CN103006668A - 含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

Description

含有坦洛新(缓释)和非那雄胺(速释)的复方片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及到含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸坦洛新：

化学名称：5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐

化学结构式为：

分子式：C20H28N2O5S·HCI 

分子量：444.9。

盐酸坦洛新是新型a1受体阻滞剂，可选择性地阻断膀胱颈、前列腺腺体及被膜的平滑肌a1受体，降低平滑肌张力，降低下尿路阻力，从而改善因前列腺肥大引起的排尿障碍。动物实验证明，盐酸坦洛新可选择性地阻断大鼠、兔的肾上腺素a1受体。其作用比哌唑嗪强12—22倍，比酚妥拉明强45～140倍。对人及动物尿道、膀胱和前列腺的a1受体阻断作用，比哌唑嗪强2.2～98倍，比酚妥拉明强40～320倍。麻醉犬研究显示，盐酸坦洛新可明显降低前列腺部位的压力，但对麻醉大鼠节律性膀胱收缩及膀胱内压力无明显影响。实验证明，盐酸坦洛新吸收良好，主要分布于肝脏和肾脏，大鼠、犬连续21天经口给药未见蓄积性。健康成人口服盐酸坦洛新缓释制剂0.1～0.6mg后7～8小时，血药浓度达峰值，Cmax为5.9±1.0ng/ml，Cmax和AUC均与给药剂量成比例上升。t1/2约9～11.6小时。连续给药4天，血药浓度达稳态。药物主要在肝脏代谢，给药后30小时内尿中原形药物排泄率为12％～24％，连续给药尿排泄率不变。盐酸坦洛新一般无严重不良反应，偶可出现头晕及蹒跚感，多可自愈。极少数人偶可出现皮疹，需停药。少数人有胃肠道不适，饭后服药多可避免。

盐酸坦洛新缓释胶囊是日本山之内制药株式会社研制的第三代的a肾上腺受体拮抗剂，于1993年在日本首次上市，2004年9月，山之内制药株式会宣布增加两个新剂型，即口腔崩解片（0.1mg和0.2mg两个规格）和口服控制吸收缓释片获准上市，同时获准上市的国家还有荷兰。目前该品种原料和制剂国内已有多家获得生产批件，如江苏恒瑞医药股份有限公司的盐酸坦洛新缓释胶囊（国药准字H20050392）、浙江海力生制药有限公司的盐酸坦洛新缓释胶囊（国药准字H20020623）、昆明积大制药有限公司的盐酸坦洛新缓释片（国药准字H20051461）。

非那雄胺：

化学名称：N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺

化学结构式：

分子式：C23H36N2O2

分子量：372.54。

本药物属4-氮甾体激素类化合物，为特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，可降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮水平。前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮，非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。毒理研究遗传毒性：体外细菌，哺乳动物细胞致突变试验及体外碱性洗脱试验结果均未显示出致突变作用。体外CHO细胞染色体畸变研究中，非那雄胺在450～550μmol浓度下，CHO细胞染色体畸变率轻度增加，该浓度相当于人口服该品5mg后血浆峰浓度的4000～5000倍。体内染色体畸变试验中，小鼠给予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC计 相当于人临床推荐日用剂量5mg的228倍 下述所有毒理研究剂量的计算方法相同），染色体畸变率没有升高。本品用于治疗良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流以及改善良性前列腺增生带来的症状。非那雄安对雄激素受体无亲和力，不影响血浆内睾酮水平，不良反应小，对正常性生活及性欲无明显影响。非那雄安由美国默沙东公司于90年代研制开发，我国于1994年批准进口此药。目前该品种原料和制剂国内已有多家获得生产批件，获批的剂型有片、胶囊和分散片。

盐酸坦洛新和非那雄胺联合用药已有报导，根据研究两者合并用药对良性前列腺增生症（bengin prostatic hyperplasia，BPH）伴有慢性前列腺炎（CP）取得了较好的治疗效果（见浙江中医药大学学报2011年3月第35卷第2期，非那雄胺联合坦洛新治疗良性前列腺增生症伴慢性前列腺炎疗效观察），还没有盐酸坦洛新和非那雄胺复方制剂上市。尽管有专利报道制备盐酸酸坦洛新和非那雄胺缓释制剂制备方法，但由于并没有临床数据支持，我们并不知道非那雄胺制备成缓释制剂在药理药效上与普通制剂差别在哪，所以本专利解决的是含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂及其制备方法。

