CZ20032315A3 - Farmaceutické soli - Google Patents

Farmaceutické soli Download PDF

Info

Publication number
CZ20032315A3
CZ20032315A3 CZ20032315A CZ20032315A CZ20032315A3 CZ 20032315 A3 CZ20032315 A3 CZ 20032315A3 CZ 20032315 A CZ20032315 A CZ 20032315A CZ 20032315 A CZ20032315 A CZ 20032315A CZ 20032315 A3 CZ20032315 A3 CZ 20032315A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
salt
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20032315A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306998B6 (cs
Inventor
Johannes Bartholomäus
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20032315A3 publication Critical patent/CZ20032315A3/cs
Publication of CZ306998B6 publication Critical patent/CZ306998B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/68—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain with singly-bound oxygen atoms, six-membered aromatic rings and amino groups bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutických solí účinné sloučeniny a alespoň jedné náhrady cukru, léčiv obahujících tyto soli a použití těchto solí pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Při orálním podání vede velký počet farmaceuticky účinných sloučenin majících výtečné aktivity k silně hořkým, chutovým pocitům často způsobujícím nevolnost pacientů. Někteří pacienti proto nedostatečně dodržují dávkovači instrukce a pro tuto negativní chuťovou zkušenost i odmítají odpovídající léčiva, která uvolňují takovou účinnou sloučeninu jak zpočátku, tak během užívání.
Formulace farmaceuticky účinných sloučenin majících velmi dobrou rozpustnost ve vodě k získání léčiv, způsobuje často problémy ve farmaceutické praxi. Tak se stává často obtížnou příprava farmaceutických prostředků majících řízené uvolňování k vůli velmi dobré rozpustnosti solí účinné sloučeniny ve vodě. Opožděného uvolňování těchto účinných sloučenin lze skutečně dosáhnout, například, povlečením farmaceutických prostředků filmovými povlaky zpožďujícími uvolňování. Tento způsob zpožďujícího uvolňování je však spojen s poměrně vysokými náklady, jelikož filmové povlaky, zpožďující uvolňování z vodných povlakových systémů, jsou často pouze nedokonalou barierou proti difusi účinné sloučeniny mající velmi dobrou rozpustnost ve vodě. Příprava těchto prostředků se zpožděným uvolňováním účinné sloučeniny vyžaduje proto poměrně složitý povlékací proces s filmy v několika vrstvách. Jsou-li takové povlaky zpožďující uvolňování aplikovány z organických rozpouštědel, problémy spojené s ochranou životního prostředí a se zbytky • · · · 4 · · 4 · · · • · · · · ······ · 4 • · · · · * 4444
444 44 44 44 44 rozpouštědel přípravu příslušných prostředků ještě více prodražuj i.
Je proto úkolem vynálezu poskytnout farmaceutické kombinace účinných sloučenin, které nemají hořkou chuť. S výhodou by měly být odpovídající účinné sloučeniny jednodušeji formulovatelné a jejich uvolňování by mělo být účinněji zpožďováno.
Tohoto cíle se podle vynálezu dosahuje farmaceutickými solemi, tedy fyziologicky přijatelnými solemi sestávajícími z farmaceuticky účinné sloučeniny a alespoň jedné náhrady cukru .
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutická sůl farmaceuticky účinné sloučeniny a alespoň jedné náhrady cukru s výjimkou farmaceutické soli náhrady cukru a tramadolu, (+)-tramadolu, ¢-)-tramadolu, <+)-demethyltramadolu a C-)-demethy1tramadolu.
Ve výhodném provedení vynálezu je rozpustnost farmaceutických solí ve vodě podle vynálezu < 250 mg/ml vody, s výhodou < 200 mg/ml, obzvlášť výhodně <150 mg/ml, nejvýhodněji < 100 mg/ml- Je tedy zřejmé, zvláště se zřetelem na skutečnost, že rozpustnost ve vodě faramaceutických solí podle vynálezu v porovnání s nejlépe ve vodě rozpustnými solemi odpovípodle Pharmazeut. ische Stoffliste List] 12. vydání ABDATA Pharma-Daje prakticky snížena alesda j í c i úči nné s1oučen i ny [Pharmaceutica 1 Substance ten-Service, 65735 Eschbor/Taunus) poň o 50 %, s výhodou alespoň o 65 %, obzvláště výhodně o alespoň 75 % a nejvýhodněji o 85 Ό ve srovnání s odpovídajícím hydroch1ořidem. Na odpovídající literatury je zde uveden odkaz a je tedy považován za součást vynálezu.
Podle vynálezu jsou vhodnými náhradami cukru všechny ná3 • · · «· · · ······ ··· ···· ·· · • · · ·· ······ · · ··· · · · ···· ·· · · · ·· ·« ·· · · hrady cukru, které mohou tvořit sůl s příslušnou farmaceuticky účinnou sloučeninou s vytvářením alespoň jedné negativně nabité formy. Podle vynálezu jsou zahrnuty také farmaceutické soli, ve kterých má farmaceuticky účinná sloučenina dvě nebo něolik různých náhrad cukru jako složek soli. S výhodou obsahují farmaceutické soli podle vynálezu sacharin, cyklamát nebo acesulfam, obzvlášť výhodně sacharin jako solitvornou náhradu cukru.
Podle vynálezu jsou výhodnými účinnými sloučeninami všechny farmaceuticky účinné sloučeniny, které mohou vytvářet sůl v aniontové formě s příslušnou náhradou cukru s vytvořením alespoň jediné kladně nabité formy.
V dalším výhodném provedení vynálezu je solitvorná účinná sloučenina ve farmaceutické soli podle vynálezu volena ze souboru zahrnujícího solitvorné sloučenin ze souboru zahrnujícího analgetika, činidla proti obezitě, analeptika, antihypoxemika, antirheumatika, opioídové antagonisty, antheIraintika, antialergika, antiarytmika, antibiotika, antidementiva (nootropika), antidiabetíka, antienetika, antivertiginozní činidla, antiepileptika, antihypertensiva, antihypotensiva, antimykotika, protizánět1 ivá činidla, činidla proti kašli, činidla usnadňující vykašlávání, arteriosklerotická činidla, blokátory β-receptorů, blokátory vápníkových kanálů, broncholyt. ika, antiastmat ika, cholinergika, diurtika, cirkulaci podporující činidla, odvykací činidla, geriatrika, hypnotika, sedativa, imunomodu1átory, orální terapeutika, faryngeální terapeutika, koronární činidla, hypolipidemika, lokální anestetika, neurální terapeutika, gastrická činidla, intestinální činidla, protimigrénová činidla, činidla uvolňující svalové napětí, anestetika, neuropatická činidla, oftalmologika, otologika, činidla proti Parkinsonově nemoci, psychofarmaceutika, rhinologika, sinusitická činidla, spasmolytika, inhibitory srážení destiček, protituberkulosní činidla, urologika a cytostatika- Ob- 4 • · • · ·· ·· · • · zvláště výhodná solitvorná účinná činidla jsou volena ze souboru zahrnujícího solitvorná analgetika, analeptika, antihypoxemika, antialergika, anti arytmika, antíemetika, antivertíginozní činidla, antihypersensitiva, antihypotensiva, činidla proti kašli, činidla usnadňující vykašlávání, β-receptorové blokátory, blokátory vápníkových kanálů, ofhalmologika, otologika, spasmolytika a urologika. Velmi výhodné solitvorná účinné sloučeniny jsou valeny ze souboru zahrnujícího solitvorná analgetika, s výjimkou tramadolu, (+)-tramadolu, (-)-tramadolu, C+·)-demethy 1 tramadolu a (-)-demethy1tramadolu.
Jestliže je farmaceuticky účinnou sloučeninou solitvorné analgetikum, je to s výhodou solitvorný opioid nebo jeho analog <£. Fríderichs, T. Chrístoph, H. Buschmann, “ftnalgesics and Antipyretles Ullmann s Encyclopedia of Industrial Chemistry, šesté vydání na CD-ROM, Wiley-VCH, Weiheim 2000; nebo Pharmaceuticals, J.L. McGuire (vydavatel), ftnalgesics and ftntipyretics, sv. 2, str. 341 až 434, Wiley-VCH, Weinheim) nebo efedrín, chlorchin, lidokain, etaverin, preglumemtacin nebo triflupromazin. Odpovídající literatury se zde i následně uvádí jako odkaz a považuje se tedy za součást vynálezu- Obzvlášť, výhodně jsou volena solitvorná analgetika ze souboru zahrnujícího morfiu, kodein, ethylmorfin, diacetylraorfin, dihydrokodein, etorfin, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, oxykoketobein i don, fentanyl, alfentanil, 1evomethadon, levomet-hadyl, dextropiri-tramid, tilidin, don, oxymorf on, pethi d i n, remif entani 1 , suf ent.ani 1 , morám i d, dextropropoxyf en, d i f enoxy1át buprenorfin, butorfanol, dezozin, meptazinol, nalbufin, nalorfin, pentazocin, flupírtin a nefopan nebo reprezentant souboru zahrnujícího efedrín, chlorochin, lidokain, etaverin, preglumetacin, triflupromazin. Obzvláště výhodným solitvorným anal getikem je solitvorný opioid nebo jeho analog, volený ze souboru zahrnujícícho morfin, kodein, hydrokodon, hydromorfon, oxykodon, tilidin, fenantyl a buprenorfin.
• · · · • · · ·»
Podobné jsou výhodné sol itvornou účinnou sloučeninou solituorné deriváty 1-feny1-3-dimethylaminopropanu obecného vzorce I
zCH3 (I) kde znamená skupinu hydroxylovou, atom fluoru, chloru, vodíku nebo s k u p i n u 0C0 R*5 ,
R1
Rz skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uh1 í k 11 ,
RJ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, nebo
R^ a RJ spolu dohromady skupinu cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomu uhlíku, a jestliže
RJ znamená atom vodíku, znamená R4 skupinu meta-O-Z, kde znamená Z atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, PO(O-Ci-4 a 1ky 1 )2 , CO(O-Ci-5 alky1), CONH-Ce Ha - < Ci-3 a 1 ky 1 ) ,
C0-C6H4-R7, kde znamená R' skupinu ortho-OCOCi-3a 1ky1 nebo meta- nebo para-CH2N(Rtí)2 , kde znamená RB skupinu Ci-4alkyl nebo 4-morfolinoskupínu, nebo znamená R4 skupinu meta-S-Ci-3 alkyl, meta-Cl, meta-F', meta-CRy R1 ^R11 , kde R9 , Rw a R11 znamenají atom vodíku nebo fluoru, orto-OH, orto-0-C2-3 a 1ky1 ,
para-F nebo para -CR9R1OR11 kde znamená R9, R10, R11 atom vodíku nebo fluoru, nebo jestliže znamená Rb skupinu para-Cl, para-F, para-OH nebo -O-Ci-3-alky1, znamená R4 meta-Cl, atom fluoru, skupinu hydroxylovou nebo -0-Ci-3alkyl nebo R4 a R5 spolu dohromady znamenají skupinu 3,4-0CH=CH nebo 3,4-0CH=CH0,
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě jejich možných stereoisomerfl jako racemátu nebo diastereomerně čistých enantiomerfl nebo ve formě směsí enantiomerů, ve kterých jsou příslušné enantiomery obsaženy v neekvimolárních množstvích.
Výhodnou solitvornou sloučeninou jsou deriváty 1-fenyl-3-dimethylam inopropanu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu hydroxylovou, atom fluoru, chloru nebo vodíku, R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a v případe, že R5 znamená atom vodíku, znamená R4 skupinu meta-O-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, meta-hydroxylovou, meta-S-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, meta-fluor, meta-chlor, meta-methylovou, meta-dif1uormethylovou, meta-tri f1uormethylovou nebo para-terifluormethylovou nebo v případě, že R& znamená para-chlor, nebo para-fluor, znamená R4 meta-chlor nebo meta-fluor nebo R4 a R5 spolu dohromady znamenají skupinu 3,4-0CH=CH.
Obzvláště výhodnou solitvornou sloučeninou jsou deriváty 1-fenyl-3-dimethylaminopropanu obecného vzorce I, kde R2 a R3 znamenají odlišné skupiny, a které jsou ve formě svých d i as tereomeríi obecného vzorce Ia
Především výhodnou solitvornou sloučeninou jsou deriváty 1-feny1-3-dimethylaminopropanu obecného vzorce I ze souboru zahrnu j ic í ho (1RS.2RS >-3-(3-d imethy1am i no-1-hydroxy-1,2-d imethy1propy1)f erio i , (-)-<1R,2R)-3 -< 3-d i methy 1 am i no -1-ethy 1-2-methy1 propy 1 ) feno 1 .
( + )-(1S,2S)-3-(3-d imethy1am i no-1-ethy1-2-methy1propy1)fenol, (1RS,2RS)-1-d imethy1am i no-3-( 3-methoxy f eny 1 ) -2-methy 1 pentan-3-cl, < - ) - ( 1S , 2S) - 3- (3-d imet.hy lam i no-l-ethy 1 -1 - f 1 uor-2-methy 1 propy1)f eno1, (+)-(1R.2R)-3-(3-di methylam i no-1-hydroxy-1, 2-d i methy1propy1)f eno1 , ( ) - ( 2R , 3R ) -1 -d i met.hy 1 am i no-3 - ( 3-methoxyf eny 1 ) -2-methy 1 pentan-3-ol a (-)-(2S.3S)-1-d imethylam i no-3-C 3-methoxyfeny 1)-2-methy1pentan -3-ol.
