KR20110005974A

KR20110005974A - 인도부펜 및 그 광학적 이성질체의 서방성 제제 및 그 광학적 이성질체의 분리방법

Info

Publication number: KR20110005974A
Application number: KR1020090063379A
Authority: KR
Inventors: 이상영; 정규호; 이석준; 김정민; 유근철; 강재훈
Original assignee: 일동제약주식회사
Priority date: 2009-07-13
Filing date: 2009-07-13
Publication date: 2011-01-20

Abstract

본 발명은 혈전 생성 예방 및 치료에 사용되는 인도부펜, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구투여용 서방성 제제 및 인도부펜의 광학이성질체의 분리방법에 관한 것이다.

본 발명은 수용해도가 높은 인도부펜의 방출 속도를 지연 조절하여 약물의 유효 혈중 농도를 일정하게 유지 시키고자 하는 인도부펜 제제를 제공한다.

인도부펜, 서방성 제제, 광학이성질체, N-옥틸-D-글루카민, 브루신

Description

인도부펜 및 그 광학적 이성질체의 서방성 제제 및 그 광학적 이성질체의 분리방법{A sustained release preparation of indobufen and stereo isomer and isolating method of stereo isomer thereof}

본 발명은 인도부펜, 인도부펜의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 서방성 제제 및 인도부펜의 광학이성질체인 S(+) 인도부펜의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 혈액응고 과정에는 여러 가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고, 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함하고 있다. 이 과정에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데 이 때 생성된 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII 에 의해 교차 결합되어 불용성 응혈이 된다. 트롬빈은 또한 혈액응고 과정에 참여하는 혈액인자 V 와 VIII 을 활성화시키는 역할도 하여 혈액응고 반응을 더욱 가속화 시킨다. 이러한 작용을 근거로 트롬빈의 생성 억제 및 제거를 위하여 대한민국 등록특허 10-0441635, 경구 투여가 가능한 선택적 트롬빈억제제에서는 술포닐 유도체를 통하여 혈전 생성 및 억제를 시도 하였다. 또한 PCT/FR1997/00296에서는 클로피도그렐 및 아스피린의 활성성분을 함유하는 항혈소판 응집 활성을 갖는 약학적조성물을 통하여 혈전의 치료를 시도 하였다.

인도부펜(RS 2-[4-(-1-oxo-isoindolin-2-yl)-phenyl] butyric acid)은 비스테로이스성 소염진통제(Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs)로서 아스피린과 동일한 기전으로 선택적으로 혈소판 COX만을 억제하기 때문에 혈관벽의 PGI2 생성에 영향을 미치지 않아 혈소판 응집 억제 효과가 강력하다. 또한, 다른 혈소판 응집 억제제와 달리, 적혈구 변형능을 항진하여 말초순환을 개선시키는 장점이 있다. 이러한 효과로 허혈성뇌혈관질환, 허혈성심질환, 아테롬경화성말초혈관질환 및 정맥혈전증에 수반되는 혈전의 치료에 사용된다. 내약성이 우수하여 투여기간내의 bleeding time이 정상치 범위 이내이므로 출혈로 인한 합병증이 적고, 타 혈소판제제에 비해 부작용 발현율도 낮아 장기간 투여에 적합한 약물이다.

인도부펜은 구조적으로 비대칭성 α-carbon으로 인하여 광학 이성질체를 갖고 있으며, 실질적인 약효는 S(+) 인도부펜이 갖고 있는 것으로 보고 되고 있다.

[구조식 1]

라세믹 구조인 RS 인도부펜으로부터 상기 [구조식 1]과 같은 S(+) 인도부펜을 제조하는 통상적인 방법은 알려지지 않다. 그러나 일반적으로 구조적 유사성을 갖는 화합물의 S(+) 이성질체를 분리하는 방법으로 유럽특허 출원 0362746호에는 다이아스테레오머성 염을 극성 용매중에서 선택적으로 결정화 함으로서, 페닐프로피온산의 에난티오머 형태를 분리하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 상기 특허 출원의 명세서에는 극성 용매를 사용하는 것이 비극성 용매를 사용하는 것보다 더욱 바람직하다는 사실만이 기술되어 있을 뿐 페닐프로피온산과 반응 할 수 있는 구체적인 염기 및 용매의 종류가 기재되어 있지 않다.

