CZ306998B6 - Farmaceutické soli - Google Patents

Farmaceutické soli Download PDF

Info

Publication number
CZ306998B6
CZ306998B6 CZ2003-2315A CZ20032315A CZ306998B6 CZ 306998 B6 CZ306998 B6 CZ 306998B6 CZ 20032315 A CZ20032315 A CZ 20032315A CZ 306998 B6 CZ306998 B6 CZ 306998B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
medicament
dimethylamino
salt
active compound
pharmaceutical salt
Prior art date
Application number
CZ2003-2315A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032315A3 (cs
Inventor
Johannes Bartholomäus
Johannes Bartholomäus
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20032315A3 publication Critical patent/CZ20032315A3/cs
Publication of CZ306998B6 publication Critical patent/CZ306998B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/68—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain with singly-bound oxygen atoms, six-membered aromatic rings and amino groups bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických solí účinné sloučeniny a alespoň jedné náhrady cukru, léčiv obsahujících tyto soli a použití těchto solí pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Při orálním podání vede velký počet farmaceuticky účinných sloučenin majících výtečné aktivity k silně hořkým, chuťovým pocitům často způsobujícím nevolnost pacientů. Někteří pacienti proto nedostatečně dodržují dávkovači instrukce a pro tuto negativní chuťovou zkušenost i odmítají odpovídající léčiva, která uvolňují takovou účinnou sloučeninu jak zpočátku, tak během užívání.
Formulace farmaceuticky účinných sloučenin majících velmi dobrou rozpustnost, ve vodě k získání léčiv, způsobuje často problémy ve farmaceutické praxi. Tak se stává často obtížnou příprava farmaceutických prostředků majících řízené uvolňování k vůli velmi dobré rozpustnosti solí účinné sloučeniny ve vodě. Opožděného uvolňování těchto účinných sloučenin lze skutečně dosáhnout, například, povlečením farmaceutických prostředků filmovými povlaky zpožďujícími uvolňování. Tento způsob zpožďujícího uvolňování je však spojen s poměrně vysokými náklady, jelikož filmově povlaky, zpožďující uvolňování z vodných povlakových systémů, jsou často pouze nedokonalou barierou proti difusi účinně sloučeniny mající velmi dobrou rozpustnost ve vodě. Příprava těchto prostředků se zpožděným uvolňováním účinné sloučeniny vyžaduje proto poměrně složitý povlékací proces s filmy v několika vrstvách. Jsou-li takové povlaky zpožďující uvolňování aplikovány z organických rozpouštědel, problémy spojené s ochranou životního prostředí a se zbytky rozpouštědel přípravu příslušných prostředků ještě více prodražují.
Je proto úkolem vynálezu poskytnout farmaceutické kombinace účinných sloučenin, které nemají hořkou chuť. S výhodou by měly být odpovídající účinné sloučeniny jednodušeji formulovatelné a jejich uvolňování by mělo být účinněji zpožďováno.
Tohoto cíle se podle vynálezu dosahuje farmaceutickými solemi, tedy fyziologicky přijatelnými solemi sestávajícími z farmaceuticky aktivní sloučeniny a alespoň jednoho umělého sladidla, kde účinnou sloučeninou je sůl vytvářející sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z (lRS,2RS)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l,2-dimethylpropyl)fenolu, (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolu, (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolu, (2RS,3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methyIpentan-3-olu, (-)-(1S, 2 S)-3-(3-dimethy lamino-1 -ethyI-l-fluor-2-methylpropyl)fenolu, (+)—(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l ,2-dimethylpropyl)fenolu, (+)-(2R,3R)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu a (-)-(2 S ,3 S)— 1 -dimethylamino-3-(3-methoxy feny l)-2-methy lpentan-3-olu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutická sůl farmaceuticky účinné sloučeniny a alespoň jednoho umělého sladidla, kde účinnou sloučeninou je sůl vytvářející sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z (1 RS,2RS)-3-(3-dimethylamÍno-l-hydroxy-l ,2-dimethylpropyl)fenolu,
-1 CZ 306998 B6 (-)-(lR,2R)-3-(3-dimethyIamino-l-ethyI-2-methylpropyi)fenoiu, (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolu, (2RS,3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu, (-)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-fluor-2-methylpropyl)fenolu, (+)-(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l,2-dimethylpropyl)fenolu, (+)-(2R,3R)-l-dimethylainino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu a (—)—(2S,3 S)—1 -dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu.
Ve výhodném provedení vynálezu je rozpustnost farmaceutických solí podle vynálezu ve vodě <250 mg/ml vody, s výhodou < 200 mg/ml, obzvlášť výhodně < 150 mg/ml, nejvýhodněji < 100 mg/ml. Je tedy zřejmé, zvláště se zřetelem na skutečnost, že rozpustnost farmaceutických solí podle vynálezu ve vodě v porovnání s nejlépe ve vodě rozpustnými solemi odpovídající účinné sloučeniny podle Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance List] 12. vydání ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschbor/Taunus), je prakticky snížena alespoň o 50 %, s výhodou alespoň o 65 %, obzvláště výhodně o alespoň 75 % a nejvýhodněji o 85 %, ve srovnání s odpovídajícím hydrátchloridem.
V tomto textu jsou výrazy farmaceuticky aktivní sloučenina a farmaceuticky účinná sloučenina používány vzájemně zaměnitelně. Rovněž výrazy umělé sladidlo a náhrada cukru jsou v tomto popisu používány vzájemně zaměnitelně.
Podle vynálezu jsou vhodnými náhradami cukru všechny náhrady cukru, které mohou tvořit sůl s příslušnou farmaceuticky účinnou sloučeninou s vytvářením alespoň jedné negativně nabité formy. Podle vynálezu jsou zahrnuty také farmaceutické soli, ve kterých má farmaceuticky účinná sloučenina dvě nebo několik různých náhrad cukru jako složek soli. S výhodou obsahují farmaceutické soli podle vynálezu sacharín, cyklamát nebo acesulfam, obzvlášť výhodně sacharín jako solitvomou náhradu cukru.
Podle vynálezu jsou výhodnými účinnými sloučeninami všechny farmaceuticky účinné sloučeniny, které mohou vytvářet sůl v aniontové formě s příslušnou náhradou cukru s vytvořením alespoň jediné kladně nabité formy.
