MX2009005958A - Forma de dosis oral de ibuprofeno solido de liberacion modificada. - Google Patents

Abstract

La presente invención es una forma de dosis sólida para la administración oral de ibuprofeno, que comprende una formulación de liberación modificada de ibuprofeno que proporciona un efecto inmediato de descarga y después de esto una liberación sostenida de suficiente ibuprofeno para mantener niveles en sangre de al menos 6.4 ?g/ml durante un período prolongado de al menos 8 horas después de la administración de una sola dosis.

Description

FORMA. DE DOSIS ORAL DE IBUFROFENO SÓLIDO DE LIBERACIÓN MODIFICADA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud es una solicitud internacional correspondiente a la Solicitud de E.U. Serie No. 11/633,322, presentada el 4 de Diciembre de 2006, la cual es una continuación en parte de la Solicitud de E.U'. Serie No. 11/238,802 presentada el 29 de Septiembre de 2005, la cual reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de E.U. Nos. 60/614, 932 presentada el 30 de Septiembre de 2004 y 60/689,631 presentada el 10 de Junio de 2005.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ibuprofeno es ácido 2- ( 4-isobutllfenil) propiónico y es un compuesto anti-inflamatorio no esferoide (NSAID) , que exhibe altos niveles de actividades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas necesarias para el tratamiento efectivo de la artritis reumatoide y la osteoartritis y otras condiciones inflamatorias. La mayoría de- las formas de dosis del ibuprofeno son formas de dosis de liberación inmediata que proporcionan un rápido inicio de la acción terapéutica, declinando después rápidamente los niveles del ingrediente activo, necesitando una dosificación repetida. Estas no mantienen los niveles terapéuticos de un tratamiento durante un período prolongado de tiempo. Así, se requiere una dosificación repetida a intervalos de cuatro a seis horas. Las formulaciones que reivindican una liberación prolongada fallan en tener una descarga inicial del fármaco y asi exhiben un retraso sustancial entre la administración y el logro de un nivel en sangre terapéutico efectivo. En consecuencia, existe la necesidad de una forma de dosis sólida, por ejemplo, una tableta comprimida, que proporcione una descarga inicial de ibuprofeno liberado, conduciendo a un pronto inicio de la acción, proporcionando entonces .después de esto, una liberación sostenida de ibuprofeno suficiente para mantener niveles benéficos en sangre de ibuprofeno durante un periodo prolongado de 8 o más horas.

Se sabe que el ibuprofeno no es directamente compresible y los intentos por elaborar directamente el ibuprofeno dan como resultado tabletas que se adhieren a las superficies de la prensa para elaborar tabletas, son demasiado quebradizas para su almacenamiento o transporte o que se dividen en dos o más segmentos cuando se expulsan de la prensa para elaborar tabletas. Para evitar esos problemas de elaboración, los expertos en la técnica llevan a cabo una etapa preliminar previa a la elaboración de tabletas en la cual el ibuprofeno se granula en húmedo con un aditivo de celulosa microcristalina para formar una composición granular que comprende ibuprofeno y celulosa microcristalina, que entonces es capaz de mezclarse con excipientes adicionales y/o puede comprimirse directamente para la elaboración de una forma de dosis sólida adecuada. En consecuencia, existe la necesidad de una mezcla seca de ibuprofeno que sea adecuada para la elaboración de una forma de dosis en tableta satisfactoria, obviando la necesidad de una etapa de pre-granulació .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, hemos proporcionado una forma de dosis sólida para administración oral de ibuprofeno que comprende una formulación de liberación modificada de ibuprofeno que proporciona un efecto de descarga inmediato y después de esto una liberación sostenida de suficiente ibuprofeno para mantener los niveles en sangre de al menos 6.4 ug/ml durante un periodo prolongado de al menos 8 horas después de la administración de una sola dosis.

Más particularmente, la invención comprende una forma de dosis sólida para administración oral que comprende un polímero hidrofílico, una cantidad farmacéuticamente efectiva de ibuprofeno en el intervalo de 300 mg a ' 800 mg uniformemente dispersa en el polímero, un aditivo de disolución disperso en el polímero en una cantidad' en el intervalo de 10% a 35% por peso de ibuprofeno y un aditivo de formulación disperso en el polímero en una cantidad de 15% a 75% por peso de ibuprofeno. La forma de dosis libera el ibuprofeno a una tasa suficiente para suministrar inicialmente una cantidad efectiva de ibúprofeno inmediatamente después de la administración dentro de aproximadamente 2.0 horas después de la administración, preferentemente dentro de 30 - 60 minutos después; de la administración, como se ejemplifica. La forma de dosis suministra entonces subsecuentemente la cantidad restante de ibúprofeno a una tasa relativamente constante, suficiente para mantener un nivel benéfico de ibúprofeno durante un periodo de suministro predeterminado de al menos 8 horas.

Como se utiliza en la presente, una tasa relativamente constante se refiere a una relación sustancialmente lineal mostrada en los ejemplos, después de la descarga inicial (hasta aproximadamente 2 horas) entre el porcentaje liberado y el tiempo transcurrido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una disolución in vitro del Ejemplo 1 Figura 2 es una disolución in vitro del Ejemplo Figura 3 es una disolución in vitro del Ejemplo Figura 4 es una disolución in vitro del Ejemplo Figura 5 es una disolución in vitro del Ejemplo La Figura 6 es una disolución in vitro del Ejemplo 6.

La Figura 7 es una disolución in vitro del Ejemplo 7.

La Figura 8 es una disolución in vitro del Ejemplo 8.

La Figura 9 es una disolución in vitro del Ejemplo La Figura 10 es una disolución in vitro del Ejemplo 10.

La Figura 11 es una disolución in vitro del Ejemplo 11 La Figura 12 es una disolución in vitro del Ejempl Figura 13 es una disolución in vitro del Ejempl 13 Figura 14 es una disolución in vitro del Ejemplo 14 Figura 15 es una disolución in vitro del Ejemplo 15 Figura 16 es una disolución in vitro del Ejemplo 16 La Figura 17 es una disolución in vitro de BRUFEN RETARD, una forma de liberación prolongada de ibuprofenó disponible para su venta en Europa.

La Figura 18 son los datos in vivo ' de la comparación de la presente invención versus Motrin®.

La Figura 19 es una disolución in vitro del ejemplo 21.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se ilustra y se describe adicionalmente mediante la referencia a la siguiente descripción, ejemplos y la siguiente exposición. En los ejemplos y la siguiente exposición, se proporciona el, uso de polímeros, electrolitos, aditivos, cargas y auxiliares de formación de tabletas particulares solamente como ejemplo y no pretende limitar el alcance de esta invención. Aunque la invención se ilustra y se describe en la presente con referencia a las modalidades específicas, la invención no pretende limitarse a los detalles mostrados. Más bien, pueden efectuarse diversas modificaciones en los detalles dentro del alcance y intervalo de equivalentes de- las reivindicaciones y sin apartarse de la invención.