또한 미국특허 5015764호에는 이부프로펜, 플루비프로펜을 포함하는 지방족 카르복실산의 염 용액을 키랄 유기 염기로 처리하여 가용성이 보다 작은 다이아스테레오머를 선택적으로 침전시킴으로서 이부프로펜, 플루비프로펜을 포함하는 지방족 카르복실산을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 특허에서는 이부프로펜, 플루비프로펜과 반응할 수 있는 키랄 염기 및 용매의 종류가 구체적으로 기재되어 있지 않다.

대한민국 특허등록 10-0280766호에는 키랄 메틸벤질아민을 이용하여 이부프 로펜, 플루비프로펜 등의 광학활성 화합물을 분리하는 방법이 개시되어 있으나, 상기 방법은 사용되는 키랄 메틸벤질아민이 비교적 고가이며, 독성을 가지고 있어서 소량이라도 잔류할 경우 인체에 해를 입힐 수 있으며, 액체 상태의 키랄 메틸벤질아민을 추출을 통해 회수하는 공정이 복잡하고, 고순도의 S(+) 이성질체를 얻기 위해서는 이성질체의 키랄 메틸벤질아민염을 수회에 걸쳐 재결정하여야 하는 단점이 있다.

따라서 S(+) 인도부펜을 제조함에 있어서는 이렇게 유사한 종래 기술의 문제점 없이 경제적이며, 독성이 없고, 제조 공정의 경제성을 향상시킬 수 있는 물질을 반응물로 이용하는 방법이 요구되었다.

임상에서의 혈전 치료를 위한 인도부펜(RS체)제제의 사용은 보통 1일 1~2정(200~400mg)을 2회로 나누어서 경구투여하게 된다. 하지만 혈전치료제의 일반적인 임상적 이용은 고혈압 또는 고지혈증 치료제와 병용을 하는 경우가 많으며, 이러한 고혈압 또는 고지혈증 치료제의 경우 일반적으로 1일 1회 복용하는 경우가 많다. 이러한 이유로 복용횟수의 차이로 인하여 많은 혼란을 초래 할 수 있다. 현재 시판되는 인도부펜 제제는 RS체로 약효가 없는 R(-) 인도부펜까지 같이 복용하기 때문에 그에 따른 점막 출혈 같은 부작용이 발생 할 가능성이 높다. 또한, 초기 약물 방출의 증가로 인한 혈중농도의 급격한 상승이 나타나며, 이에 따른 부작용도 발생하게 된다. 따라서, S(+) 인도부펜을 사용하여 서방성 제제를 설계할 경우, 부작용 발현을 기존 제제에 비하여 대폭 감소하며, 1일 1회 복용을 통하여 복용의 편의성을 극대화 시킬 수 있다. 또한, 제제의 주성분의 사용량이 기존 제제에 비하여 주성분대비 반만 사용하기 때문에 제제의 소형화를 실시 할 수 있으며, 이 역시 환자의 복용 편의성을 증가 시킬 수 있다.

1일 3회 내지 2회 투여와 같은 전통적인 투여방식의 경우 초회 투여이후 약물이 완전히 소실되지 않은 상태에서 2차 투여를 실시하여 상대적으로 약물의 치료농도 이상의 고농도를 체내에 적용 시키는 경향이 많으며, 저녁 복용과 아침 복용 사이의 12시간 이상의 약물 공백기가 발생하기 때문에 마지막 복용 약물의 경우 치료 농도 이하로 떨어지게 되어 충분한 약효를 발휘 할 수 없다. 또한, 빈번한 복용 으로 인하여 정확한 복용 방법을 환자가 지켜내기에 많은 어려움이 있다. 따라서, 약물의 안정적인 방출과 환자의 편의성을 극대화 하기 위하여 서방출성 제형에 대한 많은 연구가 이루어졌다. 대한민국 특허 10-0815029에서는 독소필린을 친수성고분자를 이용하여 초기의 높은 혈중농도를 낮추며, 약물의 유효 농도를 일정하게 유지시키기 위하여 노력 하였고, 대한민국 특허 10-0774774에서는 지질 매트릭스를 이용하여 친수성 약물인 메트포르민의 방출을 지연시키기 위한 방법을 발명 하였다. 또한, 대한민국 특허 10-0647901에서는 친수성 서방화 기재를 이용하여 세파클러의 약물 방출 속도를 제어하는 발명을 실시하였다. 하지만, 인도부펜에 대한 서방화 연구는 거의 이루어 지지 않았다. d-Indobufen extended-release pellets prepared by coating with aqueous polymer dispersions (Drug dev Ind. Pharm. 19(16), 2021-2041, 1993)에서는 친수성 고분자를 이용한 펠렛 코팅을 통하여 인도부펜의 서방화를 모색한 최초의 문헌이지만, 펠렛을 이용한 제제의 경우 일반적으로 이용되는 정제에 비하여 작업공정이 매우 복잡하며, 또한 개개의 과립에 대한 안정적인 서방화 코팅이 이루어지지 않기 때문에 약물의 제어방출을 원할 하게 할 수 없는 단점을 갖고 있다.

