CN114901272A - 持续释放制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及酪氨酸羟化酶抑制剂组合物及其方法。具体地，本发明涉及酪氨酸羟化酶抑制剂，特别是α‑甲基‑对‑酪氨酸的持续释放制剂。

Description

持续释放制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月19日提交的美国临时申请号62/836,256的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及酪氨酸羟化酶抑制剂组合物及其方法。具体地，本发明涉及酪氨酸羟化酶抑制剂，特别是α-甲基-对-酪氨酸的持续释放(sustained release)制剂。

背景技术

酪氨酸羟化酶或酪氨酸3-单加氧酶是负责催化氨基酸L-酪氨酸转化为L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-3，4-dihydroxyphenylalanine，L-DOPA)的酶。其使用分子氧(O₂)以及铁(Fe²⁺)和四氢生物蝶呤作为辅助因子来进行催化。

由于由酪氨酸羟化酶合成的前体L-多巴(L-3，4-二羟基苯丙氨酸)的缺乏，酪氨酸羟化酶抑制可导致多巴胺和去甲肾上腺素的消耗。

多种酪氨酸羟化酶抑制剂，例如α-甲基-L-酪氨酸(甲酪氨酸)是本领域公知的用于治疗多种疾病和病症。α-甲基-对-酪氨酸(也称为α-甲基-DL-酪氨酸或AMPT)目前正在开发用于治疗癌症和孤独症。

尽管酪氨酸羟化酶抑制剂可商购获得，但本领域技术人员尚未开发任何持续释放制剂。迄今为止，任何酪氨酸羟化酶抑制剂(包括α-甲基-对-酪氨酸)均不存在持续释放制剂。

因此，存在对酪氨酸羟化酶抑制剂的持续释放制剂的需要。

发明概述

在一个方面中，本发明提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂的控制释放(controlled-release)药物制剂。在一个实例中，控制释放制剂是持续释放制剂。持续释放制剂可包含配置成调节所述酪氨酸羟化酶抑制剂的溶出谱的阻滞赋形剂(retardant excipient)。阻滞赋形剂的一些实例可包括但不限于羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、磷酸二钙、硫酸钙、及其混合物。在一个具体实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是外消旋α-甲基-对-酪氨酸。

在另一个方面中，本发明提供了制备本发明控制释放制剂的方法，该方法包括将酪氨酸羟化酶抑制剂与有效量的赋形剂混合以形成混合物，以及将该混合物配置成单元剂型。

在另一个方面中，本发明提供了这样的治疗方法，其包括向有此需要的患者施用本发明的控制释放制剂。

在某些实施方案中，控制释放药物制剂包含分散在蜡基质中的α-甲基-对-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸或其组合。

在多个实施方案中，控制释放药物制剂包含分散在聚合物基质中的α-甲基-对-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸或其组合。

在另一些实施方案中，控制释放药物制剂包含以包封形式分散的α-甲基-对-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸或其组合。

根据以下详细描述实例和附图，本发明的其他特征和优点将变得明显。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实例指示了本发明的一些优选实施方案，但是其仅通过举例说明的方式给出，因为通过该详细描述，在本发明的精神和范围内的多种改变和修改对本领域技术人员将变得明显。

发明详述

通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述，可以更容易地理解本发明主题。应当理解，本发明不限于本文中描述和/或示出的特定产品、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语仅出于以举例的方式描述具体实施方案的目的，而并非旨在限制要求保护的发明。

除非本文中另外定义，否则结合本申请使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另外要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。

如上文和整个公开内容中所采用的，除非另外指出，否则以下术语和缩写应理解为具有以下含义。

在本公开内容中，未用数量词限定的名词包括复数引用，并且除非上下文另有明确说明，否则提及特定数值时至少包括该特定值。因此，例如，提及“化合物”是指本领域技术人员已知的一个或更多个这样的化合物及其等同物，等等。本文中使用的术语“多个”意指多于一个。当表达值的范围时，另一实施方案包括从一个特定值和/或至另一特定值。

类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解特定值形成了另一实施方案。所有范围均是包括性的和可组合的。在本公开内容的上下文中，“约/大约”某个量意指该量在所述量的±20％以内，或优选地在所述量的±10％以内，或更优选地在所述量的±5％以内。因此，例如，提及包含“按重量计约70％酪氨酸羟化酶抑制剂”的制剂将被理解为提及药物制剂中酪氨酸羟化酶抑制剂的量为按重量计70％±14％(即，56％至84％)，或优选70％±7％(即按重量计63％至77％)，或更优选70％±4％(即按重量计66％至74％)。

本文中使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(therapy)”(以及其不同形式)包括防止性(例如预防性)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括减轻或减少病症、疾病或障碍的至少一种不良或负面作用或症状。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但是对于原子或基团在空间中的排列不同的化合物。术语“对映体”是指不可重叠的互为镜像的立体异构体。