Farmaceutické soli podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. S výhodou se pro přípravu farmaceutických solí podle vynálezu s výhodou alespoň jedna sůl příslušné účinné látky a alespoň jedna sůl příslušné náhrady cukru v každém případě odděleně rozpustí v množství rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi v tak malém, jak je jen možné, popřípadě za zahřívání.
Oba roztoky se pak spojí popřípadě za míchání a popřípadě za chlazení. Pokud se farmaceutická sůl podle vynálezu účinné sloučeniny a náhrady cukru vysráží alespoň částečně z popřípadě chlazeného roztoku, oddělí se sraženina o sobě známými způsoby, s výhodou filtrací za odsávání. Oddělená farmaceutická sůl se popřípadě čistí o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru, například překrystalováním, promytím nebo mícháním ve vhodném rozpouštědle.
Pokud stále ještě není farmaceutická sůl dokonale vysrážená, zahustí se zbylý roztok s výhodou dokonale na rotační odparce a farmaceutická sůl podle vynálezu se extrahuje ze zbytku o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru a čistí se, jak shora uvedeno.
Rozpouštědlo nebo rozpouštědlovou směs pro způsob přípravy a vhodné reakční podmínky, jako jsou například teplota nebo reakční doba, vždy mohou určit pracovníci v oboru na základě jednoduchých předběžných zkoušek. Pokud mají jak sůl účinné sloučeniny, tak sůl náhrady cukru přiměřenou rozpustnost ve vodě, je rozpouštědlem s výhodou voda. Solí příslušné použité účinné sloučeniny je s výhodou hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, hydrogenfosfát, hydrogensulfát, sul
-2CZ 306998 B6 fát, nitrát nebo metasulfát. Solí příslušné použité náhrady cukruje s výhodou sůl sodná, draselná, vápenatá nebo amoniová.
Ostatně je také možné nechávat vzájemně reagovat příslušnou účinnou sloučeninu jako takovou s volnou kyselinou náhrady cukru ve vhodném reakčním prostředí a izolovat a popřípadě čistit farmaceutickou sůl takto získanou o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru.
Vynález se také týká léčiv obsahujících alespoň jednu farmaceutickou sůl podle vynálezu a popřípadě fyziologicky přijatelné excipienty. Odpovídající léčiva se mohou používat pro ošetřování indikací známých pro příslušné účinné sloučeniny.
S výhodou se léčiva podle vynálezu používají k ošetřování bolesti. S výhodou léčivo podle vynálezu obsahuje odpovídající sacharináty jako farmaceutické soli účinných sloučenin.
Pro ošetřování močové inkontinence se s výhodou používají léčiva podle vynálezu obsahující alespoň jednu farmaceutickou sůl podle vynálezu. S výhodou léčivo podle vynálezu obsahuje odpovídající sacharináty jako farmaceutické soli účinných sloučenin.
Léčiva podle vynálezu mohou být v pevné, v polopevné nebo v kapalné formě. S výhodou jsou léčiva pro orální podání.
S výhodou mají léčiva podle vynálezu formu gelu, žvýkací gumy, šťávy, spreje, tablet, žvýkacích tablet, povlečených tablet, prášku, popřípadě plněného do kapslí, snadno rekonstitutovatelných suchých prostředku, s výhodou gelu, vodných nebo olejových šťáv, sublinguálních sprejů, tablet nebo žvýkacích tablet.
Podobně s výhodou se léčiva podle vynálezu mohou formulovat v mnohačásticové formě, s výhodou ve formě mikrotablet, mikrokapslí, granulí, krystalů nebo pelet účinné sloučeniny, především s výhodou ve formě mikrotablet, granulí nebo pelet, popřípadě plněných do kapslí nebo slisovaných na tabletu.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě granulí nebo pelet, mohou mít granule nebo pelety velikost v rozmezí 0,1 až 3 mm, zvi čistě s výhodou v rozmezí 0,5 až 2 mm
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě mikrotablet, mohou mít průměr v rozmezí 0,5 až 5 mm, zvláště s výhodou v rozmezí 1 až 3 mm a především v rozmezí 1 až 2 mm
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě krystalů, mikročástic, mikročástic mikropelet nebo mikrokapslí , mohou mít průměr v rozmezí 10 pm až 1 mm, zvláště s výhodou v rozmezí 15 pm až 0,5 mm a především v rozmezí 30 až 200 pm.
V závislosti na provedení léčiva podle vynálezu mohou přídavně jakožto další složky obsahovat běžné fyziologicky přijatelné excipienty, známé pracovníkům v oboru.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě tablet nebo mikrotablet, může obsahovat fyziologicky přijatelné excipienty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu, ethery celulózy, laktózu, škrob, deriváty škrobu, cukerné alkoholy, hydrogenfosforečnan vápenatý a běžná pojidla, regulátory tečení, mazadla a/nebo desintegranty, známé pracovníkům v oboru.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě gelu nebo žvýkací gumy, může s výhodou obsahovat, methylparaben, propylparaben, xylitol a/nebo xanthanovou klovatinu jakožto fyziologicky přijatelné excipienty.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě pelet, granulí nebo mikropelet, obsahuje s výhodou mikrokrystalickou celulózu, ethery celulózy, laktózu, škrob, deriváty škrobu, cukerné alkoholy,
-3 CZ 306998 B6 hydrogenfosforečnan vápenatý, mastné alkoholy, estery glycerolu nebo estery mastných kyselin jakožto fyziologicky přijatelné excipienty.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě mikrokapslí nebo mikročástic, může obsahovat v závislosti na povaze způsobu, použitého pro jejich přípravu, o sobě známé fyziologicky přijatelné excipienty známé pracovníkům v oboru.
Léčiva se mohou připravovat o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru.
Pokud jsou léčiva ve formě tablet, s výhodou farmaceutická sůl podle vynálezu a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty se s výhodou spolu mísí k získání homogenní směsi, směs se zpracuje k získání granulí granulací za vlhka, za sucha nebo za tavení a granule se slisují za získání tablet, nebo se farmaceutická sůl s dalšími excipienty přímo tabletuje. Tablety se také mohou vyrábět lisováním popřípadě povlečených pelet, krystalu účinné látky, mikročástic nebo mikrokapslí.