따라서 안정적인 약물 방출을 하기 위하여 제어 방출 시스템에 대한 최적화 처방을 구성하여야 하며, 동시에 복용의 편의성을 위한 정제의 크기도 동시에 고려하는 것이 매우 중요하다.

이에 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 많은 연구 노력의 결과, 안정적인 약물 방출과 환자의 복용 편의성이 증대된 인도부펜 서방성 제제를 개발 하였다. 또한, 고수율 및 고순도로 제조한 인도부펜의 거울상 이성질체를 이용하여 약효를 증진시키며, 부작용을 경감시키고 약물의 방출을 지연시켜 체내에서 인도부펜의 혈중농도가 급격히 상승하거나 떨어지는 것을 방지하여 안정적인 약효 농도를 유지하며, 환자 순응도를 극대화 한 인도부펜 서방성 제제를 제공하는 것이다.

그 결과 수용해성이 높은 인도부펜을 다양한 고분자 및 지질 매트릭스를 이용하여 약물 성분을 제어방출 할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성 하였다.

본 발명은 혈전 생성 예방 및 치료에 사용되는 인도부펜, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구투여용 서방성 제제를 제공하는 것이며, 본 발명에 의하여 수용해도가 높은 인도부펜의 방출 속도를 지연 조절하여 약물의 유효 혈중 농도를 일정하게 유지 시킬 수 있다. 본 발명은 또한 인도부펜의 광학이성질체를 고수율로 순도높게 분리하는 방법을 제공한다.

본 발명은 인도부펜의 서방성 제제 및 그 제조방법과 인도부펜의 광학이성질체인 S(+) 인도부펜의 제조방법을 제공한다.

인도부펜 및 결합제를 함유하는 과립이 친수성, 불수용성 고분자 또는 지질 중합체를 포함하는 매트릭스 중에 고르게 분산되어 있으며, 약학적으로 이용되는 희석제가 과립 또는 매트릭스중에 잘 분산되어 있는 인도부펜 함유 서방성 제제를 제공 한다. 또한, 통상적인 약학적 조성물로 구성된 제형을 장용성 또는 비장용성 필름 코팅제를 이용한 서방성 제제를 제공한다.

본 발명에 사용된 친수성 고분자로는 수용성 셀룰로오스에스테르 중에서 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수용성 폴리비닐 유도체 중에서 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜, 알킬렌옥사이드 중합체 중에서 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 중합체, 카르복시 비닐 중합체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

소수성 고분자로는 셀룰로오스 에스테르 중에서 에틸셀룰로오스 및 세룰로오스아세테이트, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸ㆍ메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)RS 또는 RL, Degussa) 및 메타크릴산메틸ㆍ아크릴산에틸 공중합체 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)NE30D, Degussa) 중에서 선택된 수불용성 아크릴산계 공중합체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

지질 중합체로는 카르나우바왁스, 밀랍, 미세결정성 왁스, 세틸알콜, 세틸스테아릴알콜, 글리세릴 베헤네이트(예컨대, 상품명 콤프리톨888ATO, Gattefoss), 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 디팔미토스테아레이트(예컨대, 상품명 프레 시롤 ATO5, Gattefoss) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

추가적으로 기능성 장용 코팅 또는 지연코팅을 인도부펜 정제에 적용하여 활성성분의 방출을 더욱 지연 시키거나 연장 시킬 수 있다. 적합한 코팅 중합체는 메타크릴레이트 공중합체를 이용한 코팅 기제로서 수릴리즈(Surelease, colorcon), 유드라짓 RS30D (Eudragit RS30D, degussa)와 유드라짓 RS30D (Eudragit RL30D, degussa)의 혼합물을 이용할 수 있다.

