CN1935142A - 一种以对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释胶囊及其制备方法。在其体外释药特征中，对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱呈缓释特征，而氯雷他定则呈速释特征。首先将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱制得含药微丸，再对载药微丸用包衣材料进行包衣制备成缓释微丸。可将氯雷他定制备成普通速释微丸，与上述缓释微丸混合后装囊；或将氯雷他定混悬于胃溶包衣材料中，在缓释微丸外进行普通包衣，再进行装囊。本缓释制剂中对乙酰氨基酚释放特征为：2h(10－30％)，4h(20－50％)，8h(不低于50％)；硫酸伪麻黄碱：2h(30－60％)，4h(50－80％)，8h(不低于80％)；氯雷他定(速释)：0.5h(大于75％)。

Description

一种以对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释胶囊及 其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释胶囊及其制备方法、用途，属于医药技术领域。

背景技术

感冒，俗称＂伤风＂，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，其中30％-50％是由某种血清型的鼻病毒引起。普通感冒虽多发于初冬，但任何季节，如春天、夏天也可发生，不同季节的感冒的致病病毒并非完全一样。感冒病例分布是散发性的，不引起流行，常易合并细菌感染。普通感冒起病较急，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕，开始为清水样鼻涕，2～3天后变稠；可伴有咽痛；一般无发热及全身症状，或仅有低热、头痛。

感冒不仅给患者的个人生活和学习造成极大的不良影响，而且如果不能及时得到控制和治疗，往往容易演变为肺炎等其他不病症。因此需要引起足够的重视。

对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。

氯雷他定为H1受体阻断剂，对外周H1受体有高度的选择性，对中枢H1受体的亲和力弱，可抑制肥大细胞释放白三烯和组胺。本品起效快，作用持久，抗组胺作用比阿司米唑和特非那定均强，抗变态反应作用较好。口服吸收迅速、良好，1.5小时血药浓度达峰值，大部分经肝脏代谢，其代谢产物仍具活性，原形药物及代谢物自尿和粪便排出。

硫酸伪麻黄碱是天然麻黄中的一种生物碱，口服后可使血管收缩，能逐渐且持续减轻上呼吸道粘膜充血的症状。盐酸伪麻黄碱主要通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心率、心律、血压和中枢神经无明显影响

以上三种成份制成复方制剂能全面克服与季节性过敏性鼻炎和普通感冒有关的症状，包括同时伴有疼痛和发热的鼻塞、打喷嚏、鼻出血、瘙痒和流泪等症状。

经过查询，未见任何有关本复方制备成骨架缓释微丸胶囊或包衣缓释微丸胶囊制备方法的文献报道及专利。

发明内容

本发明的目的是提供了一种以对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释胶囊的制备方法。这种制剂具有服用次数少、药物在体内缓慢释放、血药浓度平稳、波动小、生物利用度高、安全性高的特点。

本缓释制剂中，每单个剂量单位中，含有对乙酰氨基酚125-250mg、硫酸伪麻黄碱15-30mg、氯雷他定0.625-1.25mg。

本发明所描述的缓释制剂中，包括对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱缓释部分和氯雷他定速释部分。其中：

本缓释制剂中对乙酰氨基酚体外释放特征为：2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)；硫酸伪麻黄碱体外释放特征为：2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)；氯雷他定(速释)体外释放特征为：0.5h(大于75％)

本发明所述的缓释胶囊制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。

本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。

本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。

本发明所描述的迅速溶出的氯雷他定释放系统，其特征在于系将氯雷他定单独制备成速释微丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1

处方：

对乙酰氨基酚	250g
		硫酸伪麻黄碱	30g

氯雷他定	1.25g
		微晶纤维素	180g
共制成	1000粒

缓释包衣成分(1000ml)

乙基纤维素水分散体纯化水	300g加至1000ml
		普通外包衣成分(1000ml)
PVP50％乙醇	50g加至1000ml

制备方法：

将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱过100目筛，微晶纤维素过60目筛，原辅料混合均匀后，加入纯化水适量制湿软材，14-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为800-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，干燥，备用；取药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4-0.6bar、温度30-50℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的包衣溶液进行包衣，增重控制在5-20％，使达到满意的体外释放效果，包衣完毕后干燥；另取氯雷他定，溶解于适量普通包衣液中，同上法进行包衣，直至将药液喷包完毕，干燥。取以上干燥的混合装填于合适的胶囊壳中，即得。

