CN1561203A - 药用盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由药学活性物质和至少一种糖代用品所组成的药用盐、包含这些盐的药物、以及这些盐用于制备药物的应用。

Description

药用盐
本发明涉及活性化合物和至少一种糖代用品的药用盐、包含这些盐的药物、以及这些盐用于制备药物的应用。
在口服给药时，许多具有出色活性的药学活性化合物有强烈的苦味，其常常是另患者厌恶的味道。对于一些患者而言，对剂量指导缺乏坚持性并对早在服用时就释放该类活性成分从而出现这种负性味道感受的相应药物缺乏接受性。
可用于制造药物的具有非常良好的水溶性的药学活性化合物的配制常常在药学实践中会出现一些问题。因此，由于活性化合物盐的水溶性非常良好，所以制造具有控制释放药物形式的制剂常常很困难。实际上可以通过下述方法获得这些活性化合物的延迟释放，例如可以用延迟释放的膜包衣对该药物形式进行包衣来实现。但是，对于水溶性很好的活性化合物而言，由水性包衣体系制得的延迟释放的膜包衣常常仅是一种不充分的扩散屏障，所以这种延迟释放的方式的费用相对较高。这些延迟释放的活性化合物制剂的制备需要相对复杂的使用多层膜的包衣方法。如果所应用的该类延迟释放的包衣是由有机溶剂得来，则随之产生的环境和溶剂残留问题会使得适宜制剂的制备更为昂贵。
因此，本发明的目的是要获得没有苦味的活性化合物药学组合。优选地，该相应的活性化合物应当可较为简单地进行配制并且其释放将被更有效的延迟。
根据本发明，这一目的可以通过提供得自药学活性化合物和至少一种糖代用品的药用盐来实现，其中所说的药用盐即生理学上可耐受的盐。
因此，本发明涉及药学活性化合物和至少一种糖代用品的药用盐，糖代用品和曲马多、(+)-曲马多、(-)-曲马多、(+)-脱甲基曲马多和(-)-脱甲基曲马多的各药用盐除外。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明药用盐在水中的溶解度为≤250mg/ml水，优选地≤200mg/ml，特别优选地≤150mg/ml，十分特别优选地≤100mg/ml。这一点还特别是可以将本发明药用盐的水溶性与Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical SubstanceList]，第12版 ABDATA Pharma-Daten-Service，65735 Eschborn/Taunus中相应活性化合物最好的水溶性盐的水溶性进行比较的事实看出来，与相应的盐酸盐相比，其水溶性优选地被降低了至少50％，优选地被降低至少65％，特别优选地被降低至少75％，十分特别优选地被降低至少85％。相应文献说明被插入作为参考资料，并从而将其看成是本发明公开内容的一部分。
根据本发明，适宜的糖代用品是可以与可形成至少一种单负电荷形式的各药学活性化合物成盐所有糖代用品。根据本发明，药用盐还包括其中该药学活性化合物具有两种或多种不同的糖代用品作为盐组分。作为成盐糖代用品，本发明的药用盐优选地包含糖精、环己基氨基磺酸盐或acesulfam，特别优选糖精。
根据本发明，适宜的活性化合物是可以与各种糖代用品形成阴离子形式的盐，并能形成至少一种单正电荷形式的所有药学活性化合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，本发明药用盐中该成盐活性化合物选自成盐止痛剂、治疗肥胖病的药、兴奋剂、抗低血氧药、抗风湿药、阿片拮抗剂、驱虫药、抗变态反应药、抗心律失常药、抗生素、抗痴呆药(antidementives)(促智药)、抗糖尿病药、止吐剂、抗眩晕剂、抗癫痫剂、抗高血压药、抗低血压药、抗真菌剂、抗炎药、镇咳剂、祛痰剂、动脉硬化剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、支气管药(broncholytics)、平喘药、胆碱能药物、利尿剂、循环促进剂、断奶剂、老年医学剂、安眠药、镇静剂、免疫调节剂、口部治疗剂、咽治疗剂、冠状动脉药、低血脂药、局部麻醉剂、神经治疗剂、胃药、肠药、偏头痛药、肌肉松弛剂、麻醉剂、神经病制剂、眼科药、耳科药、帕金森剂、精神药理剂、鼻科药、窦炎药、解痉剂、血小板聚集抑制剂、肺结核剂、泌尿学药和细胞抑制剂。特别优选地，该成盐活性化合物选自成盐止痛剂、兴奋剂、抗低血氧药、抗变态反应药、抗心律失常药、止吐剂、抗眩晕剂、抗高血压药、抗低血压药、镇咳剂、祛痰剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、眼科药、耳科药、解痉剂和泌尿学药。十分特别优选地，该成盐活性化合物选自成盐止痛剂，曲马多、(+)-曲马多、(-)-曲马多、(+)-脱甲基曲马多和(-)-脱甲基曲马多除外。
如果该药学活性化合物是成盐止痛剂，则其优选地是成盐阿片或成盐阿片类似物，如在E.Friderichs，T.Christoph，H.Buschmann，“止痛剂和解热剂(Analgesic and Antipyretics)”；Ullmann′sEncyclopedia of Industrial Chemistry，第六版CD-ROM，wiley-VCR，Weinheim，2000或在Pharmaceuticals，J.L.McGulRe(主编)，镇痛剂和退热剂(Analgesic and Antipyretics)，第2卷，第341-434页，Wiley-VCH，Weinheim中所公开的物质或麻黄碱、氯奎、利多卡因、依沙维林、preglumetacin或三氟丙嗪。相应的公开内容在这里被插入作为参考，其因此被看作本公开内容的一部分。特别优选地，该成盐止痛剂选自吗啡、可待因、乙基吗啡、二乙酰吗啡、二氢可待因、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡喏、氧可酮、氧吗啡酮、哌替啶、凯托米酮、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、左旋美沙酮、左旋美散痛、右吗拉胺、右旋丙氧芬、苯乙哌啶、派腈米特、替利定、丁丙诺啡、布托啡诺、dezozine、美普他酚、纳布啡、纳洛芬、喷他佐辛、氟吡汀和萘福泮或一个由麻黄碱、氯奎、利多卡因、依沙维林、preglumetacin和三氟丙嗪所组成的有代表性的组。十分特别优选地，该成盐止痛剂是选自吗啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、氧可酮、替利定、芬太尼和丁丙诺啡的成盐阿片或阿片类似物。
同样优选地，该成盐活性化合物是通式I的1-苯基-3-二甲基氨基-丙烷化合物的成盐化合物
Figure A0280905100141
其中在各种情况中
X是OH、F、Cl、H或OCOR6基，
R1是C1-4-烷基，
R2是H或C1-4-烷基并且R3是H或直链C1-4-烷基或基团R2和R3一起形成一个C4-7-环烷基，和
如果R5是H，则R4是其中Z是H、C1-3-烷基、PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO-C6H4-R7的间-O-Z，其中R7是邻-OCOC1-3-烷基或间-或对-CH2N(R8)2，其中R8是C1-4-烷基或4-吗啉子基，或R4是间-S-C1-3-烷基、间-Cl、间-F、其中R9、R10和R11是H或F、邻-OH、邻-O-C2-3-烷基、对-F的间-CR9R10R11或其中R9、R10、R11是H或F的对-CR9R10R11，或如果R5是对-Cl、-F、-OH或-O-C1-3-烷基，则R4是间-Cl、-F、-OH或-O-C1-3-烷基，或
R4和R5都是3，4-OCH＝CH-或3，4-OCH＝CHO-，
R6是C1-3-烷基，
在其可能的立体异构体形式如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或对映异构体的混合物的形式中，其中各对映异构体是以非等克分子的数量存在的。
优选的是其中X是OH、F、Cl或H，R1是C1-4-烷基，R2是H或CH3和R3是H或CH3并且如果R5是H，则R4是间-O-C1-3-烷基、间-OH、间-S-C1-3-烷基、间-F、间-Cl、间-CH3、间-CF2H、间-CF3或对-CF3或如果R5是对-Cl或-F，则R4是间-Cl或-F，或R4和R5都是3，4-OCH＝CH-的通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的成盐化合物。
特别优选的是其中R2和R3具有不同含义的通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的成盐化合物并且以其具有构型Ia的非对映异构体的形式存在
特别优选的是选自如下化合物的通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的成盐化合物：
(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)苯酚，
(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，
(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，
(2RS，3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
