記の化合物、すなわち、
    - （架橋）ポリ（メタ）アクリレート
    - キトサン
    - ペクチン
    - アルギン酸
    - ヒアルロン酸
    - ポリアリルアミン-チオグリコール酸結合体
    - ポリリシン、ポリオルニチン、ポリアミノアミド、セルロ−ス誘導体
    - （架橋）ポリビニルピロリドン、これは重合中にS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成される、及び
    - （架橋）メタアクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、これは重合中にS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成される、
    から選択され、
    前記粘膜付着性ポリマー化合物が
    ２−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、
    ６−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、
    ６−ピリドキシン−ジスルフィド鎖、又は
    ニコチン酸ージスルフィド鎖
    と共有結合している、前記ポリマー化合物である、
    前記使用。
  2. 以下に示すポリマー化合物であって、医薬品又は化粧品製品として使用される２−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド側鎖、６−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド側鎖、６−ピリドキシン−ジスルフィド側鎖又はニコチン酸ージスルフィド側鎖を含み、
    前記ポリマー化合物は
    チオール化された下記の化合物、すなわち、
    - （架橋）ポリ（メタ）アクリレート
    - キトサン
    - ペクチン
    - アルギン酸
    - ヒアルロン酸
    - ポリアリルアミン-チオグリコール酸結合体
    - ポリリシン、ポリオルニチン、ポリアミノアミド、セルロ−ス誘導体
    - （架橋）ポリビニルピロリドン、これは重合中にS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成される、及び
    - （架橋）メタアクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、これは重合中にS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成される、
    から選択され、
    前記の粘膜付着性ポリマー化合物が
    ２−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、
    ６−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、
    ６−ピリドキシン−ジスルフィド鎖、又は
    ニコチン酸ージスルフィド鎖
    と共有結合している、
    前記ポリマー化合物。
  3. 請求項２のポリマー化合物の粘膜付着性製品としての使用。
  4. 請求項１又は３の使用であり、前記側鎖は、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−（ホモ）システイン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−システアミン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−N‐アセチルシステイン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−チオグリコール酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−３−チオプロピオン酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−４−チオブタン酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−メルカプト安息香酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−メルカプトニコチン酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−グルタチオン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−チオエチルアミジン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−４−チオブチルアミジン−ジスルフィド、又は
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−メルカプトアニリン−ジスルフィド、から選択され、前記側鎖は、アミド、アミジン又はエステル結合により前記ポリマーに結合している、前記使用。
  5. 請求項３又は４の使用であり、粘膜付着活性ポリマー化合物はチオール化された下記の化合物、すなわち、
    - （架橋）ポリ（メタ）アクリレート
    - キトサン
    - ペクチン
    - アルギン酸
    - ヒアルロン酸
    - ポリアリルアミン-チオグリコール酸結合体
    - ポリリシン、ポリオルニチン、ポリアミノアミド、セルロ−ス誘導体
    - （架橋）ポリビニルピロリドン、これは重合中にS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成される、
    - （架橋）メタアクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、
    から選択される、前記使用。
  6. 前記ポリマー化合物において、ポリマー１グラム当たり１０-１０００μmolのメルカプト（イソ）ニコチンアミド又はメルカプトピリドキシン部分構造が存在する、請求項１、３乃至５のいずれか１項の使用。
  7. 前記ポリマー化合物において、ポリマー１グラム当たり１００-１０００μmolのメルカプト（イソ）ニコチンアミド又はメルカプトピリドキシン部分構造が存在する、請求項５の使用。
  8. 粘膜付着性ポリマー化合物はチオール化された下記の化合物、すなわち、
    - （架橋）ポリ（メタ）アクリレート
    - キトサン
    - ペクチン
    - アルギン酸
    - ヒアルロン酸
    - ポリアリルアミン-チオグリコール酸結合体
    - ポリリシン、ポリオルニチン、ポリアミノアミド、セルロ−ス誘導体
    - （架橋）ポリビニルピロリドン、これは重合中にS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成される、及び
    - （架橋）メタアクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、これは重合中にS保護のチオール基を持つビニル化合物を追加することにより生成される、
    から選択され、
    前記ポリマー化合物が
    ２−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、
    ６−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、
    ６−ピリドキシン−ジスルフィド鎖、又は
    ニコチン酸ージスルフィド鎖
    と共有結合している、前記ポリマー化合物。
  9. 前記ポリマー化合物が
    ２−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、
    ６−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド鎖、又は
    ６−ピリドキシン−ジスルフィド鎖
    と共有結合している、請求項８のポリマー化合物。
  10. 前記ポリマー化合物が
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−（ホモ）システイン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−システアミン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−N‐アセチルシステイン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−チオグリコール酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−３−チオプロピオン酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−４−チオブタン酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−メルカプト安息香酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−メルカプトニコチン酸−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−グルタチオン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−チオエチルアミジン−ジスルフィド、
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−４−チオブチルアミジン−ジスルフィド、又は
    S‐(２‐又は６−メルカプト（イソ）ニコチンアミド)−又はS‐(6‐メルカプトピリドキシン)−メルカプトアニリン−ジスルフィドに、アミド、アミジン又はエステル結合により共有結合している、請求項９のポリマー化合物。
  11. 前記ポリマー化合物が（架橋）ポリ（メタ）アクリレート、キトサン、及びペクチンから選択される、請求項８乃至１０のいずれか１項のポリマー化合物。
  12. 請求項８のポリマー化合物であって、医薬品又は化粧品用粘膜付着製品の調製のための２−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド側鎖、６−（イソ）ニコチンアミド−ジスルフィド側鎖、６−ピリドキシン−ジスルフィド側鎖、又はニコチン酸ージスルフィド側鎖を含む、前記ポリマー化合物。
JP2012531410A 2009-09-30 2010-09-29 ビタミンｂ部分構造を持つ粘膜付着性ポリマー Active JP6016234B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT15402009 2009-09-30
ATA1540/2009 2009-09-30
PCT/EP2010/064464 WO2011039259A2 (de) 2009-09-30 2010-09-29 Mukoadhäsive polymere mit vitamin b-teilstrukturen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013506728A JP2013506728A (ja) 2013-02-28
JP6016234B2 true JP6016234B2 (ja) 2016-10-26