El contenido de ibuprofeno de la forma de dosis puede encontrarse entre el intervalo de aproximadamente 300 mg y aproximadamente 800 mg por unidad de dosis, por ejemplo, aproximadamente 300, 400 o 600 mg por forma de dosis unitaria. También se contempla el uso de profármacos de ibuprofeno tales como ibuprofeno-lisina e ibuprofeno-arginina. Si se desea una forma de dosis más pequeña, puede dividirse una sola dosis de ibuprofeno entre múltiples unidades de dosis, por ejemplo, dos o tres, talés como tabletas, que pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo. La forma de dosis puede comprender* desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 75% por peso de ibuprofeno.

El polímero hidrofílico utilizado en la forma de dosis puede seleccionarse de una amplia variedad de polímeros hidrofílieos . Los polímeros hidrofílicos adecuados para su uso en la formulación de liberación sostenida incluyen: una o más gomas hidrófilas naturales o parcial o totalmente sintéticas tales como acacia, goma tragacanto, goma de algarroba, goma guar o goma karaya; sustancias celulósicas modificadas tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietilcelulosa o carboxietilcelulosa ; sustancias proteináceas tales como agar, pectina, carragenina, gelatina, caseína, zeína y alginatos; y otros polímeros hidrofílicos tales como carboxipolimetileno, bentonita, silicato de aluminio de magnesio, polisacáridos , derivados de almidón modificado y otros polímeros hidrofílicos conocidos por los expertos en la técnica o una combinación de tales polímeros.

Estos polímeros hidrofílicos, al administrarse o exponerse a un ambiente acuoso, se gelifican y se disuélven lentamente en un medio acídico acuoso permitiendo así que el ibuprofeno se difunda desde el gel en el estómago y el tracto gastrointestinal. La hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y otros polímeros hidrofílicos mencionados anteriormente pueden encontrarse disponibles en formas que tienen tasas de viscosidad variables. En general, estos polímeros o la combinación de los mismos, pueden encontrarse presentes en la forma de dosis solos o en combinación en una cantidad o en una concentración en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 70% por peso de ibuprofeno presente en la formulación, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% o de aproximadamente Í0% a aproximadamente 35%, dependiendo del patrón de liberación que se busca lograr con la forma de dosis particular.

Un polímero hidrofílico útil en la presente invención es HPMC K4M. Este es un polímero hidrofílico no iónico dilatable elaborado por The Dow Chemical Company ' baj o el nombre comercial "Methocel". El HPMC K4M también se refiere como HPMC K4MP, en el cual la "P" se refiere al éter de celulosa premium diseñado para formulaciones farmacéuticas. El "4" en la abreviatura sugiere que el polímero tiene una viscosidad nominal (2% en agua) de 4000. El porcentaje de los grupos metoxilo e hidroxipropiló es de 19-24 y de 7-12, respectivamente. En su forma física, el HPMC K4M es un polvo blanquecino fluyente con una limitación de tamaño de partícula de 90% de criba < 100 mallas. Una lista más completa de HPMC incluye K100LVP, K15MP, K100MP, E4MP y E10MP CR con viscosidades nominales de 100, 15000, 100000, 4000 y 10000, respectivamente.

En una modalidad se proporciona una formulación en la cual el polímero hidrofílico comprende dos viscosidades de HPMC empleadas en los mismos o en diferentes porcentajes en relación a la cantidad de ibuprofeno presente en la formulación. Por ejemplo, puede utilizarse un polímero de viscosidad baja tal como HPMC 100LV en una concentración en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente · 20% , adecuadamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%. Como se utiliza en la presente, viscosidad baja se refiere a un polímero que tiene una viscosidad menor que 4000 cps . De acuerdo con la presente invención, tales polímeros de viscosidad baja pueden utilizarse en combinación ;con un polímero de mayor viscosidad tal como, por ejemplo, HPMC¦ K4M, HPMC K15M o HPMC K100M. El polímero de mayor viscosidad se emplea en una concentración que puede ser sustancialmente la misma o una diferente a la del polímero de viscosidad baja, pero se emplea adecuadamente a una concentración más alta en el intervalo de aproximadamente 10-30%, adecuadamente . de 15-30% por peso de ibuprofeno, en la cual las cantidades combinadas de HPMC empleadas en la formulación pueden encontrarse en el intervalo de aproximadamente ¦ 30% a aproximadamente 40% en relación a la cantidad de ibuprofeno presente en la formulación. En un ejemplo, se emplea aproximadamente 11% de HPMC K100LV en combinación con aproximadamente 21% de HPMC K4M, un total de aproximadamente 32% de HPMC en base a la cantidad de ibuprofeno presente en la formulación, en la cual la proporción en peso del HPMC de mayor viscosidad al de menor viscosidad es de aproximadamente 2:1.

La forma de dosis sólida incluye también al menos un aditivo de formulación tal como uno o más de una carga, un diluyente o un auxiliar de compresión. Estos son aditivos muy conocidos por los expertos en la técnica que ayudan en la preparación o elaboración de la forma de dosis. Para una forma de dosis sólida en tabletas, un auxiliar de la formación de tableta tal como celulosa microcristalina (MCC) , tal como MCC 105 (tamaño de partícula de aproximadamente 20 µp?) , MCC 200 (tamaño de partícula de aproximadamente 180 µ??) y MCC 302 (tamaño de partícula de aproximadamente 90 '.um)<, que, como se utiliza en la presente, incluye celulosa microcristalina silicificada (MCC enlazada a Si02) tal como Prosolv 90 (tamaño de partícula de aproximadamente 100 um) y Prosolv 50 (tamaño de partícula de aproximadamente 60 um) ; lactosa, tal como lactosa secada por aspersión (Lactopress®) ; fosfacto dicálcico; sílice; almidón pregelatinizado; y combinaciones de los mismos, puede incorporarse en la formulación en una cantidad o en una concentración' en el intervalo de aproximadamente 15% a aproximadamente 75% por peso de ibuprofeno presente en la forma de dosis. Se contempla que pueden utilizarse varios tamaños de partícula de celulosa microcristalina si se desea, por ejemplo, dos diferentes tamaños de partícula en los cuales cada uno de ellos se encuentra presente en cantidades individuales en el intervalo de 17% a 35% por peso de ibuprofeno presenté en la formulación .