(-)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-氟-2-甲基丙基)苯酚，
(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)苯酚，
(+)-(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和
(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。
通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的成盐化合物的制备以及如果适当的话将其分离成纯的光学对映体的过程可以根据本领域技术人员公知的常规方法来进行。优选地，其制备和如果适宜的话对其进行的分离是如DE-A-4426245或EP 0 693 475 B1中所述的方法进行的，该文献在这里被插入作为参考，因此其被作为本公开内容的一部分。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明的药用盐包含通式II的6-二甲基氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的成盐化合物作为成盐活性化合物
Figure A0280905100171
其中在各种情况中
R1′是H、OH、Cl或F，优选地是H、OH或F，
R2′和R3′相同或不同并且是H、C1-4-烷基、苄基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烷基、Cl或F，前提是基团R2′或R3′中的至少一个是H，
R4′是H、CH3、PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CO-NH-C6H4-C1-3-烷基、CO-C6H4-R5′、CO-C1-5-烷基、CO-CHR6′-NHR7′或未被取代或被取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R5′是在邻-位上的OC(O)C1-3-烷基或在间-或对-位上的CH2-N(R8′)2，其中R8′是C1-4-烷基或两个R8′与N结合形成4-吗啉子基，和
R6′和R7′相同或不同并且是H或C1-6-烷基，
前提是如果两个基团R2′和R3′都是H，则如果R1′是H、OH或Cl则R4′不是CH3，或如果R1′是OH则R4′不是H，
在其可能的立体异构体如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或是对映异构体的混合物的形式中，其中其各对映异构体是以非等克分子的数量存在的。
优选的是以通式IIa的构型存在的通式II的6-二甲基氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的成盐化合物
其中的苯基环和二甲基氨基甲基在各种情况中彼此是以平伏位置排列的。
特别优选的是选自如下化合物的通式II的6-二甲基氨基甲基-1-苯基环已烷化合物的成盐化合物
(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚，
(1RS，3RS，6RS)-6-(二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇和
(1RS，3RS，6RS)-6-(二甲基氨基甲基)-1-(3-羟基-苯基)环己烷-1，3-二醇。
通式II的6-二甲基氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的成盐化合物的制备以及如果适当的话将其分离成纯的光学对映体的过程可以根据本领域技术人员公知的惯用方法来进行。优选地，其制备和如果适宜的话对其进行的分离是如DE-A-19525137中所述方法进行的。相应的文献说明在这里被插入作为参考，因此其被作为本公开内容的一部分。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明的药用盐包含通式III的1-苯基-2-二甲基氨基-甲基环己-1-醇化合物的成盐化合物作为成盐活性化合物
其中在各种情况中A是O或S，R1″是H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C5-7-环烷基或卤化C1-6-烷基，基团
Figure A0280905100192
是基团
或
R2″是C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C5-7-环烷基甲基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的苄基，
在其可能的立体异构体如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或对映异构体的混合物形式中，其中各对映异构体是以非等克分子的数量存在的。
优选的是通式III的1-苯基-2-二-甲基氨基甲基环己-1-醇化合物的成盐化合物，其中R1″是H、C1-4-烷基、2′-甲基-2′-丙烯基、环戊基或氟乙基，前提是如果A是S则R1″是C1-4-烷基，
R2″是C1-4-烷基、C2-4-链烯基、环戊基甲基、苯基、C1-4-烷氧基苯基、苄基、C1-4-烷基苄基、单-或二卤化的苯基或单-或二卤化的苄基。
特别优选的是通式III的1-苯基-2-二甲基氨基甲基环己-1-醇化合物的成盐化合物，其中R1″是H、甲基、乙基、异丙基、2′-甲基-2′-丙烯基、环戊基或氟乙基，前提是如果A是S则R1″是甲基，
R2″是甲基、丙基、2′-甲基丙基、烯丙基、2′-甲基-2′-丙烯基、环戊基甲基、苯基、3-甲氧基苯基、苄基、4-叔-丁基苄基、4-氯-苄基、4-氟苄基或3，4-二氯苄基。
十分特别优选的是以式IIIa的构型存在的通式III的1-苯基-2-二甲基氨基甲基环己-1-醇化合物的成盐化合物
Figure A0280905100201
其中苯基环和二甲基氨基甲基在各种情况中以平伏位置彼此排列。
最优选的是选自如下化合物的通式III的1-苯基-2-二甲基氨基甲基环己-1-醇化合物的成盐化合物
(+)-(1R，2R，4S)-2-(二甲基氨基甲基)-4-(4-氟-苄氧基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，
(+)-(1R，2R，4S)-2-二甲基氨基甲基-4-(4-氯-苄氧基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇和
(+)-(1R，2R，4S)-3-[2-二甲基氨基甲基-4-(4-氟-苄氧基)-1-羟基环己基]苯酚。
通式III的1-苯基-2-二甲基氨基甲基环己-1-醇化合物的成盐化合物的制备以及如果适当的话将其分离成纯的光学对映体的过程可以根据本领域技术人员公知的惯用方法来进行。优选地，其制备和如果适宜的话对其进行的分离是如DE-A-19547766中所述方法进行的，该文献在这里被插入作为参考，因此其被作为本公开内容的一部分。
在本发明进一步优选的实施方案中，该药用盐包含的通式IV的二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物的成盐活性化合物作为成盐活性化合物，其中
基团R1是C1-5-烷基和R2是H或C1-5-烷基或R1和R2都是-(CH2)2-4-、-(CH2)2-CHR7或-CH2-CHR7-CH2-，
R3是H或C1-5-烷基，
R4是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8，
R5是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CHF2、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8和
R6是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基，O-苄基、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8，
前提条件是R4、R5或R6中的两个是H，或
R4和R5都是-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-，前提是R6是H，或
R5和R6都是-CH＝CH-C(OR10)＝CH-，前提是R4是H，
R7是C1-8-烷基、C3-8-环烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、Cl或F，
R8是CO-C1-5-烷基、PO(O-C1-4-烷基)2、CO-C6H4-R11、CO(O-C1- 5-烷基)、CO-CHR12-NHR13、CO-NH-C6H3-(R14)2或未被取代或被取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R9是H或C1-4-烷基，
R10是H或C1-3-烷基，
R11是在邻位上的OC(O)-C1-3-烷基或在间-或对-位上的CH2-N-(R15)2，其中R15是C1-4-烷基或两个基团R15与N一起形成4-吗啉子基，
R12和R13相同或不同并且是H、C1-6-烷基或C3～8-环烷基或R12和R13都是-(CH2)3-8-，
R14是H、OH、C1-7-烷基、O-C1-7-烷基、苯基、O-芳基、CF3、Cl或F，前提是两个基团R14相同或不同，