본 발명의 서방성 제제에 추가로 첨가되는 성분으로는 경구투여용 고형제제에 허용되는 약학적 첨가제로서 부형제, 결합제, 활택제 등이 포함될 수 있다.

부형제는 락토오스, 알기네이트, 전분, 셀락토오스, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘 및 포도당, 만니톨 등의 당류 등이 될 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용할 수 있다.

결합제로는 포비돈, 코포비돈과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰오로스 유도체, 전분, 젤라틴 등이 될 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 붕해제로서 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 프리젤라티나이즈드전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 (veegum) 등의 클레이와, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 와, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등 의 알긴류와, 크로스카멜로스나트륨(croscarmellose Na) 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등이 될 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용할 수 있다.

활택제로는 스테아린산의 마그네슘염, 칼슘염, 아연염, 마그네슘 알루미늄실리케이트, 탈크, 수소화 식물성오일, 라우릴설페이트나트륨, 나트륨 벤조에이트, 글리세릴모노스테아레이트, 나트륨스테아릴푸마레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등이 사용 될 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용할 수 있다.

RS 인도부펜으로부터 약제학적으로 유용한 S(+) 인도부펜을 고수율 및 고순도로 얻을 수 있는 제조 방법은 다음과 같다. 유기용매 중에서, RS 인도부펜과 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신을 가열 반응시켜, S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 석출시키고, 석출된 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 수용액 중에서 중화시켜 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신을 제거시키고, 상기 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신이 제거되어 분리된 여액을 산성화하여 (S)-인도부펜을 수득한다.

상세히 설명하면 다음과 같다.

유기용매 중에서, RS 인도부펜과 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신을 가열 반응시켜, S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 석출시킨다. 이때 사용되는 유기용매는 2-프로판올, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합용매 등이 사용가능하며 바람직하게는 2-프로판올, 아세톤을 사용할 수 있다. 상기 유기용매의 사용량은 RS 인도부펜에 대하여 중량 대 부피비로 10 내지 20배인 것이 바람직하며, 만일 유기용매의 사용량이 너무 적은 경우에는 RS 인도부펜의 용해도가 저하되어 잘 녹지 않게 되고 또한 결정 생성시 교반이 곤란하다. 유기용매 사용량이 많게 되면 경제적으로 불리할 뿐 아니라 수율이 저하되는 문제점이 있을 수 있다. N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신의 사용량은 RS 인도부펜에 대하여 0.9 내지 1.1 당량, 바람직하게는 1.0 당량을 사용할 수 있으며, 만일 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신이 0.9 당량 미만이면 반응 수율이 저하되며, 1.1 당량을 초과하면 경제적으로 불리할 뿐 특별한 이익이 없다. 상기의 염생성 반응에서 가열온도는 상기 반응물들이 용해될 수 있는 정도이고, 생성물인 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 석출시키기 위한 냉각온도는 0 내지 25℃ 인 것이 바람직 하다. 석출온도가 너무 높거나 낮은 경우에는 광학순도 및 수율이 저하될 우려가 있다.

석출된 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염은 광학순도가 낮으므로 유기용매에서 가열하여 녹이고 결정화하는 재결정을 통하여 고순도의 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 얻는다. 이때 사용되는 유기용매는 2-프로판올, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합용매 등이 사용가능하며 바람직하게는 아세톤을 사용할 수 있다. 상기 유기용매의 사용량은 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염에 대하여 중량 대 부피비로 18 내지 25배인 것이 바람직하며, 만일 유기용매의 사용량이 너무 적은 경우에는 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염의 용해도가 저하되어 잘 녹지 않게 되고 또한 결정 생성시 교반이 곤란하다. 유기용매 사용량이 많게 되면 경제적으로 불리할 뿐 아니라 수율이 저하되는 문제점이 있을 수 있다. 상기의 재결정 과정에서 가열온도는 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염이 용해될 수 있는 정도이고, 생성물을 석출시키기 위한 냉각온도는 0 내지 25℃ 인 것이 바람직 하다. 석출온도가 너무 높거나 낮은 경우에는 광학순도 및 수율이 저하될 우려가 있다.

