CN101069686A - 左旋奥硝唑阴道给药制剂,及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及左旋奥硝唑用于制备治疗寄生虫感染特别是用于治疗阴道毛滴虫感染的阴道给药制剂的用途，还涉及左旋奥硝唑阴道给药制剂及其制备方法，所述剂型优选为左旋奥硝唑阴道泡腾片剂、阴道栓剂或阴道凝胶剂。

Description

左旋奥硝唑阴道给药制剂，及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及左旋奥硝唑用于制备治疗寄生虫感染特别是用于治疗阴道毛滴虫感染的阴道给药制剂的用途，还涉及左旋奥硝唑阴道给药制剂及其制备方法，所述剂型优选为左旋奥硝唑阴道泡腾片剂、阴道栓剂或阴道凝胶剂。

背景技术

左旋奥硝唑(1-(3-氯-2-S-(-)羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)为奥硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)的左旋体，奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗寄生虫及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。市售奥硝唑制剂均以奥硝唑消旋体为主药。

发明内容

临床使用表明奥硝唑具有很好的治疗寄生虫感染的效果，但也存在一些不良反应。本发明人对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，实验表明左旋奥硝唑在治疗寄生虫感染(特别是小鼠阴道毛滴虫感染和小鼠盲肠阿米巴虫感染)的治疗作用方面要略优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，而左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左旋奥硝唑制为抗寄生虫感染药物更具有实用性。

本发明特别涉及左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染的药物中的应用，更具体地说，所述寄生虫感染为阴道毛滴虫感染或盲肠阿米巴虫感染，所述药物为阴道给药制剂。

本发明一方面的目的是提供左旋奥硝唑阴道给药制剂及其制备方法，所述剂型优选为左旋奥硝唑阴道泡腾片剂、阴道栓剂或阴道凝胶剂。所述阴道给药制剂给药剂量优选为10～40mg/kg/天，更优选为20～30mg/kg/天。

本发明的目的是通过以下方式实现的。

(1)左旋奥硝唑阴道泡腾片剂：

成份：由主药左旋奥硝唑与药用辅料组成，所述药用辅料主要包括赋形剂、酸或酸式盐组成的酸系统、碳酸盐组成的碱系统、粘合剂、润滑剂、助流剂，根据需要还可加入崩解剂、起泡剂。

制备方法：采用粉末直接压片工艺或湿法制粒工艺。粉末直接压片工艺主要包括以下步骤：将原辅料分别粉碎过筛后，混合均匀，压制成每片含主药量为50-1500mg的圆形片或异形片。湿法制粒工艺主要包括以下步骤：原辅料分别粉碎过筛后，全部或部分主药、全部或部分赋形剂、酸或酸式盐组成的酸系统，用适量的粘合剂制成颗粒A，全部或部分主药、全部或部分赋形剂、碳酸盐组成的碱系统，用适量的粘合剂制成颗粒B，将颗粒A和颗粒B分别干燥后，再加入润滑剂或助流剂混合均匀，压制成每片含主药量为50-1500mg的圆形片或异形片。

其中主药左旋奥硝唑含量为20％-80％，优选为30％-70％，更优选为50％。

其中赋形剂优选选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、葡萄糖、甘露醇中的一种或几种，用量占片重的5％-75％，优选10％-30％，更优选为20％。

上述酸系统中的酸优选选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸，酸式盐包括酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、枸橼酸二氢钾、枸橼酸二氢钠、富马酸钠、或矿酸，如硼酸中的一种或几种；碱系统中碳酸盐优选选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钙或碳酸钙中一种或几种。酸系统和碱系统的用量分别为片重的5％-60％，优选10％-30％，更优选为20％。

粘合剂优选选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮溶液、羟丙甲纤维素溶液、糊精浆、糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物中的一种或几种，用量视实际操作定。优选采用的淀粉浆浓度为5％-30％(更优选10％-20％最优选15％)、聚乙烯吡咯烷酮溶液浓度为3％-15％(更优选5％-10％，最优选8％)、羟丙甲纤维素溶液浓度为2％-5％(更优选2％-4％，最优选3％)、糊精浆浓度为5％-15％(更优选8％-12％，最优选10％)、糖浆浓度为10％-70％(更优选30％-50％，最优选40％)、胶浆浓度为10％-25％(更优选15％-20％，最优选18％)、纤维素及其衍生物浓度为2％-10％(更优选4％-8％，最优选6％)。

