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Die
vorliegende Erfindung betrifft wässrige
Lösungen
zur peroralen Einnahme von Salzen des Wirkstoffs Opipramol, insbesondere
Opipramol-Dihydrochlorid. Die Lösungen
sind dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten pharmazeutischen
Hilfsstoffe nach Art und Menge so gewählt sind, dass ein positiver
Einfluss auf die chemische Stabilität der Opipramol-Salze und auf
den Geschmack des Arzneimittels zum Tragen kommt.
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Stand der
Technik
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Opipramol-Dydrochlorid
ist ein weit gebräuchliches
tricyclisches Antidepressivum mit anxiolytischen Eigenschaften.
Weitere Arzneistoffe aus der Klasse der tri- und tetrazycyclischen
Antidepressiva sind z.B. Amitryptilin-HCl, Amitryptilinoxid-Dihydrat,
Imipramin-HCl, Clomipramin-HCl, Desipramin-HCL, Trimipramin-hydrogenmaleat,
Nortryptilin-HCl, Doxepin-HCL, Maprotilin-HCl, Mianserin-HCl, Dibenzepin-HCl,
Lofepramin-HCl und
Mirtazapin.
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Tri-und
tetrazyklische Antidepressiva werden überwiegend in Form von festen
oralen Darreichungsformen, wie Tabletten und Kapseln angeboten.
Flüssige
Formen in Form von Tropfen sind vergleichsweise selten. Bislang
sind solche Formen nur mit den Wirkstoffen Trimipramin-hydrogenmaleat
(Stangyl Tropfen®, Aventis), Doxepin-HCL
(Aponal®,
Roche) und Mirtazepin (Remergil®, Organon)
erhältlich.
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Bei
Arzneimitteln, und insbesondere bei Antidepressiva, haben aber Tropfen
gegenüber
Tabletten oder Kapseln den Vorteil, dass der Arzneistoff individueller
dosiert werden kann. Die Gründe
für die
seltene Verbreitung der Tropfen sind zum einen in dem stets sehr
bitteren Geschmack der Wirkstoffe, zum anderen in deren chemischer
Instabilität
zu suchen. Beide Faktoren führen
zu einem erheblichen Aufwand bei der pharmazeutischen Entwicklung
des flüssigen
Arzneimittels.
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Instabilitäten bei
tri- und tetrazyklischen Antidepressiva sind in der Literatur bekannt
(K.Thoma, K. Albert, „Kolloidassoziation
von tri- und tetrazyklischen Antidepressiva und Neuropleptika", Pharm. Acta Helv.,
58, 1983, S. 279 – 288).
Das instabile Verhalten wird durch Wärme, Sauerstoff und Licht hervorgerufen.
Die Abbaureaktionen sind dabei so vielfältig, dass genauere Untersuchungen
hierüber
meistens fehlen. Die Instabilität
der Lösungen
macht sich durch Verfärbungen,
Ausfällungen,
Verlusten an Wirkstoff und dem Auftreten von Zersetzungprodukten
bemerkbar. Fällt
dabei der Gehalt an unverändertem
Wirkstoff unter eine bestimmte Grenze (in der Regel 95 %) oder übersteigt
die Menge einzelner Zersetzungsprodukte oder die Summe aller Zersetzungsprodukte
bestimmte Grenzwerte, ist die pharmazeutische Qualität des Arzneimittels
nicht mehr gegeben.
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Der
von K. Thoma (siehe oben) beschriebene Zusammenhang, wonach die
Instabilität
von tri- und terazyklischen Antideprressiva im micellaren Zustand
erhöht
ist, lässt
sich nicht praktisch zur Stabilisierungen solcher Lösungen umsetzen,
da für
die perorale Applikation so hohe Wirkstoffkonzentrationen zur Anwendung kommen,
dass die Mizellbildungskonzentration stets überschritten ist.
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Eine
Möglichkeit
zur Stabilisierung von flüssigen
Zubereitungen von psychotropen Substanzen, wie z.B auch Antidepressiva,
ist im US-Patent Nr. 5,208,261 beschrieben. Die Stabilisierung wird
durch den Zusatz der Aminosäure
Methionin (D- oder L-Form) zu einer wässrigen Lösung der psychotropen Substanz
erreicht. Lösungen
mit Methionin-Zusatz verfärben
sich weniger als solche ohne den Zusatz.
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Pharmazeutische
Hilfsstoffe sollen möglichst
keine eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Methionin erhöht jedoch – über das
sich im Körper
bildendende S-Adenosyl-L-Methionin – die Serotonin-/
Dopamin- und Phosphatidylserin-Spiegel bei depressiven Patienten.