实施例2：

处方：

对乙酰氨基酚	125g
		硫酸伪麻黄碱	15g
氯雷他定	0.625g
		乙基纤维素	75g
硬脂酸	25g
		微晶纤维素	125g
2％PVP-k30 60％醇溶液	适量
		纯化水	适量
共制成	1000粒

制备方法：

将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱过100目筛，乙基纤维素、80g微晶纤维素、硬脂酸过60目筛，原辅料混合均匀后，加入2％PVP-k30 60％醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；另取氯雷他定与余量(45g)微晶纤维素过筛混合均匀，加入纯化水适量，同上法制备成微丸，干燥，备用。按照比例将两种微丸混合均匀后，装填于2号普通胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。

实施例3：

处方：

对乙酰氨基酚	125g
		硫酸伪麻黄碱	15g
氯雷他定	0.625g

乙基纤维素	75g
		硬脂酸	25g
微晶纤维素	125g
		2％PVP-k30 60％醇溶液	适量
纯化水	适量
		共制成	1000粒

普通外包衣成分：

HPMC	50g
		吐温—80	5g
PEG6000	40g
		50％乙醇	加至1000ml

制备方法：

将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱过100目筛，乙基纤维素、80g微晶纤维素、硬脂酸过60目筛，原辅料混合均匀后，加入2％PVP-k30 60％醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；氯雷他定溶解于上述普通外包衣液中，备用；取药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4-0.6bar、温度30-50℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的含药包衣溶液进行包衣，直至喷完，包衣完毕后干燥后，装填于普通胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。

实施例4：

处方：

对乙酰氨基酚	250g
		硫酸伪麻黄碱	30g
氯雷他定	1.25g
		微晶纤维素	200g
共制成	1000粒

缓释包衣成分(1000ml)

Eudragit RS	50g
		Eudragit S	3g
柠檬酸三乙酯乙醇	2.5gg加至1000ml

制备方法：

将对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱过100目筛，180g微晶纤维素过60目筛，原辅料混合均匀后，加入纯化水适量制湿软材，14-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为800-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，干燥，备用；另取氯雷他定，与微晶纤维素混合均匀，同上法制备成含药微丸，干燥，备用；取含对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱载药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4-0.6bar、温度30-50℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的包衣溶液进行包衣，增重控制在10-18％，使达到满意的体外释放效果，包衣完毕后干燥；取以上干燥包衣及非包衣微丸混合装填于合适的胶囊壳中，即得。

实施例4：

实施例效果：

本发明如实施例1制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。

试验条件如下：

溶出度测定仪：ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)

转速：60rpm

溶出介质：人工肠液

溶出体积：1000ml

测定结果如下：

表一：本发明缓释胶囊溶出度测定结果

取样时间	2h		4h		8h
							对乙酰氨基酚	硫酸伪麻黄碱	对乙酰氨基酚	硫酸伪麻黄碱	对乙酰氨基酚	硫酸伪麻黄碱
	溶出度(％)	18.6±1.1	38.4±1.2	42.6±1.7	56.6±1.4	67.6±3.4							89.6±0.7

表二：氯雷他定溶出度测定结果

取样时间	5min	10min	15min	20min	30min
						溶出百分数(％)	23.7％	51.9％	70.5％	85.7％	92.8％

以上试验数据表明：按照本发明所描述的制备方法制备的制剂，在体外获得所期望的释药行为。这样的释药行为可以减少服用次数(由原来的一日3-4次，减少到一日两次，早晚各服一次)；同时能是药物在体内缓慢释放，时血药浓度平稳、波动小、最终使得该制剂具有生物利用度高、安全性高的特点。

Claims (8)

1.本发明为一种以对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱为活性成分的缓释胶囊，其特征在于，它是由对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱形成的缓释部分，氯雷他定速释部分组成。

2.如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，每个剂量单位中含有对乙酰氨基酚125-250mg、硫酸伪麻黄碱15-30mg、氯雷他定0.625-1.25mg。

3.如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，缓释制剂中对乙酰氨基酚释放特征为：2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)。

4.如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，缓释制剂中硫酸伪麻黄碱释放特征为：2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)。

5.如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，氯雷他定(速释)释放特征为：0.5h(大于75％)。

6.如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于包括由一个缓释基质或一个可以使药物缓释的包衣配方组成的释放系统。也可以是两者的联合应用。

7.权利要求6所述的缓释基质，其特征在于，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。

8.权利要求6所述的包衣配方中的主要缓释剂，其特征在于，包括乙基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。