En una modalidad, se proporciona una formulación en la cual el aditivo de formulación comprende celulosa microcristalina silicificada . En esta modalidad, la ¿elulosa microcristalina silicificada puede encontrarse presente en dos diferentes tamaños de partícula que varían de 60 µp? a 110 µp?. Por ejemplo, un aditivo de formulación puede comprender dos diferentes tamaños de partícula de celulosa microcristalina silicificada Prosolv™, en donde, por ejemplo, el Prosolv 50 (tamaño de partícula 60 se encuentra presente en combinación con un Prosolv 90 (tamaño de partícula 110 µp?) , adecuadamente a una proporción en peso en el intervalo de aproximadamente 0.7:1 a aproximadamente 2:1, encontrándose presente la combinación en una concentración de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% por peso de ibuprofeno presente en la formulación. Esta modalidad' puede utilizarse adecuadamente en combinación con un polímero hidrofílico que tiene dos diferentes viscosidades como se ejemplificó y describió anteriormente, por ejemplo, un polímero de viscosidad baja tal como HPMC K100LV y un polímero de mayor viscosidad tal como HPMC K4M.

Además de los aditivos de formulación, la forma de dosis contiene también al menos un aditivo de disolución. Tales aditivos, generalmente comprenden un agente humectante o de desintegración formador de poro facilita la disolución de la forma de dosis. Tales aditivos de disolución pueden encontrarse presentes en la forma de dosis en una cantidad o concentración en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 35% por peso de ibuprofeno, por ejemplo, a 10-20%. El aditivo puede seleccionarse adecuadamente de sales de metal alcalino tales como carbonato de sodio y potasio; carbonato de sodio, monohidrato; bicarbonato de sodio; aminoácidos con cadenas laterales de neutras a básicas, tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteína, metionina, fenilalanina, prolina, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, asparagina, triptofano, tirosina y glutamina; desintegradores farmacéuticos convencionales y combinaciones o mezclas de los i mismos. Ejemplos de tales aditivos son carbonato de- sodio, glicina, arginina y croscarmelosa sódica.

En una modalidad, se proporciona una formulación en la cual el aditivo de disolución comprende dos aditivos diferentes en donde el aditivo de disolución se encuentra presente en un intervalo combinado de aproximadamente; 10-20% por peso de ibuprofeno. Por ejemplo, puede encontrarse presente una croscarmelosa sódica en combinación con un segundo aditivo de disolución, glicina, en donde el intervalo combinado de la croscarmelosa sódica y la glicina es de aproximadamente 10-20% por peso de ibuprofeno, cada una de las cuales se encuentra adecuadamente presente en una concentración en el intervalo de 5-10% como se muestra en los ej emplos .

De acuerdo con un aspecto del proceso de esta invención, la elaboración de tabletas de ibuprofeno puede mejorarse premezclando el ibuprofeno con sílice o con una combinación de sílice y celulosa microcristalina . El proceso de premezclado del ibuprofeno con sílice o una combinación de sílice y celulosa microcristalina mejora la capacidad de elaboración de la forma de dosis y reduce la tendencia de la forma de dosis a fracturarse o a adherirse a las superficies de la máquina de compresión. La duración del premezclado puede variar de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 60 minutos con una mejora significativa a medida que se incrementa el tiempo de mezclado a al menos 30-40 minutos. El mezclado puede llevarse a cabo en diversos diferentes tamaños de mezcladores en V y a varias diferentes velocidades. En una modalidad, el mezclado puede llevarse a cabo en un mezclador en V de 16 qt (< 1 pie3) a 36 r.p.m. mientras que en otra modalidad el mezclado puede llevarse a cabo en un mezclador en V de 40 pies3 a 10 r.p.m. La premezcla seca resultante, adecuadamente en forma de un polvo. i finamente dividido, puede entonces mezclarse con los excipientes restantes y la composición resultante comprimirse directamente en una forma satisfactoria de dosis en tableta.

Además del ibuprofeno, se contemplan múltiples ingredientes activos y pueden encontrarse presentes! en la actual forma de dosis. Las combinaciones de ibuprofeno con activos tales como cafeína, aspirina, pseudoefedrina, fenilefrina y/u otros simpaticomiméticos , analgésicos tales como hidrocodona y antihistaminas , se encuentran dentro del alcance de la invención.

Las características favorables in vitro que conducen a una eficacia aceptable in vivo, se encuentran contempladas como de 20% o mayor liberación dentro i de 2.0 horas después de la administración oral o del contacto^ cbn un i ambiente acuoso, seguida por una liberación más Igradual durante varias horas, conduciendo a la liberación de al menos 70% de liberación en 8 a 12 horas después ; de la administración o del contacto con un ambiente acuoso. El método para determinar la liberación in vitro es utilizar un medio acuoso agitado, tal como agitación a 50 r.p.m. en un medio de KH2P04 pH de 7.2; o métodos sustitutos utilizando un medio de pH alterno, tal como HC1 0.1 N o SGF@ pH 1.2 durante un periodo inicial (un periodo de 30 minutos - 2 horas o utilizando condiciones hidrodinámicas alternas tales como de 100 a 150 r.p.m. durante un periodo de 1-2 horas) .

El intervalo aceptado para la mínima eficacia in vivo es de aproximadamente 6.4 µ?/p?? hasta aproximadamente 10 µg/ml de concentración media en sangre de ibuprofeno. La presente invención es capaz de lograr rápidamente estos niveles dentro de las 2 horas de la administración oral y mantener tales niveles durante un período de 8 a 12 horas dependiendo de la cantidad de ibuprofeno administrada y del régimen de dosis.

E emplos Las formulaciones de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. El uso de polímeros, electrolitos, aditivos, cargas y auxiliares de compresión particulares no pretende limitar el alcance de esta invención, sino son solamente ejemplares.

La dosis sólida gue comprende una formulación de liberación modificada de la presente invención, se preparó y se probó tanto por liberación in vitro como por niveles en sangre in vivo como se describe en los Ejemplos 1-20 siguientes. En la prueba in vivo, las tasas de disolución de las formas de dosis objetivo se compararon contra dos tabletas comercialmente disponibles, siendo una, una formulación de liberación inmediata de 200 mg de ibuprofeno, y siendo la otra una formulación de liberación inmediata de 600 mg de ibuprofeno. Las formas de dosis sólidas que comprenden la formulación de liberación modificada de la presente invención, demostraron una descarga inicial 'similar a la de una tableta de liberación inmediata y una liberación más lenta, más controlada de ibuprofeno durante un período de ocho horas, como se observa mejor en la Figura 19.