润滑剂或助流剂优选选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇4000及6000、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶中的一种或几种，优选用量占片重的0.01％-3％，更优选0.5％-2％，最优选1％。

崩解剂优选选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂中的一种或几种，优选用量占片重的0.01％-10％，更优选2％-8％，最优选5％。

起泡剂优选选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯20-80等具有较强的亲水性和较高的HLB值的表面活性剂中的一种或几种，优选用量占片重的0.01％-2％，更优选0.5％-1.5％，最优选1％。

(2)左旋奥硝唑阴道栓剂：

成分：主药左旋奥硝唑及辅料栓剂基质。

制备方法：将主药过筛，栓剂基质加热融化，加入主药并搅拌均匀，保温灌模。

其中每粒栓剂中主药的用量为50-1500mg，基质用量为50-5000mg。

其中主药左旋奥硝唑含量为10％-50％，更优选为约20％-40％，最优选30％。

其中辅料栓剂基质选自可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯(40)单硬脂酸类、泊洛沙姆；用量占每剂重量的50％-90％，更优选为约60％-80％，最优选70％。

(3)左旋奥硝唑阴道凝胶剂：

成分：主药左旋奥硝唑及辅料凝胶基质，凝胶基质可以为水性凝胶基质或油性凝胶基质，并加入透皮促进剂、防腐剂、pH调节剂以及药用溶媒。

制备方法：将主药直接加入或用药用溶媒溶解后加入到凝胶基质中，搅拌均匀即得。

其中药用溶媒为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或水，用量至主药溶解即可。

其中主药左旋奥硝唑含量为0.25％-10％，更优选2％-7％，最优选5％。

水溶性凝胶基质为增稠剂加水溶胀而成，水溶性凝胶基质用量为70％-99.7％，更优选80％-95％，最优选90％。增稠剂优选选自西黄耆胶、明胶、淀粉及纤维素衍生物、聚羧乙烯、海藻酸钠中的一种或几种，优选用量为0.1％-20％，更优选5％-15％，最优选10％。

油性凝胶基质优选选自液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂，用量为80％-99.7％，更优选85％-95％，最优选90％。

透皮促进剂选自月桂氮卓酮、油酸、薄荷油、丙二醇中的一种或几种，优选用量为0.1％-20％，更优选5％-15％，最优选10％。

防腐剂优选选自尼泊金类、苯甲酸与苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、邻苯基苯酚、苯甲醇、三氯叔丁醇中的一种或几种，优选用量为0.001％-5％，更优选0.5％-3％，最优选2％。

pH调节剂优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、三乙醇胺、盐酸、枸橼酸、冰醋酸中的一种或几种，调节基值pH值至5-9，更优选6-8，最优选7。

按本发明制得的左旋奥硝唑阴道制剂质量稳定，疗效可靠，且适用于工业大生产。

具体实施方式。

实施例1：

处方组成为：

(a)左旋奥硝唑            500mg/片

(b)碳酸氢钠              135mg/片

(c)低取代羟丙基纤维素    45mg/片

(d)十二烷基硫酸钠        2mg/片

(e)微晶纤维素            195mg/片

(f)酒石酸                125mg/片

(g)硬脂酸镁              3mg/片

(h)聚乙二醇-4000         10mg/片

以制成1000片左旋奥硝唑泡腾片剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过100目筛，称取处方量的原辅料混合均匀，压片即得。

