CN1994278A - 一种以对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释制剂及其制备方法。在其体外释药特征中，对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱呈缓释特征，而地雷他定则呈速释特征。本缓释制剂中对乙酰氨基酚释放特征为：2h(10－30％)，4h(20－50％)，8h(不低于50％)；硫酸伪麻黄碱：2h(30－60％)，4h(50－80％)，8h(不低于80％)；地雷他定(速释)：0.5h(大于75％)。

Description

一种以对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释制剂及其制备方法、用途，属于医药技术领域。

背景技术

感冒，俗称″伤风″，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，其中30％-50％是由某种血清型的鼻病毒引起。普通感冒虽多发于初冬，但任何季节，如春天、夏天也可发生，不同季节的感冒的致病病毒并非完全一样。感冒病例分布是散发性的，不引起流行，常易合并细菌感染。普通感冒起病较急，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕，开始为清水样鼻涕，2～3天后变稠；可伴有咽痛；一般无发热及全身症状，或仅有低热、头痛。

感冒不仅给患者的个人生活和学习造成极大的不良影响，而且如果不能及时得到控制和治疗，往往容易演变为肺炎等其他不病症。因此需要引起足够的重视。

对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。

地雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是地雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解季节性过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果，本品可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示，本品不易通过血脑屏障。本品口服吸收迅速、良好，1.5小时血药浓度达峰值，大部分经肝脏代谢，其代谢产物仍具活性，原形药物及代谢物自尿和粪便排出。

硫酸伪麻黄碱是天然麻黄中的一种生物碱，口服后可使血管收缩，能逐渐且持续减轻上呼吸道粘膜充血的症状。盐酸伪麻黄碱主要通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心率、心律、血压和中枢神经无明显影响。

以上三种成份制成复方制剂能全面克服与季节性过敏性鼻炎和普通感冒有关的症状，包括同时伴有疼痛和发热的鼻塞、打喷嚏、鼻出血、瘙痒和流泪等症状。

经过查询，未见任何有关本复方制备成缓释制剂的制备方法的文献报道及专利。

发明内容

本发明的目的是提供了一种以对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释制剂的制备方法。这种制剂具有服用次数少、药物在体内缓慢释放、血药浓度平稳、波动小、生物利用度高、安全性高的特点。

本缓释制剂中，每单个剂量单位中，含有对乙酰氨基酚125-500mg、硫酸伪麻黄碱15-60mg、地雷他定0.625-2.5mg。

本发明所描述的缓释制剂中，包括对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱缓释部分和地雷他定速释部分。其中：

本缓释制剂中对乙酰氨基酚体外释放特征为：2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)；硫酸伪麻黄碱体外释放特征为：2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)；地雷他定(速释)体外释放特征为：0.5h(大于75％)

本发明所述的缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。

本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。

本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一种或几种。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。

本发明所描述的迅速溶出的地雷他定释放系统，其特征在于系将地雷他定单独制备成速释微丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1本复方缓释微丸胶囊

处方：

                                         

对乙酰氨基酚                 250g

                                         

硫酸伪麻黄碱                 30g

                                         

地雷他定                     1.25g

微晶纤维素                   180g

共制成                       1000粒

                                         

缓释包衣成分(1000ml)

                                         

乙基纤维素水分散体           300g

纯化水                       加至1000ml

                                         

普通外包衣成分(1000ml)

                                         

PVP                          50g

50％乙醇                     加至1000ml

                                        

制备方法：

将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱过100目筛，微晶纤维素过60目筛，原辅料混合均匀后，加入纯化水适量制湿软材，14-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为800-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，干燥，备用；取含药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4-0.6bar、温度30-50℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的包衣溶液进行包衣，增重控制在5-20％，使达到满意的体外释放效果，包衣完毕后干燥；另取地雷他定，溶解于适量普通包衣液中，同上法进行包衣，直至将药液喷包完毕，干燥。取以上干燥的混合装填于合适的胶囊壳中，即得。

实施例2：本复方缓释骨架片剂

处方：

                                         

对乙酰氨基酚          500g

                                         

硫酸伪麻黄碱          60g

                                         

地雷他定              2.5g

HPMC-K4M              75g

HPMC-K15M             25g

磷酸二氢钙            125g

EC                    100g

微晶纤维素            10g

5％PVP-k30乙醇溶液    适量

纯化水                适量

                                         

                                   

滑石粉    适量

共制成    1000粒

                                    

制备方法：

将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱等主药均过100目筛，备用。取对乙酰氨基酚，与乙基纤维素、HPMC-K4M、50g磷酸二氢钙混合均匀后，加入2％PVP-k30 60％醇溶液制湿软材，18目筛制粒，干燥，16目筛整粒，备用；另取硫酸伪麻黄碱，与HPMC-K15M、余量磷酸二氢钙混合均匀，同法制备成颗粒，备用；另取地雷他定，加入微晶纤维素，混合均匀后用适量纯化水制软材，同法制备成颗粒，备用。取以上三种颗粒混合均匀，加入滑石粉，控制压力，压片，即可。

实施例3：本复方缓释骨架微丸胶囊

处方：

                                     