在其可能的立体异构体如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或对映异构体的混合物形式中，其中各对映异构体以非等克分子的数量存在。
优选的是通式IV的二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物的成盐化合物，其中
R1是C1-3-烷基并且R2是H或C1-3-烷基，或R1和R2都是-(CH2)2-4-或-(CH2)2-CHR7，
R3是H或C1-3-烷基，
R4是H、OH、CF3、Cl、F或OR8，
R5是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CHF2、CF3、Cl、F或OR8和
R6是H、OH，O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、Cl、F或OR8，
前提是基团R4、R5或R6中的两个是H，或
R4和R5都是-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-，前提是R6是H，或
R5和R6都是-CH＝CH-C(OR10)-CH-，前提是R4是H，和
R7是C1-4-烷基、CF3、Cl或F。
特别优选的是通式IV的二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物的成盐化合物，其中R1是CH3或C3H7和R2是H、CH3或CH2CH3，或R1和R2都是-(CH2)2-3-或-(CH2)2-CHR7，
R3是H、CH3或CH2CH3，
R4是H或OH，R5是H、OH、OCH3、CHF2或OR8并且R6是H、OH或CF3，前提是R4、R5或R6中的两个是H，或
R4和R5都是-CH＝C(CH3)-S-，前提是R6是H，或
R5和R6都是-CH＝CH-C(OH)＝CH-，前提是R4是H，和
R8是其中R11是在邻位上的OC(O)-C1-3-烷基的CO-C6H4-R11。
十分特别优选的是通式IV的二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物的成盐化合物，其中
R1是CH3和R2是H或CH3或R1和R2都是-(CH2)2-3-或-(CH2)2-CH(CH3)-，
R3是H或CH3，
R4是H，R5是OH或OR8，R6是H并且R8是CO-C6H4-R11，其中R11是在邻-位上的OC(O)-CH3。
最优选的是通式IV的二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物——反式-(-)-(1R)-3-[1-(2-二甲基氨基-1-甲基乙基)丙烯基]苯酚的成盐化合物。
通式IV的二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物的成盐化合物的制备以及如果适当的话将其分离成纯的光学对映体的过程可以根据本领域技术人员公知的惯用方法来进行。优选地，其制备和如果适宜的话对其进行的分离是如EP 0 799 819 A1中所述方法进行的。相应的文献描述在这里被插入作为参考，因此其被作为本公开内容的一部分。
作为成盐治疗肥胖病的药，本发明的药用盐可以优选地包含D-去甲伪麻黄碱、苯丙醇胺、安非拉酮、美芬雷司或麻黄碱。
作为成盐兴奋剂和/或抗低血氧药，本发明的药用盐优选地包含去甲苯福林、庚胺醇或阿美齐铵，特别优选阿美齐铵。
作为成盐阿片拮抗剂，本发明的药用盐可优选地包含左洛啡烷、纳洛酮或纳曲酮。
作为成盐驱虫剂，本发明的药用盐可优选地包含扑蛲灵。
作为成盐抗变态反应药，本发明的药用盐可优选地包含瑞普特罗、曲普利啶、羟嗪、氮斯丁、苯海拉明、异丙嗪、非尼拉敏、右氯苯那敏、氯马斯汀、曲马唑啉、溴苯那敏、二甲茚定、左卡巴司汀、多西拉敏、赛庚啶、卡比沙明、美其敏、巴米品、氯苯沙明、酮替芬或西替立嗪，特别优选苯海拉明。
作为成盐抗心律失常药，本发明的药用盐可优选地包含奥西那林、安搏律定、维拉帕米、美托洛尔、奎尼丁、胺碘酮、甲磺胺心定、普罗帕酮、地尔硫卓、双异丙吡胺、心得安、ipatropium、美西律、普拉马林、普鲁卡因胺、加罗帕米、普罗帕酮、地他义铵、氟卡尼、氧烯洛尔或妥卡尼、特别优选维拉帕米或地尔硫卓。
作为成盐抗生素，本发明的药用盐可优选地包含万古霉素、四环素、氯洁霉素、二甲胺四环素、林可霉素、巴卡西林、amicacin、金霉素、新霉素、妥布霉素、萘替米星、奎宁、氯奎、环丙沙星、氯洁霉素、抗敌素、红霉素、庆大霉素、妥布霉素、头孢他美、金刚烷胺、卤曲泛林、沙奎那韦、甲氟喹、新霉素B、头孢吡肟、溴己新、头孢丙肟酯、土霉素、氯胍、培氟沙星、多粘菌素B、羟氯奎、壮观霉素、舒它西林、伐昔洛韦或格帕沙星。
作为成盐抗痴呆药(促智药)，本发明的药用盐可优选地包含布他拉胺、美金刚胺、吡硫醇、多奈哌齐、莫沙维林、甲氯芬酯、二氢麦角霉素、维喹地尔、萘呋胺酯、二氢麦角柯宁碱、二氢麦角克碱、benzyclan、普鲁卡因、deamol、二异丙胺或3-吡啶基甲醇。
作为成盐抗糖尿病药，本发明的药用盐可优选地包含甲福明。
作为成盐止吐剂和/或抗眩晕剂，本发明的药用盐可优选地包含betahistidine、多拉司琼、美其敏、hydroxycine、苯海拉明、吡多辛、格拉司琼、三氟丙嗪、三乙基培拉嗪、倍他司汀、阿立必利或odansetrone，特别优选苯海拉明。
作为成盐抗癫痫剂，本发明的药用盐可优选地包含噻加宾。
作为成盐抗高血压药，本发明的药用盐可优选地包含双肼酞嗪、哌唑嗪、阿米洛利、布那唑嗪、尼卡地平、阿普洛尔、candesartancilexetil、美托洛尔、维拉帕米、心得安、喷布洛尔、多沙唑嗪、可乐定、贝那普利、酚苄明、地尔硫卓、二异丙胺、urapide、卡替洛尔、胍乙啶、胍法辛、特拉唑嗪、氧烯洛尔、西氯他宁、倍他洛尔、奈必洛尔、醋丁洛尔、依那普利或吲哚拉明，特别优选维拉帕米或地尔硫卓。
作为成盐抗低血压药，本发明的药用盐可优选地包含依替福林、福勒德林、去甲苯福林、咖啡黄碱、茶碱那林、奥洛福林、多巴酚丁胺、多巴胺、苯福林、米多君、庚胺醇、对羟福林酒石酸盐、福勒德林或吉培福林，特别优选苯福林。
作为成盐抗真菌剂，本发明的药用盐可优选地包含苯甲烃铵、益康唑、咪康唑、甲紫(methyl rosanilinium)、特必萘尼、阿莫罗芬、芬替康唑、克菌定(dequaAlinium)、oxyconazole、氯康唑、异康唑或舍他康唑。
作为成盐抗炎剂，本发明的药用盐可优选地包含邻苯海拉明。
作为成盐镇咳剂和/或祛痰剂，本发明的药用盐可优选地包含氨溴索、多西环素、溴己新、右甲吗南、苯海拉明、叔丁喘宁、氯苯吡胺、依普拉酮、麻黄碱、chlorbutinol、喷托维林、匹哌氮酯或苯丙哌林，特别优选苯海拉明。
作为成盐抗硬化剂，本发明的药用盐可优选地包含布他拉胺。
作为β-受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂，本发明的药用盐可优选地包含醋丁洛尔、尼卡地平、aiprenolol、美托洛尔、维拉帕米、依那普利、布拉洛尔、喷布洛尔、心得安、比索洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、贝那普利、地尔硫卓、甲吲哚心安、甲磺胺心定、卡替洛尔、加罗帕米或氧烯洛尔，特别优选维拉帕米或地尔硫卓。
作为成盐支气管药和/或平喘药，本发明的药用盐可优选地包含酮替芬、瑞普特罗、奥西那林、沙丁胺醇、叔丁喘宁、麻黄碱、妥布特罗、异丙托铵、非诺特罗、叔丁喘宁、福莫特罗、沙丁胺醇、氧氯氮(oxytropium)或吡布特罗。
作为成盐胆碱能药物，本发明的药用盐可优选地包含吡啶斯的明、betanechol或新斯的明。
作为成盐利尿剂，本发明的药用盐可优选地包含阿米洛利或氧烯洛尔。
作为成盐循环促进剂，本发明的药用盐可优选地包含布他拉胺、萘呋胺酯、丁咯地尔、莫沙维林、苄环烷或甲氯芬酯。
作为成盐断奶剂，本发明的药用盐可优选地包含纳曲酮、美沙酮、丁丙诺啡。
作为成盐老年医学剂，本发明的药用盐可优选地包含普鲁卡因或deanolace。
作为成盐安眠药和/或镇静剂，本发明的药用盐可优选地包含异丙嗪、唑吡坦酒石酸盐、咪达唑仑、美哌隆或氟西泮。
作为成盐免疫调节剂，本发明的药用盐可优选地包含左旋咪唑。
作为成盐口部和/或咽治疗剂，本发明的药用盐可优选地包含洗必太或十六烷基吡啶鎓。
作为成盐冠状动脉药，本发明的药用盐可优选地包含奥昔非君。
作为成盐低血脂症剂，本发明的药用盐可优选地包含考来替泊。
作为成盐局部麻醉剂和/或神经治疗剂，本发明的药用盐可优选地包含布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、阿替卡因或丙胺卡因。
作为形成盐胃药和/或肠药，本发明的药用盐可优选地包含苯噻啶、哌仑西平、罗沙替丁、雷尼替丁、布替诺林、溴化乙胺太林或胃复安。
作为成盐偏头痛药，本发明的药用盐可优选地包含麦角乙脲、美西麦角、双氢麦角胺、麦角胺、舒马普坦、利扎曲普坦或那拉曲坦。
作为成盐肌肉松弛剂，本发明的药用盐可优选地包含二丙烯基正箭毒碱、米伐克龙、阿曲库铵(atracurium)、维库铵(vecurmium)、泮库铵(pancurmium)、司可林、托哌酮、普立地诺、邻苯海拉明或替扎尼定。
作为成盐麻醉剂，本发明的药用盐可优选地包含氯胺酮或咪达唑仑。
作为成盐神经病制剂，本发明的药用盐可优选地包含硫胺。
