CN101890012A

CN101890012A - 氨酚氯雷伪麻缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN101890012A
Application number: CN2009100354151A
Authority: CN
Inventors: 赵晓红; 毛白杨; 陈再新; 杨旭跃; 尹雪琴; 葛育红; 谢瑞丽; 孙海棠
Original assignee: Changzhou Yabang Pharmaceutical & Chemical Co Ltd; JIANGSU YABANG AIPUSEN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Jiangsu Yabang Aipusen Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2009-09-28
Filing date: 2009-09-28
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2029-09-28
Also published as: CN101890012B

Abstract

本发明涉及一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，药物活性成分为对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱，其中对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存在于包衣中。氯雷他定在45分钟溶出度限度为其标示量的75％；对乙酰氨基酚在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的20～40％、30～55％和70％以上；硫酸伪麻黄碱在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的40～60％、60～90％和80％以上。本发明提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂进入人体后，氯雷他定可迅速释放，减轻因鼻粘膜充血引起的阻塞；对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱缓慢释放，其血药浓度平稳，可持续缓解人体发热，肌肉酸痛、头痛等症状。

Description

氨酚氯雷伪麻缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

感冒是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕，开始为清水样鼻涕，2～3天后变稠；可伴有咽痛；一般无发热及全身症状，或仅有低热、头痛。5～7天痊愈。

感冒是一种最常见的呼吸系统疾病，用于治疗感冒的药物有许多种。对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，通过作用于丘脑的体温调节中枢来产生解热作用的，其解热作用与阿司匹林相似，但镇痛作用较弱。毒性小，雄性大鼠的LD₅₀为3710mg/kg。被美国FDA认为是一个安全有效的OTC解热镇痛药。临床上常用于解热、减轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛，感冒及流感症状。一般剂量较少引起不良反应，对胃肠道刺激小，不会引起胃肠道出血，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，但也可引起恶心、呕吐、出汗、腹泻及苍白等不良反应。本品口服吸收迅速完全，在体液中分布均匀。服药后0.5～2小时浓度达峰值，作用维持3～4小时，绝大部分在肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合，主要从肾脏排泄。

硫酸伪麻黄碱是一种天然产生的麻黄生物碱及收缩血管药，从而产生渐进而持续的减轻充血作用，促进上呼吸道区域的充血粘膜收缩。与麻黄碱相比具有收缩血管作用，而无心血管和中枢神经系统作用，毒副作用较小。不管单独应用还是与氯雷他定合用均是安全有效的，因此，美国FDA于1985年同意将伪麻黄碱作为OTC药用于减轻鼻粘膜充血。硫酸伪麻黄碱口服吸收快，t_1/2为3～4小时，一天需服3～4次。先灵葆雅公司将硫酸伪麻黄碱与氯雷他定制成复方缓释片，用于缓解过敏性鼻炎和感冒伴发的鼻粘膜充血及阻塞症状，取得较好疗效。

氯雷他定是一种长效、无镇静作用、无抗胆碱能作用的新一代抗组胺药物，具有选择性抗外周组胺H1受体的作用，在治疗剂量范围内，无嗜睡作用，临床用于流泪、打喷嚏及治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤瘙痒和其它过敏性皮肤病等，疗效确切，起效快，作用强，安全性好，是目前临床上公认的抗过敏首选药。

发明内容

本发明涉及一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，药物活性成分为对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱，其中对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存在于包衣中。本发明通过如下的方法实施：

本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，每片中含对乙酰氨基酚500mg、氯雷他定2.5mg、硫酸伪麻黄碱60mg。缓释片制剂由缓释片芯和包衣组成，其中对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存在于包衣中。缓释片芯由对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱、缓释材料、填充剂和润滑剂组成。缓释材料可选择羟丙甲基纤维素K4M、K15M、K100M、E5、E15、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸、山榆酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、乙基纤维素等，其中优选羟丙甲基纤维素K4M。其包衣可为普通包衣或速释包衣。速释包衣材料可选择聚乙烯吡咯烷酮类、丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素类中的一种或多种。