A menos que se anote de otra manera, todo el desempeño de liberación in vitro se evaluó en un aparato de disolución tipo II en 900 mi de amortiguador de KH2P04, pH 7.2 a una velocidad de paletas de 50 r.p.m. i Ejemplo 1 En una modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K15M y HPMC K100LV) , glicina y carbonato de sodio, en la cual el HPMC K15M estuvo presente en una concentración de 18% por peso de ibuprofeno, Ejemplo la, y a una concentración de 21% por ;, peso de ibuprofeno, Ejemplo Ib, el HPMC K100LV estuvo prestente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, la glicina estuvo presente en una concentración de 2.5% por peso de ibuprofeno y el carbonato de sodio estuvo presente . en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica comprimida. Las formulaciones específicas son como sigue: Ejemplo la mg Ejemplo Ib mg Ibuprofeno grado 90 Ibuprofeno grado 90 600 600 HPMC K15M 110 HPMC K15M 125 HPMC K100LV 100 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 MCC PH102 100 Na2C03, anhídrido 150 Na2C03, anhídrido 150 Glicina 15 Glicina 15 Sílice, Syloid 244 20 Sílice, Syloid 244 , 20 Estearato de Mg 10 Estearato de Mg 10 Total : 1105 Total: 1120 Todos los ingredientes se pasaron a través de una criba de 30 mallas y se mezclaron con los componentes de formulación restantes en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando técnicas de compresión convencionales.

Como se muestra en la Figura 1, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante, conduciendo a más de 90% de liberación en aproximadamente 12 horas. Esta formulación, asi, supera uno de los principales problemas con muchas formulaciones de ibuprofeno que exhiben una liberación sustancialmente menor que la completa durante un periodo de tiempo prolongado.

Ejemplo 2 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K100M y HPMC K100LV) , carbonato de sodio, agentes de flujo y auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC K100M estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, el HPMC K100LV estuvo presente en una concentración . de 17% por peso de ibuprofeno y el carbonato de sodio · estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica comprimida. La fórmula específica es como sigue: Ejemplo 2 mg Ibuprofeno 600 HPMC K100M 100 HPMC K100LV 100 Na2C03, anhídrido 150 MCC PH102 150 Sílice, Syloid 244 20 Estearato de Mg 10 Total : 1130 Los componentes de formulación se mezclaron en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales. En este Ejemplo, se utilizó una combinación de un HPMC de media a alta viscosidad y un HPMC de viscosidad baja.

Como se muestra en la Figura 2, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El efecto de descarga proporciona la liberación de 20% del ibuprofeno dentro de 2 horas y la liberación de aproximadamente 90% del ibuprofeno disponible durante un período de 12 a 14 horas.

Ejemplo 3 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K15 ' ;y HPMC K100LV) , carbonato de sodio, glicina, agentes de flujo y auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC K15M estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, el HPMC K100LV estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno y el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica comprimida.

Ejemplo 3 mg Ibuprofeno 600 HPMC K15M 100 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 Na2C03, anhídrido 150 Glicina 15 Sílice, Syloid 244 20 Estearato de Mg 10 Total : 1095 Los componentes de formulación se mezclaron en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnología convencional de compresión. En este Ejemplo, se utilizó una combinación de un HPMC de media a alta viscosidad y un HPMC de viscosidad baja.

Como se muestra en la Figura 3, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga que proporciona una liberación de 20% de ibuprofeno dentro de 2 horas, seguida por la liberación sostenida del material restante evidenciando una liberación de 100% del ibuprofeno presente en aproximadamente 11 horas y mayor que 90% en aproximadamente 8 horas.

Ejemplo 4 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K100M ¦ y HP C K100LV) , carbonato de sodio, agentes de flujo y auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC K100M estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, el HPMC K100LV estuvo presente en una concentración ' de 17% por peso de ibuprofeno y el carbonato de sodio . estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica comprimida. La formulación específica es como sigue: Los componentes de formulación se mezclaron en un i mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales. En este Ejemplo, se utilizó una combinación de un HPMC de media a alta viscosidad y un HPMC de viscosidad baja.

Como se muestra en la Figura 4, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vi.tro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante, 20% del ibuprofeno se liberó dentro de 2 horas, seguido por la liberación sostenida gradual, dando como resultado aproximadamente 95% de liberación después de 12 horas.

Ejemplo 5 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K100M) , óxido de polietileno ( PEO SRN 301) , carbonato de sodio, glicina, agentes de flujo y auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, el PEO estuvo presente en una concentración de 8.3% por peso de ibuprofeno, la glicina estuvo presente en una concentración de 3% por peso de ibuprofeno y el carbonato de sodio estuvo presente > en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno dentro t de una tableta monolítica comprimida. ; Ejemplo 5 mg Ibuprofeno 600 PEO 301 50 HPMC K100M 100 MCC PH102 100 Na2C03, anhídrido 150 Glicina 20 Sílice, Syloid 244 20 Estearato de Mg 10 Total : 1050 Los componentes de formulación se mezclaron en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnología de compresión convencional.

Como se muestra en la Figura 5, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. Para esta formulación, el 20% del ibuprofeno se liberó dentro de 2 horas, pero se evidenció la liberación incompleta después de 12 horas..

Ejemplo 6 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC ' K15M) , carbonato de potasio, celulosa microcristalina (PH10'5 y PH 200) , agentes de flujo y auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC estuvo presente en una concentración de 32% por peso de ibuprofeno y el carbonato de potasio estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica comprimida.

Los componentes de formulación se mezclaron en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnología de compresión convencional.

Como se muestra en la Figura 6, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. 20% del ibuprofeno se liberó en menos de 2 horas, y la liberación después de esto fue sostenida durante un periodo de 15 horas. Sin embargo, la forma de dosis exhibió una liberación incompleta.

Ejemplo 7 En esta modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K15M) , carbonato de sodio, celulosa microcristalina (MCC PH105 y MCC PH 200), en la cual el HPMC estuvo presente en una concentración de 32% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, el MCC PH105 estuvo presente en una concentración de 35% y el MCC PH 200 estuvo presente en una concentración de 17% dentro de una tableta monolítica comprimida.

Todos los ingredientes se pasaron a través I de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno y el MCC ,105 se premezclaron en un mezclador en V. La premezcla homogénea resultante se granuló con agua, se secó y se ^mézcló subsecuentemente con los componentes de formulación restantes t en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnología de compresión convencional.

Como se muestra en la Figura 7, este Ejemplo demuestra un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El efecto de descarga libera el ' 20% de ibuprofeno en menos de 2 horas, seguido por una lib'eración relativamente constante durante las siguientes 10-12 horas y dando como resultado aproximadamente el 90% de liberación después de 12 horas.

Ejemplo 8 En la modalidad del Ejemplo la, la tableta que resulta de la formulación se dividió en dos partes iguales y ambas secciones se colocaron en un recipiente de disolución.