作为成盐眼科药和/或耳科药，本发明的药用盐可优选地包含奥布卡因、丙氧间卡因、卡那霉素、苄唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、苯福林、xylomethazoli、萘唑啉、噻吗洛尔、美替洛尔、倍他洛尔、苯呋洛尔、左布诺洛尔、溴莫尼定、可乐定、毛果芸香碱、地匹福林、醋克立定、阿可乐定、新斯的明、多佐胺、阿托品、东莨菪碱、环戊通或后马托品，特别优苯福林。
作为成盐帕金森剂，本发明的药用盐可优选地包含金刚烷胺、比哌立登、司立吉林、溴麦角环肽、三己芬迪、metrixene、benzaseride、麦角乙脲、苯扎托品、罗匹尼罗、培高利特、bupidine、普环啶、普拉克索、bomapine或泰必利。
作为成盐精神药理剂，本发明的药用盐可优选地包含反苯环丙胺、阿米替林、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、洛非帕明、地昔帕明、二苯西平、去甲替林、米安色林、西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀(fluoxetil)、曲唑酮、帕罗西汀、奈法唑酮、舍曲林、viloxacin、文拉法辛、异丙嗪、氯丙硫新、氯哌噻吨、匹泮哌隆、氟奋乃静、氟哌噻吨、美哌隆、丙硫喷地、甲硫哒嗪、左旋甲丙嗪、喹硫平、三氟丙嗪、培拉嗪、芬乙茶碱、哌醋甲酯、hydroxycine、丁螺环酮、deanolace或美金刚胺。
作为成盐鼻科药/窦炎药，本发明的药用盐可优选地包含二苯拉林、丁苄唑啉、羟甲唑啉、曲马唑啉、茚唑啉、萘唑啉或四氢唑啉。
作为成盐解痉剂，本发明的药用盐可优选地包含阿托品、phenamazide、phenamazide、丙哌维林、甲苯凡林、溴哌喷酯、奥昔布宁、黄酮哌酯、曲司铵、地那维林或格隆铵。
作为成盐血小板聚集抑制剂，本发明的药用盐可优选地包含替罗非班、噻氯匹定或氯吡格雷。
作为成盐肺结核药，本发明的药用盐可优选地包含乙胺丁醇。
作为成盐泌尿学药，本发明的药用盐可优选地包含胆碱、托特罗定、苯氧苄胺、阿托品、丙哌维林、地斯的明、依美铵(emepronium)、坦洛新、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、巴美生、育亨宾或昔多芬。
作为成盐细胞抑制剂，本发明的药用盐可优选地包含阿克拉霉素A、尼莫司丁(nimustatin)、阿霉素、博莱霉素、长春碱、长春新碱、柔红霉素、decarbazine、长春地辛、表柔比星、吉西他滨、丙卡巴肼(procarbazil)、米托蒽醌、bedamustine、依达比星、阿克拉霉素A、药薯、托泊替堪、托米芬或他莫昔芬。
本发明的药用盐可以用本领域技术人员所公知的常规方法来进行制备。在制备本发明药用盐时，在各种情况中优选地将至少一种各活性化合物的盐和至少一种各糖代用品的盐分别彼此独立地溶解于尽可能少量的溶剂或溶剂混合物中，在溶解时可以进行加温或不进行加温。
然后将两种溶液合并，可进行或不进行混合并且可以进行或不进行冷却。如果本发明活性化合物和糖代用品的药用盐至少部分地从进行或未进行冷却的溶液中沉淀出来，则用常规方法将其分离出来，优选地通过抽吸过滤将其过滤出来。然后如果需要的话，根据本领域技术人员所公知的常规方法将所分离出来的药用盐进行纯化，例如通过重结晶、洗涤或通过在适宜溶剂中进行搅拌来进行纯化。
如果该药用盐仍然不能完全沉淀，则优选地将剩余的溶液在旋转蒸发仪中进行彻底浓缩并用本领域技术人员公知的常规方法将本发明的药用盐从该残余物中萃取出来，然后如上所述的那样对其进行纯化。
本领域技术人员通过简单的初步试验就可以决定在各个情况中适用于进行制备的适宜溶剂或溶剂混合物以及适宜的反应条件例如温度或反应时间。如果该活性化合物盐和糖代用品的盐在水中都有足够的溶解度，则所用的溶剂优选为水。所使用的各活性化合物的盐优选地是其盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硝酸盐或甲硫酸盐。所用各糖代用品的盐优选地是其钠、钾、钙或铵盐。
当然，还可以将各活性化合物本身与糖代用品的游离酸彼此在适宜的反应介质中进行反应，然后将其分离出来，如果适合的话，用本领域技术人员所公知的常用方法将由此而获得的药用盐进行纯化。
本发明另一个目的是包含至少一种本发明药用盐的药物，并且如果适当的话该药物还包含生理上可耐受的赋形剂。可以用相应的药物来治疗已知可用各活性化合物进行治疗的适应征。
优选地用本发明包含至少一种本发明成盐阿片、阿片类似物、麻黄碱、氯奎、利多卡因、依维沙林、preglumetacin或triflupromaazine或上述通式I、II、III或IV的成盐化合物和糖代用品的药用盐的药物来控制疼痛。优选地，本发明的药物包含作为这些活性化合物的药用盐形式的相应的糖精盐(saccharinate)。
在治疗小便失禁时，优选使用的本发明的药物，其包含至少一种上述通式I、II、III或IV所示的成盐化合物或选自oxybutymine、托特罗定、丙哌维林和曲司铵的化合物和糖代用品的药用盐。优选地，本发明的药物包含作为这些活性化合物药用盐形式的糖精盐。
本发明的药物可以以固体、半固体或液体的形式存在。优选地，本发明的药物适于口服给药。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物是以被制备成凝胶、口香糖、汁、喷雾剂、片剂、咀嚼片、包衣片、粉剂、易于重组的干制剂的形式而存在的，其中所说的粉剂如果适宜的话可以被填充到胶囊中，优选地是以凝胶、水性或油性汁、舌下喷雾剂、片剂或咀嚼片的形式而存在的。
同样优选地，本发明的药物还可以被制备成多微粒的形式而存在，优选地以微型片剂、微囊、颗粒、活性化合物结晶或小丸的形式存在，特别优选地以微型片剂、颗粒或小丸的形式存在，其可被填充到胶囊中或被压缩成片剂或可不进行这些处理。
如果本发明的药物是以颗粒或小丸的形式存在，则其优选地具有0.1至3mm的大小，特别优选地具有0.5至2mm的大小。
如果本发明的药物以微型片的形式存在，则其优选地具有0.5至5mm的直径，特别优选是具有1至3mm的直径，并且十分特别优选地具有1至2mm的直径。
如果本发明的药物以活性化合物的结晶、微粒、微丸或微囊的形式存在，则其优选地具有10μm至1mm的直径，特别优选地具有15μm至0.5mm的直径，并且十分特别优选地具有30μm至200μm的直径。
取决于实施方案，本发明的药物还可以包含本领域技术人员所公知的常规的生理学上可耐受的赋形剂作为另外的组分。
如果本发明的药物是以片剂或微型片的形式存在的，则其可以存在生理学上可耐受的赋形剂，优选地为微晶纤维素、纤维素醚、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、糖醇、磷酸氢钙和本领域技术人员公知的常规粘合剂、流动调节剂、润滑剂和/或崩解剂。
如果本发明的药物是以凝胶或口香糖的形式存在的，则其可优选地包含作为生理上可耐受的赋形剂的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇和/或黄原胶。
如果本发明的药物是以小丸、颗粒或微丸的形式存在的，则其可优选地包含作为生理上可耐受的赋形剂的微晶纤维素、纤维素醚、乳糖、淀粉和淀粉衍生物、糖醇、磷酸氢钙、脂肪醇、甘油的酯或脂肪酸酯。
如果本发明的药物是以微囊或微粒的形式存在，则根据其制备的所用方法的性质，其可包含本领域技术人员所公知的常规的生理上可耐受的赋形剂。
本发明的药物可以用本领域技术人员所公知的常规方法来进行制备。
如果本发明的药物是以片剂的形式存在的，则优选地将本发明的药用盐，如果适合的话，和生理上可耐受的赋形剂彼此均匀混合，通过湿法、干法或熔化法将其制成颗粒，然后将其压成片剂或可通过将该药用盐与另外的赋形剂直接压片来制备片剂。此外，片剂优选地可通过将包衣或未包衣的小丸、活性化合物结晶、微粒或微囊进行压缩来进行制备。
以小丸形式存在的本发明的药物优选地可通过将该药用盐与生理上可耐受的赋形剂进行混合，挤出并使之变圆来进行制备，可以在高速混合器或旋转流化床上通过逐步造粒或直接造粒来进行制备。该小丸特别优选地是通过将湿物质挤出并随后使之变圆来进行制备的。
微囊是用常规的微囊化方法如，例如通过喷雾干燥、喷雾固化或凝聚法来进行制备的。
半固体形式如凝胶或口香糖形式的本发明的药物优选地适于通过口腔粘膜来将本发明的药物进行给药，固体或液体形式如油性或水性汁、片剂或多微粒形式的本发明的药物优选地适于通过胃道来将本发明的药物进行给药。如果希望从固体形式的本发明药物中进行的活性化合物的吸收仅仅通过胃道，则其必需具有至少一种肠衣。这种肠衣使其能不溶解地通过胃，然后该药用盐仅仅在小肠中进行释放。优选地，该肠衣在5至7.5之间的pH下溶解。
本发明的药物可包含本发明的药用盐，其还可以是部分或完全缓释的形式。
活性化合物的延迟释放优选地是以施涂延迟释放的包衣、包埋到缓释基质中、与离子交换树脂相结合或上述延迟缓释方法组合为基础的。
优选地，该延迟释放的包衣是以水不溶性、被改性或未被改性的天然或合成的聚合物或天然、半合成或合成的蜡或脂肪或脂肪醇或至少两种上述组分的混合物为基础的。