Léčiva podle vynálezu ve formě pelet se mohou s výhodou vyrábět míšením farmaceutická soli a farmaceuticky přijatelných excipientů, vytlačováním a sferonidizací za peletizace nebo přímou peletizací ve vysokorychlostním mixeru nebo v rotoru fluidizované vrstvy. Pelety se zvláště s výhodou připravují vytlačováním vlhké hmoty a následnou sferonidizací.
Mikrokapsle se vyrábějí o sobě známými způsoby například rozprašovacím sušením, solidifikací spreje nebo koacervací.
Léčiva podle vynálezu v polopevné formě, jako jsou například gely nebo žvýkací guma, jsou výhodně vhodné pro podávání farmaceutické soli podle vynálezu prostřednictvím ústní sliznice; léčiva podle vynálezu v pevné nebo v kapalné formě, například ve formě olejových nebo vodných šťáv, tablet nebo multičástic, jsou především vhodná pro podání farmaceutických solí podle vynálezu prostřednictvím zažívacího traktu. Pokud absorpce účinné sloučeniny z léčiva podle vynálezu v pevně formě je pouze zaměřena na zažívací trakt, musejí být léčiva opatřena enterickým povlakem. Tento enterický povlak umožňuje průchod gastrickým traktem v nerozpuštěné formě a uvolnění farmaceutické soli pouze ve střevním traktu. S výhodou se enterický povlak rozpouští při hodnotě pH v rozmezí 5 až 7,5.
Léčiva podle vynálezu mohou obsahovat farmaceutické soli podle vynálezu také částečně nebo plně ve formě se zpožděným uvolňováním.
Zpožděné uvolňování účinné sloučeniny se s výhodou dosahuje nanesením povlaku umožňujícího zpožděné uvolňování, zapuštěním účinné sloučeniny do matrice umožňující zpožděné uvolňování, vázání na ionexovou pryskyřici nebo kombinací těchto způsobů umožňujících zpožděné uvolňování.
S výhodou jsou povlaky umožňující zpožděné uvolňování na bázi ve vodě nerozpustného, popřípadě modifikovaného přírodního nebo syntetického polymeru nebo přírodního, polosyntetického nebo syntetického vosku nebo tuku nebo mastného alkoholu nebo na bázi směsi alespoň dvou těchto uvedených složek.
Ve vodě nerozpustné polymery, používané pro přípravu povlaků umožňujících zpožděné uvolňování, jsou s výhodou poly(meth)akryláty, zvláště polyalkyl(meth)akryláty s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, polydialkylaminoalkyl(meth)akryláty s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a/nebo jejich kopolymery, především kopolymery ethylakrylát/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 2:1, ethylakrylát/methylmethakrylát/trimethylamoniumethylmethakrylátchlorid s molámím poměrem monomeru 1:2:0,1, ethylakrylát/methylmethakrylát/trimethylamoniumethylmethakrylátchlorid s molárním poměrem monomerů 1:2:0,2 nebo směs alespoň dvou shora uvedených polymerů.
-4CZ 306998 B6
Tyto povlakové materiályjsou obchodně dostupné jako hmotnostně 30% vodné latexové disperze pod obchodním názvem Eudragit RS3ODr, Eudragit NE30DR a Eudragit RL30Dr a s výhodou se jich jako takových používá také jako povlakových materiálů.
Podobně s výhodou ve vodě nerozpustnými polymery, používanými pro přípravu povlaků pro zpožděné uvolňování pro léčiva podle vynálezu mohou být polyvinylacetáty popřípadě v kombinaci s dalšími excipienty. Jsou obchodně dostupné jakožto vodné disperze obsahující hmotnostně 27 % polyvinylacetátu, 2,5 % povidonu a 0,3 % natriumlaurylsulfátu (Kollicoat SR 30 DR).
Podle dalšího provedení povlaky pro zpožděné uvolňování léčiv podle vynálezu jsou na bázi ve vodě nerozpustných derivátů celulózy, s výhodou alkylcelulóz, jako jsou například ethylcelulóza, nebo na bázi esterů celulózy, jako jsou například acetátcelulózy. Povlaky z ethylcelulózy nebo z acetátu celulózy se s výhodou nanášejí z vodných pseudolatexových disperzí. Vodné pseudolatexové disperze jsou obchodně dostupné jakožto hmotnostně 30% disperze (AquacoatR) nebo hmotnostně 25% disperze (SureleaseR) a mohou se s výhodou používat jako povlakový materiál.
Jakožto výhodné přírodní, polosyntetické nebo syntetické vosky, tuky nebo mastné alkoholy pro povlaky pro zpožděné uvolňování léčiv podle vynálezu se uvádějí vosk kamaubský, včelí, glycerolmonostearát, glycerolmonobehenát, (Compritol AT0888R), glycerolditripalmitostearát (Precirol ATO5r) mikrokrystalický vosk, cetylalkohol, cetylstearylalkohol nebo směs alespoň dvou těchto produktů.
Pokud je povlak pro zpožděné uvolňování na bázi ve vodě nerozpustného, popřípadě modifikovaného přírodního a/nebo syntetického polymeru, povlaková disperze nebo roztok mohou obsahovat přídavně k odpovídajícímu polymeru o sobě známé fyziologicky přijatelné změkčovadlo známé pracovníkům v oboru ke snížení minimální nutné teploty filmu.
Jakožto vhodná změkčovadla se uvádějí příkladně lipofilní diestery alifatických nebo aromatických dikarboxylových kyselin se 6 až 40 atomy uhlíku a alifatické alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, jako jsou například dibutylftaiát, diethylftalát, dibutylsebakát nebo diethylsebakát, hydrofilní nebo lipofilní estery kyseliny citrónové, jako jsou například triethylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát nebo acetyltriethylethylcitrát, polyalkylenglykoly, například polyethylenglykoly nebo polypropylenglykoly, estery glycerolu, například triacetin, acetylované monoglyceridy a diglyceridy C25H44O5 až C25H47O7 (MyvacetR), glyceridy se středním řetězcem (MiglyolR), olejová kyselina nebo směsi alespoň dvou těchto změkčovadel.