术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指向其提供用根据本发明的药物组合物进行的治疗(包括预防性治疗)的动物，例如人。本文中使用的术语“对象”是指人和非人动物。术语“非人动物”和“非人哺乳动物”在本文中可互换使用，并且包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人灵长类(特别是高等灵长类)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、马，以及非哺乳动物，例如爬行动物、两栖动物、鸡和火鸡。

本文中使用的术语“抑制剂”包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性的化合物，并且不一定意味着完全抑制表达和/或活性。相反，抑制包括在足以产生期望效果的程度和一段时间抑制蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性。

多个实施方案提供了提供对酪氨酸羟化酶抑制剂的控制释放的药物制剂。这样的制剂可以以多种方式和以多种剂型(例如片剂和珠剂)来配置，以调节酪氨酸羟化酶抑制剂的释放。例如，一种类型的控制释放药物制剂是持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂药物制剂。持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂药物制剂可包含多种赋形剂，例如阻滞赋形剂(也称为释放调节剂)和/或填充剂，其以为了与在其他情况下相当的立即释放(immediate-release)制剂相比，在体内条件下减慢制剂的溶出速率(并由此减慢酪氨酸羟化酶抑制剂的溶出和/或释放)的这样的方式被选择并并入到制剂中。

术语“立即释放”在本文中用于指定未配置成改变活性成分(例如酪氨酸羟化酶抑制剂)的溶出谱的制剂。例如，立即释放药物制剂可以是不包含这样的成分的药物制剂，所述成分出于改变溶出谱的目的而被包含在内。因此，立即释放制剂包含在标准溶出测试中药物基本上完全溶出花费少于30分钟的药物制剂。本文中使用的术语“标准溶出测试”是根据美国药典第24版(United States Pharmacopeia 24th edition)(2000)(USP 24)，第1941至1943页，在37℃下使用其中描述的装置2在100rpm的主轴旋转速度和水溶出介质，或与其基本等效的其他测试条件下进行的测试。

术语“控制释放”在本文中以其普通意义使用，并因此包括与改变其溶出谱的成分组合的药物制剂。“持续释放”制剂是一种类型的控制释放制剂，其中向药物制剂添加这样的成分，其使得活性成分的溶出谱比在其他情况下相当的立即释放制剂的溶出谱延长更长的时间段。因此，控制释放制剂包括在标准溶出测试中药物基本上完全溶出花费30分钟或更长时间(代表体内释放谱的条件)的药物制剂。

术语“可经口递送”在本文中以其普通意义使用，并因此包括适合于经口，包括口服(peroral)和口内(例如，舌下或口含)施用的药物制剂。优选的组合物主要适于口服施用，例如适于吞咽。优选的可经口递送组合物的一些实例包括离散的固体制品，例如片剂和胶囊剂，其通常在水或其他可饮用流体的帮助下被整个吞咽或破碎。

术语体内“吸收”在本文中以其普通意义使用，并因此包括提及进入血流的酪氨酸羟化酶抑制剂的百分比，如常规地从涉及经口施用单剂量的酪氨酸羟化酶抑制剂的标准药代动力学(PK)研究的数据计算的。应当理解，根据标准统计学实践，PK数据受生物数据中常见变化的影响。

本文中的“对象”是任何物种的动物，优选哺乳动物，最优选人。在本文中被称为特定药物或化合物(例如酪氨酸羟化酶抑制剂)所“指定”针对的对象中的病症和障碍不限于该药物或化合物已被监管机构明确批准针对的病症和障碍，而且还包括已知或医师合理地认为可适合用该药物或化合物进行治疗的其他病症和障碍。

酪氨酸羟化酶抑制剂

酪氨酸羟化酶抑制剂是本领域公知的，并且在例如以下中充分描述：美国专利申请公开US 2015/0290279、US 2015/0216827、US 2015/0111937、US 2015/0111878、US2013/0184214和US 20130183263；美国专利US 8,481,498、US 9,308,188和US 9,326,962；以及PCT专利申请公开WO2015061328，其均通过引用整体并入本文。可使用本领域技术人员已知的任何合适的酪氨酸羟化酶抑制剂。

在某些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物能够以不同的异构体形式存在，包括立体异构体和对映异构体。酪氨酸衍生物可例如以L形式或D形式二者存在。酪氨酸衍生物也可例如以外消旋形式存在。

代表性的酪氨酸衍生物包括例如以下一种或更多种：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-酪氨酸(tBu)-烯丙基酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、H-DL-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-3，5-二碘-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-3，5-二碘-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-甲酯盐酸盐、甲基D-酪氨酸酯盐酸盐、H-D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-酪氨酸甲酯-盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-m-酪氨酸、DL-o-酪氨酸、Boc-酪氨酸(3，5-I2)-OSu、Fmoc-酪氨酸(3-N02)-OH、α-甲基-L-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸和α-甲基-对-酪氨酸。在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是如下所示的α-甲基-L-酪氨酸：