用于制备延迟释放包衣的水不溶性聚合物优选地是聚(甲基)丙烯酸酯，特别优选地是聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯、聚(C1-4)二烷基氨基-(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯和/或其共聚物，十分特别优选地是具有2∶1的单体摩尔比的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，具有1∶2∶0.1的单体摩尔比的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲铵乙基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物，具有1∶2∶0.2单体摩尔比的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基铵乙基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物或至少两种作为包衣材料的上述聚合物的混合物。
这些包衣材料可以以Eudragit RS30D，EudragitNE30D，Eudragit RL30D的名称以30％重量浓度含水乳液分散体的形式在市场上获得，并且还优选地用其本身作为包衣材料。
同样优选地，用于制备本发明药物的延迟释放包衣的水不溶性聚合物可以是聚醋酸乙烯酯，其可以包含或不包含另外的赋形剂。这些物质可以在市场上以包含27％重量聚醋酸乙烯酯、2.5％重量聚维酮和0.3％重量月桂基硫酸钠的水性分散体的形式(Kollicoat SR 30D)获得。
在一个优选的实施方案中，本发明药物的延迟释放包衣是以水不溶性的纤维素衍生物为基础的，优选地是以烷基纤维素如乙基纤维素为基础的，或是以纤维素酯如，例如以作为包衣材料的醋酸纤维素为基础的。乙基纤维素或醋酸纤维素的包衣优选地是由水性假乳液分散体来进行施涂的。水性乙基纤维素-假乳液分散体在市场上是以30％重量浓度的分散体(Aquacoat)或25％重量浓度的分散体(Surelease)来进行储存的并且还优选地用其本身作为包衣材料。
作为天然、半合成或合成的蜡、脂肪或脂肪醇，本发明药物的延迟释放包衣可优选地包含巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油单山萮酸酯(Compritol AT0888)、甘油二三棕榈硬脂酸酯(PrecirolATOS)、微晶蜡、鲸蜡醇、十六十八烷醇、或这些组分中至少两种的混合物。
如果该延迟释放的包衣是以水不溶性、改性或未改性的天然和/或合成聚合物为基础的，则除相应的聚合物外，该包衣分散体或溶液可包含本领域技术人员公知的常规的生理上可耐受的增塑剂以降低必需的最小膜温度。
适宜的增塑剂有，例如，C6-C40脂族或芳族二羧酸和C1-C8脂族醇的亲脂性二酯，如，例如，邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯，柠檬酸的亲水性或亲脂性酯，如，例如，柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或柠檬酸乙酰基三丁酯，聚亚烷基二醇，如，例如，聚乙二醇或丙二醇，甘油的酯，如，例如，甘油三醋酸酯、Myvacet(乙酰化的单-和二脂酸甘油酯，C23H44O5至C25H47O7)，中链甘油三酸酯(Miglyol)，油酸或至少两种上述增塑剂的混合物。
优选地，EudragitRS水性分散体包含作为增塑剂的柠檬酸三乙酯，并且Eudragit RL的水性分散体可包含或不包含该物质。
优选地，以所用的聚合物量为基础，该延迟释放的包衣包含5至50％重量的增塑剂，其数量特别优选地为10至40％重量并且十分特别优选地为10至30％重量。
在各种情况中，例如对于醋酸纤维素而言，以醋酸纤维素的量为基础，还可以使用较高量的增塑剂，优选地可高至110％重量。
此外，该延迟释放的包衣还可包含本领域技术人员公知的常规赋形剂，如，例如，润滑剂，优选滑石粉或甘油单硬脂酸酯、色素，优选氧化铁或二氧化钛、或表面活性剂，如，例如，Tween80。
可以用本领域技术人员公知的常规方法来调节被延迟的活性化合物组分的释放曲线，如，例如，通过包衣的厚度或通过使用作为该包衣组分的另外的赋形剂来进行调整。适宜的赋形剂有例如，亲水性或pH-依赖性的致孔剂，如，例如，羧甲基纤维素纳、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、乳糖、聚乙二醇或甘露醇或水溶性聚合物，如，例如，聚乙烯吡咯烷酮或水溶性纤维素，优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
延迟释放的包衣还可包含不溶或亲脂性的赋形剂，如，例如，烷基化的硅酮，其是储存出售的，例如Aerosil R972，或硬脂酸镁，从而进一步增强延迟作用。
除延迟释放的包衣外，本发明药物的各个制剂还可任选地包含至少一种另外的包衣。其可以是例如用于改善味道的包衣或肠衣。
该肠衣优选地是以具有1∶1的单体摩尔比的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L)、具有1∶2的单体摩尔比的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit S)、具有1∶1的单体摩尔比的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L30D-55)、具有7∶3∶1的各单体摩尔比的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS)、虫胶羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或至少两种上述组分的混合物为基础的，其还可以与上述水溶性聚(甲基)丙烯酸酯合用或不与之合用，优选地与EudragitNE30D和/或Eudragit RL和/或Eudragit RS合用。
该包衣可以用适用于各包衣并且是本领域技术人员所公知的常规方法来进行施涂，如，例如，通过对溶液、分散体或混悬液进行喷雾、通过熔化法或通过粉末施涂的方法来进行。该溶液、分散体或混悬液可以以水性和/或有机溶液或分散体的形式来进行使用。在本发明中，优选地使用水性分散体。可优选使用的有机溶剂为醇，例如乙醇或异丙醇，酮如，例如丙酮，酯，例如醋酸乙酯，氯化的烃，如，例如，二氯甲烷，特别优选地使用醇或酮。还可以使用至少两种上述溶剂的混合物。
如果该药物以多微粒的形式存在并且活性化合物至少部分地以延迟的形式进行释放，则优选地施用该延迟释放的包衣，从而包含活性化合物盐的多微粒形式在其制备后可用相应的聚合物和，如果合适的话，另一种活性化合物和/或相同的活性化合物盐和，如果合适的话，另外的得自水性和/或有机介质，优选地得自水性介质的生理学上可耐受的赋形剂，在流化床法的帮助下来进行包衣，并且优选地同时在流化床上在常用温度下对该包衣进行干燥和，如果适宜的话，如果需要可使之退火。
优选地，该包衣的干燥对于聚(甲基)丙烯酸酯包衣而言是在30至50℃的进气温度下进行的，特别优选地是在35至45℃的范围内进行。
对于以纤维素，如，例如，乙基纤维素或醋酸纤维素为基础的包衣而言，该干燥优选地是在50至80℃，特别优选地是在55至65℃的温度下进行的。
蜡包衣可以在流化床中通过熔化包衣来进行施涂并且对于完全固化而言，在包衣后，可以在低于各自熔化范围的温度下来进行冷却。蜡包衣的施涂还可以通过用其在有机溶剂中的溶液进行喷雾来进行。
对于改善活性化合物的释放曲线而言，本发明的药物可以包含其释放在延迟释放的基质中被延迟的药用盐，其优选地是均匀分散在所说基质中的。
可以使用的基质材料是生理上可耐受的亲水性材料，其对于本领域技术人员而言是公知的。优选地，所用的亲水性基质材料是聚合物，特别优选地是纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂。十分特别优选地，所用的基质材料有乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，如，例如，其盐、酰胺或酯。
同样优选的是由疏水性材料所组成的基质材料，所说的疏水性材料如疏水的聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或适合的酯或醚或至少两种上述材料的混合物。特别优选地，所用的疏水材料为C12-C30-脂肪酸的单-或二脂酸甘油酯和/或C12-C30-脂肪醇和/或蜡或至少两种上述材料的混合物。
还可使用上述亲水性和疏水性材料的混合物来作为延迟释放的基质材料。
该延迟释放的基质材料可以用本领域技术人员公知的常规方法来进行制备。
本发明的另一个目的还是至少一种本发明的药用盐和如果合适的话，生理学上可耐受的赋形剂用于制备一种药物的应用。相应的药物可用来治疗已知各活性化合物用于治疗的适应征。
优选的是成盐阿片、阿片类似物、麻黄碱、氯奎、利多卡因、依沙维林、preglumetacin、truflupromazine或如上所述的通式I、II、III或IV的成盐化合物的至少一种药用盐用于制备控制疼痛的药物的应用，所用的这些活性化合物的盐优选地是其糖精盐。
同样优选的是如上所述的通式I、II、III或IV的成盐化合物的至少一种药用盐用于制备治疗小便失禁的药物的应用，所用这些活性化合物的盐优选地是其糖精盐。
被给药于患者的各药用盐的总量取决于例如患者的体重、适应征和疼痛或病症的严重程度来改变。本领域人员公知，根据各活性化合物的性质以确定给药的剂量以获得所需的效果。
本发明药学活性化合物和糖代用品的药用盐与通常所用的这些活性化合物的盐相比，其在水中的溶解度显著降低。优选地，这些盐是各活性化合物的糖精盐，其水溶性通常≤250mg/ml并且与相应的活性化合物相比，其水溶性通常降低至少50％。