• · · · • · · · ··
Příprava so 1 i tvorriých sloučenin derivátů 1 -f eny 1 -3-dimethy 1aninopropanu obecného vzorce I a popřípadě jejich dělení na čisté optické antipody je možná o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Příprava a případné dělení se provádí s výhodou způsobey popsanými v německém patentovém spise číslo DE-fi-4426245 nebo v evropském patentovém spise číslo EP 0 693475 Bl.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorné deriváty 6-dimethy1aminomethy1-1-feny 1 cyk 1 ohexanu obecného vzorce II
(II)
R'1 ' atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom chloru nebo fluoru, s výhodou atom vodíku, skupinu hydroxylovou nebo atom fluoru, ' a
R3’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, 0CH2-C.6H5, Cl-Ci—qa 1 ky 1 , atom chloru nebo fluoru, za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R2‘ a R3‘ znamená atom vodíku,
R4' atom vodíku, skupinu methylovou, PO(O-Ci-4-a1ky1>2,
COCOCi-5-alky 1 ) , CO-NH-Ce -Ci-3-a 1 ky 1 ) , CfJ-Ce H-4-R~J ' , BO-Ci-5-a lky 1 , CCI-CHR6 ’ -NHR7 ’ nebo nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu pyridylovou, thienylovou, thiazoylovou [sici nebo fenylovou, ·· ··· · skupinu OC(O)Ci-3-a 1ky1 v poloze orbo nebo skupinu CH2N(Rw')2 v poloze meta nebo para, kde R8' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba R8‘ s atomem dusíku 4-raorfo1 inoskupínu , na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že pokud jak Rz’ tak R3' znamenají atom vodíku, neznamená R4' methylovou skupinu, pokud R1’ znamená atom vodíku, skupinu hydroxylovou nebo atom chloru, nebo R4' neznamená atom vodíku, pokud R1' znamená skupinu hydroxylovou, ve formě jejich možných stereoisomerQ jako racemátň nebo diastereomerně čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantiomerO, ve kterých jsou příslušně enantiomery obsaženy v neekvimo1 árn í ch množstv í ch.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorně deriváty &-dimethylaminomet.hyl-l-feny 1 cyk1ohexanu obecného vzorce II, které mají konfiguraci obecného vzorce Ila
kde fenylový kruh a skupina dimethy1aminomethy1ová jsou uspořádány ve vzájemné ekvatoriální poloze.
Především výhodnou solitvornou sloučeninou jsou deriváty
6-d imethy 1 am i nomet.hy 1 - 1 -f eny 1 cyk 1 ohexanu obecného vzorce II, • · 4 4
ze souboru zahrnujícího (-)-(1R,2R)-3 -(2-d i methy1am i nomethy1 cyk 1ohexy1)f enol, (1 RS,3RS,6RS)-6-(d imethy1am i nomethy1)-1-(3-methoxyfeny 1)cyklohexan-1,3-diol a (1 RS .3RS,6RS)-6-(d imethy1am i nomethy1 ) -1 -(3-hydroxyfeny 1)ryklohexan-1,3 - d i o 1 .
Příprava solltvorných sloučenin derivátů 6-dimethy1aminomethy 1 -1-feny1cyk1ohexanu obecného vzorce II a popřípadě jejich dělení na čisté optické antipody je možná o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Příprava a případné dělení se provádí s výhodou způsoby popsanými v německém patentovém spise číslo DE-R-19525.137 .
Rodit? dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorné deriváty 1-feny1-2-dimethy1aminomethy1 cyk1ohexan-1-o 1u obecného vzorce III
(III) kde znamená * · · · · ·
I ·
Φ· 99 atom kys1íku nebo s í ry.
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce
CH2 /
-CH —CH=r
nebo /
O-CH
R^ ' ' skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1methy1ovou s 5 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, nebo s u b s t. i t u ován o u vou , nebo nesubstituovanou skupinu benzylove formě jejich možných stereoisomerů jako racemátů nebo diastereomerně čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantiomerů, ve kterých jsou příslušné enantiomery obsaženy v neekvimo1árních nnožstvích.
F’odle dalšího provedení vynálezti jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorné deriváty l-fenyl-2-dimethylaminomethy1cyk1ohexan-1-olu obecného vzorce III, kde znamená
R1'' atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.
skupinu 2’-methy1-2'- propeny 1ovou f1uorethy1ovou za podmínky, že R1 l ovou až 4 atomy uhlíku cyklopenty 1ovou nebo znamená skupinu alkypokud A znamená atom síry,
Rz’’ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 4 atomy uhlíku, cyk1openty 1methy1ovou, fenylovou, • · • ftftft ft ft ft « • ft ft ft ftft ♦
ft ftft ftft ftft ♦ ft * ♦ ft ftft · ft · ftftft ftft · ·· ·« u h 1 í k u 4 atomy nebo nebo atkoxyfeny1ovou s 1 až 4 atomy benzylovou, alkylbenzylovou s 1 až 1ovém pod ί 1 u, nonohalogenovanou fenylovou nebo monoha1ogenovanou benzylovou skupinu.
ft v a1koxypodί1u, uhlíku v alkydihalogenovanou d i ha 1ogenovanou
Podle dalšího provedeni vynálezu jsou farmaceutlckýrai solemi zvláště výhodně solitvorné deriváty 1-feny1-2-dimethylani inomethy1cyk1ohexan-1-o 1u obecného vzorce III, kde znamená
R1 ' ' atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou 2' -methy1-2’ -propeny 1ovou, cyklopentylovou nebo fluorethylovou za podmínky, že R1'' znamená skupinu methylovou, pokud A znamená atom síry.
Rz' ' skupinu methylovou, propylovou, 2'-methy1propylovou, ally lovou, 2'-methyl-2'-propenylovou, cyk1opentyImethylovou, fenylovou, 3-methoxyfeny1ovou, benzylovou, 4-terč-buty 1 benzylovou, 4-ch1orbenzy1ovou, 4-f1uorbenzy1ovou nebo
3,4-d i ch1orbenzy1ovou.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorné deriváty 1-feny1-2-dimethy1aminomethy 1cyk1ohexan-1-o 1u obecného vzorce III, které mají konfiguraci obecného vzorce lila
<lila)
9 »·
9
9 • «
9 «9 • · * 9 • 9 « 9 β
<9 kde fenylový kruh a skupina dimethy1aminomethy1ová jsou uspořádány ve vzájemné ekvatoriální poloze.
Především výhodnou solitvornou sloučeninou jsou deriváty 1-f eny1-2-d imethy1am i nomethy1cyklohexan-1-o1u obecného vzorce III, ze souboru zahrnujícího ( + )-(IR,2R,4S j-2-C d imethylam i nomethyl)-4-C4-fluorbenzy1oxy)-l-(3-mebhoxyfenyl)cyklohexanol, (-e j - ( IR , 2P , 4S> - 2- C d i methy 1 am i nomethy 1 ) -4-(4-ch1 orbenzy 1 oxy } -1 - < 3-methoxyf enyl) cyklohexano1 a ( + )- (lR,2R,4S)-3 -[2-(dimethy1am i nomethyll-4-(4-fluorbenzy1oxy)-1-hydroxycyk1ohexy1If eno1 .
Příprava solitvorných sloučenin derivátů 1-feny 1-2-dimet.hy1aminomethy1cyk1ohexan-1-o 1u obecného vzorce III a popřípadě jejich dělení na čisté optické antipody je možná o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Příprava a případné dělení se provádí s výhodou způsoby popsanými v německém patentovém spise číslo DEl-fl -1 95477 66.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorné deriváty dimethy1-<3-ary1fout-3-eny1)ami nu obecného vzorce IV [sici
N
I ch3 (IV) «9 9999
9 « ♦ » 9
kde znamená
R1 ' ' ’ skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2 ' ' ’ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady znamená R1''‘ a R2’’' skupinu -CCH2I2-4, -<CH2 >2 ~CHRy ' ' ' nebo -CH2-CHR7 ' ' ' -CH2 - ,
RJ‘’ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku
R*4' ' ' atom vodíku, skupinu OH, Ci-zj-alkyl, O-Ci—lalkyl, O-benzyl , CF3, O-CF3, Cl, F nebo OR» ' ' ’
Rb''’ atom vodíku, skupinu OH, Ci-4-alkyl, O-Ci-salkyl, O-benzyl, CHF2, CF3, O-CF3, Cl, F nebo OR» ' ' ‘ a
R6''’ atom vodíku, skupinu OH, Ci-4-alkyl, O-Ci-^alkyl, O-benzyl, CF3, 0-CF3, Cl, F nebo OR8 ' ’ ’ za podmínky, že znamenají dva ze symbolů R4''', Rb’ a Ró' atom vodíku, nebo
R4''' a Rb'’' znamenají spolu dohronady skupinu -CH=C(R9’’')-O nebo -CH=C(Ry''')-S-, za podmínky, že R6''' znamená atom vodíku , nebo
Rb ’ ' ' a Rb' ' ’ znamenají spolu dohronady skupinu
-CH=CH-C(OR10’ ' ‘ )=CH-, za podmínky, že R4'*' znamená atom vodí ku,
R7‘ ’’ skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou, trifluormethylovou, atom chloru nebo f1uoru,
R»'” skupinu CO-Ci-salkyl, PO(O-Ci-salkyl>2, C0-C6H4-R11 ’ ’ ‘ , CO-CO-Ci-salkyl), CO-CHR12’''-NHR13'J', C0-NH-C&H3·· ♦ ·
9 *· ·*·♦ »
·· * ♦ • * * * 9 * 9 · » • · «·« « « • · « « ·· 99
9
9
9
9 9 R1O'
R11 R12 R13 -CR1 4' ' ’ >2 , nebo nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu pyridylovou, thienylovou, thiazoylovou [sic] nebo fenylovou, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu OC(O)-Ci -3alky 1 v poloze ort.o nebo CHa-N(pib'--)2 v poloze meta nebo para, kde znamená R1E> ’ ’ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo obě skupiny Ri5''' spolu s atomem dusíku 4-morfolinoskupinu,
I na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo R12 ' ' ’ a Ri3’ spolu dohromady skupinu -CCHz )3-8-,
R1-4''' atom vodíku nebo skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, O-alkýlovou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, O-arylovou, trifluormethylovou, atom chloru nebo fluoru za podmínky, že dvě skupiny R14''' jsou stejné nebo různé, ve formě jejich možných stereo!somerů jako racemátů nebo diastereoraerně čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantiomerů, ve kterých jsou příslušné enantiomery obsaženy v neekvimolárních množstvích.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorné deriváty dimethy1-<3-ary1but-3-enyl)aminu obecného vzorce IV, kde znamená ··* » • · · *· * ·
R1 ’ ’ ' skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 ’ ' ’ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady znamená R1'’’ a R2‘ ’ skupinu - < CH2 12 -4 nebo - C CH2 12 -CHR7 ’ ' '
R3 ' ' ’ atom vod í ku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku
R4 ' ' atom vod í ku, skupinu hydroxylovou, trifluormethylovou,
atom ch1 ořu, fluoru nebo skupinu OR®‘ ‘ ,
Rb ’ ' < atom vod íku, skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až 4 a-
torny uh1íku, 0-alkylovou s 1 až 4 atoray uhlíku, 0-ben-
zy1ovou, d i f1uormethy1ovou, tr i f1uormethy1ovou, atom chloru, fluoru nebo skupinu OR8 ' ' ' a
R6 ’ ’ ' atom vodíku, skupinu hydroxylovou, O-alkylovou s 1 až 4 torny uhlíku, O-benzylovou, trifluormethylovou, atom chloru, fluoru nebo skupinu OR®‘ ‘ za podmínky, že znamenají dva ze symbolů R4’’', R5' a R6 ' ' ’ atom vodíku, nebo
R4''' a Rb'’ ' znamenají spolu dohronady skupinu -CH=C(R9'’ ' 1-0 nebo -CH=C(R9'''1-S-, za podmínky, že R6'’' znamená atom vodíku , nebo
Rb‘ ' a R6 ' ' ' znamenají spolu dohronady skupinu
-CH=CH-C(0R10’'’1=CH~, za podmínky, že R4'’' znamená atom vodí ku,
R7 ’ ' ' skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, atom chloru nebo fluoru,
Podle dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi zvláště výhodně solitvorné deriváty dimethyl-<3-arylbut3-eriyl laminu obecného vzorce IV, kde znamená • ♦ ft ft ft
• ftftft··· · · • · · «ftftft ·'· ftft ft· ftft ftft ·
Ri’'‘ skupinu methylovou nebo propylovou,
R2’‘’ atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo ethylovou nebo spolu dohromady znamená R1 ’ ' ‘ a R2 ’ ’ ’ skupinu -CCH?,)2-3 nebo -<CH2 12-CHR7 ' ’ ·
R3''’ atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo ethylovou,
R4'’' atom vodíku nebo skupinu hydroxylovou, vodíku, skupinu hydroxylovou, methoxyskupinu dif1uormethylovou nebo skupinu OR8''' a skuR6’'' atom vodíku, skupinu hydroxylovou nebo trifluormethylovou , za podmínky, že znamenají dva ze symbolů R4''', R5’' a R6'
a tom vodíku, nebo
R4 ' ' a Rb ’ ' ' znamena j i spolu dohronady skupinu -CH=C(CH3)~S
, za podm i nky , že R6 ' ' ' znamená atom vodíku, nebo
R5 ' ’ ' a R6 ' ' ’ znamena j i spolu dohronady skupinu
-CH=CH-CCDH)=CH-, za podmínky, že R4''‘ znamená atom vodíku ,
R8 skupinu CO-CeH^-R11'‘ ,
OCCCOCi -3 alkyl v poloze kde znamená R11' oř to skupinu
Podle dalšího provedení vynálezu jsou farmaceutickými solemi výhodně solitvorné deriváty dimethy1-<3-ary1but-3-eny1)aminu obecného vzorce IV, kde znamená
R1’'' skupinu methylovou,
R2 ’ ' ' atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo spolu dohromady znamená R1’'' a R2''' skupinu -<CH2>2-3 nebo ft ftft ftft ♦· ftftftft • ft ftft · · ftft · • · · · · ftftft • ftft ······ ft · ·· ft ···· ··· ftft ♦· ·« ftft
-<CH2 >2-CHCCH3
R3'' ‘ atom vodíku nebo skupinu methylovou,
R4''' atom vodíku,
R5 ' ' ’ skupinu hydroxylovou nebo skupinu OR8’'’,
R6 ' ' ’ atom vodíku,
Ry '‘ ‘ skupinu CO-CeH^-R11''', kde znamená R11‘ ‘ skupinu
0C(0)-CH3 v poloze orto.