在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-D-酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是如下所示的外消旋形式的α-甲基-对-酪氨酸：

α-甲基-对-酪氨酸在本文中也称为DNP-01或LI：79或AMPT或α-甲基-DL-酪氨酸。换言之，α-甲基-对-酪氨酸的替代名称包括，例如，DNP-01、LI：79、AMPT和α-甲基-DL-酪氨酸。

在一个具体实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-L-酪氨酸或α-甲基-对-酪氨酸的结构变体。α-甲基-L-酪氨酸或α-甲基-对-酪氨酸的结构变体在本领域中是公知的，并且在例如美国专利4,160,835中进行了充分描述，该专利通过引用整体并入本文。

在一个实施方案中，本发明的酪氨酸衍生物是具有下式的芳基丙氨酸化合物：

其中R₁是氢、甲基或乙基酯基团，或者1至4个碳原子的烷基；R₂是氢、低级烷基、低级烯烃、琥珀酰亚胺、或1至4个碳原子的烷基；R₃是以下通式的经取代苯环

其中Y₁位于对位，并且是氢、羟基、甲基醚、二甲基醚、三甲基醚、或者未经取代的或经卤素取代的苄基；Y₂和Y₃相同或不同，并且其中Y₂和Y₃之一或二者位于间位或邻位，并且其中Y₂和Y₃是氢、羟基、卤素、甲基醚或硝基；并且R₄是氢、乙酰基、叔丁氧基羰基或芴基甲氧基羰基。

在一些实施方案中，Y1和Y2相同或不同，并且选自氢、氰基氨基、羧基、氰基、硫代氨基甲酰基、氨基甲基、胍基、羟基、甲磺酰胺基、硝基、氨基、甲磺酰基氧基、羧基甲氧基、甲酰基、甲氧基以及含有碳和一个或更多个氮、硫或氧原子的经取代或未经取代的5或6元杂环，这样的杂环的一些具体实例是吡咯-1-基、2-羧基吡咯-1-基、咪唑-2-基氨基、吲哚-1-基、咔唑-9-基、4，5-二氢-4-羟基-4-三氟甲基噻唑-3-基、4-三氟甲基噻唑-2-基、咪唑-2-基和4，5-二氢咪唑-2-基，以使得(a)Y1和Y2不能同时为羟基，(b)Y1和Y2不能同时为氢，并且(c)当Y1和Y2之一为氢时，另一个不能为羟基。

在一个实例中，R₃是具有下式的经取代或未经取代的苯并杂环：

其中苯并杂环选自：吲哚-5-基、1-(N-苯甲酰基氨基甲酰亚氨基)-吲哚-5-基、1-氨基甲酰亚氨基吲哚-5-基、1H-2-羟吲哚-5-基、吲哚-5-基、2-巯基苯并咪唑-5(6)-基、2-氨基苯并咪唑-5(6)-基、2-甲磺酰胺基-苯并咪唑-5(6)-基、1H-苯并

唑-2-on-6-基、2-氨基苯并噻唑-6-基、2-氨基-4-巯基苯并噻唑-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、1，3-二氢-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-5-基、1，3-二氢-1，3-二甲基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-5-基、4-甲基-2(1H)-氧代喹啉-6-基、喹喔啉-6-基、2-羟基喹喔啉-6-基、2-羟基喹喔啉-7-基、2，3-二羟基喹喔啉-6-基和2，3-二氢-3(4H)-氧代-1，4-苯并

嗪-7-基。

在另一个实例中，R₃是具有下式的经取代或经未取代的杂环：

其中杂环选自5-羟基-4H-吡喃-4-on-2-基、2-羟基吡啶-4-基、2-氨基吡啶-4-基、2-羧基吡啶-4-基、或四唑并[1，5-a]吡啶-7-基。

在一个具体实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是水绫霉素(aquayamycin)。在一个实例中，水绫霉素是以下所示式的化合物。

在另一个具体实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是长根菇素(oudenone)。在一个实例中，长根菇素是以下所示式的化合物。

也可使用本领域技术人员已知的其他合适的酪氨酸羟化酶抑制剂。其他酪氨酸羟化酶抑制剂的一些实例包括但不限于例如环己酰亚胺、茴香霉素(anisomycin)、3-碘-L-酪氨酸、pyratrione、具有邻苯二酚或三酚环体系的苯基羰基衍生物，例如苯乙胺和没食子酸衍生物、4-异丙基环庚三烯酚酮(4-isopropyltropolone)、2-(4-噻唑基)苯并咪唑、8-羟基喹啉、邻菲罗啉(o-phenantroline)、5-碘-8-羟基喹啉、胆红素、2，9-二甲基-1，10-菲罗啉、α-α′-联吡啶、二苯并[f，h]喹喔啉、2，4，6-三吡啶基-s-三嗪、3-氨基4H-吡咯并异