Ejemplo 8 mg Ibuprofeno grado 90 600 HPMC K15M 110 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 Na2C03, anhídrido 150 Glicina 15 Sílice, Syloid 244 20 Estearato de Mg 10 Total : 1105 Como se muestra en la Figura 8, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga seguido por la liberación sostenida del material restante, incluso cuando se dividió en secciones después de la formación de tabletas. En cada caso, el 20% del ibuprofeno se liberó en menos de una hora y sustancialmente todo el ibuprofeno se había liberado aproximadamente a las 12 horas.

Ejemplo 9 En una modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HP C K15 ) , carbonato de sodio, celulosa microcristalina ( CC PH 302), glicina y sílice en la cual el HPMC estuvo presente en una concentración de 33% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno y el MCC PH 302 estuvo presente en una concentración de 33% dentro de una tableta monolítica comprimida. La formulación específica es como sigue: Ejemplo 9 mg Ibuprofeno grado 90 300 HPMC K15M Prem 100 MCC PH 302 100 Na2CC>3, anhídrido 50 Glicina 7.5 Sílice 5.5 Total : 563 Todos los ingredientes se pasaron a través de una criba de 30 mallas y se mezclaron en un mezclador en V. La premezcla homogénea resultante se granuló con agua, se secó y subsecuentemente se mezcló con los componentes de formulación restantes en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Figura 9, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. 20% del ibuprofeno se liberó dentro de 2 horas, aproximadamente el 90% de liberación se obtuvo en aproximadamente 9 horas seguido por 100% de liberación en menos de 16 horas.

Ejemplo 10 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M) , arginina, agentes de flujo y auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC K4M estuvo presente en una concentración de 32% por peso de ibuprofeno, y la arginina estuvo presente1 en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica comprimida.

La celulosa microcristalina, el MCC PH 105 y 5-.5 mg ¡ de sílice se premezclaron en un mezclador en ' V con ibuprofeno. Los excipientes restantes se mezclaron entonces con el polvo seco premezclado. La formulación de formación de tabletas resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Figura 10, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitrb que comprende un ligero efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. Aunque el efecto de descarga en esta formulación produce un logro algo retardado del porcentaje liberado, esta formulación demuestra más de 90% de liberación durante un periodo de 8 horas.

Ejemplo 11 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M) , carbonato de sodio, arginina, agentes de flujo y auxiliares de formación de tabletas en la cual el HPMC K4M estuvo presente en una concentración de 32% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, y la arginina estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica comprimida.

La celulosa microcristalina PH 105 y 5.5; mg de sílice se premezclaron en un mezclador en V con ibuprofeno para formar un polvo premezclado. Los excipientes restantes se mezclaron con el polvo premezclado resultante1. La formulación de formación de tabletas resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Figura 11, los resultados de este Ejemplo demuestran el perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. La liberación inicial es mayor al 20% del ibuprofeno en menos de dos horas,' y una liberación de aproximadamente 90% durante un periodo de 14 horas .

Ejemplo 12 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M) , celulosa microcristalina (MCC 105) , carbonato de sodio, agentes de flujo y diversos auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC K4M estuvo presente en una concentración1 de 32% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, y el auxiliar de formación de tabletas, ya sea Lactopress (12a), fosfato dicálcico (12b), o almidón pregelatinizado (12c), estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica.

Ejemplo 12a mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 10 HPMC K4M Prem 190 Na2C03, anhídrido 100 Lactopress 100 Sílice 5.5 Acido Esteárico 12 Total : 1223 Ejemplo 12b mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M Prem 190 Na2C03, anhídrido 100 Fosfato de Dicalcio 100 Sílice 5.5 Acido Esteárico 12 Total: 1223 Ejemplo 12c mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M Prem 190 Na2C03, anhídrido 100 Almidón 1500 100 Sílice 5.5 Acido Esteárico 12 Total: 1223 Todos los ingredientes se pasaron a través . de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno, 5.5 mg de sílice y, el MCC 105 se premezclaron en un mezclador en V. La premezcla homogénea resultante se granuló con agua, se secó y subsecuentemente se mezcló con los componentes de formulación restantes en un mezclador en V. La formulación de formación de tabletas resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Figura 12, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vi tro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante con poca o ninguna alteración en el perfil de liberación cuando varia la selección del auxiliar de formación de tabletas. El perfil in vítro muestra más del 20% de liberación antes de 2.0 horas con una liberación de tasa constante y al menos 70% de liberación para las 14 horas.

Ejemplo 13 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M) , celulosa microcristalina (MCC 105), carbonato de sodio, agentes de flujo y varios auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC K4M estuvo presente en una concentración' de 32% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 17% por peso de ibuprofeno, y la croscarmelosa sódica estuvo presente en una concentración de 3% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica.

Ejemplo 13 Mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M Prem 190 Na2C03, anhídrido 100 MCC PH 200 100 Croscarmelosa sódica 18 Sílice 5.5 Acido Esteárico ~1% 12 Todos los ingredientes se pasaron a través, de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno, 5.5 mg de sílice y el MCC 105 se mezclaron en un mezclador en V durante un período de tiempo prolongado. La premezcla homogénea resultante se granuló con agua, se secó y subsecuentemente se mezcló con los componentes de formulación restantes en un mezclador en V. La formulación de formación de tabletas resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Figura 13, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más del 20% de liberación antes de 2.0 horas seguida por una liberación de tasa relativamente constante y al menos' 80% de liberación para las 14 horas.

Ejemplo 14 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M) , celulosa microcristalina (MCC PH 105 y PH 200), glicina, croscarmélosa sódica, agentes de flujo y varios auxiliares de formación de tabletas, en la cual el HPMC K4M estuvo presente en una concentración de 32% por peso de ibuprofeno, la glicina estuvo presente en una concentración de 8% por peso de ibuprofeno, y la croscarmelosa sódica estuvo presente en una concentración de 6% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica.

Todos los ingredientes se pasaron a través de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno, 5.5 mg de sílice y. el MCC 105, se mezclaron en un mezclador en V. La premezcla homogénea resultante se granuló con agua, se secó y subsecuentemente se mezcló con los componentes de formulación restantes en un mezclador en V. La formulación de formación de tabletas resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Figura 14, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz: de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más del 20% de liberación antes de 2.0 horas con una liberación de tasa constante y al menos 70% de liberación para las 14 horas.

Ejemplo 15 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301 y PEO. 60K) , glicina, carbonato de sodio, agentes de flujo y varios auxiliares de formación de tabletas, en la cual el PEO estuvo presente en una concentración de 31% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno y la glicina estuvo presente en una concentración de 38% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica.

Ejemplo 15 Mg Ibuprofeno 400 PEO 301 50 PEO 60K 75 Na2C03 100 Glicina 150 altodextrina M-580 100 Acido Esteárico 10 Sílice 10 Total : 895 Todos los ingredientes se pasaron a través de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de formulación en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Figura 15, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más del 20% de liberación antes de 2.0 horas con una liberación de tasa constante y al menos 80% de liberación para las 8 horas.