本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其普通包衣液的制备方法为：将处方量氯雷他定溶于适量95％乙醇中，制成A溶液；将处方量欧巴代溶于70％的乙醇中，制成B溶液；将A溶液加入B溶液中，搅拌使之完全均匀，即可。速释包衣液制备方法为：将处方量氯雷他定溶于适量95％乙醇中，制成A溶液；将处方量速释包衣材料、致孔剂、抗粘剂和增塑剂溶于70％的乙醇中，制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌使之完全均匀，即可。

本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其缓释片制剂制备方法为：将处方量对乙酰基酚，硫酸伪麻黄碱、缓释材料和填充剂过筛后混合均匀，加入70％乙醇适量制成软材，制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，检验释放度合格后包衣。

本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，氯雷他定在45分钟溶出度限度为其标示量的75％以上；对乙酰氨基酚在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的20～40％、30～55％和70％以上；硫酸伪麻黄碱在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的40～60％、60～90％和80％以上。

本发明提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂进入人体后，氯雷他定可迅速释放，缓解过敏症状；对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱缓慢释放，其血药浓度平稳，可持续缓解人体发热，肌肉酸痛、头痛等症状。

具体实施方式

以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1：

处方：

对乙酰氨基酚 500g

硫酸伪麻黄碱 60g

羟丙基甲基纤维素K4M 90g

磷酸氢钙二水物 85g

硬脂酸 15g

二氧化硅 35g

70％乙醇适量

硬脂酸镁 8g

制成 1000片

包衣液处方：

欧巴代白色包衣粉 30g

氯雷他定 2.5g

70％乙醇 500g

1000片用量

制备方法：

将氯雷他定用适量95％乙醇溶解，制成A溶液；将70％的乙醇放入三角瓶中，置磁力搅拌器上，搅拌下缓缓加入欧巴代，溶解制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌1小时，使之完全均匀即可，备用。

将对乙酰氨基酚，硫酸伪麻黄碱过80目筛，其余辅料过60目筛。原辅料混合均匀后，加入70％乙醇适量制软材。20目筛制粒，55～60℃烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。压力控制在8～12公斤，检验释放度，合格后包衣。

取素片置包衣锅内，不间断地将含氯雷他定的包衣液喷至素片上，同时检测氯雷他定的含量，合格后停止包衣，干燥后再包上一层不含氯雷他定的空白包衣液，干燥冷却即得。

实施例2：

处方：

对乙酰氨基酚 500g

硫酸伪麻黄碱 60g

羟丙基甲基纤维素K4M 90g

羟丙基甲基纤维素K15M 20g

磷酸氢钙二水物 65g

二氧化硅 35g

70％乙醇适量

硬脂酸镁 8g

制成 1000片

包衣液处方：

欧巴代白色包衣粉 30g

氯雷他定 2.5g

70％乙醇 500g

1000片用量

制备方法：

实施例3：

处方：

对乙酰氨基酚 500g

硫酸伪麻黄碱 60g

泊洛沙姆188 130g

微晶纤维素 36g

乳糖 60g

羧甲基淀粉钠 15g

70％乙醇适量

硬脂酸镁 8g

制成 1000片

包衣液处方：

聚乙烯吡咯烷酮 30g

二氧化钛 3g

邻苯二甲酸二甲酯 1g

氯雷他定 2.5g

70％乙醇 500g

1000片用量

制备方法：

将氯雷他定用适量95％乙醇溶解，制成A溶液；将70％的乙醇放入三角瓶中，置磁力搅拌器上，搅拌下缓缓加入聚乙烯吡咯烷酮、二氧化钛和邻苯二甲酸二甲酯，溶解制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌1小时，使之完全均匀即可，备用。

实施例4：

对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱释放度检验：

取实施例1所制备的氨酚氯雷伪麻缓释片，照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以盐酸溶液(9～1000)900ml为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，在2小时、4小时、8小时，分别取溶液5ml，经微孔滤膜(0.45um)滤过，并及时在溶出杯中补充释放介质5ml，取续滤液作为供试品溶液；另取105℃干燥至恒重的对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱对照品适量，精密称定，加盐酸溶液溶解稀释制成每1ml中含对乙酰氨基酚约500μg和硫酸伪麻黄碱约60μg的对照品溶液，照对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱含量测定项下的色谱条件测定，计算出每片的对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱的释放量。每片在2小时、4小时和8小时，对乙酰氨基酚的释放量应分别为对其标示量的20～40％、30～55％和70％以上；硫酸伪麻黄碱的释放量应分别为其标示量的40～65％、60-90％和80以上，均应符合规定。