Především výhodným solitvorným derivátem dimethy1-(3-arylbut-3-enyllaminu obecného vzorce IV je trans-(-1(IR)-3-[ 1-(2-diraethylamino-1-methylethy1)propeny1]fenol.
Příprava solitvorných sloučenin derivátů dimethyl-<3-arylbut-3-enyllaminu obecného vzorce IV a popřípadě jejich dělení na čisté optické antipody je možná o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Příprava a případné dělení se provádí s výhodou způsoby popsanými v evropském patentovém spise číslo EP 0 799819 Al.
Jakožto solitvorná činidla proti obezitě mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat D-norpseudoefedriri, fenylpropanolamin, amfepramon, mefenorex nebo efedrin.
Jakožto solitvorná analeptika a/nebo antihypoxemika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat norfenefrin, heptaminol nebo amezínium, obzvlášt výhodně amezinium.
Jakožto solitvorné opioidní antagonisty mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat levallopran, naloxon nebo naltrexon.
*4 4444 ·» * * • · » · • · » · • · ··♦ ♦ · · ·· *«
I · I ·« ·»
Jakožto solitvorná anthelmintika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat pyrvinium.
Jakožto solitvorná antialergika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat reproterol, triprolidin, hydroxizin, azelastin, difenhydramin, prometazin, feniramin, dexchlorfeniramin, clemastin, tramazolin, bromfeniramin, dimetínden, levocabastin, doxylamin, cyproheptadin, carbinoxamin, mecložin, bamipin, chlorfenoxamin, ketotifen nebo cetirizín, obzvláště výhodně difenhydram1n.
Jakožto solitvorná antiarytmika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat oře ipřena 1 i η, aprindin, verapamil, metoprolol, chinidin, amiodaron, sotalol, propafenon, diltiazem, disopyramid, propranolol, ipatropium [sic], mexiletin, pra jma] in, procainamid, gallopamil, propafenon, detajmium, fleeainid, oxprenolol nebo tocainid, obzvlášť výhodně verapam i 1 nebo d i 11. i azem Jakožto solitvorná antibiotika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat vancomycin, tetracyklin, clindamycin, ni i nocyc 1 i η , lincomycin, bacampici 11 i η, araicacin, chlortetracyklin, neomycin, tobramycin, netilmicin, guinin, chlorogu i η, c i prof1oxac i η, cy 1 i ndaraycin, co1 i s t i η, ery tromycin, gentamieln, tobramycin [sic], cefetamet.pivot.il, amantadin, haiofantrin, saguinavir, mefloguin, framycetin, cefepim, bromhexln, cefpodoximeproxeti1, oxytetracyklin, proguanil, pefloxacin, polymyxin B, hydroxych1orogui η, spectinomycin, sultamicillin, valaciclovir nebo grepafloxacin.
Jakožto solitvorná antidementiva Cnootropika) mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat butalamin, memantin, pyritinol, donepezil, moxaverin, meclofenoxat, dihydroergotoxiη, viguidil, naftidrofuryl, dihydroergocornin, dihydroergocristin, benzyclan, prokain, deamol, di isopropy1 a• ft • · • · ·*♦ ftft·· ftft ft· ♦< · • ftft ftft » · · I • ft ftft min nebo 3-pyrídylmet.hanol .
Jakožto sol i tvarná antidiabetika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat metformin.
Jakožto solítvorná antiemetika a/nebo antivertiginosní činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat betahistidin, dolasetron, meclozin, hydroxycín, difenhydramin, pyridoxin, granisetron, triflupromazin, triethylperazin, betahistin, alizaprid nebo odansetron. obzvlášť výhodně dif enhydrám i n.
Jakožto solítvorná antiepileptika mohou fanaaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat tiagabin.
Jakožto solítvorná anti hypertenziva mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat dihydralazin, prazosin, amilorid, bunazosin, nicardipin, alprenolol, candesartancilexetil, metoprolol, verapámíl, propranolol, penbutolol, doxazosín, clonidin, benazepril, fenoxybenzamin, díltíazem. diisopropylamin, urapid, carteolol, guanethidin, guanfacin, terazosin, oxprenolol. cicletanin, betaxolol, nebivolol, acebutolol , enalapril nebo indoramin, obzvlášť, výhodně verapamil nebo d i 11 i azem.
Jakožto solítvorná antihypotenziva mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat etilefrin, foledrín, norfenefrin, cafedrín, theodrenalin, oxilofrin, dobutamid, dopamin, fenylefrin, midodrin, heptaminol, oxedrintartrát, foledrin nebo gepefrin, obzvlášť, výhodně fenylefrin.
Jakožto solítvorná antimykotika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat benza1konium, econazol, raiconazol, methy1rosani 1 ini um, terbinafin, amorolfin, fenticonazol, degualinium, oxyconazol, croconazol, isoconazol nebo ser4» ·«··
AA A« • A AA taconazol.
Jakožto solitvorná prot.izánětl ivá činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat orfenadrin.
Jakožto solitvorná činidla proti kašli a činidla podporující vykašlávání mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat ambroxol, doxycyclin, bromhexin, dextromethorfan, difenhydramin, terbutalin, chlorfenami η, eprazinon, efedrin, ch1orbutinol, pentoxyverin, pipazetát nebo benproperin, obzv1áš tě výhodně difenhydramin.
Jakožto solitvorná antisklerotika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat butalamin.
Jakožto blokátory β-receptoru a blokátory vápníkového kanálu mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat acebut.olol, nicardipin, alprenolol, metoprolol verapamil, enalapril, bupronolol, penbutolol, propranolol, blsoprolol, esmolol, cellprolol, benzepril, di lt.lazem. nepindolol , sotalol, carteolol, gallopamil nebo oxprenolol, zvláště s výhodou verapam11 nebo d i 11 i azem.
Jakožto solitvorná broncholytika a/nebo antiastmatika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat ketotifen, reproterol, orciprenaíin, salbutamol, terbutalin, efedrin, t.olobut.erol, ipatropium [sic], fenoterol, terbutalin [sic], formoterol, salbutamol [sic], oxytropium nebo pirbutero 1 .
Jakožto solitvorná cholinergika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat pyridostigmin, betanechol nebo neostigrain.
·· ·>’· ·· 4 ♦ * *« ···· ♦»«· « « « • » · ***»··· • ♦ · · · » »·» · · · « ♦ · » ·· · ♦ » * ·
Jakožto solítvorná diuretika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat amilotíd nebo osprenolol.
Jakožto solítvorná činidla prometu jící cirkulaci mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat butalamin, naftidrofuryl, fouflomedil, moxaverin, bendydlan nebo mec1 of enoxát..
Jakožto solítvorná činidla pro odstavení kojence mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat naltrexon, methadon, buprenorfi n.
Jakožto solítvorná geriatrika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat prokain nebo deanolace.
Jakožto solítvorná hypnotika a/nebo sedativa mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat promethazin, zolpidemtartrát., midazolam, mel peron nebo flurazepam.
Jakožto solitvorné imunomodu1átory mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat levamisol.
Jakožto solítvorná orální a/nebo faryngeální terapeutika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat chlorhexidin nebo čety 1 pyridin i umJakožto solítvorná koronární činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat oxyfedrin.
Jakožto solitvorné hypolipidemika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat colestípol.
Jakožto solitvorné lokální anestetika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat bupivacain, lidocain, mepivacain, topivacain, procaín, articain, nebo prilocain.
•v «· ·♦ « • · ·· · • » · · · • · · · · » • 99 9 9 ·· ·<· 99
999 · ·
9 9
9 9
9 9 9
99
Jakožto solitvorná gastrická a /nebo intestinální činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat pizotifen, pirenzepin, roxatidin, ranltidin, butinolin, methanthelíni um nebo metoc1oprami d.
Jakožto solitvorná protimigrenová činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat lisurid, methysergid, dihydroergotamin, ergotamin,, sumatríptan, rizatriptan n e ti o n a r a t r i p t. a n.
Jakožto solitvorná svalové relaxynty mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat alcuronium, mivacuronium, atracurium, vecurmium, pancurmium, suxamethoriium, tolperison, pridinol, orphenadrln nebo tizamidin.
Jakožto solitvorná anestetika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat ketamin nebo midazolam.
Jakožto solitvorná neuropatická činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat thiamin.
Jakožto solitvorná oftalmologická a/nebo otologická činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat oxybuprokain, proxymetakai η, kanamycin, tolazolin, tetryzolin, tramazolin, fenylefrin, xylomethazoli [sic], naphazolin, timolol, met:ipranolol , betaxolol, befunolol, levobunolol, brímonidin, clonidin, pilocarpin, dipivefrin, aceclidin, apraclonidin, neostigmin, dorzolamid, atropim. skopolamin, cyklopentolát nebo homatropin, zvláště s výhodou fenylefrin.
Jakožto solitvorná činidla proti Parkinsonově nemoci mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat amantadin, biperiden, selegilín, bromcriptin, trihexyfenidy1, metrixen, benzaseríd, lisurid, benzatropin, ropinirol, pergolid, bupidin, procyclídín, pramipexol, bomapin nebo tiaprid.
··
·· • · ·· • r • · • · • · ·· ··♦
Jakožto solitvorná psychofarmaceutlcká činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat tranylcyplOitiín, amitriptylin, doxepin, maprotilin, c loini pramin, opipramo ,l , imipramin, trimipramin, lofepranin, des i pramin, dibenzepin, nortripty1 in, míanserin, citalopram, fluvoxamin, fluoxeti1, trazodon, paroxetin, nefazodon, sertralin, viloxacin, venlafaxin, promethazin, chlorprothixen, zuclopenthixol, pipamperon, fluphenazin, flupentlxol, melperon, prothipendy 1 , thioridazin, levomepromazin, quetiapin, triflupromazín, perazin, fenetyllin, methy1fenidát, hydroxycin, busplron, deanolace nebo menantin.
Jakožto solitvorná rhinologická/sinusitická činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat difenylpyralin, xy1ometazolin, oxymetazo1 in, tramazolin, indanazolin, nafazolin nebo tetryzolin.
Jakožto solitvorná spasmolytika mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat atropin, fenamazid, blity lskopo1amini um, propíverin, mebeverin, pipenzolát, oxybutynin, flavoxát, trospium, denaverín nebo glykopyrronium.
Jakožto solitvorné inhibitory agragace destiček mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat tirofiban, ticlopidin nebo clopidogrel.
Jakožto solitvorná protituberkulozní činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat ethambutolJakožto solitvorná urologická činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat cholin, tolterodin, fenoxybenzamin, atropin, propíverin, distigmin, emepronium, tamsulosin, doxazosln, terazosin, alfuzosin, bemethan, yohimbi n nebo sildenaf i 1 • · • ·
• · · · • ·
Jakožto solit-vorná cytostatická činidla mohou farmaceutické soli podle vynálezu s výhodou obsahovat aclarubicin, nimustatin, doxorubicin, bleomycin, vinblastin, vincristin, daunorubicín, decarbazín, vindesin, epirubicin, gemcitabin, procarbazil, mitoxantron, bedainustin, idarubicin, aclarubicin [sic], írínotecan, topotecan, toremi fen nebo tamoxifenFarmaceut.ické soli podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. S výhodou se pro přípravu farmaceutických solí podle vynálezu s výhodou alespoň jedna sůl příslušné účinné látky a alespoň jedna sůl příslušné náhrady cukru v každém případě odděleně rozpustí v množství rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi v tak malém, jak je jen možné, popřípadě za zahřívání.
Oba roztoky se pak spojí popřípadě za míchání a popřípadě za chlazení. Pokud se farmaceutická sůl podle vynálezu účinné sloučeniny a náhrady cukru vysráží alespoň částečně z popřípadě chlazeného roztoku, oddělí se sraženina o sobě známými způsoby, s výhodou filtrací za odsávání. Oddělená farmaceutická sůl se popřípadě čistí o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru například prekrystalováním, promytím nebo mícháním ve vhodném rozpouštěd1e.