实施例2：

处方组成为：

(a)左旋奥硝唑                       500mg/片

(b)碳酸氢钠                         145mg/片

(c)微晶纤维素                       180mg/片

(d)十二烷基硫酸钠                   1.6mg/片

(e)酒石酸                           140mg/片

(f)低取代羟丙基纤维素               45mg/片

(g)硬脂酸镁                         10mg/片

(h)8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液    适量

以制备1000片左旋奥硝唑阴道泡腾片为例，具体制备方法是：将处方中的各原辅料过100目筛粉碎，称取处方量的左旋奥硝唑、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠及部分处方量的微晶纤维素(140g)和低取代羟丙基纤维素(35g)混合均匀，用8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液(约190g)制软材，用20目尼龙筛制粒，将湿颗粒于40℃烘箱中烘干，水分＜2.0％时，取出，用18目尼龙筛整粒，得颗粒A。称取处方量酒石酸及剩余处方量的微晶纤维素(40g)、低取代羟丙基纤维素(10g)混合均匀，用8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液(约40g)制软材，用20目尼龙筛制粒，将湿颗粒于40℃烘箱中烘干，水分＜2.0％时，取出，用18目尼龙筛整粒，得颗粒B。将颗粒A和颗粒B及处方量的10g硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例3：

处方组成：

(a)左旋奥硝唑       50mg/支

(b)卡波普940        50mg/支

(c)乙醇             500mg/支

(d)氢氧化钠         40mg/支

(e)聚山梨酯         20mg/支

(f)注射用水加至     10g/支

以制备1000支左旋奥硝唑阴道凝胶剂为例，具体制备方法是先将处方量的卡波普浸泡于适量注射用水中，充分溶胀，加入聚山梨酯；将处方量的氢氧化钠溶于适量注射用水中，将氢氧化钠溶液加至已溶胀的卡波普中，搅拌均匀，再将处方量的主药左旋奥硝唑用乙醇溶解后加入其中，加注射用水至全量搅匀即得。

实施例4：

处方组成：

(a)左旋奥硝唑    25mg/支

(b)卡波普934     100mg/支

(c)乙醇          500mg/支

(d)氢氧化钠      40mg/支

(e)聚山梨酯      20mg/支

(f)注射用水加至  10g/支

以制备1000支左旋奥硝唑阴道凝胶剂为例，具体制备方法是先将处方量的卡波普浸泡于适量注射用水中，充分溶胀，加入聚山梨酯；将处方量的氢氧化钠溶于适量注射用水中，将氢氧化钠溶液加至已溶胀的卡波普中，搅拌均匀，再将处方量的主药左旋奥硝唑用乙醇溶解后加入其中，加注射用水至全量搅匀即得。

实施例5：

处方组成为：

(a)左旋奥硝唑            500mg/粒

(b)半合成脂肪酸甘油酯    1200mg/粒

以制成1000粒左旋奥硝唑阴道栓剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋奥硝唑和半合成脂肪酸甘油酯，将半合成脂肪酸甘油酯加热融化至50℃，搅拌下加入左旋奥硝唑，搅拌均匀，保温灌模即得。

实施例6：

处方组成为：

(a)左旋奥硝唑    250mg/粒

(b)可可豆酯      1200mg/粒

以制成1000粒左旋奥硝唑阴道栓剂为例，具体制备方法是先称取处方量的可可豆酯加热至2/3熔融时，停止加热至全部熔融后，加入处方量的主药左旋奥硝唑，搅拌均匀，近凝时灌模即得。

Claims (11)

1.左旋奥硝唑的阴道给药制剂，其中含有作为主要活性成分的左旋奥硝唑，以及辅料阴道给药可接受的药物载体，优选地，所述制剂为左旋奥硝唑阴道泡腾片剂、阴道栓剂或阴道凝胶剂。

2.根据权利要求1所述的阴道给药制剂，其为阴道泡腾片剂，其中含有左旋奥硝唑以及辅料阴道泡腾片剂用载体，所述辅料包括赋形剂、酸或酸式盐组成的酸系统、碳酸盐组成的碱系统、粘合剂、润滑剂、助流剂。

3.根据权利要求2所述的阴道给药制剂，在所述阴道泡腾片剂中主药左旋奥硝唑含量为20％-80％(更优选30％-70％，最优选50％)、赋形剂含量为5％-75％(优选10％-30％，更优选为20％)、酸或酸式盐组成的酸系统含量为5％-60％(优选10％-30％，更优选为20％)、碳酸盐组成的碱系统含量为5％-60％(优选10％-30％，更优选为20％)、粘合剂适量、润滑剂含量为0.01％-2％(更优选0.5％-2％，最优选1％)、助流剂含量为0.01％-2％(更优选0.5％-2％，最优选1％)；