S výhodou vodné disperze Eudragitu RSR a popřípadě Eudragitu RLr obsahují triethylcitrát jakožto změkčovadlo.
S výhodou povlak pro zpožděné uvolňování obsahuje změkčovadlo nebo změkčovadla ve hmotnostním množství v rozmezí 5 až 50 %, zvláště s výhodou 10 až 40 % a především 10 až 30 %, vztaženo na hmotnost použitého polymeru.
V jednotlivých případech, například v případě acetátu celulózy, se také může použít většího množství změkčovadla, s výhodou hmotnostně až 110 %, vztaženo na hmotnost acetátu celulózy.
Kromě toho povlaky pro zpožděné uvolňování mohou obsahovat další pracovníkům v oboru o sobě známé excipienty, jako jsou například mazadla, s výhodou mastek nebo glycerolmonostearát, barvicí pigmenty, s výhodou oxidy železa nebo oxid titaničitý nebo povrchově aktivní činidla, například Tween 80R.
Profil uvolňování zpožděně účinné sloučeniny se může nastavit, pracovníkům v oboru o sobě známými způsoby, například tloušťkou povlaku nebo použitím dalších excipientů jakožto složek povlaku. Takovými vhodnými excipienty jsou například činidla hydrofilní nebo na hodnotě pH závislá pórotvomá činidla, jako jsou například karboxymethylcelulóza acetátftalát celulózy, ace
-5 CZ 306998 B6 tátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, laktóza, polyethylenglykol nebo mannit nebo ve vodě rozpustné polymery, jako jsou například polyvinylpyrrolidon nebo ve vodě rozpustné celulózy, s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydroxypropylcelulóza.
Povlaky pro zpožděné uvolňování mohou také obsahovat nerozpustné nebo lipofilní excipienty, jako jsou například alkalizovaný křemík, jako je například obchodní produkt Aerosil R972r nebo stearát horečnatý, pro další intenzifikaci zpožděného uvolňování.
Příslušné prostředky léčiv podle vynálezu mohou popřípadě také obsahovat přídavně k povlaku pro zpožděné uvolňování alespoň jeden další povlak. Tím může být například povlak ke zlepšení chuti nebo enterický povlak.
Enterický povlak je s výhodou na bázi kopolymerů methakrylová kyselina/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 1:1 (Eudragit LR), kopolymerů methakrylová kyselina/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 1:2 (Eudragit SR), kopolymerů methakrylová kyselina/ethyl akry lát s molárním poměrem monomerů 1:1 (Eudragit L3OD-55R), kopolymerů methakrylová kyselina/methylakiylát/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 7:3:1 (Eudragit. FSr), na bázi šelaku acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalátu celulózy nebo směsi alespoň dvou těchto produktů, kterých se popřípadě také může používat v kombinaci se shora uvedenými ve vodě nerozpustnými poly(meth)akryláty, s výhodou v kombinaci s obchodním produktem Eudragit NE30DR a/nebo Eudragit RLr a/nebo Eudragit RSr.
Povlaky se mohou nanášet o sobě známým způsobem vhodným pro příslušný povlak a známým pracovníkům v oboru, jako jsou například nastříkání roztoku, disperze nebo suspenze, nanášení taveniny, nebo nanášení prášku. Roztoky, disperze nebo suspenze se mohou používat ve formě vodných a/nebo organických roztoků nebo disperzí. S výhodou se používají vodné disperze. Jakožto organická rozpouštědla, kteiých se může používat k tomuto účelu, se příkladně uvádějí alkoholy jako například ethanol nebo isopropanol, ketony jako například aceton, estery jako například ethylacetát, chlorované uhlovodíky, jako například dichlormethan, přičemž jsou zvláště výhodnými alkoholy nebo ketony. Je také možno používat směsí alespoň dvou těchto rozpouštědel.
Pokud je léčivem multičásticová forma a účinná sloučenina se má uvolňovat alespoň částečně opožděně, nanáší se povlak pro zpožděné uvolňování s výhodou tak, že multičásticové formy, obsahující sůl účinné sloučeniny, se povléknou po své přípravě odpovídajícími polymery popřípadě jinou další účinnou sloučeninou a/nebo toutéž solí účinné sloučeniny a popřípadě dalšími fyziologicky přijatelnými excipienty z vodného a/nebo z organického prostředí, s výhodou z vodného prostředí způsoben ve fluidizované vrstvě a povlak se s výhodou současně suší ve fluidizované vrstvě za o sobě známých teplot a popřípadě za rychlého ochlazení.
S výhodou se sušení povlaku provádí v případě poly(meth)akrylátových povlaků zaváděným vzduchem o teplotě v rozmezí 30 až 50 °C, zvláště v rozmezí 35 až 45 °C.
Povlaky na celulózové bázi, například na bázi ethylcelulózy nebo acetátu celulózy, se s výhodou suší při teplotě v rozmezí 50 až 80 °C, zvláště v rozmezí 55 až 65 °C.
Voskové povlaky se mohou nanášet taveninou povlakové hmoty ve fluidizované vrstvě za ochlazení na teplotu pod příslušnou teplotou tání po ukončeném povlékání pro dokonalé ztuhnutí. Voskové povlaky se také mohou nanášet nastříkáním roztoků v organických rozpouštědlech.
Pro modifikaci profilu uvolňování účinné sloučeniny může léčivo podle vynálezu obsahovat farmaceutickou sůl, která se uvolňuje zpožděně po zapuštění do matrice pro zpožděné uvolňování s výhodou za rovnoměrného dispergování.
-6CZ 306998 B6
Matricové materiály, kterých se může použít, jsou fyziologicky přijatelné hydrofilní materiály, které jsou pracovníkům v oboru známy. S výhodou se jako hydrofilních matricových materiálů používá polymerů zvláště s výhodou polymemích etherů celulózy, esterů celulózy a/nebo akrylových pryskyřic. Obzvláště výhodnými matricovými materiály jsou ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, poly(meth)akrylová kyselina a/nebo její deriváty, například její soli, amidy nebo estery.