Pokud stále ještě není farmaceutická sůl dokonale vysrážená, zkoncentruje se zbylý roztok s výhodou dokonale na rotační odparce a farmaceutická sůl podle vynálezu se extrahuje ze zbyku o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru a čistí se, jak shora uvedeno.
Rozpouštědlo nebo rozpouštědlovou směs pro zpflsob pří pravý čí vhodné reakční podmínky, jako jsou například teplota nebo reakční doba, vždy mohou určit pracovníci v oboru na základě jednoduchých předběžných zkoušek. Pokud mají jak sfll účinné sloučeniny tak sůl náhrady cukru přiměřenou rozpustnost
·. *· • · · · • · · · • · · ··· • · « ·· ·· ve vodě, je rozpouštědlem s výhodou voda. Solí příslušné použité účinné sloučeniny je s výhodou hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, hydrogenfosfát, hydrogensu1 fát, sulfát, nitrát nebo metisulfát. Solí příslušné použité náhrady cukru je s výhodou sůl sodná, draselná, vápenatá nebo amoniová.
Ostatně je také možné nechávat vzájemně reagovat příslušnou účinnou sloučeninu jako takovou [sic] s volnou kyselinou náhrady cukru ve vhodném reakčním prostředí a izolovat a popřípadě čistit farmaceutickou sůl takto získanou o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru.
Vynález se také týká léčiv obsahujících alespoň jednu farmaceutickou sůl podle vynálezu a popřípadě fyziologicky přijatelné excipienty. Odpovídajících léčiv se může používat pro ošetřování indikací známých pro příslušné účinné sloučeniny.
S výhodou se léčiva podle vynálezu, obsahující alespoň jednu farmaceutickou sůl podle vynálezu solitvorného opioidu, opioidního analogu, efeclrinu, chlorquinu, lidokainu, ethaverinu, preglumetaci nu nebo triflupromazinu nebo solitvornou sloučeninu obecného vzorce I, II, III nebo IV, shora charakterizovanou, a náhradu cukru, používají k ošetřování bolesti. S výhodou léčiva podle vynálezu obsahuje odpovídající sacharináty jako farmaceutické soli těchto účinných sloučenin.
Pro ošetřování močové inkontinence se s výhodou používají léčiva podle vynálezu obsahující alespoň jednu farmaceutickou sůl solitvorné sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV, shora charakterizované nebo sloučeniny ze souboru zahrnujícího oxy but,ym i η, tolterodin, propiverin a trospium a náhradu cukru. S výhodou léčivo podle vynálezu obsahuje odpovídající sacharinát-y jako farmaceutické soli těchto účinných sloučenin.
Léčivei podle vynlálezu mohou být v pevné, v polopevné ne····
bo v kapa 1 né formě. S výhodou jsou léčiva podle vynálezu vhodná pro orální podání.
S výhodou mají léčiva podle vynálezu formu gelu, žvýkací gumy, šťávy, spreje, tablet, žvýkacích tablet, povlečených tablet, prášku, popřípadě plněného do kapslí, snadno rekonstitutovatelných suchých prostředků, s výhodou gelu, vadných nebo olejových štáv, sublínguá1jích sprejů, tablet nebo žvýkacích tablet.
Podobně s výhodou se léčiva podle vynálezu mohou formulovat v mnohačásticové formě, s výhodou ve foiuně mikrotablet, mikrokapslí, granulí, krystalů nebo pelet účinné sloučeniny, především s výhodou ve formě mikrotablet, granulí nebo pelet popřípadě plněných do kapslí nebo slisovaných na tabletu.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě granulí nebo pelet, mohou mít granule nebo pelety velikost v rozmezí 0,1 až 3 mm, zvláště s výhodou v rozmezí 0,5 až 2 mm
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě mikrotablet, mohou mít průměr v rozmezí 0,5 až 5 mm, zvláště s výhodou v rozmezí 1 až 3 mm a především v rozmezí 1 až 2 mm
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě krystylů, mikročástic, mi kropělet nebo mikrokapslí, mohou mít průměr v rozmezí 10 pm až 1 mm, zvláště s výhodou v rozmezí 15 pm až 0,5 mm a především v rozmezí 30 pm až 200 pm.
V závislosti na provedení léčiva podle vynálezu mohou přídavně jakožto další složky obsahovat běžné fyziologicky přijatelné excipienty, známé pracovníkům v oboru.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve rotablet, může obsahovat fyziologicky formě tablet nebo mikpřijatelné excipienty, ethery celulózy, laktóalkoholy, hydrogenfosfo28 ·· ♦· s výhodou mikrokrystalickou celulózu, zu, škrob, deriváty škrobu, cukerné reřnan vápenatý a běžná pojidla, regulátory tečení, mazadla a/ nebo desintegranty, známé pracovníkům v oboru.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě gelu nebo zvýkací gumy, může s výhodou obsahovat methylparaben, propylparaben, xylitol a/nebo xanthanovou klovatinu jakožto fyziologicky př i j a te1 né exci p i enty.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě pelet, granulí nebo mikropelet, obsahuje s výhodou mikrokrystalickou celulózu, ethery celulózy, lakt-ózu, škrob, deriváty škrobu, cukerné alkoholy, hydrogenfosforečnan vápenatý, mastné alkoholy, estery glycerolu nebo estery mastných kyselin jakožto fyziologicky přijatelné excipienty.
Pokud je léčivo podle vynálezu ve formě mikrokapslí nebo mikročástic, může obsahovat v závislosti na povaze způsobu, použitého pro jejích přípravu, o sobě známé fyziologicky přijatelné excipienty známé pracovníkům v oboru.
Léčiva se mohou připravovat o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru.
Pokud jsou léčiva ve formě tablet, s výhdou farmaceutická sůl podle vynálezu a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty se s výhodou spolu mísí k získání homogenní směsi, směs se zpracuje k získání granulí granulací za vlhka, za sucha nebo za tavení a granule se slisují za získání tablet nebo se farmaceutická sůl s dalšími excipienty přímo tabletuje. Tablety se také mohou vyrábět lisováním popřípadě povlečených pelet, krystalů účinné látky, mikročástic nebo mikrokapslí.
Léčiva podle vynálezu ve formě pelet se mohou s výhodou vyrábět míšením farmaceutická soli a farmaceuticky přijatelných excipientů, vytlačováním a sferonidizací za pelet,izace nebo přímou pelet ižací ve vysokorychlostním mixeru nebo v rotoru fluidizované vrstvy. Pelety se zvláště s výhodou připravují vytlačováním vlhké hmoty a následnou sferonidizací.
Mikrokapsle se vyrábějí o sobě známými způsoby například rozprašovcím sušením, solidifikací spreje nebo koacervací.
Léčiva podle vynálezu v polopevné formě, jako jsou například gely nebo žvýkací guma, jsou výhodně vhodné pro podávání farmaceutické soli podle vynálezu prostřednictvím ústní slizni ce; léčiva podle vynálezu v pevné nebo v kapalné formě, například ve formě olejových nebo vodných šťáv, tablet nebo multičástic, jsou především vhodná pro podání farmaceutických solí podle vynálezu prostřednictvím zažívacího traktu. Pokud absorpce účinné sloučeniny z léčiva podle vynálezu v pevné formě je pouze zaměřenga na zažívací trakt, musejí být léčiva opatřena enterickým povlakem. Tento enterický povlak umožňuje průchod gastrickým traktem v nerozpuštěné formě a uvolnění farmaceutické soli pouze ve střevním traktu. S výhodou se enterický povlak rozpouští při hodnotě pH v rozmezí 5 až 7,5.
Léčiva podle vynálezu monou obsahovat podle vynálezu také částečně nebo plně ve uvo1ňován ím.
farmaceutické soli formě se zpožděným
Zpožděné uvolňování účinné sloučeniny se s výhodou dosahuje nanesením povlaku umožňujícího zpožděné uvolňování, zapuštěníu účinné sloučeniny do matrice umožňující zpožděné uvolňování, vázání na ionexovou pryskyřicí nebo kombinací těchto způsobů umožňujících zpožděné uvolňování.
S výhodou jsou povlaky umožňující zpožděné uvolňování na bázi ve vodě nerozpustného, popřípadě modifikovaného přírodní• · ·
- 30 ho nebo syntetického polymeru nebo přírodního, polosyntetického nebo syntetického vosku nebo tuku nebo mastného alkoholu nebo na bázi směsi alespoň dvou těchto uvedených složek.
Ve vodě nerozpustné polymery, používané pro přípravu povlaků umožňujících zpožděné uvolňování, jsou s výhodou poly(meth)akrylaty, zvláště polyalkylCmethjakryláty s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lovem podílu, polydía1kylaminoa1ky1Cmeth)akry1áty s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovem podílu a/nebo jejich kopolymery, především kopolymery ethy1akry1át/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 2=1, ethylakry1át/methy1methakry 1 át/tr i methy 1 amon i umet-hy lmethakry 1 átch 1 oři d s molárn im poměrem monomerů 1=2=0,1, ethylakrylát/methylmethakrylát/trimethy1amoniumethylmethakry1átchlorid s molárním poměrem monomerů 1=2=0,2 nebo směs alespoň dvou shora uvedených polymerů.
Tyto povlakové mateiály jsou obchodně dostupné jako hmotnostně 30% vodné latexové disperze pod obchodním názvem Eudragit RS30De, Eudragit Ν£301)β a Eudragit RL30DK a s výhodou se jich jako takových používá také jako povlakových materiálů.
Podobně s výhodou ve vodě nerozpustnými polymery, používanými pro přípravu povlaků pro zpožděné uvolňování pro léčiva podle vynálezu mohou být polyvinylacetáty popřípadě v kombinaci s dalšími excipienty. Jsou obchodně dostupné jakožto vodné disperze obsahující hmotnostně 27 % polyviny1acetátu, 2,5 % poví donu a 0,3 % natři um 1 aury 1su1fátu CKollicoat SR 30 DR).
Podle dalšího provedení povlaky pro zpožděné uvolňování léčiv podle vynálezu jsou na bázi ve vodě nerozpustných derivátů celulózy, s výhodou alkylcelulóz, jako jsou například ethylcelulóza, nebo na bázi esterů celulózy, jako jsou například acetátcel u 1 ózy . Povlaky z ethy1 celu1ózy nebo z acetátu celulózy se s výhodou nanášejí z vodných pseudolatexových disperzí. Vodné pseudo1 atexové disperze jsou obchodně dostupné jakožto • · hmotnostně 30% disperze (Aquacoatfi) nebo hmotnostně 25% disperze (Surelease8) a mohou se s výhodou používat jako povlakový materiál.
Jakožto výhodné přírodní, polosyntetické nebo syntetické vosky, tuky nebo mastné alkoholy pro povlaky pro zpožděné uvolnování léčiv podle vynálezu se uvádějí vosk karnaufoský, včelí, glycerolmonostearát, glycerolmonobehenát, CCompritol AT0888R), glycerolditripalmitostearát <Přec irol AT05R) mikrokrystalický vosk, četylalkohol, četylstearylalkohol nebo směs alespoň dvou těchto produktů.
Pokud je povlak pro zpožděné uvolňování na bázi ve vodě nerozpustného, popřípadě modifikovaného přírodního a/nebo syntetického polymeru, povlaková disperze nebo roztok mohou obsahovat přídavně k odpovídajícímu polymeru o sobě známé fyziologicky přijatelné změkčovadlo známé pracovníkům v oboru ke snížení minimální nutné teploty filmu.
Jakožto vhodná změkčovadla se uvádějí příkladně lipofilní diestery alifatických nebo aromatických dikarboxylových kyselin se 6 až 40 atomy uhlíku čí alifatické alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, jako jsou například dibuty1ftalát, diethylftalát, dibutylsebakát nebo di ethy lsebakát., hydrofilní nebo lipofilní estery kyseliny citrónové, jako jsou například triethylcitrát, tributy1citrát, acety1tributy1citrát nebo ace- tyltriethylcitrát, polya1kylenglykoly, například polyethylenglykoly nebo polypropylenglykoly, estery glycerolu, například triacetin, acetyiované monoglyceridy a diglyceridy C23H44O5 až C25H4VO7 CMyvacetR), glyceridy se středním řetězcem (Miglyo1R), olejová kyselina nebo směsi alespoň dvou těchto změkčovadel .
S výhodou vodné disperze Eudragitu RSR a popřípadě Eudragitu RLR obsahují t-riethylci trát jakožto změkčovadlo.
···»
- 32 S výhodou povlak pro zpožděné uvolňování ovsahule změkčovadlo nebo změkíovadla ve hmotnostním množství v rozmezí 5 až 50 %, zvláště s výhodou 10 až 40 % a především 10 až 30 %, vztaženo na hmotnost použitého polymeru.
V jednotlivých případech, například v případě acetátu celulózy, se také může použít většího množství změkčovadla, s výhodou hmotnostně až 110 %, vztaženo na hmotnost acetátu ce 1 li 1 ózy .
Kromě toho povlaky pro zpožděné uvolňování mohou obsahovat další pracovníkům v oboru o sobě známé excipienty, jako jsou například mazadla, s výhodou mastek nebo glycerolmoriostearát, barvicí pigmenty, s výhodou oxidy železa nebo oxid titaničitý nebo povrchově aktivní činidla, například Tveen 80R .