唑-5(6H)-羧酸乙酯、α-亚硝基-β-萘酚、二乙基二硫代氨基甲酸钠、乙二胺四乙酸(参见RHochster，Metabolic Inhibitors V4：A Comprehensive Treatise 52 Elsevier(2012))。

持续释放制剂

在一些实施方案中，持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂药物制剂包含一种或更多种阻滞赋形剂。在本上下文中，术语“阻滞”赋形剂在本文中以其普通意义使用，并因此包括以为了与不包含阻滞赋形剂的在其他情况下相当的药物制剂相比，在标准溶出测试中控制药物的溶出谱例如减慢酪氨酸羟化酶抑制剂的溶出的这样的方式来配置(例如并入到制剂中)的赋形剂。可药用阻滞赋形剂的一些实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚-DL-丙交酯-共-乙交酯、磷酸二钙、硫酸钙、及其混合物。在一些实施方案中，阻滞赋形剂包含持续释放聚合物，例如以下中至少一种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、及其混合物。阻滞赋形剂在本文中可称为释放调节剂。

在某些实施方案中，控制释放药物制剂包含分散在蜡基质中的α-甲基-对-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸，或其组合。

在一些实施方案中，蜡基质包含不溶于水且在水中易蚀的阻滞赋形剂，包括但不限于巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇氢化蓖麻油、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬脂酸酯，和甘油三酯。

在多个实施方案中，控制释放药物制剂包含分散在聚合物基质中的α-甲基-对-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸，或其组合。

在一些实施方案中，聚合物基质包含不溶于水且在水中呈惰性的阻滞赋形剂，包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物和聚氯乙烯。

在另一些实施方案中，聚合物基质包含亲水性且可溶于水的阻滞赋形剂，包括但不限于纤维素衍生物(包括但不限于甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(“CMC钠”)；非纤维素多糖(包括但不限于藻酸钠、藻酸钾、琼脂、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶和caraia gum；半乳甘露糖(galactomannose)、瓜尔胶、阿法罗巴胶(alfarroba gum))；和丙烯酸聚合物(包括但不限于羧基聚亚甲基)。

在另一些实施方案中，控制释放药物制剂包含以包封形式分散的α-甲基-DL-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸，或其组合。

在基质体系中，药物作为固体颗粒分散在由水不溶性聚合物(例如聚氯乙烯)形成的多孔基质内。

在多个实施方案中，基质体系可以是缓慢侵蚀的基质，包括但不限于蜡、甘油酯、硬脂酸、纤维素材料。在一些实施方案中，将旨在具有持续作用的一部分药物与脂质或纤维素材料组合，并随后制粒。

在某些实施方案中，药物可嵌入在惰性塑料基质中。在一些实施方案中，药物可与惰性、不溶性基质一起制粒，所述基质包括但不限于聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚酰胺或聚甲基丙烯酸酯。

在某些实施方案中，药物可在其表面上包衣有阻止被分散流体渗透的材料，例如包衣有聚合物。包衣可通过微胶囊化进行，所述微胶囊化是其中将相对薄的包衣施加至固体的小颗粒或者液体和分散体的微滴的过程。在一些实施方案中，聚合物包括但不限于聚乙烯醇、聚丙烯酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、亚硝酸纤维素、硅酮、聚(丙交酯-共-乙交酯)。

存在多种方式可对赋形剂进行配置以控制持续释放制剂的溶出谱。例如，赋形剂可以以有效控制药物从药物制剂中释放的量与药物(例如酪氨酸羟化酶抑制剂)紧密混合。这样的混合物可以为多种形式，例如干混合物、湿混合物、片剂、胶囊剂、珠剂等，并且可以以多种方式形成。然后可将所得混合物形成为期望的剂型，例如片剂或胶囊剂。

用于控制释放的阻滞赋形剂的有效量可通过本文中提供的指南来确定。例如，在一些实施方案中，持续释放药物制剂包含至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％(w/w)的阻滞赋形剂。在一些实施方案中，药物制剂中的阻滞赋形剂的浓度的范围可为约5至95、10至80、20至70、25至65、35至55、40至50、5至20、10至30、20至40、30至50、40至60、50至70、60至80、70至95％(w/w)。

持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂药物制剂的溶出谱的多种溶出特性可通过并入其中的阻滞赋形剂的适当配置来控制。优选地，溶出谱包含比相当的立即释放酪氨酸羟化酶抑制剂制剂的溶出速率更慢的溶出速率。例如，在一些实施方案中，药物制剂包含酪氨酸羟化酶抑制剂和至少一种阻滞赋形剂，所述阻滞赋形剂配置成将体外释放谱控制在以下药物释放范围内：1小时内释放0至40％；4小时内释放10至60％；8小时内释放20至80％；12小时内释放＞＝70％。