Podobně výhodné jsou matricové materiály připravené z hydrofobních materiálů, jako jsou hydrofobní polymery, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné alkoholy nebo vhodné estery nebo ethery nebo směsi alespoň dvou uvedených materiálů. Obzvláště výhodnými hydrofobními používanými materiály jsou monoglyceridy nebo diglyceridy mastných kyselin se 12 až 30 atomy uhlíku a/nebo mastné alkoholy se 12 až 30 atomy uhlíku a/nebo vosky nebo směsi alespoň dvou těchto materiálů.
Je také možno používat shora uvedených hydrofilních a hydrofobních materiálů jakožto matricových materiálů pro zpožděné uvolňování.
Matrice pro zpožděné uvolňování se mohou připravovat pro pracovníky v oboru o sobě známými způsoby.
Vynález se také týká použití alespoň jedné farmaceutické soli podle vynálezu a popřípadě fyziologicky přijatelných excipientů pro výrobu léčiv. Odpovídající léčiva se mohou používat pro ošetřování indikací známých pro použití příslušných účinných sloučenin.
Výhodné je použití alespoň jedné farmaceutické soli podle vynálezu pro výrobu léčiva pro ošetřování bolesti, přičemž jsou solemi těchto účinných sloučenin s výhodou jejich sacharináty.
Celkové množství příslušné farmaceutické soli, které se podává pacientům, se mění například podle hmotnosti pacienta, podle indikace a závažnosti ošetřované bolesti nebo poruchy. Pracovníkům v oboru je známo podle příslušné účinné látky, jaká velikost dávky se má volit, k dosažení žádoucího cíle.
Farmaceutické soli podle vynálezu farmaceuticky účinné sloučeniny a náhrada cukru jsou odlišné od dosud běžně používaných solí těchto účinných sloučenin nízkou rozpustností ve vodě. S výhodou mají tyto sacharináty příslušných účinných látek rozpustnost ve vodě běžně < 250 mg/ml vody, ve srovnání s rozpustností běžných solí odpovídající účinné sloučeniny nižší než alespoň 50 %.
Formulace těchto farmaceutických solí na léčiva, například přípravou granulí vytlačováním, je tak zjednodušena. V důsledku změněné rozpustnosti farmaceutické soli podle vynálezu dále umožňují účinnější zpožděné uvolňování účinné sloučeniny za použití o sobě známých způsobů ve srovnání s obvykle používanými solemi. Léčiva se zpožděným uvolňováním, která obsahují farmaceutické soli podle vynálezu, se proto mohou vyrábět jednodušeji a méně nákladně. To platí i pro jiné modifikace léčiv podle vynálezu, jako jsou například enterické povlaky.
U léčiv podle vynálezu, která se používají pro podávání příslušné farmaceutické soli prostřednictvím ústní sliznice nebo gastrického traktu, se nadto dosahuje siřeji řízené uvolňování příslušné účinné sloučeniny bez použití matrice pro zpožděné uvolňování a/nebo povlaku pro zpožděné uvolňování avšak popřípadě s enterickým povlakem.
Léčiva podle vynálezu ve formě, která se má podávat orálně, která uvolňují příslušnou účinnou sloučeninu ihned nebo bezprostředně po podání, jsou výhodná také tím, že hořká nebo ke zvracení nutící chuť je kompenzována současným uvolňováním náhrady cukru. Podle instrukcí se pacientům značně zlepšuje přijatelnost, léčiva, které obsahuje příslušnou účinnou sloučeninu v podobě soli. Léčiva podle vynálezu jsou kromě toho vhodná pro diabetiky.
-7CZ 306998 B6
Pro velký počet shora uvedených účinných sloučenin je rozpustnost, ve vodě běžných solí účinných látek známa například z publikace Pharmezeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance
List], 12. vydání ABDATA Phama-Daten-Service, 65735 Eschbom/Taunus, na kterou se zde výrazně [sic] poukazuje.
Jestliže rozpustnost ve vodě soli účinné sloučeniny není známa, může se stanovit, níže uvedeným způsobem, kterým se stanovuje rozpustnost ve vodě farmaceutických solí podle vynálezu:
Do čiré bezbarvé nádoby, vyrobené z průhledného materiálu, například ze skla nebo z plastu, se vnese 1 ml iontů prosté vody nebo frakce (množství A v ml) při teplotě 20 °C. Za míchání magnetickou míchací tyčinkou se testuje po částech přidávaná běžná sůl účinné sloučeniny nebo farmaceutická sůl podle vynálezu.
Jestliže se množství přidané soli B (v mg) dokonale rozpustí, přidá se pomalu další množství téže soli. Každé další přidané množství se zaznamená a chování roztoku se pozoruje. Jakmile se zjistí první zákal v důsledku nerozpuštěné soli při pozorování proti černému pozadí, pokračuje se v míchání po dobu 10 minut. Jestliže i pak zůstanou nerozpuštěné podíly, suma C (v mg) použitého množství sloučeniny se stanoví. Jestliže se po míchání opět vytvoří čirý roztok, přidá se další malé množství příslušné soli a směs se opět míchá po dobu 10 minut až do doby, kdy první zákal zůstane trvalý v důsledku nerozpuštěné soli. Nadbytek množství nerozpuštěné sloučeniny se pak uvede do roztoku za míchání přidáním malého množství vody. Po získání čirého roztoku se stanoví suma D (v ml) množství použité vody. Rozpustnost příslušné soli v 1 ml vody se vypočte podle následujícího vzorce:
(C/A) + (C/D) rozpustnost soli účinné sloučeniny v mg/ml vody =----------------2
Jestliže množství B přidané (v mg) příslušné soli se nerozpustí bezprostředně a vznikne zákal, po přidání soli se směs míchá po dobu dalších 10 minut. Pokud sůl dále zůstává nerozpuštěna, převede se nerozpuštěný podíl do roztoku přidáním malého množství vody za míchání. Po získání čirého roztoku se stanoví suma E (v ml) množství použité vody. Rozpustnost soli v 1 ml vody se vypočte podle následujícího vzorce:
B rozpustnost soli účinné sloučeniny v mg/ml vody = — E
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Příprava a následující separace opticky čisté sloučeniny (+)-(lS,2S)-3-(3-dimethylamino-lethyl-2-methylpropyl)fenol se provádí podle německého patentového spisu číslo DE-A4426245. Odpovídající část spisu [sic] je zde zařazena jako odkaz a je tedy považována za součást vynálezu.