Profil uovlňování zpožděně účinné sloučeniny se může nastavit pracovníkům v oboru o sobě známými způsoby, například tloušťkou povlaku nebo použitím dalších excipientfl jakožto složek povlaku. Takovými vhodnými excipienty jsou například činidla hydrofilní nebo na hodnotě pH závisí čí pórotvorná činidla, jako jsou například karboxymethy1ce1u1óza acetátftalát celulózy, acetátsukcinát hyroxypropy lmethy 1 celili ózy , laktóza, polyethylencjlykol nebo mannit nebo ve vodě rozpustné polymery, jako jsou například polyviny1pyrrolidon nebo ve vodě rozpustné celulózy, s výhodou hydroxypropylmethy1ce1u1óza nebo hydroxypropy1ce1u1óza.
Povlaky pro zpožděné uvolňování mohou také obsahovat nerozpustné nebo lipofilní excipienty, jako jsou například alkylizovaný křemík, jako je například obchodní produkt Aerosil R972r nebo stearát hořečnatý, pro další intenzifikaci zpožděn é h o u v o 1ňování.
Příslušné prostředky léčiv podle vynálezu mohou popřípadě ····
- 33 pro zpožděné uvolňování
Tím může být například ký povlak.
také obsahovat přídavně k povlaku alespoň ještě jeden další povlak. povlak ke zlepšení chuti nebo enterie
Enterický povlak je s výhodou na bázi kopolymerů methakrylová kyselina/methylmethakrylát s molárním poměrem monomerů 1:1 (Eudragit LR ) , kopolymerů methakrylová kyselina/methy1methakrylát s molárním poměrem monomerů 1=2 (Eudragit SR ), kopolymerů methakrylová kysel ina/ethy1 akrylát s molárním poměrem monomerů 1-1 (Eudragit L3OD-55R), kopolymerů methakrylová kysel i na/methyl akry 1 át /methy lmethakry 1 át s molárním poměrem monomerů 73 : 1 (Eudragit ESR ) , na bázi šelaku acetátsukcinátu hydroxypropyImethy1 celulózy, acetátfta1átu celulózy nebo směsi alespoň dvou těchto produktů, kterých se popřípadě také může používat v kombinaci se shora uvedenými ve vodě nerozpustnými po ly (meth ) akry 1 át-y , s výhodou v kombinac i s obchodním produktem Eudragit NE3OI)R a/nebo Eudragit RLr a/nebo Eudragit RSR.
Povlaky se mohou nanášet o sobě známým způsobem vhodným pro příslušný povlak a známým pracovníkům v oboru, jako jsou například nastříkání roztoku, disperze nebo suspenze, nanášení taven iny, nebo nanášení prášku. Roztoky, disperze nebo suspenze se mohou používat ve formě vodných a/nebo organických roztoků nebo disperzí. S výhodou se používají vodné disperze. Jakožto organická rozpouštědla, kterých se může používat k tomuto účelu, se příkladně uvádějí alkoholy jako například ethanol nebo Isopropanol, ketony jako například aceton, estery jako například ethylacetát, chlorované uhlovodíky, jako například dichlormethan, přičemž jsou zvláště výhodnými alkoholy nebo ketony. Je také možno používat směsí alespoň dvou těchto rozpon š tede 1 Pokud je léčivem mu 11ičásticová forma a účinná sloučenina se má uvolňovat alespoň Částečně opožděně, nanáší se povlak pro zpožděné uvolňování s výhodou tak, že multičásticové for34 ·· 99·· my, obsahující sůl účinné sloučeniny, se povléknou po své přípravě odpovídajícími polymery popřípadě jinou další účinnou sloučeninou a/nebo toutéž solí účinné sloučeniny a popřípadě dalšími fyziologicky přijatelnými excipienty z vodného a/nebo z organického prostředí, s výhodou z vodného prostředí způsobem ve fluidizované vrstvě a povlak se s výhodou současně suší ve fluidizované vrstvě za o sobě známých teplot a popřípadě za rych1ého och1azen í.
S výhodou se sušení povlaku provádí v případě polyCmet-h)akrylátových povlaků zaváděným vzduchem o teplotě v rozmezí 30
O O až 50 C, zvláště v rozmezí 35 až 45 C.
Poviaky na celulózové bázi, například na bázi ethylcelulózy nebo acet-átu celulózy, se s výhodou suší při teplotě v rozmezí 50 až 80 C, zvláště v rozmezí 55 až 65 C.
Voskové povlaky se mohou nanášet taveninou povlakové hmoty ve fluidizované vrstvě za ochlazení na teplotu pod příslušnou teplotou tání po ukončeném povlekání pro dokonalé ztuhnutí. Voskové povlaky se také mohou nanášet nastříkáním roztoků v organických rozpouštědlech.
Pro modifikaci profilu uvolňování účinné sloučeniny může léčivo podle vynálezu obsahovat farmaceutickou sůl, která se uvolňuje zpožděně po zapuštění do matrice pro zpožděné uvolňování s výhodou za rovnoměrného dispergování.
Matricové materiály, kterých se může použít, jsou fyziologicky přijatelné hydrofilní materiály, které jsou pracovníkům v oboru známy. S výhodou se jako hydrofilních matricových materiálů používá polymerů zvláště s výhodou polyraerních etherů celulózy, esterů celulózy a/nebo akrylových pryskyřic. Obzvláště výhodnými matricovými materiály jsou et-hylcelulóza, hydroxypropyImethylcelu1óza, hydroxypropylcelulóza, hydroxy• · · methylcelulóza, pólyCmeth)akrylová kyselina a/nebo její deriváty, například její soli, amidy nebo estery.
Podobně výhodné jsou matricové materiály připravené z hydrofobních materiálů, jako jsou hydrofobní polymery, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné alkoholy nebo vhodné estery nebo ethery nebo směsi alespoň dvou uvedených materiálů. Obzvláště výhodnými hydrofobními používanými materiály jsou monoglyceridy nebo diglyceridy mastných kyselin se 12 až 30 atomy uhlíku a/nebo mastné alkoholy se 12 až 30 atomy uhlíku a/nebo vosky nebo směsi alespoň dvou těchto materiálů.
Je také možno používat shora uvedených hydroflíních a hydrofobních materiálů jakožto matricových materiálů pro zpožděné uvolňován í.
Matrice pro zpožděné uvolňování se mohou připravovat pro pracovníky v oboru o sobě známými způsoby.
Vynález se také týká použití alespoň jedné farmaceutické soli podle vynálezu a popřípadě fyziologicky přijatelných excipientíi pro výrobu léčiv. Odpovídající léčiva se mohou používat pro ošetřování indikací známých pro použití příslušných účinných sloučenin.
Výhodné je použití alespoň jedné farmaceutické soli solitvorného opioidu, opioidního analogu, efedrinu, chlorqulnu, lidokainu, ethaverinu, preglumetacinu nebo triflupromazínu nebo solitvorné sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV, shora charakterizované pro výrobu léčiva pro ošetřování bolesti, přičemž jsou soleni těchto účinných sloučenin s výhodou j e j i ch sachari nát-y .
Celkové množství příslušné farmaceutické soli, které se podává pacientům, se mění například podle hmotnosti pacienta, ·» ♦»·« . ♦ · ·· »· podle indikace a závažnosti ošetřované bolesti nebo poruchy. Pracovníkům v oboru je známo podle příslušné účinné látky, jaká velikost dávky se má volit k dosažení žádoucího cíle.
Farmaceutické soli podle vynálezu farmaceuticky účinné sloučeniny a náhrada cukru jsou odlišné od dosud běžně používaných solí těchto účinných sloučenin nízkou rozpustností ve vodě. S výhodou mají tyto sacharináty příslušných účinných látek rozpustnot ve vodě běžně < 250 mg/ml vody, ve srovnání s rozpustností běžných solí odpovídající účinné sloučeniny nižší než alespoň 50%.
Formulace těchto farmaceutických solí na léčiva, například přípravou granulí vytlačováním, je tak zjednodušena. V důsledku změněné rozpustnosti farmaceutické soli podle vynálezu dále umožňují účinnější zpožděné uvolňování účinné sloučeniny za použití o sobě známých způsobů ve srovnání s obvykle používanými solemi- Léčiva se zpožděným uvolňováním, která obsahují farmaceutické soli podle vynálezu se proto mohou vyrábět jednodušeji a nmébě nákladně. To platí i pro jiné modifikace léčiv podle vynálezu, jako jsou například enterické povlaky.
U léčiv podle vynálezu, která se používají pro podávání příslušné farmaceutické soli prostřednictvím ústní sliznice nebo gastrického traktu, se nadto dosahuje siřeji řízené uvolňování příslušné účinné sloučeniny bez použití matrice pro zpožděné uvolňování a/nebo povlaku pro zpožděné uvolňování avšak popřípadě s enterickým povlakem.
Léčiva podle vynálezu ve formě, která se má podávat orálně, která uvolňují příslušnou účinnou sloučeninu ihned nebo bezprostředně po podání, jsou výhodná také tím, že hořká nebo ke zvracení nutící chuť. je kompenzována současným uvolňováním náhrady cukru. Podle instrukcí se pacientům značně zlepšuje přijatelnost léčiva, které obsahuje příslušnou účinnou slouče9 9
9 ·
jsou kromě toho sloučenin je rozη i η u v podobě so 1 i . Léč i v a pod 1 e vy ná 1 ezu vhodná pro diabetiky.
Pro velký počet, shora uvedených účinných pustnost ve vodě běžných solí účinných látek známa například z publikace Pharmezeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance Listí, 12. vydání AE5DATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus, na kterou se zde výrazně [sici poukazuje.
Jestliže rozpustnost ve vodě soli účinné sloučeniny není známa, může se stanovit níže uvedeným způsobem, kterým se stanovuje rozpustnost ve vodě farmaceutických solí podle vynálezu
Do čiré bezbarvé nádoby, vyrobené z průhledného materiálu, například ze skla nebo z plastu, se vnese 1 ml iontů prosté vody nebo frakce (množství A v ml) při teplotě 20 C- Za míchání magnetickou míchací tyčinkou se testuje po částech přidávaná běžná sůl účinné sloučeniny nebo farmaceutická sůl podle vynálezu.
Jesliže se množství přidané soli Ei (v mg) dokonale rozpustí, přidá se pomalu další množství téže soli. Každé další přidám? množství se zaznamená a chování roztoku se pozoruje. Jakmile se zjistí první zákal v důsledku nerozpuštěné soli při pozorování proti černému pozadí, pokračuje se v míchání po dobu li) minut. Jestliže i pak zůstanou nerozpuštěné podíly, suma C (v mg) použitého množství sloučeniny se stanoví. Jestliže se po míchání opět vytvoří čirý roztok, přidá se další malé množství příslušné soli a směs se opět míchá po dobu 10 minut až do doby, kdy první zákal zůstane trvalý v důsledku nerozpuštěné soli. Nadbytek množství nerozpuštěné sloučeniny se pak uvede do roztoku za míchání přidáním malého množství vody. Po získání čirého rotoku se stanoví suma D (v ml) množství použité vody. Rozpustnost příslušné soli v 1 ml vody se vypočte podle následujícího vzorce:
ο (C/A) + (C/D
·.* rozpustnost, soli. účinné sloučeniny v mg/ml vody
Jestliže množství B přidané (v mg) příslušné soli se nerozpustí bezprostředně a vznikne zákal, po přidání soli se směs míchá po dobu dalších 10 minut.. Pokud sůl dále zůstává nerozpuštěna, převede se nerozpuštěný podíl do roztoku přidáním malého množsrtví vody za míchání. Po získání čirého roztoku se stanoví suma E (v ml) množství použité vody. Rozpustnost soli v 1 ml vody se vypočte podle následujícího vzorce:
rozpustnost, soli účinné sloučeniny v mg/ml vody
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující přík 1 ady prakt i ckého proveden í.
Příklady provedení vynálezu
F’r í k 1 ad 1
Příprava a následující separace opticky čisté sloučeniny (+)-(15,25)-3-(3-dimethy1am i no-1-ethy1-2-methy1propyl)fenol se provádí podle německého patentového spisu číslo DE-A-4426245. Odpovídající část spisu [sic] je zde zařazena jako odkaz a je tedy považována za součást, vynálezu.
K př í pravě (+ )-(15,2S)-3-(3-dimethy1ami no-1-ethy1-2-methy1 propy 1) f eno i saciiar i nátu se úplně rozpustí jak 2,58 g (10 mmol) ( + )-(1S,25)-3-(3-d imethy1am i no-1-ethy1-2-methy1propy1)f eno1 hydrochloridu tak 2,42 g (10 mmol) natriumsachar1ndi hydrátu za ohřevu v pokud možno malém množství vody. Oba roztoky se navzájem smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném »♦ »··«
- 39 β ·»· « · ·· m ί s t.ě . Vysrážený (+)-(1S, 2S) -3- ( 3-d imethy 1 am i no-l-ethy 1 -2-methy 1propy1)íenolsacharinát se oddělí od matečného roztoku jakožto supernatantu, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
Příklad 2
K přípravě difenhydrarainsacharinátu se úplně rozpustí jak 5,0 g (17,1 mmol) difenhydraminhydrochloridu tak 4,13 g (17,1 mmol) natriumsacharindi hydrátu za ohřevu v co nejmenším množství vody. Oba roztoky se pak smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném místě. Vysrážený difenhydraminsacharinát se oddělí od matečného roztoku jakožto supernatantu, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
Příklad 3
K přípravě verapamilsacharínátu se úplně rozpustí jak 415 mg (0,845 mmol) verapami1hydrochloridu tak 204 mg (0,845 mmol) natriumsachar indi hydrátu za ohřevu v co nejmenším množství vody. Oba roztoky se pak smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném místě. Vysrážený verapami lsacharinát. se oddělí od supernatantu matečného roztoku, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
Příklad 4
K přípravě morfínsacharínátu se úplně rozpustí jak 285 mg (0,76 mmol) morfinhydrochloridtrihydrátu tak 183 mg (0,76 mmol) natriumsacharindihydrátu za ohřevu v co nejmenším množství vody. Oba roztoky se pak smísí za míchání a pak se přes noc nechají na chladném místě- Vysrážený morfinsacharinát se oddělí od matečného roztoku jakožto supernatantu, vyčistí se ethanolem a izoluje se obvyklým způsobem.