고순도의 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 NaOH 등과 같은 무기염기 수용액에 중화시켜 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신을 분리하여 석출한다. 이처럼 석출된 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신은 건조하여 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염 생성 반응에 재사용 할 수 있다. 상기 NaOH 등의 무기염기 사용량은 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염에 대하여 1.0 내지 1.5 당량이 바람직하며 , 상기 무기염기의 사용량이 1.0 당량 미만인 경우에는 반응물이 충분히 중화되지 않아 수율이 저하될 우려가 있고 사용량이 1.5 당량을 초과하면 경제적으로 불리할 뿐이다. 상기 중화반응에 사용되는 물의 양은 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염에 대하여 중량 대 부피비로 5 내지 10배인 것이 바람직하며, 물의 양이 너무 적으면 반응시 교반이 곤란해지고 너무 많으면 반응 속도가 저하될 뿐이다.

N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신이 제거되어 분리된 여액으로부터 염산과 같은 무기산을 첨가하면 S(+) 인도부펜이 결정으로 석출된다. 이와 같이 석출된 S(+) 인도부펜 결정을 여과하고, 물로 세척한 후 건조하면 고순도의 S(+) 인도부펜을 얻을 수 있다.

본 발명에서 사용된 RS 인도부펜 및 S(+) 인도부펜의 서방성 제제는 약물 방출의 제어 또는 제품의 안정성 증대 및 기타 필요 요인에 따라 과립, 펠렛 및 정제의 형태로 제조 할 수 있으며, 제제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성 시켜 제제화 할 수 있다. 이 경우, 코팅층은 피막제 및 피막 보조제 또는 이들의 혼합물의 포함 될 수 있다.

본 발명의 서방성 제제는 다양한 제형으로 응용이 가능하며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정의 정제, 분말제, 펠렛, 과립제 또는 캡슐제로 제형화 할 수 있다.

본 발명에서의 RS 인도부펜의 용량은 1 ~ 600mg 범위이며, 바람직하게는 정 당 100 ~ 600mg 범위로 하여 제제화 한다. 또한 S(+) 인도부펜의 용량은 1 ~ 300mg 범위이며, 바람직하게는 정당 50 ~ 300mg 범위로 하여 제제화 한다.

이하 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술한다. 하지만, 본 발명의 범위를 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 2

표 1의 비율로 구성하여 RS 인도부펜의 함량이 200mg이 되도록 제조 한다. 구체적인 제조 방법은 스테아르산마그네슘을 제외한 나머지 조성물에 대하여 강타기를 이용하여 건식 압축을 한 뒤, 18호 약전체를 이용하여 입자를 균질하게 만들어주며, 여기에 스테아르산마그네슘을 혼합하여 적당한 형태로 타정한다.

실시예 3 내지 9

표 1의 비율로 구성하여 RS 인도부펜의 함량이 200mg이 되도록 제조 한다. 구체적인 제조 방법은 스테아르산마그네슘을 제외한 나머지 조성물에 대하여 에탄올을 적절히 첨가한 후 high speed mixer를 사용하여 습식과립을 조제 한다. 이후 과립내 수분 함량이 5% 미만이 되도록 건조 한 후 16호 약전체를 이용하여 입자를 균질하게 만들어 주며, 여기에 스테아르산마그네슘을 혼합하여 적당한 형태로 타정한다.

실시예 10 내지 11

표 2의 비율로 구성하여 RS인도부펜의 함량이 200mg이 되도록 제조 한다. 인도부펜과 글리세릴디스테아레이트(Precirol ATO5, Gattefoss)를 혼합하여 high speed mixer에 넣은 후, 56~60℃로 온도를 유지하면서 균질한 혼합물을 제조 한다. 이후 생성된 혼합물을 5시간 실온 냉각 시킨 후 30호 약전체를 이용하여 입자를 균질히 하고, 나머지 부형제를 혼합한 뒤 적당한 형태로 타정한다.