K přípravě (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolsacharinátu se úplně rozpustí jak 2,53 g (10 mol ) (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolhydrochloridu, tak 2,42 g (10 mmol) natriumsacharindihydrátu za ohřevu v pokud možno malém množství vody. Oba roztoky se navzájem smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném místě. Vysrážený (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolsacharinát se
-8CZ 306998 B6 oddělí od matečného roztoku jakožto supematantu, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
Referenční příklad 2
K přípravě difenhydraminsacharinátu se úplně rozpustí jak 5,0 g (17,1 mmol) difenhydraminhydrochloridu, tak 4,13 g (17,1 mmol) natriumsacharindihydrátu za ohřevu v co nejmenším množství vody. Oba roztoky se pak smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném místě. Vysrážený difenhydraminsacharinát se oddělí od matečného roztoku jakožto supematantu, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
Referenční příklad 3
K přípravě verapamilsacharinátu se úplně rozpustí jak 415 mg (0,845 mmol) verapamilhydrochloridu, tak 204 mg (0,845 mmol) natriumsacharindihydrátu za ohřevu v co nejmenším množství vody. Oba roztoky se pak smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném místě. Vysrážený verapamilsacharinát se oddělí od supematantu matečného roztoku, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
Referenční příklad 4
K přípravě morfinsacharinátu se úplně rozpustí jak 285 mg (0,76 mmol) morfinhydrochloridtrihydrátu, tak 183 mg (0,76 mmol) natriumsacharindihydrátu za ohřevu v co nejmenším množství vody. Oba roztoky se pak smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném místě. Vysrážený morfinsacharinát se oddělí od matečného roztoku jakožto supematantu, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
Referenční příklad 5
K přípravě orálního gelu se napřed rozpustí v 198,0 g vyčištěné vody 0,33 g methylparabenu, 0,05 g propylparabenu a 75,0 g xylitolu při teplotě 80 °C a směs se ochladí na teplotu 40 °C. Pak se za míchání přidá napřed 0,94 g difenhydraminsacharinátu získaného podle referenčního příkladu 2 a pak 2 g xantanové klovatiny, v míchání se pokračuje jednu hodinu a odpařená voda se doplňuje. Po vychladnutí na teplotu 20 až 25 °C se směs za míchání ochutí 0,625 g Tutti-Frutti 9/008897 (Dragoeo Gerberding & Co. RG, 37603 Holzminden).
Referenční příklad 6
Zahřeje se 5 g žvýkačkové hmoty (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) na teplotu 30 až 40 °C ve Fantově misce. Do viskózní žvýkačkové hmoty se špachtlí zapracuje 187,9 mg difenhydraminsacharinátu získaného podle referenčního příkladu 2. Homogenní hmota se pak rozdělí na porce po 1 g do forem opatřených teflonem.
Chuťový test ukázal, že žvýkačka, která obsahovala difenhydraminsacharinát měla zpočátku výtečnou chuť a byla stále přijatelná po delší době žvýkání.
-9CZ 306998 B6
Příklad 7
Pro přípravu šťávy na vodném základě se rozpustí 0,33 g methylparabenu, 0,05 g propylparabenu a 75,0 g xylitu v 199,22 g vyčištěné vody při teplotě 80 °C. Směs se ochladí na teplotu 40 °C a za míchání se přidá 78,5 mg (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolsacharinátu získaného podle příkladu 1. Přidá se 0,25 g xantanové klovatiny, v míchání se pokračuje další jednu hodinu a odpařená voda se doplňuje. Po ochlazení na teplotu 20 až 25 °C se směs ochutí za míchání 0,075 g pomerančově-mandarinkovou příchutí 10888-56 (Givaudon Rouře Flavours Ltd. CH 8600 Dubendorf).
Příklad 8
V tomto příkladu se zjišťuje rozpustnost ve vodě některých farmaceutických solí a běžných solí odpovídající účinné sloučeniny shora uvedeným způsobem. Takto získané hodnoty rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Porovnání rozpustností ve vodě některých farmaceutických solí podle vynálezu a odpovídajících běžných solí těchto účinných sloučenin. Běžná sůl použitá v každém případě je uvedena v závorkách.
tlčinná sloučenina Rozpustnost soli účinné sloučeniny v mg/ml vody Rozpustnost sacharinátu účinné sloučeniny
v mg/m1 vody
(-)-(lR,2R)-3-C3d irnethylam i no-1et.hy 1 -2-methy 1 propy1)feno1 261 (hydroch1 oř i d) 31
(1RS,3RS,6RS)-6- d i raet-hy 1 am i nomet-hy 1 1 - C3-methoxyf eny I )cyk1ohexan-1,3- diol [sici 500 (hydrochlorid) 71
1S,2S)-3-(3- d imethy1am i no-1ethy1-2-methy1- 650 C hydroch1 oř i d 5 55
propyl) fenol
- 10CZ 306998 B6
(-)-(1S,2S)-3-(3-
-d imethy 1 an i no-1 - -et.hy 1 -1 - f 1 uor-2- -methy lpropyl 7fenol 568 <hydrochlorid) 130
(-)-(2S,3S)-1- -d imethylami no-3- <3-methoxyf eny 1 -2- -methy1pentan-3-o1 2000 (hydroch1oř i d) 90
(+)-(IR,2R.4S1-2- -dimethy1ami nomethy1 -4-C4-f1uarbenzylaxy) -1 - ( 3-methoxyfeny1)cyklohexanol 33 (hydroch1oř i d) 10
morf i n 52 < hydroch1or i d t-r i hydrát) 25
aroezini um 25 (meti 1sul fát) 8
fenylefri n 1250 <hydroch1or i d) 380
verapam i 1 200 (hydroc hlor i d) 7
difenhydramin ÍOOO (hydroch1or i d) 7
benza1kon i um 500 <2
Chydrochlorid)
- 11 CZ 306998 B6
kóde i n 250 < f osf áthemi hydrát) 200
hydromorfon 330 C hydroch1ori d) 130
buprenorfi n 14 < hydroc h1 oř id) 2
Jak z tabulky hodnot rozpustnosti vyplývá, je rozpustnost, sacharinátů příslušné účinné sloučeniny snížená oproti rozpustnosti odpovídajících solí běžných účinných sloučenin.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutická sůl farmaceuticky účinné sloučeniny a alespoň jedné náhrady cukru pro výrobu farmaceutických prostředků se zlepšenou chutí, jednodušeji formulovatelných a s účinně zpožděným uvolňováním.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická sůl farmaceuticky aktivní sloučeniny a alespoň jednoho umělého sladidla, vyznačující se tím, že aktivní sloučeninou je sůl vytvářející sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z (lRS,2RS)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l,2-dimethylpropyl)fenolu, (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropy 1 jfenolu, (+}-(lS,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylpropyl)fenolu, (2RS,3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu, (-)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-fluor-2-methylpropyl)fenolu, (+)-(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l ,2-dimethylpropyl)fenolu, (+)-(2R,3R)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu a (-)-(2S,3S)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu.