用这种方法，还可以简化这些药用盐的药物配制方法，例如通过挤出而进行颗粒的制备也被简化。由于溶解度的改变，与常用的盐相比，本发明的药用盐在使用常规的延迟方法时可更有效地延迟活性化合物的释放。从而可以更简单并且成本更低地制备出包含本发明这些药用盐的延迟释放的药物。这也可用于本发明药物的其它变型，如，例如，对其包肠衣。
此外，根据本发明用于将各药用盐通过口腔粘膜或胃道进行给药的药物，其可不使用延迟释放基质和/或延迟释放包衣而在很大程度上控制各活性化合物的释放，但是如果适合的话也可以使用肠衣。
本发明可在给药后尽早或立即释放各活性化合物的能被口服给药的药物的另一个优点为其强烈的苦味或令人厌恶的味道可以被同时释放的糖代用品所补偿。从而改善了患者对剂量指导的坚持性并使其对包含盐形式的各活性化合物的药物具有很好的接受性。此外，本发明的药物还适用于糖尿病。
对于许多上述活性化合物而言，常用的活性化合物盐的水溶性是公知的，例如可以从Pharmazeutische Stoffliste[PharmaceuticalSubstance List]，第12版ABDATA Pharma-Daten-Service，65735Eschborn/Taunus中得知。相应的公开内容在这里被插入作为参考并将其看作本公开内容的一部分。
如果一种活性化合物盐的水溶性是未知的，则可以用下面所述的方法来进行测定，也已经用其对本发明药用盐的水溶性进行了测定：
在20℃下将1ml去离子水或其一部分(以ml为单位的量A)放置于一种用透明材料如玻璃或塑料所制备的无色透明的容器中。然后，在用一种磁力搅拌棒进行搅拌的同时，将所要进行试验的常规活性化合物盐或本发明的药用盐分批地加入到其中。
如果所加入的盐的数量B(以mg为单位)完全溶解，则缓慢添加另外数量的各盐。记录所添加的添加量并对溶液行为进行观察。只要在适宜的背景下通过观测发现由于不溶解的盐而出现了第一次浑浊，则将其再继续搅拌10分钟。如果搅拌后不溶解的组分仍然存在，则测定所用物质数量的总和C(以mg为单位)。如果在搅拌时又得到了澄清的溶液，则进一步添加少量的各盐并在各种情况中将该混合物再搅拌10分钟直至由于不溶解的盐而出现了第一次浑浊。然后通过加入少量的水，通过搅拌将该过量的不溶物溶于溶液中。在已经获得一种澄清的溶液后，测定所用水的总量D(以ml为单位)。然后用如下的公式来计算各种盐在每1ml水中的溶解度：
如果各盐的加入量B(以mg为单位)不能立即溶解并产生浑浊，则在加入盐后将该混合物进一步搅拌10分钟。如果该盐仍然不溶，则通过在搅拌下加入少量的水来使不溶的部分溶解。在获得一种澄清的溶液后，测定所用水的总量E(以ml为单位)。然后，用如下的公式来计算各盐在每ml水中的溶解度：
活性化合物盐在水中的溶解度(mg/ml)＝B/E
下面，用实施例来对本发明进行解释。这些解释仅仅是作为实施例而并不是要对一般的发明概念进行限制。
实施例：
实施例1：
可根据DE-A-4426245制备并随后分离出光学纯的化合物(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚。该公开内容的相应部分在这里被插入作为参考并被看成是本发明公开内容的一部分。
对于(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚糖精盐的制备而言，将2.58g(10mmol)(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐和2.42g(10mmol)糖精-钠二水合物分别用尽可能少的水通过加温完全溶解。然后在搅拌下将两种溶液彼此混合，然后将其在凉爽的地方放置一夜。将沉淀出来的(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚糖精盐从上清的母液中分离出来，用乙醇进行纯化并根据常规方法将其分离出来。
实施例2：
对于苯海拉明糖精盐的制备而言，将5.0g(17.1mmol)苯海拉明盐酸盐和4.13g(17.1mmol)糖精-钠二水合物在加温下分别完全于尽可能少的水中。然后，在搅拌下将两种溶液彼此混合，然后将其在凉爽处放置一夜。将沉淀出来的苯海拉明糖精盐从该上清的母液分离出来，用乙醇进行纯化并根据常规方法将其分离出来。
实施例3：
对于维拉帕米糖精盐的制备而言，将415mg(0.845mmol)维拉帕米盐酸盐和204mg(0.845mmol)糖精-钠二水合物在加温的情况下分别溶解于尽可能少的水中。然后，在搅拌下将两种溶液彼此混合，然后将其在凉爽处放置一夜。将所沉淀出来的维拉帕米糖精盐从上清的母液中分离出来，用乙醇进行纯化并根据常规方法将其分离出来。
实施例4：
对于吗啡糖精盐的制备而言，将285mg(0.76mmol)吗啡盐酸盐三水合物和183mg(0.76mmol)糖精-钠二水合物在加温的情况下分别溶解于尽可能少的水中。然后，在搅拌下将两种溶液彼此混合，然后将其在凉爽处放置一夜。将所沉淀出来的吗啡糖精盐从上清的母液中分离出来，用乙醇进行纯化并用常规的方法将其分离出来。
实施例5：
对于口服凝胶的制备而言，首先将0.33g对羟基苯甲酸甲酯、0.05g对羟基苯甲酸丙酯和75.0g木糖醇在80℃下溶解于198.0g净化水中，然后将该混合物冷却至40℃。然后，首先将实施例2中获得的0.94g苯海拉明糖精盐在搅拌下加入到其中，然后在搅拌下加入2g黄原胶，持续搅拌1小时，然后将蒸发掉的水补充回来。在将其冷却至20-25℃后，在搅拌的同时，该混合物用0.625g Tutti-Frutti 9/008897(Dragoco Gerberding & Co.AG，37603 Holzminden)进行矫味。
实施例6：
将5g粉碎的口香糖物质(Popeye Amural Confections，Yorkville，Illinois，USA)在一种Fanta皿中加温至30至40℃。然后，用研棒将得自实施例2的187.9mg苯海拉明糖精盐混入到粘性口香糖物质中。然后，将该均匀的物质分成份加入到聚四氟乙烯化的(teflonized)模具中使得各份为1g。
味道试验表明包含该苯海拉明糖精盐的口香糖在开始时具有极佳的味道并且甚至在咀嚼相对较长的时间后仍然是令人愉快的。
实施例7：
对于水基汁的制备而言，在80℃下将0.33g对羟基苯甲酸甲酯、0.05g对羟基苯甲酸丙酯和75.0g木糖醇溶解于199.22g净化水中。将该混合物冷却至40℃，然后下搅拌下向其中加入78.5mg得自实施例1的(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚糖精盐。然后向其中加入0.25g黄原胶，连续搅拌1小时，然后将蒸发的水补充回来。在冷却至20至25℃后，在搅拌的同时用0.075g桔子-橘子(orange-mandarin)香料10888-56(Givaudan Roure Flavors Ltd.CH8600 Dübendorf)对该混合物进行矫味。
实施例8：
在本实施例中，根据如上所述的方法测定了某些药用盐和相应活性化合物的常规盐的水溶性。将由此而获得的溶解度值列于下面的表1中：
表1：
本发明某些药用盐和这些活性化合物相应的常规盐的水溶性比较。在各种情况中所用的常规盐在括号中进行了表示。
  活性化合物   活性化合物盐在水中的溶解度(mg/ml)   活性化合物糖精盐在水中的溶解度(mg/ml)
  (-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚   261(盐酸盐)   31
  (1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷1，3-二醇   500(盐酸盐)   71
  (+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚   650(盐酸盐)   55
  (-)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-氟-2-甲基-丙基)苯酚   568(盐酸盐)   130
  (-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇   2000(盐酸盐)   90
  (+)-(1R，2R，4S)-2-二甲基氨基甲基-4-(4-氟苄基-氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)环己醇   33(盐酸盐)     10
  吗啡   52(盐酸盐三水合物)     25
  阿美齐铵   25(metilsufate)     8
  苯福林   1250(盐酸盐)     380
  维拉帕米   200(盐酸盐)     7
  苯海拉明   1000(盐酸盐)     7
  苯甲烃铵   500(盐酸盐)     ＜2
  可待因   250(磷酸盐半水合物)     200
  氢吗啡酮   330(盐酸盐)     130
  丁丙诺啡   14(盐酸盐)     2
正如从表1中的溶解度值可以看出的那样，与相应的常规活性化合物盐相比，各活性化合物糖精盐的溶解度有所下降。

Claims (39)

1.一种药学活性化合物和至少一种糖代用品的药用盐，糖代用品和曲马多、(+)-曲马多、(-)-曲马多、(+)-脱甲基曲马多和(-)-脱甲基曲马多的各药用盐除外。
2.如权利要求1所述的药用盐，其特征在于该盐在水中的溶解度≤250mg/ml水，优选地≤200mg/ml，特别优选地≤150mg/ml，十分特别优选地≤100mg/ml。