释放度各点的释放量见下表：

时间(h)

1

2

3

4

6

8

10

12

对乙酰氨基酚

19.8％

30.8％

41.1％

50.4％

62.6％

74.5％

77.4％

80.1％

硫酸伪麻黄碱

43.5％

55.5％

66.2％

75.4％

85.7％

95.2％

97.6％

99.8％

实施例5：

氯雷他定溶出度检验：

取实施例1所制备的氨酚氯雷伪麻缓释片，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9～1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液5ml，经微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取氯雷他定对照品适量(以五氧化二磷为干燥剂，40℃条件下减压干燥至恒重)，精密称定，加盐酸溶液(9～1000)制成每1ml约含氯雷他定2.5μg的对照品溶液，照氯雷他定含量测定项下方法，依法测定，计算出每片的氯雷他定的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。

溶出度各点的释放量见下表：

时间(min)	5	10	15	20	30	45
							氯雷他定	38.6％	69.4％	86.8％	95.7％	97.8％	98.5％

实施例6：

氨酚氯雷伪麻缓释片人体药代动力学试验：

取实施例1所制备的氨酚氯雷伪麻缓释片进行人体药代动力学试验。试验结果显示，氨酚氯雷伪麻缓释片中的伪麻黄碱的血药浓度达峰时间为5.3小时，半衰期为5.4小时；对乙酰氨基酚的血药浓度达峰时间为3.6小时，半衰期为4.9小时，均较普通制剂延长，并且在给药1～8小时时间段内的经时血药浓度曲线较为平缓，血药浓度能维持较高水平，这表明氨酚氯雷伪麻缓释片中的伪麻黄碱和对乙酰氨基酚具有缓释制剂的特征。

Claims

1.一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于药物活性成分为对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱。

2.根据权利要求1所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于每片中含对乙酰氨基酚500mg、氯雷他定2.5mg、硫酸伪麻黄碱60mg。

3.根据权利要求1所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于缓释片制剂由缓释片芯和包衣组成，其中对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存在于薄膜包衣中。

4.根据权利要求1和3所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于缓释片芯由对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱、缓释材料、填充剂和润滑剂组成。

5.根据权利要求4所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于缓释材料可选择羟丙基甲基纤维素K4M、K15m、K100m、E5、E15、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸、山榆酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、乙基纤维素等中的一种或多种，其中优选羟丙甲基纤维素K4M。

6.根据权利要求4所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于包衣可为普通包衣或速释包衣。

7.根据权利要求6所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于速释包衣材料可选择聚乙烯吡咯烷酮类、丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素类中的一种或多种。

8.根据权利要求1～7所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其普通包衣液制备方法的特征在于：将处方量氯雷他定溶于适量95％乙醇中，制成A溶液；将处方量欧巴代溶于70％的乙醇中，制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌使之完全均匀，即可。

9.根据权利要求1～7所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其速释包衣液制备方法的特征在于：将处方量氯雷他定溶于适量95％乙醇中，制成A溶液；将处方量速释包衣材料、致孔剂、抗粘剂和增塑剂溶于70％的乙醇中，制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌使之完全均匀，即可。

10.根据权利要求1～7所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其缓释片制剂制备方法的特征在于：将处方量对乙酰基酚，硫酸伪麻黄碱、缓释材料和填充剂过筛后混合均匀，加入70％乙醇适量制成软材，制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，检验释放度合格后包衣。

11.根据权利要求1～10所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于氯雷他定在45分钟溶出度限度为其标示量的75％以上。

12.根据权利要求1～10所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于对乙酰氨基酚在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的20～40％、30～55％和70％以上。

13.根据权利要求1～10所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于硫酸伪麻黄碱在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的40～60％、60～90％和80％以上。