对乙酰氨基酚             250g

                                     

硫酸伪麻黄碱             30g

                                     

单硬脂酸甘油酯           60g

                                     

棕榈酸蜡                 20g

                                     

乳糖40g

                                     

2％HPMC水溶液            适量

                                     

地雷他定                 1.25g

微晶纤维素               200g

纯化水                   适量

共制成                   1000粒

制备方法：

将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱过100目筛，与单硬脂酸甘油酯、棕榈酸蜡加入熔融混合均匀，冷却，刮下研细，与乳糖混合均匀，用2％HPMC水溶液作为粘合剂制备软材，0.5-1.5mm孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为500-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，低温干燥，备用；另取地雷他定，与微晶纤维素混合均匀，同上法制备成含药微丸，干燥，备用；取以上干燥微丸混合装填于合适的胶囊壳中，即得。

实施例4：本复方缓释包衣片

片芯处方：

                                      

对乙酰氨基酚            500g

                                      

硫酸伪麻黄碱            60g

                                      

地雷他定                2.5g

微晶纤维素              250g

乳糖                     80g

纯化水                   适量

滑石粉                   适量

共制成                   1000粒

                                      

缓释包衣液处方组成：

                                      

乙基纤维素               20g

                                      

丙烯酸树脂R 100          70g

柠檬酸三乙酯             12g

                                 

                                         

滑石粉              15g

乙醇                加至1000ml

                                         

普通包衣液组成：

HPMC                20g

                                         

PEG4000             5g

吐温-80             10g

滑石粉              4g

乙醇                加至150ml

纯化水              适量

                                         

制备方法：

取对乙酰氨基酚，过100目筛，加入100g微晶纤维素、30g乳糖，混合均匀，用纯化水适量制软材，16目筛制粒，干燥，16目筛整粒，备用；另取硫酸伪麻黄碱，加入余量地微晶纤维素及乳糖，同法制备成颗粒，备用；取两种以上颗粒，混合均匀后，加入滑石粉适量，压片，得片芯，备用；取乙基纤维素、丙烯酸树脂R 100加入乙醇充分搅拌使溶解，加入柠檬酸三乙酯及滑石粉，继续搅拌得到均匀混悬液，备用；另取HPMC、地雷他定等同法制备成载药普通包衣液，备用；取片芯，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4-0.6bar、温度30-50℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的缓释包衣溶液进行包衣，使达到满意的体外释放效果，干燥，继续用含药得普通包衣液进行包衣另取地雷他定，溶解于适量普通包衣液中，同上法进行包衣，直至将药液喷包完毕，干燥。即得。

实施例4：本复方缓释包衣片(实施例4)体外释放效果：

本发明如实施例1制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。

试验条件如下：

溶出度测定仪：ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)

转速：60rpm

溶出介质：人工肠液

溶出体积：1000ml

测定结果如下：

表一：本发明缓释部分溶出度测定结果

取样时间	2h		4h		8h
							对乙酰氨基酚	硫酸伪麻黄碱	对乙酰氨基酚	硫酸伪麻黄碱	对乙酰氨基酚	硫酸伪麻黄碱
	期望溶出度(％)	10-30	30-60	20-50	50-80	＞50							＞80
溶出度(％)							15.2±0.9	41.2±1.3	37.8±1.1	65.2±2.1	55.6±1.4	87.2±0.8

表二：本发明速释部分地雷他定溶出度测定结果

取样时间	5min	10min	15min	20min	30min
						溶出百分数(％)	31.5％	44.8％	78.5％	87.1％	94.2％

以上试验数据表明：按照本发明所描述的制备方法制备的制剂，在体外获得所期望的释药行为。这样的释药行为可以减少服用次数(由原来的一日3-4次，减少到一日两次，早晚各服一次)；同时能使药物在体内缓慢释放，血药浓度平稳、波动小、最终使得该制剂具有生物利用度高、安全性高的特点。

Claims (10)

1.本发明为一种以对乙酰氨基酚、地雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释制剂，其特征在于，它是由对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱形成的缓释部分，地雷他定速释部分组成。

2.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，每个剂量单位中含有对乙酰氨基酚125-500mg、硫酸伪麻黄碱15-60mg、地雷他定0.625-2.5mg。

3.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，缓释制剂中对乙酰氨基酚释放特征为：2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)。

4.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，缓释制剂中硫酸伪麻黄碱释放特征为：2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)。

5.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，地雷他定(速释)释放特征为：0.5h(大于75％)。

6.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于包括由一个缓释基质或一个可以使药物缓释的包衣配方组成的释放系统。也可以是两者的联合应用。

7.权利要求6所述的缓释基质，其特征在于，包括羟丙甲基纤维素HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。

8.权利要求6所述的包衣配方中的主要缓释剂，其特征在于，包括乙基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一种或几种。

9.权利要求5所述的迅速溶出的释放系统，其特征在于系将氯雷他定单独制备成速释颗粒、小丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。

10.权利要求1-3所述的缓释制剂，其特征在于，可以是片剂、颗粒剂、缓释小丸、缓释胶囊。