在一个示例性实施方案中，持续释放药物制剂包含酪氨酸羟化酶抑制剂和至少一种阻滞赋形剂，所述阻滞赋形剂配置成在向患者施用后提供比在可比条件下相当的立即释放酪氨酸羟化酶抑制剂的平均游离血清酪氨酸羟化酶抑制剂C_max值更低(例如，低至少约5％)的平均游离血清酪氨酸羟化酶抑制剂C_max值。例如，阻滞赋形剂可配置成控制体内游离酪氨酸羟化酶抑制剂血清谱，其中稳态下的如血清浓度曲线下的面积所示的酪氨酸羟化酶抑制剂生物利用度(其基本上等于或大于相同剂量下的常规立即释放酪氨酸羟化酶抑制剂制剂)更高，并且与相同剂量下的常规立即释放酪氨酸羟化酶抑制剂制剂相比，稳态下的C_max更低。

如本文中所述的持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂药物制剂可配制成可用于在每天一次或两次到每两至七天一次的剂量计划表范围内向患有指定施用酪氨酸羟化酶抑制剂的病症或障碍的对象经口施用。因此，在一些实施方案中，药物制剂包含适合于每天或每周施用酪氨酸羟化酶抑制剂的受控剂型。

某些持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂制剂可表现出一个或更多个令人惊讶和出乎意料的特征和益处。例如，由于例如快速代谢、排泄或其他消耗途径，通常寻求持续释放剂型以实现在血浆中具有短半衰期的药物的给药之间的较长时间间隔。

在一个实施方案中，治疗方法包括向有此需要的患者施用如本文中所述的持续释放药物制剂。

在一些实施方案中，持续释放药物制剂形成为胶囊剂、片剂或其他适合于经口施用的固体剂型。在一些优选实施方案中，持续释放药物制剂配制为离散的固体剂量单位，例如片剂或胶囊剂，其中酪氨酸羟化酶抑制剂或其盐作为颗粒存在于其中，并且与一种或更多种可药用赋形剂一起配制。在一些实施方案中，赋形剂是至少部分选择以提供与本文中所述的期望谱一致的释放谱和/或PK谱的阻滞赋形剂。

在一些实施方案中，所选择的特定固体剂型不是关键性的，只要其实现如本文中针对特定持续释放制剂所限定的释放和/或PK谱即可。在一些实施方案中，使用一种或更多种阻滞赋形剂或释放调节剂来实现谱。在一些实施方案中，适合使用的释放调节剂包括蜡或聚合物基质，酪氨酸羟化酶抑制剂与其一起分散和/或分散在其中；控制释放层或包衣，其围绕整个剂量单位或剂量单位内的包含酪氨酸羟化酶抑制剂的粒剂(particle)、颗粒剂(granule)、珠剂或区域。

持续释放药物制剂可配置成多种剂型，例如片剂和珠剂；可包含多种填充剂和赋形剂，例如阻滞赋形剂(也称为释放调节剂)；并且可以以多种方式制备。本领域技术人员可通过在本文中提供的描述指导下的常规实验来确定适当的配置。

持续释放药物制剂可包含填充剂。合适填充剂的实例包括但不限于METHOCEL、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、玉米淀粉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP等。

持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂药物制剂可包含其他赋形剂。合适赋形剂的实例包括但不限于柠檬酸乙酰三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰三正丁酯(ATBC)、阿斯巴甜、乳糖、藻酸盐、碳酸钙、卡波姆、卡拉胶、纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、右旋糖、癸二酸二丁酯、乙基纤维素、果糖、结冷胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、乳糖、乳酸月桂酯、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、硬脂酸镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚维酮、虫胶、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、三醋精、柠檬酸三乙酯、基于植物的脂肪酸、黄原胶、木糖醇等。

在一些实施方案中，持续释放药物制剂包含例如按重量计约5％、10％、20％、30％、40％或50％至约60％、70％、80％、90％或95％酪氨酸羟化酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，持续释放药物制剂包含至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％(w/w)的酪氨酸羟化酶抑制剂。在一些实施方案中，药物制剂中酪氨酸羟化酶抑制剂的浓度范围可为约5至95、10至80、20至70、25至65、35至55、40至50、5至20、10至30、20至40、30至50、40至60、50至70、60至80、70至95％(w/w)。

持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂药物制剂的溶出速率决定了酪氨酸羟化酶抑制剂多快可被吸收到血流中，并因此控制酪氨酸羟化酶抑制剂的生物利用度。溶出速率取决于剂型的尺寸和组成。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂制剂的溶出速率可通过改变制剂的另外的组分来改变。需要时，可使用崩解剂，例如淀粉或玉米淀粉，或交联的PVP来提高溶解度。也可使用增溶剂来提高酪氨酸羟化酶抑制剂制剂的溶解度。在一些实施方案中，可使用替代黏合剂，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、PVP、树胶、黄嘌呤等来提高溶出速率。