  2. 2. Farmaceutická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpustnost soli ve vodě je < 250 mg/ml vody, výhodně < 200 mg/ml, zvlášť výhodně < 150 mg/ml, ještě výhodněji < 100 mg/ml.
  3. 3. Farmaceutická sůl podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že umělým sladidlem vytvářejícím sůl je sacharin, cyklamát nebo acesulfam, výhodně sacharin.
  4. 4. Léčivo, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu farmaceutickou sůl podle jednoho z nároků 1 až 3 a, pokud je to vhodné, fyziologicky přijatelný excipient.
    - 12CZ 306998 B6
  5. 5. Léčivo zahrnující alespoň jednu farmaceutickou sůl podle jednoho z nároků 1 až 3 pro kontrolu bolesti.
  6. 6. Léčivo zahrnující alespoň jednu farmaceutickou sůl podle jednoho z nároků 1 až 3 pro kontrolu močové inkontinence.
  7. 7. Léčivo podle jednoho z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že je prezentováno formulované ve formě gelu, žvýkačky, šťávy, spreje, tablety, žvýkací tablety, potažené tablety, prášku, naplněného, pokud je to vhodné, do kapsle, snadno rekonstituovatelného suchého přípravku, výhodně ve formě gelu, vodné nebo olejnaté šťávy, sublingválního spreje, tablety nebo žvýkací tablety.
  8. 8. Léčivo podle jednoho z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že je prezentováno formulované v mnohačásticové formě, výhodně ve formě mikrotablety, mikrokapsle, granule, krystalu nebo pelety aktivní sloučeniny, zvlášť výhodně ve formě mikrotablety, granule nebo pelety, případně naplněných do kapsle nebo slisovaných za vzniku tablety.
  9. 9. Léčivo podle jednoho z nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že sůl je prezentována alespoň částečně ve formě se zpožděným uvolňováním.
  10. 10. Léčivo podle nároku 9, vyznačující se tím, že zpožďování uvolňování se provádí pomocí aplikace potahu zpožďujícího uvolňování, zabudováním do matrice zpožďující uvolňování, navázáním na iontoměničovou pryskyřici nebo kombinací alespoň dvou těchto způsobů.
  11. 11. Léčivo podle nároku 10, vyznačující se tím, že potah zpožďující uvolňování je založen na ve vodě nerozpustném, případně modifikovaném přírodním nebo syntetickém polymeru, případně v kombinaci s běžným změkčovadlem, nebo na přírodním, semisyntetickém nebo syntetickém vosku nebo tuku nebo mastném alkoholu nebo směsi alespoň dvou těchto složek.
  12. 12. Léčivo podle nároku 10, vyznačující se tím, že matrice je založena na hydrofilním matricovém materiálu, výhodně hydrofilních polymerech, zvlášť výhodně na celulózových etherech, celulózových esterech a/nebo akrylátových pryskyřicích, velmi výhodně na ethylcelulóze, hydroxypropylmethylcelulóze, hydroxypropylcelulóze, hydroxymethylcelulóze, poly(meth)akrylové kyselině a/nebo jejich solích, amidech a/nebo esterech.
  13. 13. Léčivo podle nároku 10, vyznačující se tím, že matrice je založena na hydrofobním matricovém materiálu, výhodně na hydrofobních polymerech, voscích, tucích, mastných kyselinách s dlouhým řetězcem, mastných alkoholech nebo příslušných esterech nebo etherech nebo jejich směsích, zvlášť výhodně na mono- nebo diglyceridech Ci2-C30 mastných kyselin a/nebo C|2-C3o mastných alkoholech a/nebo voscích nebo jejich směsích.
  14. 14. Léčivo podle jednoho z nároků 4 až 13, vyznačující se tím, že má ochranný potah, výhodně enterosolventní ochranný potah.
  15. 15. Použití alespoň jedné farmaceutické soli podle jednoho z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro kontrolu bolesti.
  16. 16. Použití alespoň jedné farmaceutické soli podle jednoho z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčbu močové inkontinence.