실시예 12 내지 13

표 3의 비율로 구성하여 RS 인도부펜의 함량이 200mg이 되도록 제조 한다. 구체적인 제조 방법은 인도부펜과 폴리에틸렌옥사이드를 혼합한 후 high speed mixer에서 포비돈에 소량의 물을 넣어 녹인 결합액을 주가 하면서 1차 습식 과립을 조제 한다. 생성된 과립을 건조기에서 건조하여 과립 중 수분의 양을 5%이하로 한다. 이후의 공정은 실시예 3 내지 6에서의 공정과 동일하게 하여 타정한다.

실시예 14

RS 인도부펜 30%중량부, 에틸셀룰로오스(Surelease, Colorcon) 10%중량부, 유당 25%중량부, 미결정셀룰로오스 20%중량부, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 14%중량부 및 스테아르산마그네슘 1%중량부를 사용하여 서방성 제제를 제조한다. 구체적인 제조 방법은 인도부펜, 유당, 미결정셀룰로오스 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 30호 약전체를 이용하여 사과한 후 혼합기를 이용하여 균질하게 혼합한다. 따로, 에틸셀룰로오스는 정제수를 이용하여 15%용액으로 한다. 상기 혼합물을 유동층 과립기를 이용하여 조립하며, 경우에 따라서는 high speed mixer를 이용 할 수도 있다. 본 발명에 사용된 유동층 과립기을 이용하여 탑스프레이시스템(Top spray system)을 사용하였다. 과립 투입 후 inlet air 온도 60℃, 제품온도 40℃, outlet air 온도는 35℃로 설정 하였으며, 코팅액 분사 시 노즐의 직경은 1.2mm이며, 분무공기압은 1.5bar로 설정하고 분당 20g의 속도로 분사한다. 이후 형성된 과립은 스테아르산마그네슘과 같이 혼합하며 적당한 형태로 타정한다.

실시예 15 내지 28

실시예 1내지 14의 조성과 동일한 조성비로 제조 하였으며, 활성성분으로 S(+) 인도부펜이 100mg이 되도록 하였다.

시험예 1. 본 발명의 인도부펜 서방성 제제의 용출율 확인

본 발명의 인도부펜 서방성 제제의 용출율을 다음과 같이 확인하였다.

상기 실시예 1내지 28에서 제조한 인도부펜 서방성 제제에 대해 다음의 용출시험 방법으로 약물의 용출율을 측정하였다. 기존 발매중인 제제와의 서방화 정도를 판단하기 위하여 이부스트린정200mg정(일동제약)을 비교약으로 하여 실험 하였다. 용출시험 장치는 VK7020S(Varian Inc. USA) 자동용출기를 이용하였으며, 일정시간마다 용출액을 채취하여 HPLC(waters, USA)를 이용하여 분석하였다.

모두 6개의 샘플을 실험하여 그 평균값을 표 4에 나타내었으며, 1정 중 함유 된 초기함량에 대비하여 매질에 용출된 인도부펜의 양을 퍼센트(%)로 나타내었다.

그 결과 시판제품의 경우 30분 이내 빠른 약물의 방출양상을 나타냈으나, 실시예 1 내지 28의 경우 모두 약물의 방출이 일정한 시간동안 지속되는 서방출성을 나타내었으며, 서방성 기제로 사용한 각 성분 및 사용량에 따라서 약간의 차이는 있지만 모두 지속적인 약물 방출을 나타내었다. 또한, 실시예 15 내지 28의 경우 주성분이 실시예 1 내지 14에 비하여 50% 수준이므로 정제의 크기 역시 50%로 감소되었다. 이 경우, 정제 크기가 감소함에 따라서 서방화 기제의 사용량이 절대적으로 감소하게 됨에 따라, 약물 방출속도는 조금 빨라지게 되었다. 하지만, 전반적인 제제의 서방화는 크게 달라지지 않았다.