• ft ·*· ·
Příklad 5
K přípravě orálního gelu se napřed rozpustí ve 198,0 g vyčištěné vody 0,33 g methy1parabenu, 0,05 g propy1parabenu a o
75,0 g xylitolu při teplotě 80 C a směs se ochladí na teplotu o
C. Pak se za míchání přidá napřed 0,94 g difenhydraminsacharinátu získaného podle příkladu 2 a pak 2 g xantanové klovatiny, v míchání se pokračuje jednu hodinu a odpařená voda se o
doplňuje. Po vychladnutí na teplotu 20 až 25 C se směs za míchání ochutí 0,625 g Tutti-Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Příklad 6
Zahřeje se 5 g žvýkačkové hmoty (Popeye Arnural Confections, o
Yorkville, Illinois, USA) na teplotu 30 až 40 C ve Fantově misce. Do viskosríí žvýkačkové hmoty se špachtlí zapracuje 187,9 mg difenhydraminsacharinátu získaného podle příkladu 2. Homogenní hmota se pak rozdělí na porce po 1 g do forem opatřených tef1 oněm.
Chuťový test ukázal, že žvýkačka, která obsahovala difenhydraminsacharinát měla zpočátku výtečnou chuť. a byla stále přijatelná po delší době žvýkání.
Príklad 7
Pro přípravu šťávy na vodném základě se rozpustí 0,33 g methy1parabenu, 0,05 g propy1parabenu a 75,0 g xylitu ve 199,22 g vyčištěné vody při teplotě 80 C. Směs se ochladí na teplotu 40 C čí za míchání se přidá 78,5 mg C+)-ClS,25)-3-<3-d imethy1am i no-1-ethy1-2-methy1propy1)f enolsacharinátu získaného podle příkladu 1. Přidá se 0,25 g xantanové klovatiny, v míchání se pokračuje další jednu hodinu a odpařená voda se o
doplňuje. Po ochlazení [lacuna] na teplotu 20 až 25 C se směs ··
• · · » · * • ·»« • *
·· 99 ochutí za míchání 0,075 g pomerančově-mandarinkovou příchutí 10888-56 (Oivaudon Rouře Flavours Ltd. CH 8600 Dubendorf).
Příklad 8
V tomto příkladu se zjišťuje rozpustnost ve vodě některých farmaceutických solí a běžných solí odpovídající účinné sloučeniny shora uvedeným způsobem. Takto získané hodnoty rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Porovnání rozpustností ve vodě některých farmaceutických solí podle? vynálezu a odpovídajících běžných solí těchto účinných sloučenin. Eiěžná sůl použitá v každém případě je uvedena v závorkách.
11 č i η n á s 1 o u o e n i n a Rozpustnost soli účinné sloučeniny v mg/ml vody Rozpustnost sacharinátu účinné sloučeniny
v mg/ml vody
<-)-CIR,2R)-3-(3- d i methy1am i no-1- ethyl-2-methy1 - propy1)fenol 261 < hydroch1or id1 31
(1RS.3RS,6RS1-6- d i methy1am i nomethy1 l-<3-methoxyfeny1)- cyk1ohexan-1,3- d i o 1 [ s i c ] 500 < hydroch1or i d) 71
C hydroch 3 oř i d) (+)-(1S,2S1-3-<3dimethylamíno-1- 650 55 ethy1-2-methy1propy1)feno1 ftft ·· · • · ft • ftft ftft • ft • ft • ft • ft ftft ftft -··· • ftft ft • ftft · • · ftftft ftft · • ft ·· • ftft « •ft ftft
(-)-(1S,2S)-3-(3
d iinethy 1am i no-1- ethy1 — 1-f 1uor-2- methy1propy1 ) f eno1 568 < hydroch1or i d) 130
<->-(2S,3S)-1- d imethy1am i no-3- (3-methoxyfeny1-2- methy1pentan-3-o 1 2000 (hydroch1or i d) 90
(·+)-< 1R, 2R , 4S)-2 d i methy i am i nomethy1- 4 - ( 4 - f 1uorbenzy1oxy) 1 — (3-methoxyf eny1) - cyklohexanol 33 ( hydroch1or i d ) 10
morf i n 52 ( hydroch1or i d tri hydrát) 25
amezi n i um 25 (met i 1sulfát) 8
fenylefri u 1250 (hydroch1oř i d) 380
verapami 1 200 (hydroc h1or i d) 7
dif enhydram i n 1000 (hydroch1or i d) 7
benzalkon i um 500 <2
< hydrochIoř i d) • · · ·· ··
kóde i n 250 C f osf áthem i hydrát) 200
hydromorf on 330 (hydroch1ori d) 130
buprenorfin 14 C hydroch1or i d) 2
Jak z tabulky hodnot rozpustnosti vyplývá, je rozpustnost sacharinátQ příslušné účinné sloučeniny snížená oproti rozpustnosti odpovídajících solí běžných účinných sloučenin.
Průmyslová vy už i telnost
Farmaceutická sůl farmaceuticky účinné sloučeniny a alespoň jedné náhrady cukru pro výrobu farmaceutických prostředků se zlepšenou chutí, jednodušeji formulovatelných a s účinně zpožděným uvolňováním-

Claims (9)

1. Farmaceutická sůl vyznačující se tím, že obsahuje sůl farmaceuticky účinné sloučeniny a alespoň jedné náhrady cukru s výjimkou farmaceutické soli náhrady cukru a tramadolu, <+)-tramadolu, (-1-tramadolu, O1-demethy1tramadolu a C-)-demethy1tramadolu .
2'-methy1-2'-propenylovou, cyklopentylovou nebo fluorethylovou za podmínky, že R1 ' ' znamená skupinu methylovou, pokud A znamená atom síry,
R2 ' ' skupinu methylovou, propylovou, 2'-methylpropylovou, ally lovou, 2’-methyl-2'-propenylovou, cyklopentyImethylovou, fenylovou, 3-methoxyfenylovou, benzylovou, 4-terc-buty 1 benzylovou, 4-ch1orbenzy1ovou, 4-fluorbenzylovou nebo
2. Farmaceutická sůl podle nároku 1, vyznaču j íc i se tím, že rozpustnost farmaceutické soli ve vodě je < 250 mg/ml vody, s výhodou < 200 mg/ml, obzvlášť výhodně <150 mg/ml, nejvýhodněji < 100 mg/ml 3. Farmaceutická sůl podle nároku 1, vyznačující se t. i m, že solitvornou náhradou cukru je sacharin, cyklamát nebo acesulfam, obzvlášť výhodně sacharin4, Farmaceutická sůl podle nároku 1, vyznačující se ti m, že solitvorná účinná sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího solitvorná analgetika, činidla proti obezitě, analeptika, antihypoxemika, antirheumatika, opioidové antagonisty, anthelmintika, anti alergika, antiarytmika, antibiotika, antidementiva (nootropika), antidíabetika, antiemetika, antivertiginozní činidla, antiepileptika, antihypertensiva, antihypotensiva, antimykotika, protizánětlivá činidla, činidla proti kašli, činidla usnadňující vykašlávání, arteriosklerotická činidla, blokátory (3-receptorů, blokátory vápníkových kanálů, broncholytika, antiastmatika, cholinergika, diurtika, cirkulaci podporující činidla, odvykací činidla, geriatrika, hypnotika, sedativa, imunoinodulátory, orální terapeutika, faryngeální terapeutika, koronární činidla, hypolipidemika, lokální anestetika, neurální terapeutika, gastrická činidla, intestinální činidla, protimigrénová činidla, činidla uvolňující svalové napětí, anestetika, neuropatícká činidla, oftalmologika, otologika, činidla proti Parkinsonově nemoci, psychofarma• · · · • · · · • · · · • · · · · · · • · · ·· · ·* ·· ceutika, rhinologika, sinusitická činidla, spasmolytika, inhibitory srážení destiček, protituberkulosní činidla, urologika a cytostatika.
3,
4-d i ch1orbenzylovou.
20. Farmaceutická sůl podle nároku 17 až 19, vyznačující se ti m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát 1-feny1-2-dimethylaminomethylcyklohexan-l-olu obecného vzorce III v konfiguraci, kde fenylový kruh a skupina dimethyl am i nomethy lová jsou uspořádány ve vzájemné ekvatoriální po 1oze.
21. Farmaceutická sůl podle nároku 17 až 20, vyznačující se tím, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát í-feny1-2-dimethylaminomethylcyklohexan-l-olu obecného vzorce III ze souboru zahrnujícího (+)-(1R,2R,4S)-2-(dimethylam inomethy1)-4-(4~fluorbenzyloxy)-1-(3-met.hoxyf eny 1 )cyklohexanol , (+)-(IR,2R,4S) -2- (d Imethy 1 ami nomethy 1 ) -4 - (4-ch 1 orbenzy 1 oxy ) -1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol a ( +) - ( IR , 2R , 4S) -3- [ 2- (d imethy lam 1 nomethy 1 )-4-(4-fl uorbenzyloxy ) -1-hydroxycyk1ohexy1]fenol.
• · • 9 • 9
- 54 - ::
·· ·»·· > 9 9 4
99 99
22. Farmaceutická sůl podle nároku 1 až 3, vyznáč u j í c í se tím, ž.e solitvornou účinnou sloučeninou je derivát dimethy1 -(3-ary 1but-3-eny1)ami nu obecného vzorce IV [sic]
CIV) /CH3
N
I ch3 kde znamená
R1 ’ ' ' skupinu alkylovou s 1 až
5 atomy uhlíku,
R2'‘‘ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady znamená R1''' a R2''’ skupinu -COH2 )2--1, -CCH2 )2 -CHR7 ' ' ’ nebo -CH2-CHR7 ' ' ’-CH2 - ,
R3 ' ' ' at.om vod íku nebo skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku
R4''' atom vodíku, skupinu OH, Ci-4-alkyl, O-Cj.-4a 1 ky 1 , O-benzyl , CE3 , O-CF3 , 01 , F nebo OR8 ' ' '
Rb' ’ ’ at.om vodíku, skupinu OH, Ci-4-alkyl, 0-0i-4alkyl, 0-benzy 1 , OHF2 , OF3 , O-CF3 , 01 , F nebo OR8 ‘ ' a
R6 ’ ' ’ at.om vodíku, skupinu OH, Ci-4-alkyl, 0-0i~4alkyl, 0-benzy 1 , CF3 , O-CF3 , Cl , F nebo OR8 ' ’ ’ za podmínky, že znamenají dva ze symbolů R,ZJ' ' ’ , R5 ’ ’ ’ a R6 ‘ ‘ ‘ ··· · atom vodíku, nebo
R4' ' ‘ a R5‘ ' znamenají spolu dohronady skupinu -CH=CCR9' ' ' )-0nebo -CH=CCR9’'')-S~, za podmínky, že R6''' znamená atom vodíku, nebo
R5''' a R6’'' znamenají spolu dohronady skupinu
-CH=CH-C<0R1Oj'‘)=CH-, za podmínky, že R4’*’ znamená atom vodíku,
R7 ' ' ' skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-benzylovou, trifluormethylovou, atom chloru nebo fluoru,
R8‘ ‘ ‘ skupinu C0-Ci-5alkyl, P0(0-Ci-4alky1>2, CO-CeH4-R11' ' ’ , CO-(O-Ci-5alky1), CO-CHR12'’J-NHR13’'', CO-NH-C
6H3-CR14’'>2, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu pyridylovou, thienylovou, thiazoylovou [sic] nebo fenylovou,
R9'’' atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rw''' atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rit''' skupinu OC(O)-Ci-3alky1 v poloze orto nebo CH2-N(P>15' ' ’ )2 v poloze meta nebo para, kde znamená R15’ ' ' skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo obě skupiny R1&''' spolu s atomem dusíku 4-morfolinoskupinu,
R12' - - a
R13' ' ' na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo R12''' a R13’’‘ spolu dohromady skupinu - (CH2 )3 -8 - ,
R14'’' atom vodíku nebo skupinu hydroxylovou, alkylovou s 1 až
5. Farmaceutická sůl podle nároku 4, vyznačuj íc í se t í m, že solitvorná účinná sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího solitvorná analgetika, analeptika, antihypoxemika, anti a1ergika, antiarytmika, antiemetika, antivertiginozní činidla, antihypersensitiva, antihypotensiva, činidla proti kašli, činidla usnadňující vykašlávání, β-receptorové blokátory, blokátory vápníkových kanálů, oftaImologika, otologika, spasmolytika a urologika, s výhodou ze souboru zahrnujícího solitvorná analgetika.