Ejemplo 16 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301, PEO 60K) , glicina, carbonato de sodio, agentes de flujo y varios auxiliares de formación de tabletas en la cual el PEO estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno y la glicina estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica.

Todos los ingredientes se pasaron a través · de, una criba de 30 mallas. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de formulación en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales .

Como se muestra en la Figura 16, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más del 20% de liberación antes de 2.0 horas con una liberación de tasa constante y al menos 90% de liberación para las 8 horas.

Ejemplo 17 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301) , glicina, carbonato de sodio, y un lubricante de ácido esteárico', en la cual el PEO estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno y la glicina estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica.

Todos los ingredientes se pasaron a través de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de formulación en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más del 20% de liberación antes de 2.0 horas con una liberación de tasa constante y al menos 80% de liberación.

Ejemplo 18 En otra modalidad, la formulación comprendió ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301), glicina, carbonato de sodio, croscarmelosa sódica, agentes de flujo y varios auxiliares de formación de tabletas en la cual, el PEO estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno, el carbonato de sodio estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno y la glicina estuvo presente en una concentración de 25% por peso de ibuprofeno dentro de una tableta monolítica. La formulación específica fue como sigue: Ejemplo 18 Mg Ibuprofeno 400 PEO 301 100 Na2C03 100 Glicina 100 Croscarmelosa sódica 50 DCP 150 Acido Esteárico 10 Total : 910 Todos los ingredientes se pasaron a través de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de formulación en un mezclador en V. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales. ' Los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro ^muestra más del 20% de liberación antes de 2.0 horas con una liberación de tasa constante y al menos 90% de liberación. Datos comparativos in vitro BRUFEN RETARD se encuentra disponible comercialmente en Europa como una formulación de liberación sostenida de ibuprofeno. Las tabletas de BRUFEN RETARD se encuentran especialmente formuladas para permitir la liberación gradual de la sustancia activa proporcionando niveles estables y una duración prolongada del efecto durante el intervalo de dosis. BRUFEN RETARD es una tableta recubierta con capa con 800 mg de ibuprofeno. BRUFEN RETARD se encuentra indicado por su efecto analgésico y anti- inflamatorio en el tratamiento de la artritis reumatoide (incluyendo artritis reumatoide juvenil o enfermedad de Still) , espondilitis anquilosante, y osteoartritis . , BRUFEN RETARD se indica en el tratamiento de reumatismo no articular incluyendo fibrositis. BRUFEN RETARD se indica en condiciones periarticulares tales como hombro congelado (capsulitis) , bursitis, tendinitis, tenosinovitis y dolor de la espalda baja. BRUFEN RETARD puede utilizarse también en lesiones en tejido blando tales como esguinces y distensiones musculares. BRUFEN RETARD también se encuentra indicado por su efecto analgésico en el alivio de dolor ligero a moderado tal como dismenorrea , dental, dolor post episiotomia 'y dolor post parto.

Ejemplo 19 El desempeño de liberación in vitro de la tableta de BRUFEN RETARD se evaluó en un aparato de disolución tipo II en 900 mi de amortiguador ??2?04, pH 7.2 a una velocidad de paletas de 50 r.p.m. Como se muestra en la Figura 17, los resultados de este Ejemplo demuestran los resultados de datos in vitro del BRUFEN RETARD. La figura muestra que' BRUFEN RETARD es incapaz de un perfil de liberación in vitro que comprenda un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. BRUFEN RETARD falla en el suministro para la liberación de al menos 20% del ibuprofeno a las 2.0 horas con una tasa constante de liberación^ con al menos 70% de liberación para las 14 horas.

Ejemplo 20 - Ensayo In vivo En la prueba in vivo, las concentraciones en suero de los sujetos que tomaron las tabletas que comprenden la formulación de liberación modificada de la presente invención, se compararon con las concentraciones en suero de los sujetos que tomaron tabletas de ibuprofeno de liberación inmediata (Motrin® IB 200 mg y Motrin® 600 mg) . Las tabletas que comprenden la formulación de liberación modificada de la presente invención demostraron un efecto de descarga, iseguido 1 por la liberación sostenida y una concentración terapéutica en periodos de tiempo prolongados que las otras : dos formulaciones de liberación inmediata no mostraron. La concentración mínima promedio de ibuprofeno en plasma en la sangre del sujeto se encontró entre 8 y 10 µg/ml para Motrin® IB.

El comportamiento in vivo de las dosis sólidas de liberación modificada de la y Ib del Ejemplo 1, se comparó con el comportamiento in vivo de una formulación de liberación inmediata (Motrin®) . El estudio con marcas al descubierto implicó 10 voluntarios masculinos sanos mayores de 18 años. Después de un ayuno nocturno de al menos diez horas, cada sujeto recibió cualquiera de una dosis de. 600 mg de una de las dos tabletas de liberación modificada antes descritas o 200 mg cada cuatro horas por 3 dosis, de la formulación de liberación inmediata de otrin® IB o una tableta de 600 mg de Motrin®. Se tomaron 88 muestras de sangre antes de la dosificación y a intervalos específicos de hasta 12 horas después de la dosificación.

Las muestras de sangre se mantuvieron en un baño de hielo antes de la centrifugación y se centrifugaron tan pronto como fue posible bajo condición refrigerada a 35000 r.p.m. durante siete minutos. El plasma recolectado de cada tubo de recolección de sangre se alicuotó en tubos de polipropileno, etiquetados, pre-enfriados . Las muestras se mantuvieron en un baño de hielo, después se almacenaron congeladas a menos 25°C + 10°C hasta analizarse.

Las muestras de plasma se analizaron mediante un método de HPLC totalmente validado. Los analitos se separaron mediante cromatografía de fase inversa:. La evaluación del análisis se llevó a cabo mediante la construcción de una curva de calibración de ocho puntos (excluyendo la concentración cero) cubriendo el intervalo de 0.400 µg/ml a 51.200 µg/ml (en plasma humano) para ibuprofeno. La pendiente y la intercepción de las curvas de calibración se determinaron a través de análisis de regresión lineal ponderada (1/conc.2). Los resultados se representan en la Figura 18.

Tabla 1. Resumen de 90% CI D es un Motrin® IB de 3 x 200 mg E es un Motrin® de 1 x 600 mg Tratamientos (B y C) versus Tratamiento E La exposición sistemática al ibuprofeno después de la administración de la tableta de 600 mg de ibuprofeno la o Ib (Tratamientos B y C) fue similar a la obtenida al compararse con la administración de una tableta de 600 mg de Motrin®. La exposición pico al ibuprofeno de una tableta de ibuprofeno de 600 mg la o Ib (Tratamientos A-C) fue significativamente menor que la de la tableta de 600 mg de Motrin®. El tiempo de absorción se modificó comparando una tableta de 600 mg de ibuprofeno la o Ib (Tratamientos B y C) con el valor Tmax promedio de 5.0 horas a 1.5 horas Tmax: de una tableta de 600 mg de Motrin®.