发明内容

药物的组合形式：坦洛新和非那雄胺药物组合物复方片剂，其中坦洛新为缓释，非那雄胺为速释。

所述的坦洛新存在形式以药学可接受的盐，比如盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐，枸橼酸、酒石酸、苹果酸等一种或几种，并不仅限于此。

所述的坦洛新的用量为0.05mg～10mg，非那雄胺的用量0.5mg～50mg。

所述的坦洛新缓释制备方法可以是亲水凝胶骨架型、蜡质骨架片、缓释颗粒包衣或者缓释微丸等。

所述的非那雄胺速释制备方法可以是原辅料混合均匀后进行湿法制粒、或者将非那雄胺分散于溶剂中再加辅料进行制粒、或者原辅料干法混合等。

所述的含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂的压制方法可以是将坦洛新缓释层和非那雄胺速释层进行双层压片，也可以是含有坦洛新的颗粒进行缓释包衣后再和非那雄胺速释颗粒进行混合后压片，也可以是含有坦洛新的缓释微丸和非那雄胺速释颗粒进行混合后压片。

所述的坦洛新缓释部分制剂成型所用到的填充性或者制备空白丸心辅料有：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、甘露醇、蔗糖等一种或几种的组合。

所述的坦洛新缓释部分制剂成型所用到的缓释性辅料有：羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、卡波普、海藻酸钠、壳聚糖、聚维酮；巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等一种或几种。

所述的非那雄胺速释部分制剂成型所用到的辅料有：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、甘露醇、蔗糖、交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、微分硅胶等一种或几种的组合。

具体实施方式

下面以实例来阐述本发明：

案例一：双层片

缓释层：

盐酸坦洛新	0.2g
		HPMC15M	50g
乳糖	10g
		硬脂富马酸钠	0.5g

速释层：

非那雄胺	5g
		微晶纤维素	45g
交联羧甲纤维素钠	15g
		2%HPMCK30水溶液	适量
硬脂富马酸钠	0.5g

  共制成1000片。

制备过程： 

称取处方量的盐酸坦洛新与乳糖充分混匀，再与HPMC15M充分混匀，加水润湿，20目制粒，50～60℃干燥，20目整粒，加入硬脂富马酸钠混匀，得到含盐酸坦洛新的缓释颗粒；

称取非那雄胺、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠充分混匀，加入2%HPMCK30水溶液适量制软材，20目制粒，50～60℃干燥，18目整粒，加入硬脂富马酸钠混匀，得到含非那雄胺的速释颗粒；经过中间体质量控制，使用双层压片机进行压制成型，得到的片子具备缓释层和速释层。如果想将两个释药层明确分开，可考虑在处方中添加不同的着色剂，以示区别，方便质量控制。

 

案例二：双层片

缓释层：

盐酸坦洛新	0.2g
		HPMC15M	35g
HPMC100M	6g
		乳糖	5g
微晶纤维素	12g
		硬脂酸镁	0.6g

速释层：

非那雄胺	10g
		微晶纤维素	30g
预胶化淀粉	10g
		羧甲淀粉钠	15g
5%PVP50%乙醇溶液	适量
		硬脂酸镁	0.5g

  共制成1000片。

制备过程： 

称取处方量HPMC15M、HPMC100M、乳糖、微晶纤维素充分混匀，盐酸坦洛新溶于一定量的水中，加入上述混合辅料中制软材，20目制粒，50～60℃干燥，20目整粒，加入硬脂酸镁混匀，得到含盐酸坦洛新的缓释颗粒；称取非那雄胺、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠充分混匀，加入5%PVP50%乙醇溶液适量制软材，20目制粒，50～60℃干燥，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀，得到含非那雄胺的速释颗粒；经过中间体质量控制，使用双层压片机进行压制成型，得到的片子具备缓释层和速释层。如果想将两个释药层明确分开，可考虑在处方中添加不同的着色剂，以示区别，方便质量控制。