优选所述阴道泡腾片剂中还可以添加崩解剂(优选0.01％-10％，更优选2％-8％，最优选5％)和/或起泡剂(优选0.01％-2％，更优选0.5％-1.5％，最优选1％)。

4.权利要求2或3所述的阴道给药制剂的制备方法，其特征在于采用粉末直接压片工艺或湿法制粒工艺制成所述左旋奥硝唑阴道泡腾片剂；

优选所述粉末直接压片工艺为将主药左旋奥硝唑与辅料分别粉碎过筛后，混合均匀，压制成每片含主药量为50-1500mg的圆形片或异形片；

优选所述湿法制粒工艺为将主药左旋奥硝唑与辅料分别粉碎过筛后，全部或部分主药、全部或部分赋形剂、酸或酸式盐组成的酸系统，用适量的粘合剂制成颗粒A，全部或部分主药、全部或部分赋形剂、碳酸盐组成的碱系统，用适量的粘合剂制成颗粒B，将颗粒A和颗粒B分别干燥后，再加入润滑剂或助流剂混合均匀，压制成每片含主药量为50-1500mg的圆形片或异形片。

5.根据权利要求1所述的阴道给药制剂，其中含有左旋奥硝唑以及辅料阴道栓剂基质，优选主药左旋奥硝唑含量为10％-50％(更优选为约20％-40％，最优选30％)，辅料栓剂基质含量为50％-90％(更优选为约60％-80％，最优选70％)。

6.根据权利要求5所述的阴道给药制剂，其中左旋奥硝唑阴道栓剂中辅料栓剂基质为可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯(40)单硬脂酸类、泊洛沙姆中的一种或几种。

7.根据权利要求5或6所述的阴道给药制剂的制备方法，其中包括将主药左旋奥硝唑粉碎过筛后备用，将栓剂基质加热融化后，加入主药并搅拌均匀，保温灌模，制成所述左旋奥硝唑阴道栓剂。

8.根据权利要求1所述的阴道给药制剂，其为左旋奥硝唑的阴道凝胶剂，其中含有主药左旋奥硝唑、辅料水性凝胶基质或辅料油性凝胶基质，还可选择性的含有透皮促进剂、防腐剂、药用溶媒(用量至主药溶解即可)和/或pH调节剂；优选所述阴道给药制剂pH为5-9(更优选6-8，最优选7)；

优选主药左旋奥硝唑含量为0.25％-10％(更优选2％-7％，最优选5％)，辅料水性凝胶基质含量为70％-99.7％(更优选80％-95％，最优选90％)，若采用辅料油性凝胶基质则其含量为80％-99.7％(更优选85％-95％，最优选90％)，透皮促进剂含量为0.1％-20％(更优选5％-15％，最优选10％)、防腐剂含量为0.001％-5％(更优选0.5％-3％，最优选2％)、pH调节剂适量至pH为5-9为准。

9.根据权利要求8所述的阴道给药制剂，其中优选所述左旋奥硝唑的阴道凝胶剂中辅料水性凝胶基质为增稠剂加水溶胀而成，所述增稠剂可以选自西黄耆胶、明胶、淀粉及纤维素衍生物、聚羧乙烯、海藻酸钠中的一种或几种，用量为0.1％-20％，更优选5％-15％，最优选10％；

优选所述左旋奥硝唑的阴道凝胶剂中辅料油性凝胶基质为液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂；

优选所述所述左旋奥硝唑的阴道凝胶剂中透皮促进剂为选自月桂氮卓酮、油酸、薄荷油、丙二醇中的一种或几种；

优选所述左旋奥硝唑的阴道凝胶剂中防腐剂为选自尼泊金类、苯甲酸与苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、邻苯基苯酚、苯甲醇、三氯叔丁醇中的一种或几种；

优选所述药用溶媒为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或水。

10.权利要求8或9所述的阴道给药制剂的制备方法，其特征在于将主药左旋奥硝唑直接加入或用药用溶媒溶解后加入到凝胶基质中，搅拌均匀即得所述左旋奥硝唑的阴道凝胶剂。

11.左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染的药物中的应用，所述药物为阴道给药制剂，所述阴道给药制剂给药剂量优选为10～40mg/kg/天，更优选为20～30mg/kg/天，优选所述寄生虫感染为阴道毛滴虫感染。