제조 공정예 1. : 브루신을 이용한 S(+) 인도부펜의 제조

A. RS 인도부펜으로부터 S(+) 인도부펜-브루신염의 제조

반응기에 2-프로판올 350mL를 넣고, 반응물로서 RS 인도부펜 25g(84.6mmol) 및 브루신 33.4g(84.6mmol)을 가한 다음 환류 온도로 가열하여 반응물을 완전히 용해 시켰다. 반응액을 서서히 냉각하여 생성된 결정을 상온에서 교반하고 여과한 후, 여과된 생성물을 2-프로판올 50mL로 세척하고, 건조하여 42.5g의 S(+) 인도부펜 브루신염을 얻었다(수율 72.8%, 60% de). 광학순도가 낮은 S(+) 인도부펜 브루신염을 아세톤 850mL에 환류온도로 가열하여 녹이고 냉각하여 결정화하는 정제과정을 2회 반복하여 고순도의 S(+) 인도부펜 브루신염을 27.5g 얻었다(정제수율: 64.7%, 99.4% de).

B. S(+) 인도부펜-브루신염으로부터 S(+) 인도부펜의 제조

반응기에 물 170mL 및 NaOH 1.8g을 넣어 용해시키고, 고순도의 S(+) 인도부펜 브루신염 27.5g을 가하여 완전히 용해 시킨 뒤 상온 교반중에 생성 되는 브루신 결정을 여과한 후, 상수 20mL로 세척하고, 건조하여 13.4g(회수율 85.2%)의 브루신을 얻었다.

브루신을 여과한 여액을 디클로로메탄 50mL로 세척하고 수층에 진한염산을 첨가해 산성화하여 생성된 결정을 여과한 후, 여과된 S(+) 인도부펜을 상수 30mL로 세척하고, 건조하여 10.0g의 광학적으로 순수한 S(+) 인도부펜을 얻었다(수율 84.9%, 99.4% ee).

제조 공정예 2. : N-옥틸-D-글루카민을 이용한 S(+) 인도부펜의 제조

A. RS 인도부펜으로부터 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 제조

반응기에 아세톤 500ml을 넣고, 반응물로서 RS 인도부펜 25g(84.6mmol) 및 N-옥틸-D-글루카민 24.8g(84.6mmol)을 가한 다음 환류 온도로 가열하여 반응물을 완전히 용해 시켰다. 반응액을 서서히 냉각하여 생성된 결정을 상온에서 교반하고 여과한 후, 여과된 생성물을 아세톤 50mL로 세척하고, 건조하여 34.4g의 S(+) 인도부펜 N-옥틸-D-글루카민염을 얻었다(수율 69.1%, 59% de). 광학순도가 낮은 S(+) 인도부펜 N-옥틸-D-글루카민염을 아세톤 700mL에 환류온도로 가열하여 녹이고 냉각하여 결정화하는 정제과정을 2회 반복하여 고순도의 S(+) 인도부펜 N-옥틸-D-글루카민염을 21.7g 얻었다(정제수율 63.1%, 99.0% de)

B. S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염으로부터 S(+) 인도부펜의 제조

반응기에 물 130mL 및 NaOH 1.6g을 넣어 용해시키고, 고순도의 S(+) 인도부펜 N-옥틸-D-글루카민염 21.7g을 투입하여 완전히 용해 시킨 뒤 상온 교반중에 서서히 생성 되는 N-옥틸-D-글루카민 결정을 여과한 후, 상수 20mL로 세척하고, 건조하여 9.7g(회수율 89.7%)의 N-옥틸-D-글루카민을 얻었다.

N-옥틸-D-글루카민을 여과한 여액을 디클로로메탄 50mL로 세척하고 수층에 진한염산을 첨가해 산성화하여 생성된 결정을 여과한 후, 여과된 S(+) 인도부펜을 상수 30mL로 세척하고, 건조하여 9.6g의 광학적으로 순수한 S(+) 인도부펜을 얻었다(수율:88.2%, 99.0% ee).