在一些实施方案中，可通过添加使制剂更疏水的组分来降低制剂的溶出速率。例如，添加聚合物例如乙基纤维素、蜡、硬脂酸镁等可降低溶出速率。

在一些实施方案中，持续释放药物制剂的溶出速率使得剂型中约25％的酪氨酸羟化酶抑制剂在前1小时内溶解，约60％的酪氨酸羟化酶抑制剂在前6小时内溶解，约80％的酪氨酸羟化酶抑制剂在前9小时内溶解，并且基本上所有酪氨酸羟化酶抑制剂在前12小时内溶解。在另一些实施方案中，持续释放药物制剂的溶出速率使得剂型中约35％的酪氨酸羟化酶抑制剂在前1小时内溶解，约85％的酪氨酸羟化酶抑制剂在前6小时内溶解，并且基本上所有酪氨酸羟化酶抑制剂在前9小时内溶解。在另一些实施方案中，剂型中持续释放药物制剂的溶出速率使得约45％的酪氨酸羟化酶抑制剂在前1小时内溶解，并且基本上所有酪氨酸羟化酶抑制剂在前6小时内溶解。

也可以通过对剂型包衣来减缓制剂的溶出速率。包衣的实例包括肠溶包衣、持续释放聚合物等。

例如，持续释放药物制剂可花费约2、4、6或8小时至约15、20或25小时溶解。优选地，制剂具有约3、4、5或6至约8、9或10小时的溶出速率。

另一实施方案提供了制备持续释放药物制剂的方法。该方法包括将酪氨酸羟化酶抑制剂与赋形剂和/或填充剂混合以形成混合物，并从该混合物形成合适的剂型(例如片剂、胶囊剂、珠剂等)。在一些实施方案中，制备制剂的方法还包括在形成剂型之前向混合物中添加另外的赋形剂和/或填充剂。填充剂和赋形剂如本文中所述。在一个实施方案中，将酪氨酸羟化酶抑制剂与填充剂和/或赋形剂混合以形成湿混合物。然后，可将湿混合物形成为颗粒或珠，然后可将其干燥。然后可将经干燥产物制成片剂或置于明胶胶囊中以用于经口递送。

在一个实施方案中，药物制剂包含持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂和填充剂。在一些实施方案中，制剂还包含赋形剂。在一些实施方案中，填充剂为聚合物。在一些实施方案中，赋形剂为聚合物。在一些实施方案中，填充剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、玉米淀粉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联的PVP。在一些实施方案中，赋形剂选自柠檬酸乙酰三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰三正丁酯(ATBC)、阿斯巴甜、乳糖、藻酸盐、碳酸钙、卡波姆、卡拉胶、纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、右旋糖、癸二酸二丁酯、乙基纤维素、果糖、结冷胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、乳糖、乳酸月桂酯、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、硬脂酸镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚维酮、虫胶、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、三醋精、柠檬酸三乙酯、基于植物的脂肪酸、黄原胶和木糖醇。

本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和一种或更多种可药用载体。“可药用载体”包括在所采用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒的任何赋形剂。药物组合物可包含一种或另外的治疗剂。

“可药用”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性应答或其他问题并发症且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

可药用载体包括溶剂、分散介质、缓冲剂、包衣、抗细菌和抗真菌剂、湿润剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、等张剂和吸收延迟剂。

可药用载体包括：水；盐水；磷酸盐缓冲盐水；右旋糖；甘油；醇，例如乙醇和异丙醇；磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；EDTA；成盐的反荷离子，例如钠；和/或非离子表面活性剂，例如TWEEN、聚乙二醇(PEG)和PLURONICS；等张剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇和山梨糖醇)，和氯化钠；以及其组合。

在本发明中，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐等。可药用盐包括例如由无毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒性盐包括由无机酸衍生的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。这些生理上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如通过将游离胺碱在水性醇中用过量的酸溶解，或将游离羧酸用碱金属碱例如氢氧化物、或用胺中和。

本文中所述的化合物可以以替代形式制备。例如，许多含氨基的化合物可以作为酸加成盐使用或制备。通常，这样的盐改善了化合物的分离和处理性能。例如，取决于试剂、反应条件等，本文中所述的化合物可以例如作为其盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同构晶体形式、所有手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物和酸盐水合物也被考虑在本发明的范围内。

本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都被考虑在本发明的范围内。本领域公知，包含氨基和羧基二者的化合物通常以其两性离子形式平衡存在。因此，本文中描述的包含例如氨基和羧基二者的任何化合物还包括对其相应的两性离子的提及。

在制造期间，该载体可以是包含例如以下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)，以及其适合的混合物。合适的流动性可例如通过使用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂来维持。在本文中公开的治疗方法中使用的合适制剂在Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，16th ed.(1980)中进行了描述。

在一些实施方案中，组合物包含等张剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)，或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

用于治疗病症或疾病的本发明组合物的有效剂量根据许多不同的因素而变化，包括施用方式、靶位点、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其他药物，以及治疗是预防性的还是治疗性的。通常，患者是人，但是也可以治疗非人哺乳动物，包括转基因哺乳动物。可以使用本领域技术人员已知的常规方法滴定治疗剂量以优化安全性和功效。