6 až 26
Použití alespoň jedné farmaceutické soli podle nároku pro výrobu léčiv pro ošetřování bolesti.
39. Použití alespoň jedné farmaceutické soli podle nároku
6. Farmaceutická sůl podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že solitvorné! analgetika jsou volena ze souboru zahrnujícího opioidy a solitvorné opioidové analogy, efedrin, chloroquin, lidokain, etaverin, preg1umetaci η, tr i f1upromazi n.
7 atomy uhlíku, O-alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, Q-arylovou, trifluormethylovou, atom chloru nebo fluoru za podmínky, že dvě skupiny R14''’ jsou stejné nebo různé, ve formě svých možných stereo i soinerů jako racemátů nebo diastereomerně čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantionerfl, ve kterých jsou příslušné enantiomery obsaženy v neekvimolárních množstvích.
23. Farmaceutická sůl podle nároku 22, vyznačující se tím, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát d imethy 1 - ( 3-ary 1 but.-3-eny 1 )am i nu obecného vzorce IV, kde znamená
R1 ' ' ' skupinu alkylovou s i až 3 atomy uhlíku,
R2’'‘ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady znamená R1’'' a R2’’' skupinu - (CH2>2-4 nebo - ( CH2 Í2 -CHR7 ' atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku
R3 ' atom vod iku R4' ' ‘ a tom vodíku, atom ch1ořu, R&' ' ' atom vod i ku, torny uhliku,
O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-benzy lovou, d i f luormethy 1 ovou , trif1uormethy1ovou, atom chloru, f luoru nebo skupinu OR8 ' ' ’ a
R6''’ atom vodíku, skupinu hydroxylovou, O-alkylovou s 1 až 4 torny uhlíku, O-benzy1ovou, trif1uormethylovou, atom chloru, fluoru nebo skupinu OR8'’ za podmínky, že znamenají dva ze symbolů R'4’’’, R5' ’ ' a R6 ’ ’ ’ atom vodíku, nebo
444 •4 4444
R4' ’ ’ a R& ' ’ ’ znamenají spolu dohronady skupinu -CH=CCR9’'')-0 nebo -CH=C(R9' ’ ' )-S~, za podmínky, že R6 ' * ' znamená atom vodíku , nebo
R5''' a R6''' znamenají spolu dohronady skupinu
-CH=CH-CC0R10''‘ )=CH-, za podmínky, že R4’’’ znamená atom vodí ku,
R7 ’ ' ' skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trif1uormethylovou, atom chloru nebo fluoru.
24. Farmaceutická sůl podle nároku 22 nebo 23, v y z n ač u j i c i se tím, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát dimethyl-(3-arylbut-3-enyllaminu obecného vzorce IV, kde znamená
R1’’' skupinu methylovou nebo propylovou,
R2 ' ' ' atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo ethylovou nebo spolu dohromady znamená R1''' a R2‘‘‘ skupinu -CCH2>2-3 nebo ~(CH2 )2-CHR7 ' ' '
R3'’' atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo ethylovou,
R4'*' atom vodíku nebo skupinu hydroxylovou,
R5''' atom vodíku, skupinu hydroxylovou, methoxyskupinu, skupinu difluormethylovou nebo skupinu OR8''' a
R6''' atom vodíku, skupinu hydroxylovou nebo trifluormethylovou, za podmínky, že znamenají dva ze symbolů R4''’, R5''' a R6’'' a tom vod i k u, nebo
R4'’' a R5''’ znamenají spolu dohronady skupinu -CH=CCCH3)-S, za podmínky, že R6''' znamená atom vodíku, nebo ·· » *· · »· • ft • · ftft ·· • ftft * ft ftft * • · · ·♦· ftft · ftft ·* ftft · » ftft ft • ft ftft
R5''‘ a R6 ’ ' ' znamenají spolu dohronady skupinu
-CH=CH-CCOH)=CH-, za podmínky, že R4''' znamená atom vodíku,
R8 ' ' ' skupinu CO-CéH^-R11’'’, kde znamená R11''' skupinu 0C(0)Ci-3 alky 1 v poloze orto.
25. Farmaceutická sůl podle nároku 22 nebo 24, vyznačující se t í m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát dimethy1-(3-arylbut-3-eny1 laminu obecného vzorce IV, kde znamená
R1 ‘ ’ skupinu methylovou,
R2 ' ' ' atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo spolu dohromady znamená R1 ' ' ’ a R2’‘ skupinu -(CH2)2-3 nebo -cch2>2-CHCCH3
R3 ’ ' ’ atom vodíku nebo skupinu methylovou,
R4 ' ' ’ atom vodíku,
R&''’ skupinu hydroxylovou nebo skupinu DR8 ’’’,
R6'’‘ atom vodíku,
R8’'’ skupinu CO-CeH4-R11''', kde znamená R11''' skupinu 0C(0)-CH3 v poloze orto.
26. Farmaceutická sůl podle nároku 22 nebo 25, vyznačující se t í in, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát dimethy1-<3-ary1but-3-eny1 lam inu obecného vzorce IV, kterým je trans-C-)(IR)-3-[1-(2-dimethy1amino-1-methy1ethy 11propeny 11feno1.
·· ···· • · « »«·*·
27. Léčivo, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje alespoň jednu farmaceutickou sůl podle nároku 1 až 26 a poprí pádě fyz i o1og i o ky při jateIné exci p i enty.
28. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu farmaceutickou sůl podle nároku 6 až 26 pro ošetřování bolesti.
29. Léčivo, vyznačující se t í ra, še obsahuje alespoň jednu farmaceutickou sůl podle nároku 9 až 26 pro ošetřování močové ínkontinence30. Léčivo podle nároku 27 až 29, v y z n ač u jící se t í m, že je ve formě [sic] gelu, žvýkací gumy, šťávy, spreje, tablet, žvýkacích tablet, povlečených tablet, prášku, popřípadě plněného do kapslí, snadno rekonstitutovatelných suchých prostředků, s výhodou ve formě gelu, vodných nebo olejových šťáv, sublinguálnich sprejů, tablet nebo žvýkacích tablet
31. Léčivo podle nároku 27 až 29, v y z n ač u j í c í se t. í m, še je ve mnoliačásticové formě, s výhodou ve formě mikrotablet, mikrokaps1í, granulí, krystalů nebo pelet účinné sloučeniny, především s výhodou ve formě mikrotablet, granulí nebo pelet popřípadě plněných do kapslí nebo slisovaných na tabletu.
32. Léčivo podle nároku 27 až 31, v y z n ač u j í c í s e t í m, že obsahuje sůl alespoň částečně ve formě se zpožděným uvo1fíováním.
33. Léčivo podle nároku 32, vyznačující se t í m, že se zpožděného uvolňování dosahuje nanesením povlaku umožňujícího zpožděné uvolňování, zapuštěním účinné sloučeniny do matrice umožňující zpožděné uvolňování, vázání na ionexovou pryskyřici nebo kombinací alespoň dvou těchto způsobů.
·· * · · ♦ «
9·ύ « φφ ♦’
Φ · · · • ♦ · · • · ΦΦΦ • Φ Φ »· ΦΦ φφ φφφφ • »
Φ Φ
Φ Φ • · Φ • ·
Léčivo podle nároku 33,vyznaču jící se že povlaky umožňující zpožděné uvolňování jsou na bázi nerozpustného, popřípadě modifikovaného přírodního nentetíckého polymeru popřípadě v kombinaci s sobě známým přijatelným změkčovadlem, nebo na bázi přírodního nebo syntetického vosku, nebo tuku nebo alkoholy nebo na bázi směsi alespoň dvou těchto
Léčivo podle nároku 33, vyznačující se je na bázi hydrofilního matricového materiás výhodou hydrofilní matricové materiály, celulózy, estery celulózy a/nebo akrylové ethy1ce1u lóza, hydroxypropyImethy1ce1u1óhydroxymethylcelulóza, poly(meth)je j í
34.
t ί m , ve vodě bo sy fyziologicky polosyntetického mastného s1ožek.
35 .
t í m, že matrice lu, kterým jsou s výhodou ethery pryskyřice především za, hydroxypropy1celu1óza , akrylová kyselina a/nebo amidy nebo estery.
36. Léčivo podle nároku t í m, že matrice je na bázi riálu, kterým jsou s výhodou ky, mastné kyseliny s dlouhým vhodné estery nebo ethery nebo materiálů zvláště s výhodou mastných kyselin se 12 až 30 holý se 12 až 30 atomy uhlíku dvou těchto materiálů.
deriváty, například její soli,
33, v y z n ač u j í c í se hydrofobního matricového matehydrofobní polymery, vosky, tuřetězcem, mastné alkoholy nebo směsi alespoň dvou uvedených monoglyceridy nebo diglyceridy atomy uhlíku a/nebo mastné alkoa/nebo vosky nebo směsi alespoň
37. Léčivo podle nároku 27 až 36, v y z n ač u j í c í se tím, že má ochranný povlak s výhodou enterický ochranný povlak.
38 .
7. Farmaceutická sůl podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že solitvorné opioidy nebo solitvorné opioidové analogy jsou voleny ze souboru zahrnujícího morfin, kodein, ethylmorf in, diacetyImorfiη, dihydrokodeiri, etorfin, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, oxykodon, oxyraorfon, pethidin, ketobemidon, fentanyl, alfentanil, remifentani1, sufentanil, levomethadon, levomethadyl, dextromoraraid, dextropropoxyfen, difenoxylát, piri tram id, tilidin, buprenorfin, butorfanol, dezozin, meptazinol, na1buf in, nalorfin, pentazocin, nefopam, flupirtin a metazinol.
8. Farmaceutická sůl podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že solitvorné opioidy jsou voleny ze souboru zahrnujícího morfin, kodein, hydrokodon, hydromorfon, oxykodon, tilidin, fentanyl a buprenorfin.
999
9 9
9 9
9 « 9 9 * «9 «
9 9 9
99 9999
99 9 9 9
9 9 4
99 99
9. Farmaceutická sůl podle nároku 1 až 3, vyznačující se t. í m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát 1 -f eny 1 -3-d imethy 1 am i nopropari obecného vzorce I .ch3 (I) kde znamená skupinu hydroxylovou, atom fluoru, chloru, vodíku nebo skup i nu C1COR6 ,
R1
R2
R3 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uh1 íku, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, nebo
R‘- a R3 spolu dohromady skupinu cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomu uhlíku, a jestliže
R5 znamená atom vodíku, znamená R4 skupinu meta-O-Z, kde znamená Z atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, R0( O-Ci-4a 1 ky 1 >2 , CO(O-Ci-5a iky1), CONH-Ce-CCi-3 a 1ky1),
C.O-Cď H4-R7 , kde znamená R7 skupinu ortho-OCOCi -3 a 1 ky 1 nebo meta- nebo para-CH2N(R8j2 , kde znamená R8 skupinu Ci-4alkyl nebo 4-morfolinoskupinu, nebo znamená R4 skupinu meta-S-Ci-3alkyl, meta-Cl, ineta-F, meta-CR9 R1OR11 , kde R9 , Rto a R11 znamenají atom vodíku nebo f luoru, orto-OH , ort.o-0~C2-3 a 1 ky 1 , * · • · ♦ · *• « · « *
99 »r**« »»· • · ♦ ·«> · · para-F nebo para -CR9 R1 θΗ11 kde znamená R9, R3°, R11 atom vodíku nebo fluoru, nebo jestliže znamená RĎ skupinu para-Cl, para-F, para-OH nebo -O-C1-3-alky 1, znamená R4 meta-Cl, atom fluoru, skupinu hydroxylovou nebo -0-Ci-3alkyl nebo R4 a R5 spolu dohromady znamenají skupinu 3,4-OCH-CH nebo 3,4-0CH=CH0,
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě svých možných stereoisomerů jako racemátů nebo diastereomerně čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantioirierů, ve kterých jsou příslušné enantiomery obsaženy v neekvimolárních množstvích.
10. Farmaceutická sůl podle nároku 9, vyznačující se tím, že solítvornou účinnou sloučeninou je derivát 1-feny1-3-dimethylaminopropan obecného vzorce I, kde znamená X skupinu hydroxylovou, atom fluoru, chloru nebo vodíku, R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a v případě, že Rb znamená atom vodíku, znamená R4 skupinu meta-0-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, meta-hydroxylovou, meta-S-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, meta-fluor, meta-chlor, meta-methylovou, meta-dif1uormethylovou, raeta-trifluormethylovou nebo para-terif1uormethylovou nebo v případě, že Rb znamená para-chlor, nebo para-fluor, znamená R4 metachlor nebo meta-fluor nebo R4 a R5 spolu dohromady znamenají skupinu 3,4-0CH=CH.