Family

ID=43735171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012531410A Active JP6016234B2 (ja) 2009-09-30 2010-09-29 ビタミンｂ部分構造を持つ粘膜付着性ポリマー

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8980238B2 (ja)
EP (1) EP2482852B1 (ja)
JP (1) JP6016234B2 (ja)
CN (2) CN103709280B (ja)
AU (1) AU2010303009C1 (ja)
CA (1) CA2775833C (ja)
DK (1) DK2482852T3 (ja)
ES (1) ES2659442T3 (ja)
IN (1) IN2012DN03140A (ja)
PL (1) PL2482852T3 (ja)
WO (1) WO2011039259A2 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2659442T3 (es) 2009-09-30 2018-03-15 Thiomatrix Forschungs- Und Beratungs Gmbh Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B
EP3006045B3 (en) 2014-10-07 2021-03-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
FR3039765B1 (fr) * 2015-08-07 2018-08-24 Oreal Procede cosmetique de traitement des matieres keratiniques
CA2997343A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
AR110125A1 (es) 2016-11-07 2019-02-27 Croma Pharma Ges M B H Compuestos poliméricos que liberan sulfuro de hidrógeno
JP7442823B2 (ja) 2018-04-06 2024-03-05 シプルメット・ゲーエムベーハー 治療用ペプチド及び治療用タンパク質の経粘膜送達のための薬学的組成物
CN108992703A (zh) * 2018-08-17 2018-12-14 佛山市森昂生物科技有限公司 一种高透气性医用凝胶材料的制备方法
CN115315250A (zh) * 2020-02-07 2022-11-08 生物粘附眼科公司 基于预活化的巯基化聚合物的黏膜黏附固体或半固体眼部传递系统
CN116419750A (zh) 2020-09-07 2023-07-11 西普鲁梅有限公司 改进的glp-1受体激动剂的药物制剂
CA3227607A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Jean CUINE Mucoadhesive ocular delivery system for the treatment of glaucoma
WO2023166179A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Cyprumed Gmbh Improved oral pharmaceutical formulations of therapeutic peptides and proteins
WO2023248248A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 L'oréal Solubilization of thiopyridinone compound and composition comprising same
CN116759581B (zh) * 2023-08-17 2024-04-19 广东工业大学 一种用于锂离子电池硅基负极的硫醇化聚丙烯酸水性聚合物粘结剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4169923A (en) * 1974-10-15 1979-10-02 Paolo Ferruti High polymers containing nicotinic acid, process for their preparation and their use
CS200754B1 (en) 1978-06-19 1980-09-15 Dusan Podhradsky Polythioglycoloyloxyethylmethacrylate and process for preparing thereof
US4521425A (en) * 1981-11-02 1985-06-04 Grassetti Davide R Agents affecting the production of hormones in living mammals
ZA858074B (en) * 1984-11-06 1986-06-25 Exovir Inc Antiwrinkle cosmetic preparation
CA1239357A (en) * 1984-12-07 1988-07-19 That T. Ngo Method of activating polymeric carrier
JPS63213854A (ja) * 1987-03-03 1988-09-06 Canon Inc 電子写真感光体
DE3726454A1 (de) * 1987-08-08 1989-02-16 Behringwerke Ag Thiolgruppenhaltige polymere, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH01259001A (ja) * 1988-04-08 1989-10-16 Kuraray Co Ltd 活性ジスルフイド基含有共重合体
FR2699184B1 (fr) * 1992-12-16 1995-03-10 Flamel Tech Sa Nouveaux dérivés de collagène, leur procédé d'obtention et leur application à la préparation de biomatériaux.
AU7870694A (en) 1994-09-06 1996-03-27 Ekagen Corporation Polymeric resin for disulfide bond synthesis
AT406054B (de) * 1998-11-04 2000-02-25 Andreas Bernkop-Schnuerch Verfahren zur verbesserung der mucoadhäsion von polymeren sowie deren herstellung und verwendung
WO2001032623A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 University Of Utah Research Foundation An activated-thiol polymer for drug delivery
EP1793873B1 (en) * 2004-08-03 2013-08-07 Tissuemed Limited Tissue-adhesive materials
CZ300805B6 (cs) 2007-01-23 2009-08-12 Ústav experimentální medicíny AV CR Biomateriál na bázi nanovlákenných vrstev a zpusob jeho prípravy
EP2167044A1 (en) * 2007-06-11 2010-03-31 BioCure, Inc. Mucoadhesive vesicles for drug delivery
ES2659442T3 (es) 2009-09-30 2018-03-15 Thiomatrix Forschungs- Und Beratungs Gmbh Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B