本发明的药物组合物可以包含“治疗有效量”。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的治疗结果的量。分子的治疗有效量可根据以下因素而变化，例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及分子在个体中引发期望响应的能力。治疗有效量也是其中治疗有益作用超过分子的任何毒性或有害作用的量。

在一个方面，酪氨酸羟化酶抑制剂的剂量可以为约1mg至约4g。在一个具体实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂的剂量可为约3mg至约1000mg。在一些合适的实施方案中，药物以分开的剂量给予。在本发明的一些合适的实施方案中，施用25mg的酪氨酸羟化酶抑制剂。在一个实例中，可施用60mg的酪氨酸衍生物。

在另一方面，可用于治疗疾病的另外的药剂的剂量可包括治疗有效量或临床可接受量。在另一个实例中，另外的药剂的剂量是与本文中所述的酪氨酸羟化酶抑制剂的作用互补或增强本文中所述的酪氨酸羟化酶抑制剂的作用的量。

本文中使用的术语“治疗”是指治疗性处理，包括其中目的是阻止或减缓(减轻)与疾病或病症相关的不期望生理变化的预防或预防性措施。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或病症程度的降低、疾病或病症的稳定(即，其中疾病或病症没有恶化)、疾病或病症的进展的延迟或减慢、疾病或病症的改善或减轻、以及疾病或病症的缓解(无论是部分地还是完全地)，无论是可检测的还是不可检测的。需要治疗的对象包括已经患有疾病或病症的那些以及易于患疾病或病症的那些或将要预防疾病或病症的那些。

本发明的组合物可仅施用一次，或者其可多次施用。对于多剂量，可例如每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每周两次、每周一次、每两周一次或每月一次施用组合物。

要注意的是，剂量值可以随待减轻的病症的类型和严重性或所采用的持续释放技术的形式而变化。还应理解，对于任何特定的对象，应根据个体需要和施用或监督该组合物的施用的人的专业判断，随时间调整具体剂量方案，并且本文中列出的剂量范围仅是示例性的而无意于限制所要求保护的组合物的范围或实践。

向对象的“施用”不限于任何特定的递送系统，并可包括但不限于经口施用(例如以胶囊剂或片剂)。向宿主的施用可以以单剂量或重复施用并且以多种生理上可接受的盐形式中的任一种和/或与作为药物组合物的一部分的可接受药物载体和/或添加剂(如前所述)一起进行。再者，生理上可接受的盐形式和标准药物配制技术是本领域技术人员公知的(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.)。

通过施用持续释放制剂可大大改善患者对酪氨酸羟化酶抑制剂治疗的依从性。优选的持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂制剂的重要特征是更有效地控制血清中的游离部分酪氨酸羟化酶抑制剂。

在一些实施方案中，药物制剂包括有效量的一种或更多种另外的治疗剂。另外的药剂的实例包括但不限于抗抑郁剂(例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))、三环抗抑郁剂、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛)，苯二氮

类，糖皮质激素，大麻素或其组合。另外的药剂的其他实例包括，例如但不限于升压素类似物(例如，去氨升压素)、神经调节剂(例如，GABA，其为使乙酰胆碱增效的药剂)、利凡斯的明或毛果芸香碱或类似的药剂。在一个具体实施方案中，所述一种或更多种另外的治疗剂可以为持续释放剂的形式。

本文中所述的制剂可用于治疗任何合适的哺乳动物，包括灵长类(例如猴和人)、马、牛、猫、狗、兔和啮齿动物(例如大鼠和小鼠)。在一个实施方案中，待治疗的哺乳动物是人。

本说明书中引用的所有专利和参考文献均通过引用整体并入本文。

提供以下实施例以补充先前公开内容并且提供对本文中描述的主题的更好的理解。不应将这些实施例视为限制所描述的主题。应理解，本文中描述的实例和实施方案仅用于举例说明目的，并且根据其进行的多种修改或变化对于本领域技术人员而言将是明显的，并且将包括在本发明的真实范围内且可以在不脱离本发明的真实范围的情况下做出。

实施例

实施例1

以下制剂方法是缓慢释放(slow-release)α-甲基-对-酪氨酸制剂的制备实例。可利用湿法制粒、挤出和流化床干燥过程生产持续释放α-甲基-DL-酪氨酸颗粒或丸粒。

为了制备湿颗粒，可将不同百分比的α-甲基-对-酪氨酸、微晶纤维素(Avicel PH102)和甲基纤维素(Methocel A15 LV)放入高剪切制粒机中并混合15分钟。可缓慢添加去离子(DI)水，并将湿颗粒再混合5至10分钟。