Tratamientos (B y C) versus Tratamiento D La exposición sistemática al ibuprofeno después de la administración de la tableta de 600 mg de ibuprofeno la o Ib (Tratamientos B y C) fue similar a la obtenida al compararse con la administración de tres tabletas de 200 mg de Motrin® IB. La exposición pico al ibuprofeno de una tableta de ibuprofeno de 600 mg la o Ib (Tratamientos; B y C) fue significativamente menor que la de tres tabletas, de 200 mg de Motrin® IB. El tiempo de absorción se modificó comparando una tableta de 600 mg de ibuprofeno la o Ib (Tratamientos B y C) con el valor Tmax promedio de 5.0 horas a 1.0 hora Tmax de tres tabletas de 200 mg de Motrin® IB.

La Figura 18 representa los resultados tratados anteriormente. El Tratamiento D muestra una descarga inicial que cae a un valle a las cuatro horas y se administra la segunda tableta.. Este valle se presenta de nuevo a las ocho horas. Este valle constituye la concentración mínima en plasma para el ibuprofeno que se considera terapéutica. Una concentración media en plasma de ibuprofeno de aproximadamente 6.4-10 µg/ml se considera la concentración de ibuprofeno necesaria en la sangre para considerarse clínicamente efectiva. El Tratamiento E muestra una descarga inicial extrema de ibuprofeno seguida por una declinación estable que cae por debajo del umbral terapéutico a aproximadamente 6 horas.

Los Tratamientos B y C tienen una descarga inicial de ibuprofeno que alcanza el nivel de 6.4 µg/m.l a aproximadamente 0.5 a 1 hora y mantiene el nivel hasta aproximadamente 12 horas. La presente invención proporciona una sola dosis de ibuprofeno que proporciona una descarga inicial similar a una formulación de liberación inmediata de ibuprofeno y después proporciona una concentración media en plasma de ibuprofeno por arriba de 6.4 µg/ml 'durante aproximadamente 12 horas.

Ejemplo 21 En otra modalidad, la formulación comprendió dos viscosidades de HPMC, dos tamaños de partícula de' MCC silicificado, en combinación con croscarmelosa y glicina y un lubricante de ácido esteárico, en la cual el HPMC combinado estuvo presente en aproximadamente 32% en base al ibuprofeno presente en la formulación y el HPMC K100LV y el HPMC; K4M se encontraron presentes en una proporción en peso de aproximadamente 2:1, respectivamente, y el MCC silicificado estuvo presente como Prosolv 50 y Prosolv 90 en una proporción en peso de aproximadamente 2:1 en una concentración combinada de aproximadamente 50% en base al ibuprofeno presente en la formulación dentro de una 'tableta monolítica .

Todos los ingredientes se pasaron a través de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno se premezcló con los 6 mg de sílice a una proporción aproximada de 1:100 en un mezclador en V. El polvo de ibuprofeno premezclado resultante se mezcló con los excipientes restantes. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Los resultados de este Ejemplo, mostrados en la Figura 19, demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante durante un periodo de 16 horas, presentándose una liberación mayor de 30% dentro de 2.0 horas.

Ejemplo 22 En otra modalidad, la formulación comprendió dos viscosidades de HPMC, dos tamaños de partícula de, MCC silicificado en combinación con croscarmelosa y glicina y un lubricante de ácido esteárico. Esta formulación es : similar en sus proporciones a la formulación del Ejemplo 21, excepto que las tabletas monolíticas resultantes contuvieron aproximadamente la mitad de las cantidades del Ejemplo 21. Así, esta formulación comprendió una unidad de dosis de dos tabletas que tienen esencialmente los mismos ingredientes que en el Ejemplo 21.

Todos los ingredientes se pasaron a través- de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno se premezcló con los 3 mg de sílice en un mezclador en V a una proporción aproximada de 1:100. El polvo seco premezclado se mezcló coh los excipientes restantes. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales.

Los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante. i Ejemplo 23 Esta formulación comprendió dos diferentes viscosidades de HPMC y dos diferentes tamaños de partícula de MCC silicificado, conjuntamente con croscarmelosa y glicina, como se ejemplifica también en el Ejemplo 21. Én esta formulación, el MCC silicificado estuvo presente en una concentración de aproximadamente 42% en base al ibuprofeno presente y la proporción en peso de Prosolv 50 a Pro'solv 90 fue de aproximadamente 1:1.5.

Ejemplo 23 mg/tableta HPMC K4M 125 HPMV K100LV 65 MCC (Prosolv SMCC 50, aprox. 60 um) 100 MCC (Prosolv SMCC 90, aprox. 110 µ??) 150 Croscarmelosa sódica (AcDiSol) 35 Glicina 50 Ibuprofeno (grado 90) 600 Sílice 12 Acido Esteárico 12 Total 1049 Todos los ingredientes se pasaron a través' de una criba de 30 mallas. El ibuprofeno se premezcló con los 6 mg de sílice en un mezclador en V a una proporción aproximada de 1:100. El polvo de ibuprofeno premezclado seco se mezcló entonces con los excipientes restantes. El polvo resultante se comprimió en tabletas utilizando tecnologías convencionales .

Los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido por la liberación sostenida del material restante.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosis sólida para liberación modificada después de la administración oral de ibuprofeno, que comprende: un polímero hidrofílico que tiene dos diferentes viscosidades, que comprende un primer polímero hidrofílico que tiene una primera viscosidad baja y un segundo polímero hidrofílico que tiene una segunda mayor viscosidad de al menos 4000 cps, en la cual dicho primer polímero hidrofílico se encuentra presente en una concentración en el intervalo de 5% a 15% por peso de ibuprofeno, y dicho segundo polímero hidrofílico se encuentra presente en una concentración mayor en el intervalo de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% por peso de ibuprofeno; de 300 a 800 mg de ibuprofeno en la forma de dosis sólida uniformemente disperso en dicho polímero hidrofílico; un aditivo de disolución disperso en dicho polímero ' hidrofílico en una cantidad en el intervalo de 10% a 35% por peso de ibuprofeno, en donde dicho aditivo de disolución es carbonato de sodio, glicina, arginina, croscarmelosa sódica o una combinación de los mismos; y un aditivo de formulación inerte disperso en la hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad en el intervalo de 15% a 75% por peso de ibuprofeno, en donde dicho aditivo de formulación comprende celulosa microcristalina; en donde al menos 20% del ibuprofeno se ; libera dentro de las dos horas siguientes a la administración oral o a la exposición a un medio acuoso agitado, después de esto, el ibuprofeno se libera a una tasa relativamente constante durante un periodo de al menos 8 horas.