Also Published As

Publication number Publication date
CA2775833C (en) 2018-01-16
CN102596253B (zh) 2013-11-06
US20120225024A1 (en) 2012-09-06
DK2482852T3 (en) 2018-03-05
IN2012DN03140A (ja) 2015-09-18
EP2482852A2 (de) 2012-08-08
CN102596253A (zh) 2012-07-18
CA2775833A1 (en) 2011-04-07
CN103709280A (zh) 2014-04-09
AU2010303009A1 (en) 2012-03-01
WO2011039259A2 (de) 2011-04-07
WO2011039259A3 (de) 2011-10-20
ES2659442T3 (es) 2018-03-15
PL2482852T3 (pl) 2018-05-30
AU2010303009C1 (en) 2016-01-07
US8980238B2 (en) 2015-03-17
US10639377B2 (en) 2020-05-05
JP2013506728A (ja) 2013-02-28
EP2482852B1 (de) 2017-11-22
AU2010303009B2 (en) 2015-07-16
US20150209434A1 (en) 2015-07-30
CN103709280B (zh) 2016-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6016234B2 (ja) ビタミンｂ部分構造を持つ粘膜付着性ポリマー
Chatterjee et al. Mucoadhesive polymers and their mode of action: A recent update
Leichner et al. Thiolated polymers: Bioinspired polymers utilizing one of the most important bridging structures in nature
Bonengel et al. Thiomers—From bench to market
Chaturvedi et al. Polymeric hydrogels for oral insulin delivery
Kafedjiiski et al. Synthesis and in vitro evaluation of a novel thiolated chitosan
Perrone et al. Preactivated thiolated glycogen as mucoadhesive polymer for drug delivery
Perrone et al. S-preactivated thiolated glycol chitosan useful to combine mucoadhesion and drug delivery
Ho et al. Thiol-modified chitosan sulfate nanoparticles for protection and release of basic fibroblast growth factor
Hanif et al. Thiomers: a blessing to evaluating era of pharmaceuticals
Mali et al. Delivery of drugs using tamarind gum and modified tamarind gum: A review
JP2002528518A (ja) 粘液付着性ポリマー、その使用およびその製造法
Puri et al. Overview of mucoadhesive biopolymers for buccal drug delivery systems
Singh et al. Enhancement of mucoadhesive property of polymers for drug delivery applications
WO2013082196A1 (en) bFGF-POLYMER CONJUGATES, METHODS FOR MAKING THE SAME AND APPLICATIONS THEREOF
Ugoeze Bioadhesive polymers for drug delivery applications
Nazar et al. Hydrogels in mucosal delivery
Cheng et al. Grafted polysaccharides as advanced pharmaceutical excipients
Du et al. Controlled release of a model protein drug ovalbumin from thiolated hyaluronic acid matrix
Mogoşanu et al. Pharmaceutical natural polymers: structure and chemistry
Jain et al. Thiolated Chitosan as an improved bioadhesive polymer in drug delivery
Singh et al. Mucoadhesive Drug Delivery System and There Future Prospective: Are a Promising Approach for Effective Treatment?
BR112012020223B1 (pt) Pélete farmacêutico de fator de crescimento epidérmico administrável por via oral, uso e processo de preparação do mesmo, bem como cápsula compreendendo o referido pélete
Wagh et al. Thiomers: a new generation of mucoadhesive polymers
Junginger Polymeric permeation enhancers

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130705

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140221

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140311

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140605

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140612

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140704

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140714

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140808

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140910

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150324

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150623

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150723

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150821

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150916

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160301

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160526

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160801

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160823

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160921

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6016234

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250