然后可以使用流化床干燥器将丸粒干燥。经干燥丸粒可以从流化床干燥器排出，并通过不同的筛网进行尺寸分级。

然后可将经干燥丸粒包封到硬明胶胶囊中。

实施例2

提供了PLGA共聚物。可将α-甲基-对-酪氨酸装载到PLGA共聚物中。制剂可为片剂或胶囊剂形式。

实施例1或2中所述的制剂可经口施用于对象。

可收集血清并对其进行分析。α-甲基-对-酪氨酸组合物可在2小时内实现治疗效果，并在＞95％的经治疗患者中维持治疗效果至少24小时。

该组合物可允许从药物递送载剂一致地释放(consistent release)活性剂，变化不超过25％，加上包封效率超过70％。该组合物可在整个释放持续时间内以＞85％的完整性从药物递送载剂释放活性剂。

已描述了本发明的一些优选实施方案，应理解，本发明不限于精确的实施方案，并且本领域技术人员可在不脱离所附权利要求书中所限定的本发明的范围或精神的情况下在其中实现多种改变和修改。

Claims (28)

1.控制释放药物制剂，其包含酪氨酸羟化酶抑制剂。

2.权利要求1所述的制剂，其中所述控制释放制剂是持续释放制剂。

3.权利要求2所述的制剂，其还包含配置成调节所述持续释放酪氨酸羟化酶抑制剂的溶出谱的阻滞赋形剂。

4.权利要求3所述的制剂，其中所述阻滞赋形剂包含选自以下的至少一种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、磷酸二钙、硫酸钙、及其混合物。

5.权利要求1所述的制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是外消旋α-甲基-对-酪氨酸。

6.权利要求1所述的制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是甲基酪氨酸或α-甲基-L-酪氨酸。

7.权利要求1所述的制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲基-D-酪氨酸。

8.权利要求1所述的制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是酪氨酸衍生物。

9.权利要求8所述的制剂，其中所述酪氨酸衍生物是(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙基酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OME HCl、H-3，5-二碘-tyr-OMEHCl、H-D-3，5-二碘-tyr-OME HCl、H-D-tyr-OME HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-omeHCl、甲基D-酪氨酸酯盐酸盐、H-D-tyr-OMe·HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-m-酪氨酸、DL-o-酪氨酸、Boc-Tyr(3，5-I₂)-OSu、Fmoc-tyr(3-NO₂)-OH、α-甲基-L-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-对-酪氨酸，或其组合。

10.权利要求1所述的制剂，其还包含填充剂，其中所述填充剂包含选自以下的至少一种：柠檬酸乙酰三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰三正丁酯(ATBC)、阿斯巴甜、乳糖、藻酸盐、碳酸钙、卡波姆、卡拉胶、纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、右旋糖、癸二酸二丁酯、乙基纤维素、果糖、结冷胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、乳糖、乳酸月桂酯、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、硬脂酸镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚维酮、虫胶、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、三醋精、柠檬酸三乙酯、基于植物的脂肪酸、黄原胶和木糖醇。

11.权利要求1所述的制剂，其配置成选自每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次和每周一次的剂型。

12.权利要求1所述的制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂以150至500mg的量存在。

13.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂还包含有效量的一种或更多种另外的治疗剂。

14.权利要求13所述的制剂，其中所述另外的药剂是抗抑郁剂、苯二氮

类药物、糖皮质激素、大麻素或其组合。

15.权利要求13所述的制剂，其中所述一种或更多种另外的药剂中的至少一种是升压素类似物。

16.权利要求15所述的制剂，其中所述升压素类似物是去氨升压素。

17.权利要求13所述的制剂，其中所述一种或更多种另外的药剂中的至少一种是神经调节剂。

18.权利要求17所述的制剂，其中所述神经调节剂是GABA。

19.权利要求17所述的制剂，其中所述神经调节剂使乙酰胆碱增效。

20.权利要求17所述的制剂，其中所述神经调节剂是利凡斯的明或毛果芸香碱或类似的药剂。

21.权利要求13所述的制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是外消旋α-甲基-对-酪氨酸，并且其中所述一种或更多种另外的药剂包含去氨升压素和GABA。

22.权利要求14所述的制剂，其中所述抗抑郁剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁剂或其组合。

23.权利要求14所述的制剂，其中所述抗抑郁剂是舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛或其组合。

24.治疗方法，其包括向有此需要的患者施用权利要求1所述的药物制剂。

25.制备权利要求1所述的药物制剂的方法，其包括将所述酪氨酸羟化酶抑制剂与有效量的赋形剂混合以形成混合物，以及将所述混合物配置成单位剂型。

26.控制释放药物制剂，其包含：分散在蜡基质中的酪氨酸羟化酶抑制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲基-DL-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸，或其组合。

27.控制释放药物制剂，其包含：分散在聚合物基质中的酪氨酸羟化酶抑制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲基-DL-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸，或其组合。

28.控制释放药物制剂，其包含：以包封形式分散的酪氨酸羟化酶抑制剂，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲基-DL-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸、α-甲基-L-酪氨酸，或其组合。