Die therapeutische Wirkung ist vergleichbar mit der der trizyklischen
Antidepressiva selbst. Dies muss bei der Bewertung der Gesamtwirkung
des Arzneimittels berücksichtigt
werden. Insofern ist der Einsatz von Methionin in antidepressiv
wirkenden Arzneimitteln nicht uneingeschränkt posistiv zu bewerten.
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Gegenstand
der Erfindung
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Die
Erfindung beschreibt eine gesüsste
wässrige
Lösung
umfassend Salze des Wirkstoffs Opipramol, die durch den Zusatz von
Süssungsmitteln
abgeschwächte
Verfärbungserscheinungen
zeigt. Die Süßung erfolgt
durch den Zusatz von Mono- oder Disaccharid-Akoholen, insbesonders
Xylitol oder durch den Zusatz von Süsstoffen oder einer Kombination
von beiden Süssungsmitteln.
Darüberhinaus
dient die Einstellung eines optimalen pH-Bereiches unter Anwendung
eines Citrat-Citronensäurepuffers
der Stabilisierung der Lösung.
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Der
Zusatz eines Süssungsmittels
zu peroral anzuwendenen Lösungen
umfassend Salze des Wirkstoffs Opipramol ist aus geschmacklichen
Gründen
vorteilhaft, da der sehr bittere Geschmack des Wirkstoffs durch
einen solchen Zusatz geschmacklich akzeptabel kaschiert werden kann.
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Als
Süssungsmittel
kommen neben Zuckern auch Zuckeraustauschstoffe und Süsstoffe
in Frage.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass nur Zuckeraustauschstoffe vom Typ der Mono-
oder Disaccharid-Akohole sowie alle üblicherweise eingesetzten Süsstoffe
(Aspartam, Acesulfam, Saccharin und Cyclamat) besonders vorteilhaft
in Lösungen
von Salzen des Wirkstoffs Opipramol, die eine möglichst schwach ausgeprägte Verfärbungstendenz
aufweisen sollen, angewendet werden können.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher wässrige Lösungen umfassend Opipramol
in Form eines Salzes, das zur pharmazeutischen Verabreichung geeignet
ist, insbesondere in Form des Dihydrochlorids, sowie mindestens
ein Süssungsmittel
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharid-Alkoholen, Disaccharid-Alkoholen
und Süsstoffen.
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Zuckeraustauschstoffe
vom Typ der Mono- oder Disaccharid-Akohole (genannt auch Zuckeralkohole bzw.
Polyole) sind beispielweise:
Sorbit (D-Sorbit, D-Sorbitol,
D-Glucitol)
Sorbitsirup (Hydrierter Glucosesirup, D-Glucitsirup)
Mannit
(D-Mannit, D-Mannitol)
Xylit (D-Xylit, Xylitol)
Isomalt
(hydrierte Isomaltulose, hydrierte Palatinose_2)
Laktit (Lactitol,
Lactobiosit)
Maltit (D-Maltit, hydrierte Maltose, Maltitil)
Maltitsirup
(Hydrierter maltosereicher Glucosesirup)
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Süßstoffe
sind chemische Substanzen mit unterschiedlicher Struktur.
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Dazu
gehören
besipielsweise:
Aspartam
Acesulfam
Saccharin
Cyclamat
Thaumatin
Neohesperidin
DC
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung sind insbesondere wässrige Lösungen von Opipramol in Form
eines Salzes, das zur pharmazeutischen Verabreichung geeignet ist,
die
- (a) mit Monosaccharid- oder Disaccharid-Alkoholen,
wie beispielsweise Sorbit, Mannit, Xylit, Isomalt, Laktit oder Maltit
gesüsst
sind, vorzugsweise Xylit, wobei die einzelnen Alkohole alleine oder
in Kombination verwendet werden können,
- (b) als Süssungsmittel
mindestens einen Süsstoff
enthalten, insbesondere Natrium-Cyclamat,
Saccharin-Natrium, Acesulfam K oder Aspartam, wobei die einzelnen
Süsstoffe
alleine oder in Kombination verwendet werden können,
- (c) eine Konzentration an Opipramol-Dihydrochlorid von 5 % (g/v)
bis 20 % (g/v) aufweisen,
- (d) eine Konzentration an Zuckeralkoholen von einzeln oder insgesamt
10 % (g/v) bis 50 (g/v) aufweisen,
- (e) eine Konzentration einzelner oder aller Süsstoffe
von 0,05 % (g/v) bis 2,0 % (g/v) aufweisen,
- (f) deren pH-Wert zwischen 3,0 und 5,0 liegt und
- (g) bei denen die Einstellung des pH-Werts durch Anwendung eines
Natrium-Citrat-Citronensäure-Puffers erfolgt.