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4] 비교예 및 실시예 1내지 14의 용출 결과

[표 5] 실시예 15 내지 28의 용출 결과

도면1은 본 발명에 따른 인도부펜 서방성 제제(실시예6 및 실시예20)와 대조제제와의 용출율 분석 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로서 RS 인도부펜으로서 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 서방화 기제와 첨가제를 포함 하는 경구 투여용 RS 인도부펜 서방성 제제
제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 무기산으로 염산, 질산, 황산, 염화수소산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산에서 선택되며, 유기산으로 숙신산, 푸마르산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 시트르산에서 선택되는 염을 특징으로 하는 RS인도부펜 서방성 제제
제 1항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 수용성 셀룰로오스에스테르 중에서 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수용성 폴리비닐 유도체 중에서 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜, 알킬렌옥사이드 중합체 중에서 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 중합체, 카르복시 비닐 중합체 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 RS 인도부펜 서방성 제제.
제 1항에 있어서, 상기 소수성 고분자는 셀룰로오스 에스테르 중에서 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸ㆍ메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)RS 또는 RL, Degussa) 및 메타크릴산메틸ㆍ아크릴산에틸 공중합체 염화트리메틸암모늄에틸공중합체 중에서 선택된 수불용성 아크릴산계 공중합체 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 RS 인도부펜 서방성 제제.
제 1항에 있어서, 지질 중합체로는 카르나우바왁스, 밀랍, 미세결정성 왁스, 세틸알콜, 세틸스테아릴알콜, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 디팔미토스테아레이트 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 RS 인도부펜 서방성 제제.
제 1항에 있어서, 나정, 필름상의 장용성 코팅, 지속성 목적의 비장용성 코팅층이 형성된 코팅정, 다층정, 과립제 또는 캡슐제로 제형화된 것을 특징으로 하는 RS 인도부펜 서방성 제제.
제 1항에 있어서, 활성 성분이 100 ~ 600mg으로 제형화된 RS인도부펜 서방성 제제.
약리학적 활성성분으로서 RS인도부펜의 거울상 이성질체인 S(+) 인도부펜으로서 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 서방화 기제와 첨가제를 포함 하는 경구 투여용 S(+) 인도부펜 서방성 제제
제 8항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 무기산으로 염산, 질산, 황산, 염화수소산, 인산, 메타설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산에서 선택되며, 유기산으로 숙신산, 푸마르산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 시트르산에서 선택되는 염을 특징으로 하는 S(+) 인도부펜 서방성 제제
제 8항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 수용성 셀롤로오스에스테르 중에서 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수용성 폴리비닐 유도체 중에서 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜, 알킬렌옥사이드 중합체 중에서 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 중합체, 카르복시 비닐 중합체 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 S(+) 인도부 펜 서방성 제제.
제 8항에 있어서, 상기 소수성 고분자는 셀룰로오스 에스테르 중에서 에틸셀룰로오스 및 세룰로오스아세테이트, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸ㆍ메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)RS 또는 RL, Degussa) 및 메타크릴산메틸ㆍ아크릴산에틸 공중합체 염화트리메틸암모늄에틸공중합체 중에서 선택된 수불용성 아크릴산계 공중합체 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 S(+) 인도부펜 서방성 제제.
제 8항에 있어서, 지질 중합체로는 카르나우바왁스, 밀랍, 미세결정성 왁스, 세틸알콜, 세틸스테아릴알콜, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 디팔미토스테아레이트 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 S(+) 인도부펜 서방성 제제.
제 8항에 있어서, 나정, 필름상의 장용성 코팅, 지속성 목적의 비장용성 코팅층이 형성된 코팅정, 다층정, 과립제 또는 캡슐제로 제형화된 것을 특징으로 하는 S(+) 인도부펜 서방성 제제.
제 8항에 있어서, 활성 성분이 50 ~ 300mg으로 제형화된 S(+) 인도부펜 서방성 제제.
RS인도부펜을 유기용매중에서 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신을 반응시켜 분리하는 것을 특징으로 하는 S(+) 인도부펜을 분리하는 방법.
제 15항에 있어서 이성질체 분리하는 방법이 유기용매 중에서, RS 인도부펜과 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신을 가열 반응시켜, S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 석출시키고, 석출된 S(+) 인도부펜-N-옥틸-D-글루카민염 또는 S(+) 인도부펜-브루신염을 수용액 중에서 중화시켜 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신을 제거시키고, 상기 N-옥틸-D-글루카민 또는 브루신이 제거되어 분리된 여액을 산성화하여 (S)-인도부펜을 수득하는 방법.
제 16항에 있어서 이성질체 분리에 사용되는 유기용매는 2-프로판올, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.