CZ2003-2315A 2001-02-28 2002-02-28 Farmaceutické soli CZ306998B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10109763A DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2001-02-28 Pharmazeutische Salze
PCT/EP2002/002169 WO2002067916A2 (de) 2001-02-28 2002-02-28 Pharmazeutische salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032315A3 CZ20032315A3 (cs) 2003-11-12
CZ306998B6 true CZ306998B6 (cs) 2017-11-08

Family

ID=7675871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2315A CZ306998B6 (cs) 2001-02-28 2002-02-28 Farmaceutické soli

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1390023B1 (cs)
JP (2) JP4737583B2 (cs)
KR (1) KR20030078943A (cs)
CN (2) CN101125137A (cs)
AR (1) AR033423A1 (cs)
AT (1) ATE395053T1 (cs)
BR (1) BR0207726A (cs)
CA (2) CA2725635A1 (cs)
CZ (1) CZ306998B6 (cs)
DE (2) DE10109763A1 (cs)
ES (1) ES2307739T3 (cs)
HU (1) HU229048B1 (cs)
IL (2) IL157477A0 (cs)
MX (1) MXPA03007712A (cs)
NO (1) NO333986B1 (cs)
NZ (2) NZ528302A (cs)
PE (1) PE20020973A1 (cs)
PL (1) PL218187B1 (cs)
PT (1) PT1390023E (cs)
RU (1) RU2309942C2 (cs)
SI (1) SI1390023T1 (cs)
SK (1) SK287574B6 (cs)
WO (2) WO2002067651A2 (cs)
ZA (2) ZA200410015B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
IL161491A0 (en) * 2001-11-07 2004-09-27 Synthon Bv Tamsulosin tablets
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP1545472B1 (en) * 2002-09-28 2010-12-08 McNeil-PPC, Inc. Modified release dosage forms with two cores and an opening
ATE465726T1 (de) 2002-11-22 2010-05-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1r, 2r)-3-(3-dimenthylamino-1- ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur behandlung von entzündungsschmerz
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE10329386A1 (de) * 2003-06-30 2005-01-20 Novartis Ag Wässrige Opipramol-Lösungen
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10356362A1 (de) 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
FR2865648B1 (fr) * 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
WO2006046560A1 (ja) * 2004-10-29 2006-05-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
BRPI0502736A (pt) * 2005-07-05 2007-02-27 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda formulações orais de ondansetrona com sabor residual mascarado
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
ATE502629T1 (de) * 2006-04-28 2011-04-15 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische kombination mit 3- (3- dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol und einem nsar
DE102007022790A1 (de) 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
JP2009007311A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Lintec Corp ジフェンヒドラミン−アセスルファム付加物、その製造方法及び該付加物を含有する経口製剤
KR101616246B1 (ko) 2008-01-25 2016-05-02 그뤼넨탈 게엠베하 약제학적 투여형
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
BRPI1015435A2 (pt) * 2009-06-08 2015-09-01 Firmenich & Cie Partículas extrudadas
WO2011009602A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
CA2766172C (en) 2009-07-22 2017-09-12 Lutz Barnscheid Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
ES2882010T3 (es) * 2010-07-23 2021-11-30 Gruenenthal Gmbh Sales o cocristales de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
BR112013005234A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo um polímero aniônico.
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
MX374468B (es) * 2011-03-04 2025-03-06 Gruenenthal Gmbh Composicion farmaceutica acuosa semisolida que contiene tapentadol.
PT2680832T (pt) * 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
SI2680833T1 (sl) * 2011-03-04 2016-06-30 Gruenenthal Gmbh Parenteralno dajanje tapentadola
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
RU2588840C1 (ru) * 2015-03-26 2016-07-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения
RS58301B1 (sr) 2015-03-27 2019-03-29 Gruenenthal Gmbh Stabilne formulacije za parenteralnu primenu tapentadola
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
PE20190908A1 (es) 2016-09-23 2019-06-26 Gruenenthal Chemie Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0061654A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-06 Heinrich Mack Nachf. Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
WO2000012067A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3639901A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
DE3639903A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen
DE3639902A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten hydroxypropylaminen
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
SI0932617T1 (en) * 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
CA2388560A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Grunenthal Gmbh Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
DE19947747A1 (de) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
DE10013259A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Nutrinova Gmbh Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10013712A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10130298A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-23 Nutrinova Gmbh Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
EP0061654A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-06 Heinrich Mack Nachf. Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
WO2000012067A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03007712A (es) 2004-03-16
EP1390023B1 (de) 2008-05-14
CN101125137A (zh) 2008-02-20
CZ20032315A3 (cs) 2003-11-12
HUP0303325A2 (hu) 2004-01-28
RU2003127396A (ru) 2005-03-20
IL157477A (en) 2009-12-24
WO2002067916A2 (de) 2002-09-06
CN100352431C (zh) 2007-12-05
SK10612003A3 (sk) 2004-01-08
HU229048B1 (hu) 2013-07-29
SK287574B6 (sk) 2011-03-04
PL364223A1 (en) 2004-12-13
PT1390023E (pt) 2008-07-30
ATE395053T1 (de) 2008-05-15
HUP0303325A3 (en) 2008-03-28
DE50212273D1 (de) 2008-06-26
ES2307739T3 (es) 2008-12-01
EP1390023A2 (de) 2004-02-25
ZA200306529B (en) 2005-03-30
NO333986B1 (no) 2013-11-04
JP4737583B2 (ja) 2011-08-03
JP2004527491A (ja) 2004-09-09
ZA200410015B (en) 2005-09-28
NO20033815D0 (no) 2003-08-27
PL218187B1 (pl) 2014-10-31
IL157477A0 (en) 2004-03-28
SI1390023T1 (sl) 2008-10-31
CA2439269A1 (en) 2002-09-06
CA2725635A1 (en) 2002-09-06
JP2011079843A (ja) 2011-04-21
KR20030078943A (ko) 2003-10-08
BR0207726A (pt) 2004-07-27
NZ551440A (en) 2007-08-31
CA2439269C (en) 2011-11-01
NO20033815L (no) 2003-09-09
HK1064035A1 (zh) 2005-01-21
PE20020973A1 (es) 2002-10-26
NZ528302A (en) 2007-02-23
RU2309942C2 (ru) 2007-11-10
DE10109763A1 (de) 2002-09-05
AR033423A1 (es) 2003-12-17
WO2002067651A2 (de) 2002-09-06
CN1561203A (zh) 2005-01-05
WO2002067916A3 (de) 2003-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306998B6 (cs) Farmaceutické soli
US6576260B2 (en) Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
US7611730B2 (en) Tramadol-based medicament
CZ296964B6 (cs) Farmaceutické formulace tramadolu v násobných jednotkách a zpusob jejich výroby
US20100256088A1 (en) Low dose therapy for treating viral infections
CN114901272A (zh) 持续释放制剂
US7235258B1 (en) Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
US20210290557A1 (en) Multi-particulate pharmaceutical composition, immediate release pellets, sustained release pellets, enteric release pellets and use thereof
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
HK1064035B (en) Pharmaceutical salts of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds
WO2002066025A2 (de) Wirkstoffkombination aus dem racemat des tramadols und dem (+)-o-desmethyltramadol
RU2292877C2 (ru) Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210228