3.如权利要求1或2所述的药用盐，其特征在于所说的成盐糖代用品是糖精、环己基氨基磺酸盐或acesulfam，优选糖精。
4.如权利要求1至3中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐活性化合物选自成盐止痛剂、治疗肥胖病的药、兴奋剂、抗低血氧药、抗风湿药、阿片拮抗剂、驱虫药、抗变态反应药、抗心律失常药、抗生素、抗痴呆药(促智药)、抗糖尿病药、止吐剂、抗眩晕剂、抗癫痫剂、抗高血压药、抗低血压药、抗真菌剂、抗炎药、镇咳剂、祛痰剂、动脉硬化剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、支气管药、平喘药、胆碱能药物、利尿剂、循环促进剂、断奶剂、老年医学剂、安眠药、镇静剂、免疫调节剂、口部治疗剂、咽治疗剂、冠状动脉药、低血脂药、局部麻醉剂、神经治疗剂、胃药、肠药、偏头痛药、肌肉松弛剂、麻醉剂、神经病制剂、眼科药、耳科药、帕金森剂、精神药理剂、鼻科药、窦炎药、解痉剂、血小板聚集抑制剂、肺结核剂、泌尿学药和细胞抑制剂。
5.如权利要求4所述的药用盐，其特征在于所说的活性化合物选自成盐止痛剂、兴奋剂、抗低血氧药、抗变态反应药、抗心律失常药、止吐剂、抗眩晕剂、抗高血压药、抗低血压药、镇咳剂、祛痰剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、眼科药、耳科药、解痉剂和泌尿学药，优选地选自成盐止痛剂。
6.如权利要求4或5所述的药用盐，其特征在于所说的成盐止痛剂选自成盐阿片、成盐阿片类似物、麻黄碱、氯奎、利多卡因、依沙维林、preglumetacin和三氟丙嗪。
7.如权利要求6所述的药用盐，其特征在于所说的成盐阿片或阿片类似物选自吗啡、可待因、乙基吗啡、二乙酰吗啡、二氢可待因、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、氧可酮、氧吗啡酮、哌替啶、凯托米酮、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、左旋美沙酮、左旋美散痛、右吗拉胺、右旋丙氧芬、苯乙哌啶、派腈米特、替利定、丁丙诺啡、布托啡诺、dezozine、纳布啡、纳洛芬、喷他佐辛、奈福泮、氟吡汀和美普他酚。
8.如权利要求7所述的药用盐，其特征在于所说的成盐阿片选自吗啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、氧可酮、替利定、芬太尼和丁丙诺啡。
9.如权利要求1至3中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐活性化合物是通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的成盐化合物
Figure A028090510003C1
其中
X是OH、F、Cl、H或OCOR6基，
R1是C1-4-烷基，
R2是H或C1-4-烷基并且R3是H或直链C1-4-烷基或基团R2和R3一起形成一个C4-7-环烷基，和
如果R5是H，则R4是其中Z是H、C1-3-烷基、PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO-C6H4-R7的间-O-Z，其中R7是邻-OCOC1-3-烷基或间-或对-CH2N(R8)2，其中R8是C1-4-烷基或4-吗啉子基，或R4是间-S-C1-3-烷基、间-Cl、间-F、其中R9、R10、R11是H或F、邻-OH、邻-O-C2-3-烷基、对-F的间-CR9R10R11或其中R9、R10、R11是H或F的对-CR9R10R11，或如果R5是对-Cl、-F、-OH或-O-C1-3-烷基，则R4是间-Cl、-F、-OH或-O-C1-3-烷基，或
R4和R5都是3，4-OCH＝CH-或3，4-OCH＝CHO-，
R6是C1-3-烷基，
在其可能的立体异构体形式如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或对映异构体的混合物的形式中，其中各对映异构体是以非等克分子的数量存在的。
10.如权利要求9所述的药用盐，其特征在于X是OH、F、Cl或H，R1是C1-4-烷基，R2是H或CH3和R3是H或CH3并且如果R5是H，则R4是间-O-C1-3-烷基、间-OH、间-S-C1-3-烷基、间-F、间-Cl、间-CH3、间-CF2H、间-CF3或对-CF3或如果R5是对-Cl或-F，则R4是间-Cl或-F，或R4和R5都是3，4-OCH＝CH-。
11.如权利要求9或10所述的药用盐，其特征在于基团R2和R3具有不同的含义并且如权利要求9所述的通式I的化合物是以其具有构型Ia的非对映异构体的形式存在的
Figure A028090510004C1
12.如权利要求9至11中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物选自
(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二-甲基丙基)苯酚，
(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，
(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，
(2RS，3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
(-)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-氟-2-甲基丙基)苯酚，
(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)苯酚，
(+)-(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和
(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。
13.如权利要求1至3中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐活性化合物是通式II的6-二甲基氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的成盐化合物
其中
R1′是H、OH、Cl或F，
R2′和R3′相同或不同并且是H、C1-4-烷基、苄基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烷基、Cl或F，前提是基团R2′或R3′中的至少一个是H，
R4′是H、CH3、PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CO-NH-C6H4-C1-3-烷基、CO-C6H4-R5′、CO-C1-5-烷基、CO-CHR6′-NHR7′或未被取代或被取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R5′是在邻-位上的OC(O)C1-3-烷基或在间-或对-位上的CH2-N(R8′)2，其中R8′是C1-4-烷基或两个R8′与N结合形成4-吗啉子基，和
R6′和R7′相同或不同并且是H或C1-6-烷基，
前提是如果两个基团R2′和R3′都是H，则如果R1′是H、OH或Cl则R4′不是CH3，或如果R1′是OH则R4′不是H，
在其可能的立体异构体如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或是对映异构体的混合物的形式中，其中其各对映异构体是以非等克分子的数量存在的。
14.如权利要求13所述的药用盐，其特征在于R1′是H、OH或F。
15.如权利要求13或14所述的药用盐，其特征在于所说的通式II化合物在各种情况中具有其中苯环和二甲基氨基甲基彼此以平伏位置排列的构型。
16.如权利要求13至15中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐6-二甲基氨基甲基-1-苯基环己烷化合物选自
(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)-苯酚，
(1RS，3RS，6RS)-6-(二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇和
(1RS，3RS，6RS)-6-(二甲基氨基甲基)-1-(3-羟基苯基)环己烷-1，3-二醇。
17.如权利要求1至3中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐活性化合物是通式III的1-苯基-2-二甲基氨基甲基环己-1-醇化合物的成盐化合物
Figure A028090510006C1
其中在各种情况中
A是O或S，
R1″是H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C5-7-环烷基或卤化C1-6-烷基，基团
Figure A028090510006C2
是基团
Figure A028090510007C1
或
R2″是C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C5-7-环烷基甲基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的苄基，