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Um
die Neigung zur Verfärbung
unterschiedlich zusammengesetzer Lösung beurteilen zu können, eignen
sich beispielweise Farbmessungen nach dem CIE-Lab-System. Dabei
handelt sich um ein im Jahre 1931 von der "Commission Internationale dA ^'Eclairage" (CIE) festgelegtes,
geräteunabhängiges Farbsystem,
das dem Sehempfinden von mehr als 90% aller Menschen entspricht.
Das CIE-Lab-System enthält
alle Farben, die der Mensch sehen kann, wobei die Farben exakt definiert
sind. Im CIE-Lab-Farbenraum gibt die L-Achse die Helligkeit an,
die a- und b-Koordinaten – die
auch negative Werte annehmen können – entsprechen
dem Rot- und Cyan- bzw. dem Grün-
und Magenta-Anteil der Farbe. Die Komplementärfarben liegen sich also gegenüber, was
der menschlichen Wahrnehmung entspricht. Es gilt das Prinzip der
subtraktiven Mischung.
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Die
geringe Verfärbungstendenz
von erfindungsgemäß beschriebenen
Opipramol-Dihydrochlorid-Lösungen wurde
nach dem CIE-Lab-System gemessen und quantifiziert (Gerät: Lico
200 der Firma Dr. Lange). Die Merkmale der Erfindung sind jedoch
unabhängig
vom angewandten Farbmesssystem oder jeder anderen chemischen oder
physikalischen Bestimmungsmethode.
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Nach
dem CIE-Lab-System gemessene Lösungs-Proben
sind dann als beonders stabil gegen Verfärbung einzustufen, wenn der
Unterschied zwischen dem jeweils zu Beginn, also direkt nach Herstellung
der Lösung
ermittelten
L-Wert
a-Wert
und b-Wert
und dem
entsprechenden zu einem späteren
Zeitpunkt ermittelten Wert besonders gering ist, also ein möglichst
kleines Delta aufweist.
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Um
besonders stabile Lösungen
möglichst
schnell zu identifizieren werden die Proben bei erhöhten Temperaturen
aufbewahrt, beispielsweise bei 40 °C oder 50 °C. So lassen sich bereits nach
4 Wochen wesentliche Unterschiede feststellen.
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So
wurden besipielsweise folgende Lösungen
A bis E direkt nach ihrer Herstellung und nach 4 Wochen einer Messung
nach dem CIE-Lab-System unterzogen.
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Tabelle
1 zeigt die Farbwerte nach CIE-Lab, die für verschiedene Lösungen direkt
nach der Herstellung sowie nach 4 wöchiger Lagerung der Proben
bei 50 °C
ermittelt wurden. Die Lösungen
sind zunächst leicht
gelblich gefärbt
und verfärben
sich nach Lagerung bei 50 °C
in eine etwas intensivere und dunklere Gelbfärbung, bis hin zu einer grünlichen
Färbung.
Als Maß für den Verfärbungsgrad
wird die Summe der Differenzen der L,-a- und b-Werte zu Beginn und
nach Lagerung angegeben. Ein hoher Wert (etwa über 50) geht mit einer deutlich
sichtbaren Verfärbung
einher.
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Im
Vergleich zur ungesüssten
Lösung
A fällt
insbesonders auf, dass die mit Saccharose gesüsste Lösung B zu einer deutlich ausgeprägten Verfärbung neigt.
Demgegenüber
zeigen die mit Zuckeralkoholen gesüssten Lösungen C bis E eine tendenziell
sogar schwächere
Verfärbung
auf.
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Ebenfalls
schwächer
verfärbte
Lösungen
resultieren (siehe Tabelle 2), wenn als Süssungsmittel Acesufam K (Lösung F),
eine Kombination aus Natrium-Cyclamat und Saccharin-Natrium (Lösung G)
oder eine Kombination aus dem Zuckeralkohol Xylit und Natrium-Cyclamat
zum Einsatz kommt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher des weiteren wässrige Lösungen umfassend
Opipramol in Form eines Salzes, das zur pharmazeutischen Verabreichung
geeignet ist, sowie mindestens ein Süssungsmittel, wobei die Lösung eine
geringere Verfärbungsneigung aufweist,
als eine entsprechende Lösung
ohne ein Süssungsmittel,
wobei die Verfärbungsneigung
im CIE-Lab-System bestimmt wird.
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Der
Einstellung eines optimalen pH-Wertes ist bei Lösungen mit tri- und terazyklischen
Antidepressiva von besonderer Bedeutung hinsichtlich der Stabilität des Wirkstoffs
sowie des Geschmacks der Lösung.