 

案例三：

缓释微丸：

盐酸坦洛新	0.2g
		微晶纤维素	50g
乳 糖	10g
		苏丽丝(Surelease)	8g

速释颗粒：

非那雄胺	5g
		微晶纤维素	25g
乳 糖	10g
		羧甲淀粉钠	10g
2%HPMCK30水溶液	适量

  外加辅料：

交联羧甲纤维素钠	12g
		硬脂富马酸钠	1g

共制成1000片。

制备过程： 

称取处方量的盐酸坦洛新、微晶纤维素和乳糖充分混匀，加水润湿置于挤出滚圆机，50～60℃干燥，30目整粒，得到粒径0.4mm～1mm含药小丸，称取苏丽丝(Surelease)分散于水中，搅拌45min配制成缓释包衣液，将上述含盐酸坦洛新小丸置于流化床中进行包衣；称取非那雄胺、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠充分混匀，加入2%HPMCK30水溶液适量制软材，20目制粒，50～60℃干燥，18目整粒，得到含非那雄胺的速释颗粒；再将含盐酸坦洛新的缓释包衣微丸、含非那雄胺的速释颗粒、交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠混匀，经过中间体质量控制压片。

 

案例四：

空白微丸：

微晶纤维素	30g
		糊 精	8g
乳 糖	10g

含药包衣液：

盐酸坦洛新	0.2g
		HPMC	2g
水	适量

缓释包衣层：

苏丽丝(Surelease)	10g
		水	适量

速释颗粒：

非那雄胺	10g
		微晶纤维素	20g
乳 糖	8g
		羧甲淀粉钠	10g
2%HPMCK30水溶液	适量

  外加辅料：

交联羧甲纤维素钠	15g
		硬脂酸镁	1g

共制成1000片。

制备方法：

称取处方量微晶纤维素、糊精和乳糖充分混匀，加水润湿置于挤出滚圆机，50～60℃干燥，30目整粒，得到粒径0.4mm～1mm小丸，称取处方量盐酸坦洛新和HPMC溶于适量水中配制成含药包衣液，称取处方量苏丽丝(Surelease)分散于水中，搅拌45min配制成缓释包衣液，将上述空白小丸置于流化床中分别加入含药包衣液和缓释包衣液进行包衣得到含盐酸坦洛新缓释小丸；称取非那雄胺、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠充分混匀，加入2%HPMCK30水溶液适量制软材，20目制粒，50～60℃干燥，18目整粒，得到含非那雄胺的速释颗粒；再将含盐酸坦洛新的缓释包衣微丸、含非那雄胺的速释颗粒、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混匀，经过中间体质量控制压片。

Claims (8)

1.一种含有坦洛新和非那雄胺药物组合物复方片剂的处方及制备方法。

2.如权利要求1所述的药物组合物复方片剂，其特征在于坦洛新为缓释，非那雄胺为速释。

3.如权利要求1所述的药物组合物复方片剂，其特征在于坦洛新为其在药学上可接受的盐的形式，如盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐，枸橼酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的药物组合物复方片剂，其特征在于坦洛新的用量为0.05mg～10mg，非那雄胺的用量0.5mg～50mg。

5.如权利要求2所述的坦洛新缓释制备方法可以是亲水凝胶骨架型、蜡质骨架片、缓释颗粒包衣或者缓释微丸。

6.如权利要求2所述的非那雄胺速释制备方法可以是原辅料混合均匀后进行湿法制粒、或者将非那雄胺分散于溶剂中再加辅料进行制粒、或者原辅料干法混合。

7.如权利要求2所述的含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂的压制方法可以是将坦洛新缓释层和非那雄胺速释层进行双层压片，也可以是含有坦洛新的颗粒进行缓释包衣后再和非那雄胺速释颗粒进行混合后压片，也可以是含有坦洛新的缓释微丸和非那雄胺速释颗粒进行混合后压片。

8.如权利要求2所述的坦洛新缓释部分制剂成型所用到的填充性或者制备空白丸心辅料有：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或几种。