11. Farmaceutická sůl podle nároku 9, vyznačuj í c í se t í m, že solítvornou účinnou sloučeninou je derivát 1-fenyl-3-dímethylaminopropan obecného vzorce I, kde znamená R2 a R3 odlišné skupiny, a který je ve formě svých diastereomerů obecného vzorce Ia • · · ·
12. Farmaceutická sul podle nároku 9 až 11, vyznaču•j í c í se t í m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát 1-feny 1-3-dimethy1aminopropan obecného vzorce I ze sou ti or u zahrnujícího (1RS,2R5)-3-(3-dimethy1am i no-1-hydroxy-1,2-dimethy1propy1)fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-d imethy1am i no-1-ethy1-2-methy1propy1)feno1, (+)-(15,25)-3-(3-d imethy1am i no-1-ethy1-2-methy1propy1 )fenol, (1RS,2RS)-1-d i methy1am i no-3-(3-methoxyfeny1)-2-methy1pentan-3-01, (-)-(13,25)-3-(3-d i methy1am1 no-1-ethy1 -1-f1uor-2-methy1 propy1) f eno1, ( + )-(IR,2R)-3 -(3-d i methy1ami no-1-hydroxy-1,2-d i methy1propy1)f enoI , ( + )-(2R,3R)-1-d imethy1am i no-3-(3-methoxyf enyl)-2-methylpentan-3-ol a (-)-(25,3S)-1-d i methy1am ino-3-(3-methoxyf eny1)-2-methy1pentan -3-ol.
9 9 • · · · ·· ··
9 ·
- 49 - ί ί • · • · • ·
9 · ···
9 · ·
99 ··
13. Farmaceutická sůl podle nároku 1 až 3 , vyznačující se t í ni, že solitvornou účinnou sloučeninou je der i vát. 6-d i metli y 1 am i nomethy 1 -1 - f eny 1 cyk 1 ohexanu obec něho vzorce II kde znamená
R’1 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom chloru nebo fluoru, s výhodou atom vodíku, skupinu hydroxylovou nebo atom fluoru, na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou, trifluoraethylovou, hydroxylovou, OCH2-C6H5, O-Ci-<a1ky1, atom chloru nebo fluoru, za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R2‘ a R3 ' znamená atom vodíku,
R4' atom vodíku, skupinu methylovou, POCO-Ci-g-alky1 )2 ,
COCOCi-5-alky1), CO-NH-CeHg-Ci-3-a 1ky1>, CO-CeHa-R&' , Cf)-Ci-5-a 1 ky 1 , CO-CHR6 ' -NHR’7 ' nebo nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu pyridylovou, thienylovou, th i azoy1ovou [sic] nebo f eny1ovou,
R’b ' skupinu FIC (0) Ci-3-a l ky 1 v poloze ort,o nebo skupinu
CH2N(R8’)2 v poloze meta nebo para, kde R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba R8 s atomem dusíku 4-morfol inoskupi nu ,
50 na sobě nezávisle at-om vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 at-omy uhlíku, za podmínky, že pokud jak R2 ' tak R3 ' znamenají atom vodíku, neznamená R'1' methylovou skupinu, pokud R1 ' znamená atom vodíku, skupinu hydroxylovou nebo atom chloru, nebo R*4’ neznamená atom vodíku, pokud R1' znamená skupinu hydroxylovou, ve formě svých možných stereo i somerů jako racemátů nebo diastereomerně čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enaritiomerů , ve kterých jsou příslušné enantiomery obsaženy v neekvimolárních množstvích.
14. Farmaceutická sůl podle nároku 13, vyznačuj í c í se tím, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát 6-dimethylaminomethy1-1-fenylcyklohexanu obecného vzorce II, kde znamená R1' atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo atom fluoru.
Farmaceutická sůl podle nároku 13 nebo 14, vyzná se t i m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát 6-dimethylaminomethy1-1-feny1cyklohexanu obecného vzorce II v konfiguraci, kde fenylový kruh a skupina dimethylaminomethylová jsou uspořádány ve vzájemné ekvatoriální poloze
16.
Farmaceutickčá sůl podle nároku 13 až 15, vyzná se t í m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát 6-dimethy1aminomethy1-1-fenyleyk1ohexanu obecného vzorce II ze souboru zahrnujícího (-)-(IR,2R)-3-C 2-d imethyIam i nomethy1cyklohexyl1fenol
C1RS,3RS,6RS)-6-Cd imethylam inomethy1)-1-C3-methoxyfeny1) cyklohexan-1,3-diol a • · · · • · · ► · · 1 ·· ·* (1RS,3R5,6RS)-6-(d imethy1am i nomethy1 ) -1 -(3-hydroxyfeny1)cyk1ohexan-1,3-d i o 1.
17. Farmaceutická sůl podle nároku 1 až 3, vyznačuj í c í se t i m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát. 1 -f eny 1 -2-d i inet-hy 1 am i nomethy 1 cy k 1 ohexan-1 -ra 1 u obecného vzorce III (III ) kde znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 '’ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
-γ—skupinu vzorce /
•O-CH CH2~C^ ’ “CH nebo *· \ N
R2 ' ' skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyImethylovou s 5 až 7 atomy uhlíku v cyk1oa1kylovem podílu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu benzylovou , ve formě svých možných stereoisomerů jako racemátů nebo diastereoraerně čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantiomerů, ve kterých jsou příslušné enantiomery obsaženy v neekvimolárních množstvích 18 .
c í ri vát vzorce
Farmaceutická sůl podle nároku 17, v y z n a <5 u j ís e t í m, že solitvornou účinnou sloučeninou je de1-feny1-2-d imethylamí nomethy1cyk1ohexan-l-olu obecného
III, kde znamená
R1 ' ' atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu 2’-methyl-2'-propenylovou, cyklopentylovou nebo fluorethylovou za podmínky, že R1'’ znamená skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, pokud A znamená atom síry,
R2 ' ' skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 4 atomy uhlíku, cyklopentylmethylovou, fenylovou, alkoxyf eny lovou s 1 až. 4 atomy uhlíku v al koxypod í 1 u , benzylovou, alkylbenzylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, monohalogenovanou nebo dihalogenovanou fenylovou nebo monoha1ogenovanou nebo dihalogenovanou be n zy .1 o v o u skupinu.
19. Farmaceutická sůl podle nároku 17 až 18, vyzná č u j í c í se t. í m, že solitvornou účinnou sloučeninou je derivát 1-feny1-2-dimethy1aminomethy1cyklohexan-1-o1u obecného vzorce III, kde znamená
R1 ' ' atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou
9 až 26 pro výrobu léčiv pro ošetřování močové inkontinence.
CZ2003-2315A 2001-02-28 2002-02-28 Farmaceutické soli CZ306998B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10109763A DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2001-02-28 Pharmazeutische Salze
PCT/EP2002/002169 WO2002067916A2 (de) 2001-02-28 2002-02-28 Pharmazeutische salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032315A3 true CZ20032315A3 (cs) 2003-11-12
CZ306998B6 CZ306998B6 (cs) 2017-11-08

Family

ID=7675871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2315A CZ306998B6 (cs) 2001-02-28 2002-02-28 Farmaceutické soli

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1390023B1 (cs)
JP (2) JP4737583B2 (cs)
KR (1) KR20030078943A (cs)
CN (2) CN101125137A (cs)
AR (1) AR033423A1 (cs)
AT (1) ATE395053T1 (cs)
BR (1) BR0207726A (cs)
CA (2) CA2725635A1 (cs)
CZ (1) CZ306998B6 (cs)
DE (2) DE10109763A1 (cs)
ES (1) ES2307739T3 (cs)
HK (1) HK1064035A1 (cs)
HU (1) HU229048B1 (cs)
IL (2) IL157477A0 (cs)
MX (1) MXPA03007712A (cs)
NO (1) NO333986B1 (cs)
NZ (2) NZ528302A (cs)
PE (1) PE20020973A1 (cs)
PL (1) PL218187B1 (cs)
PT (1) PT1390023E (cs)
RU (1) RU2309942C2 (cs)
SI (1) SI1390023T1 (cs)
SK (1) SK287574B6 (cs)
WO (2) WO2002067651A2 (cs)
ZA (2) ZA200410015B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE20220415U1 (de) * 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP1542661B1 (en) * 2002-09-28 2013-12-18 McNeil-PPC, Inc. Modified release dosage form with two cores
HUE033042T2 (en) 2002-11-22 2017-11-28 Gruenenthal Gmbh Combination of selected analgesics with COX II inhibitors
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE10329386A1 (de) * 2003-06-30 2005-01-20 Novartis Ag Wässrige Opipramol-Lösungen
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10356362A1 (de) 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
FR2865648B1 (fr) 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
WO2006046560A1 (ja) * 2004-10-29 2006-05-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
BRPI0502736A (pt) * 2005-07-05 2007-02-27 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda formulações orais de ondansetrona com sabor residual mascarado
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8865743B2 (en) * 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
EP2012763B1 (en) * 2006-04-28 2011-03-23 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamin0-1-ethyl-2-methyl-pr0pyl) -phenol and an nsaid
DE102007022790A1 (de) 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
JP2009007311A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Lintec Corp ジフェンヒドラミン−アセスルファム付加物、その製造方法及び該付加物を含有する経口製剤
WO2009092601A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
ES2628780T3 (es) * 2009-06-08 2017-08-03 Firmenich S.A. Partículas extrudidas
RU2567723C2 (ru) 2009-07-22 2015-11-10 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
PT3650439T (pt) * 2010-07-23 2021-03-03 Gruenenthal Gmbh Sais ou cocristais de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
CN107088226A (zh) 2011-03-04 2017-08-25 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多的胃肠外给药
EP2680832B1 (en) * 2011-03-04 2019-09-04 Grünenthal GmbH Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
EP2680834B1 (en) * 2011-03-04 2017-10-18 Grünenthal GmbH Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AR096438A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
RU2588840C1 (ru) * 2015-03-26 2016-07-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения
MX2017012312A (es) 2015-03-27 2018-01-18 Gruenenthal Gmbh Formulacion estable para administracion parenteral de tapentadol.
KR20170139158A (ko) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
KR20190057349A (ko) 2016-09-23 2019-05-28 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌의 비경구 투여용 안정한 제제
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3113132A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-21 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Vincamin-cyclamat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DE3639901A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
DE3639902A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten hydroxypropylaminen
DE3639903A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
EP1136498A1 (en) * 1996-10-18 2001-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
CA2341522A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
DE19947747A1 (de) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
DE10013259A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Nutrinova Gmbh Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10013712A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10130298A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-23 Nutrinova Gmbh Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
IL157477A (en) 2009-12-24
EP1390023A2 (de) 2004-02-25
HUP0303325A2 (hu) 2004-01-28
DE10109763A1 (de) 2002-09-05
AR033423A1 (es) 2003-12-17
NO20033815L (no) 2003-09-09
CN100352431C (zh) 2007-12-05
JP2004527491A (ja) 2004-09-09
PT1390023E (pt) 2008-07-30
CA2439269C (en) 2011-11-01
SK10612003A3 (sk) 2004-01-08
KR20030078943A (ko) 2003-10-08
SK287574B6 (sk) 2011-03-04
ZA200306529B (en) 2005-03-30
ATE395053T1 (de) 2008-05-15
RU2003127396A (ru) 2005-03-20
EP1390023B1 (de) 2008-05-14
CZ306998B6 (cs) 2017-11-08
IL157477A0 (en) 2004-03-28
CN101125137A (zh) 2008-02-20
HK1064035A1 (en) 2005-01-21
ES2307739T3 (es) 2008-12-01
NZ528302A (en) 2007-02-23
MXPA03007712A (es) 2004-03-16
CA2439269A1 (en) 2002-09-06
DE50212273D1 (de) 2008-06-26
WO2002067916A2 (de) 2002-09-06
JP4737583B2 (ja) 2011-08-03
JP2011079843A (ja) 2011-04-21
HUP0303325A3 (en) 2008-03-28
ZA200410015B (en) 2005-09-28
NO333986B1 (no) 2013-11-04
WO2002067651A2 (de) 2002-09-06
CN1561203A (zh) 2005-01-05
BR0207726A (pt) 2004-07-27
CA2725635A1 (en) 2002-09-06
PL218187B1 (pl) 2014-10-31
HU229048B1 (hu) 2013-07-29
SI1390023T1 (sl) 2008-10-31
PL364223A1 (en) 2004-12-13
NO20033815D0 (no) 2003-08-27
RU2309942C2 (ru) 2007-11-10
NZ551440A (en) 2007-08-31
WO2002067916A3 (de) 2003-12-18
PE20020973A1 (es) 2002-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032315A3 (cs) Farmaceutické soli
US10160719B2 (en) Pharmaceutical salts
CZ301259B6 (cs) Farmaceutické soli tramadolu, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
ES2299608T3 (es) Combinacion de opioides especificos y de antagonistas muscarinicos para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
WO2007036952B1 (en) Novel sustained release dosage form
ES2311030T3 (es) Utilizacion de compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
CN102935071B (zh) 一种盐酸文拉法辛缓释微丸制剂及其制备方法
ES2516704T3 (es) Sal ácida de tolterodina con una estabilidad eficaz para un sistema de administración transdérmica de fármacos
CN1994278A (zh) 一种以对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释制剂及其制备方法
EP1481690A1 (en) Therapeutic compositions including bio-availability enhancers
CN107108535B (zh) 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐
HUE034676T2 (hu) Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz (1R,4R)-6&#39;fluor- N,N-dimetil-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;H-spiro[ciklohexán-1,1&#39;-pirano&#39;[3,4,B]indol]-4-amint és paracetamolt vagy propacetamolt
CN116172976A (zh) 一种盐酸环苯扎林缓释胶囊及其制备方法
JP2015516448A (ja) （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびサリチル酸成分を含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210228