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Bei
den erfindungsgemässen
Opipramol-Dihydrochlorid-Lösungen
wurde gefunden, dass der optimale pH-Wert, der zwischen 3,0 und
5,0 liegt, am vorteilhaftesten unter Verwendung eines Citrat-Citronensäure-Puffers
eingestellt wird, während
andere Pufferssysteme, wie z.B. Phosphat-Puffer, nicht in gleichem
Masse eine reduzierte Verfärbungstendenz
der Lösung
bewirken. Tabelle
1:
Tabelle
2
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung liegt in der Verwendung einer erfindungsgemässen Lösung zur
Behandlung von Depressionen.
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Beipiele
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Beispiel 1
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Ein
Liter gesüsste
Opipramol-Dihydrochlorid-Lösung
enthält
folgende Mengen an Wirkstoff und Hilfsstoffen
| Opipramol-Dihydrochlorid | 100,0
g |
| Xylit | 325,0
g |
| Wasserfreie
Citronensäure | 0,5
g |
| Natriumhydroxid | 1,6
g |
| Methyl-4-hydroxybenzoat | 1,8
g |
| Propyl-4-hydroxybenzoat | 0,2
g |
| Gereinigtes
Wasser | ad
1,0 Liter |
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Methyl-4-hydroxybenzoat
und Propyl-4-hydroxybenzoat werden in einer Teilmenge des Wassers
bei etwa 80 °C
gelöst
(=Konservierungsmittellösung).
Eine weitere Teilmenge des Wassers wird in einem Ansatzgefäss vorgelegt
und die Konservierungsmittellösung
wird dazugegeben. Anschliessend werden Opipramol-Dihydrochlorid
und wasserfreie Citronensäure
darin unter Rühren
gelöst.
Durch Zugabe von Natriumhydroxid) wird der pH-Wert eingestellt. Anschliessend wird
das Xylit zugegeben und unter Rühren
gelöst.
Zum Schluss wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
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Beispiel 2
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Ein
Liter gesüsse
und aromatisierte Opipramol-Dihydrochlorid-Lösung enthält folgende Mengen an Wirkstoff
und Hilfsstoffen
| Opipramol-Dihydrochlorid | 100,0
g |
| Xylit | 300,0
g |
| Wasserfreie
Citronensäure | 4,6
g |
| Natriumhydroxid | 8,7
g |
| Methyl-4-hydroxybenzoat | 1,8
g |
| Propyl-4-hydroxybenzoat | 0,2
g |
| Acesulfam
K | 1,0
g |
| Natrium
Cyclamat | 2,0
g |
| Karamel
Sirup | 5,0
g |
| Contramarum
Aroma | 2,0
g |
| Karamel
Aroma | 0,2
g |
| Grapefruit
Aroma | 0,3
g |
| Gereinigtes
Wasser | 699,2
g |
| | 1125,0
g (= 1,0 Liter) |
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Methyl-4-hydroxybenzoat
und Propyl-4-hydroxybenzoat werden in einer Teilmenge des Wassers
bei etwa 80 °C
gelöst
(=Konservierungsmittellösung).
Eine weitere Teilmenge des Wassers wird in einem Ansatzgefäss vorgelegt
und die Konservierungsmittellösung
wird dazugegeben. Anschliessend werden Opipramol-Dihydrochlorid
und wasserfreie Citronensäure
darin unter Rühren
gelöst.
Durch Zugabe von Natriumhydroxid) wird der
pH-Wert eingestellt.
Anschliessend werden Xylit, Acesulfam K, Natrium Cyclamat, Karamel
Sirup, Contramarum Aroma, Karamel Aroma und Grapefruit Aroma zugegeben und
unter Rühren
gelöst.
Zum Schluss wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
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Beispiel 3
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Ein
Liter gesüsste
Opipramol-Dihydrochlorid-Lösung
enthält
folgende Mengen an Wirkstoff und Hilfsstoffen
| Opipramol-Dihydrochlorid | 100,0
g |
| Sorbitlösung 70
% | 476,5
g |
| Wasserfreie
Citronensäure | 0,5
g |
| Natriumhydroxid | 1,6
g |
| Methyl-4-hydroxybenzoat | 1,8
g |
| Propyl-4-hydroxybenzoat | 0,2
g |
| Gereinigtes
Wasser | ad
1,0 Liter |
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Methyl-4-hydroxybenzoat
und Propyl-4-hydroxybenzoat werden in einer Teilmenge des Wassers
bei etwa 80 °C
gelöst
(=Konservierungsmittellösung).
Eine weitere Teilmenge des Wassers wird in einem Ansatzgefäss vorgelegt
und die Konservierungsmittellösung
wird dazugegeben. Anschliessend werden Opiprarnol-Dihydrochlorid
und wasserfreie Citronensäure
darin unter Rühren
gelöst.
Durch Zugabe von Natriumhydroxid) wird der
pH-Wert eingestellt. Anschliessend wird Sorbitlösung 70 % zugegeben und gerührt. Zum
Schluss wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Tabelle 2