2. Una forma de dosis sólida para liberación modificada después de la administración oral de ibuprofeno, que comprende: un polímero hidrofílico que tiene dos diferentes viscosidades, que comprende un primer polímero hidr|Ofílico que tiene una primera viscosidad baja y un segundo polímero hidrofilico que tiene una segunda mayor viscosidad!' de al menos 4000 cps, en la cual dicho segundo polímero hidrofílico se encuentra presente en una concentración de aproximadamente el doble de dicho primer polímero hidrofílico, 'estando i presentes dichos polímeros en una concentración combinada en el intervalo de 30% a 40% por peso de ibuprofeno; ¡ de 300 a 800 mg de ibuprofeno en la forma de dosis sólida uniformemente disperso en dicho polímero hidrofílico; un aditivo de disolución disperso en dicho polímero hidrofílico en una cantidad en el intervalo de 10% a '35% por peso de ibuprofeno, en donde dicho aditivo de disolución es carbonato de sodio, glicina, arginina, croscarmelosa sódica o una combinación de los mismos; y un aditivo de formulación inerte disperso en dicha hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad en el intervalo í de 15% a 75% por peso de ibuprofeno, en donde el aditivo de formulación comprende celulosa microcristalina;. en donde al menos 20% del ibuprofeno se , libera i dentro de las dos horas siguientes a la administración1 oral o a la exposición a un medio acuoso agitado, después de esto, el ibuprofeno se libera a una tasa relativamente constante durante un periodo de al menos 8 horas, liberándose al- menos 70% del ibuprofeno durante un periodo de no más de 14 horas después de tal administración o exposición.

3. La forma de dosis sólida de las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa. ,

4. La forma de dosis sólida dé las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual dicho primer polímero hidrofílico tiene una viscosidad de 100 cps .

5. La forma de dosis sólida de la reivindicación 4, en la cual dicho primer polímero hidrofílico es HPMt 100LV presente en una concentración en el intervalo de 10-15% por peso de ibuprofeno y dicho segundo polímero hidrofílico es HPMC K4M presente en una concentración en el intervalo de 20-30% por peso de ibuprofeno.

6. La forma de dosis sólida de las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual dicha celulosa microcristalina comprende una primera celulosa microcristalina que tiene un primer tamaño de partícula y una segunda celulosa microcristalina que tiene un segundo tamaño de partícula.

7. La forma de dosis sólida de la reivindicación 6, en la cual dicha celulosa microcristalina comprende una primera celulosa microcristalina silicificada que tiene un primer tamaño de partícula de 60 um y una segunda celulosa microcristalina silicificada que tiene un segundo tamaño de partícula de 110 µp?.

8. La forma de dosis sólida de la reivindicación 7, en donde dichas primera y segunda celulosas microcristalinas silicificadas se encuentran presentes en una proporción en peso en el intervalo de 0.7:1 a 2:1, estando presentes dichas primera y segunda celulosas microcristalinas silicificadas en una concentración combinada de 40% a 60% por peso de ibuprofeno.

9. La forma de dosis sólida de las reivindicaciones 1 y 2, en la cual dicho aditivo de disolución comprende glicina y croscarmelosa.

10. La forma de dosis sólida de la reivindicación 9, en la cual la glicina y la croscarmelosa se encuentran presentes cada una en una concentración en el intervalo de 5-10% por peso de ibuprofeno.

11. Un método para modificar la liberación de ibuprofeno, en donde se libera una descarga de ibuprofeno rápidamente después de la exposición a un medio acuoso, después de lo cual, el ibuprofeno se libera a una tasa relativamente constante durante un periodo de al menos 8 horas, que comprende: proporcionar una forma de dosis sólida en la forma de una tableta de matriz comprimida formada mediante la compresión de una mezcla uniforme de los componentes de la misma, en donde dichos componentes comprenden: un polímero hidrofílico que tiene dos diferentes viscosidades, que comprende un primer polímero hidrofílico que tiene una primera viscosidad inferior y un sequndo polímero hidrofílico que tiene una segunda viscosidad de al menos 4000 cps, en la cual dicho primer polímero hidrofílico se encuentra presente en una concentración en el intervalo de 5% a 15% por peso de ibuprofeno y dicho segundo polímero hidrofílico se encuentra presente a una concentración mayor en el intervalo de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% por peso de ibuprofeno; de 300 a 800 mg de ibuprofeno en la forma de dosis sólida uniformemente disperso en dicho polímero hidrofílico; un aditivo de disolución disperso en dicho polímero hidrofílico en una cantidad en el intervalo de 10% a 35% por peso de ibuprofeno, en donde dicho aditivo de disolución es carbonato de sodio, glicina, arginina, croscarmelosa sódica o una combinación de los mismos; y un aditivo de formulación inerte disperso en dicha hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad en el intervalo de 15% a 75% por peso de ibuprofeno, en donde el aditivo de formulación comprende celulosa microcristalina .

12. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 11, en el cual dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa.

13. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 11, en el cual dicho primer polímero hidrofílico tiene una viscosidad de 100 cps.

14. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 13, en el cual dicho primer polímero hidrofílico es HPMC 100LV presente en una concentración en el intervalo de 10-15% por peso de ibuprofeno y dicho segundo polímero hidrofílico es HPMC K4M presente en una concentración en el intervalo de 20-30% por peso de ibuprofeno.

15. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 11, en el cual dicha celulosa microcristalina comprende una primera celulosa microcristalina silicificada que tiene un primer tamaño de partícula y una segunda celulosa microcristalina silicificada que tiene un segundo tamaño de partícula.

16. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 15, en el cual dicha celulosa microcristalina comprende una primera celulosa microcristalina silicificada que tiene un primer tamaño de partícula de 60 um y una segunda celulosa microcristalina silicificada que tiene un segundo tamaño de partícula de 110 µp?.

17. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 16, en donde dichas primera y segunda celulosas microcristalinas silicificadas se encuentran presentes en una proporción en peso · en el intervalo de 0.7:1 a 2:1, en el cual dichas celulosas se encuentran presentes en una concentración combinada de 40% a 60% por peso de ibuprofeno.

18. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 11, en el cual dicho aditivo de disolución comprende glicina y croscarmelosa.

19. El método para la liberación modificada de ibuprofeno de la reivindicación 18, en el cual la glicina y la croscarmelosa se encuentran presentes cada una en una concentración en el intervalo de 5-10% por peso de ibuprofeno .