在其可能的立体异构体如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或对映异构体的混合物形式中，其中各对映异构体是以非等克分子的少量存在的。
18.如权利要求17所述的药用盐，其特征在于R1″是H、C1-4-烷基、2′-甲基-2′-丙烯基、环戊基或氟乙基，前提是如果A是S则R1″是C1-4-烷基，
R2″是C1-4-烷基、C2-4-链烯基、环戊基甲基、苯基、C1-4-烷氧基苯基、苄基、C1-4-烷基苄基、单-或二卤化的苯基或单-或二卤化的苄基。
19.如权利要求17或18所述的药用盐，其特征在于其中R1″是H、甲基、乙基、异丙基、2′-甲基-2′-丙烯基、环戊基或氟乙基，前提是如果A是S则R1″是甲基，
R2″是甲基、丙基、2′-甲基丙基、烯丙基、2′-甲基-2′-丙烯基、环戊基甲基、苯基、3-甲氧基苯基、苄基、4-叔-丁基苄基、4-氯苄基、4-氟苄基或3，4-二氯苄基。
20.如权利要求17至19中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的通式III的化合物在各种情况中具有其中苯环和二甲基氨基甲基彼此以平伏位置排列的构型。
21.如权利要求17至20中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的通式III的成盐1-苯基-2-二甲基氨基甲基环己-1-醇化合物选自
(+)-(1R，2R，4S)-2-(二甲基氨基甲基)-4-(4-氟苄氧基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，
(+)-(1R，2R，4S)-2-二甲基氨基甲基-4-(4-氯-苄氧基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇和
(+)-(1R，2R，4S)-3-[2-二甲基氨基甲基-4-(4-氟苄氧基)-1-羟基环己基]苯酚。
22.如权利要求1至3中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐活性化合物是通式IV的成盐二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物，其中
基团R1是C1-5-烷基和R2是H或C1-5-烷基或R1和R2都是-(CH2)2-4-、-(CH2)2-CHR7或-CH2-CHR7-CH2-，
R3是H或C1-5-烷基，
R4是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8，
R5是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CHF2、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8和
R6是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8，
前提条件是R4、R5或R6中的两个是H，或
R4和R5都是-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-，前提是R6是H，或
R6和R5都是-CH＝CH-C(OR10)＝CH-，前提是R4是H，
R7是C1-8-烷基、C3-8-环烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、Cl或F，
R8是CO-C1-5-烷基、PO(O-C1-4-烷基)2、CO-C6H4-R11、CO(O-C1-5-烷基)、CO-CHR12-NHR13、CO-NH-C6H3-(R14)2或未被取代或被取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R9是H或C1-4-烷基，
R10是H或C1-3-烷基，
R11是在邻位上的OC(O)-C1-3-烷基或在间-或对-位上的CH2-N-(R15)2，其中R15是C1-4-烷基或两个基团R15与N一起形成4-吗啉子基，
R12和R13相同或不同并且是H、C1-6-烷基或C3-8-环烷基或R12和R13都是-(CH2)3-8-，
R14是H、OH、C1-7-烷基、O-C1-7-烷基、苯基、O-芳基、CF3、Cl或F，前提是两个基团R14相同或不同，
在其可能的立体异构体如消旋体或纯的非对映地对映异构体形式或对映异构体的混合物形式中，其中各对映异构体以非等克分子的数量存在。
23.如权利要求22所述的药用盐，其特征在于其中R1是C1-3-烷基并且R2是H或C1-3-烷基，或R1和R2都是-(CH2)2-4-或-(CH2)2-CHR7，
R3是H或C1-3-烷基，
R4是H、OH、CF3、Cl、F或OR8，
R5是H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CHF2、CF3、Cl、F或OR8和
R6是H、OH、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、Cl、F或OR8，
前提是基团R4、R5或R6中的两个是H，或
R4和R5都是-CH＝C(R9)-O-或CH＝C(R9)-S-，前提是R6是H，或
R5和R6都是-CH＝CH-C(OR10)＝CH-，前提是R4是H，和
R7是C1-4-烷基、CF3、Cl或F。
24.如权利要求22或23所述的药用盐，其特征在于其中R1是CH3或C3H7和R2是H、CH3或CH2CH3，或R1和R2都是-(CH2)2-3-或-(CH2)2-CHR7，
R3是H、CH3或CH2CH3，
R4是H或OH，R5是H、OH、OCH3、CHF2或OR8并且R6是H、OH或CF3，前提是R4、R5或R6中的两个是H，或
R4和R5都是-CH＝C(CH3)-S-，前提是R6是H，或
R5和R6都是-CH＝CH-C(OH)＝CH-，前提是R4是H，和
R8是其中R11是在邻位上的OC(O)-C1-3-烷基的CO-C6H4-R11。
25.如权利要求22至24中的一项所述的药用盐，其特征在于其中
R1是CH3和R2是H或CH3或R1和R2都是-(CH2)2-3-或-(CH2)2-CH(CH3)-，
R3是H或CH3，
R4是H，R5是OH或OR8，R6是H，并且R8是CO-C6H4-R11，其中R11是在邻-位上的OC(O)-CH3。
26.如权利要求22至25中的一项所述的药用盐，其特征在于所说的成盐二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物是反式-(-)-(1R)-3-[1-(2-二甲基氨基-1-甲基乙基)丙烯基]苯酚。
27.一种包含至少一种如权利要求1至26中的一项所述的药用盐的药物，其中如果适合的话还包含生理上可耐受的赋形剂。
28.一种用于控制疼痛的包含至少一种如权利要求6至26中的一项所述的药用盐的药物。
29.一种用于控制小便失禁的包含至少一种如权利要求9至26中的一项所述的药用盐的药物。
30.如权利要求27至29中的一项所述的药物，其特征在于其是以被制备成凝胶、口香糖、汁、喷雾剂、片剂、咀嚼片、包衣片、粉剂、易于重组的干制剂的形式而存在，其中所说的粉剂如果适宜的话可以被填充到胶囊中，优选地是以凝胶、水性或油性汁、舌下喷雾剂、片剂或咀嚼片的形式而存在的。
31.如权利要求27至29中的一项所述的药物，其特征在于其以是以被制备成多微粒的形式存在的，优选地是以微型片剂、微囊、颗粒、活性化合物结晶或小丸的形式存在的，特别优选地是以微型片剂、颗粒或小丸的形式存在的，其可被填充到胶囊中或被压缩成片剂或可不进行这些处理。
32.如权利要求27至31中的一项所述的药物，其特征在于所说的盐是以至少部分延迟释放的形式存在的。
33.如权利要求32所述的药物，其特征在于释放的延迟是通过施涂延迟释放的包衣、包埋到缓释基质中、与离子交换树脂相结合或至少两种这些方法的组合来进行的。
34.如权利要求33所述的药物，其特征在于所说的延迟释放的包衣是以水不溶性、被改性或未被改性的天然或合成的聚合物为基础的，并且其可以与常用的增塑剂合用或不与其合用，或是以天然、半合成或合成的蜡或脂肪或脂肪醇或至少两种上述组分的混合物为基础的。
35.如权利要求33所述的药物，其特征在于所说的基质是以亲水性的基质材料为基础的，优选亲水性聚合物，特别优选地是以纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂为基础的，十分特别优选地是以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或其盐、酰胺和/或酯为基础的。
36.如权利要求33所述的药物，其特征在于所说的基质是以疏水性基质材料为基础的，优选疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或适宜的酯或醚或它们的混合物，特别优选地是以C12-C30脂肪酸的单-或二脂酸甘油酯和/或C12-C30-脂肪醇和/或蜡或其混合物为基础的。
37.如权利要求27至36中的一项所述的药物，其特征在于其具有一种保护性包衣，优选地具有保护性的肠衣。
38.至少一种如权利要求6至26中的一项所述的药用盐用于制备控制疼痛的药物的应用。
39.至少一种如权利要求9至26中的一项所述的药用盐用于制备治疗小便失禁的药物的应用。
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