TW200831135A - Modified release ibuprofen dosage form - Google Patents

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TW200831135A
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ibuprofen
weight
hydrophilic polymer
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microcrystalline cellulose
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TW96146116A
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Michael Hite
Cathy Federici
Alan Brunelle
Stephen Turner
Original Assignee
Scolr Pharma Inc
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Description

200831135 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種新穎固體異丁笨丙酸組合物以及1用 途，所述組合物提供所釋放之異丁笨丙酸之初始突釋了 致作用迅速開始，接著其後經八小時或八小時以上之延 時段提供足轉料T苯丙酸之有益场濃度的異丁苯丙、 酸持續釋放。固體異丁苯丙酸組合物較佳為骨料（matrix tablet)形式，所述骨架片為由異丁苯丙酸與至少兩種具有 不同黏度之親水性聚合物的摻合物直接壓製而成。 【先前技術】 火丁苯丙m 2_(4n苯基)_且為非類固醇抗 二二物（NSAID)，其展現有效治療類風濕性關節炎及 月關即炎以及其他炎性病況所必f之高水平抗炎、止痛以 =退熱活=。錄異了苯丙_型為提供絲仙之快速 絲、接著雜成份濃度快速衰減、f要重複投藥之立即 釋放劑型。所_型不於延長時段内_來自—種治療之 =療水平。因此需要以四至六小時之時間間隔重複投藥。 ^冉為延長釋放之調配物紐具有藥物之初始突釋且因此 展現投藥與達成有效治療血液濃度之_實質延遲。因 對提供所槪之異丁苯丙酸之秘突釋而導致作用迅 k開始且接著其後經8小時或M、時以上延長時段提供足 2持異T苯丙酸^血液濃度之異丁笨丙酸持續釋放的 固體劑型（例如壓錠）存在需要。 已知兴丁本丙g文並非直接可壓縮的，且直接製造異丁 5
更評T之 200831135 苯丙酸之钱導致黏著於製錠機表面續継易碎而不能 儲存或運輪’或當自製錠機巾㈣時分㈣兩塊或兩塊以 h為防止彼等製造問題發生，熟習此項技術者在製旋之 别執行初"步驟’其微晶纖維素添加物將異丁苯丙酸 濕式造粒㈣成包含異丁苯㈣以及微晶纖維素之粒狀組 合物’接著能夠將所述粒狀組合物與其他賦形劑摻合且/ 或可將其4接麵以製造合適目體姻。因此，對適用於 製造令人滿意之錠劑翻、消除對預雜轉之需要之里 丁苯丙酸乾摻合物存在需要。 … 【發明内容】 根據前述，吾人提供一種用於口服投與異丁苯丙酸的 固體劑型’其包含在投與單—劑量後提供即刻突釋效應且 其後經至少8小時之延長時段提供^以維持至少每g升 6.4微克之血液濃度之異了苯丙酸持續釋放的異丁苯丙酸 —… 本舍明包㊁一種用於口服投與的固體劑 型，所述固體劑型包含親水性聚合物、處於300毫克至800 毫克範關之醫藥纽量的均勻分散於聚合物巾之異丁苯 丙酸、以按異丁笨丙酸重量計10%至35%範圍内之^分 於聚合物巾之溶解添加物以及以按異丁苯峨重量ϋ 至75%之量分散於聚合物中之調配添加物。所述劑型以足° 以於投藥後即刻初始傳遞有效量之異丁笨丙酸之速 投藥後約2到、時内，較佳如所例示在投雜糾鐘 内釋放異丁苯丙酸。接著所述劑型隨後經至少8小時之預 6
200831135 定傳遞時段以足轉持有益異丁苯丙酸濃度 率傳遞剩餘量的異丁苯丙酸。 9對怪疋速 本文所使用之相對恆定速率是指實例中所屏 始突釋後（達至約2小時）釋放百分比與耗用時間= 實質線性關係。 τ K間的 【實施方式】 參考以下揭露内容、實例及以下論述進一步說明且描 述本發明。在以下實例及論述中，特定聚合物、電解質、 添加物、填充劑以及製錠助劑之使用僅以實例之方式提 供，而不意欲限制本發明範疇。儘管已在本文中參考^定 實施例對本發明進行了說明且描述，但本發明不意欲 於所展示之詳述。相反地，可以在申請專利範圍等效體之 範彆及範圍内且在不偏離本發明之情況下對所述詳述作出 各種修改。 Μ型中異丁本丙酸含頁可以在每劑量單位約3QQ毫克 與約800毫克之範圍内之間，例如每單位劑型約3〇〇、4〇〇 或600毫克。亦涵蓋使用異丁苯丙酸之前藥，諸如異丁笨 丙酸_離胺酸及異丁苯丙酸-精胺酸。若需要較小劑型，則 可以將異丁苯丙酸之單次劑量分成多個（例如兩個至三個） 劑量單位（諸如錠劑），所述多個劑量單位可以以實質上相 同之時間投與。劑型可以包含約25重量％至約75重量％ 之異丁苯丙酸。 用於劑型中之親水性聚合物可以選自廣泛不同之親水 性聚合物。適用於持續釋放調配物之親水性聚合物包括： 7 200831135 或多種天然或部分或完全合成親水性膠狀物，諸如卜 伯膠（acacm )、黃蓍膠（gum tmgacanth )、刺槐豆膠〇〇L bean gum)、瓜爾膠（guar g腿）或刺梧桐樹膠 gum);經改質纖維素物質，諸如甲基纖維素、羥基 維素、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙美 • 纖維素或羧基乙基纖維素；蛋白質物質，諸如瓊脂、果膠、 ‘ 角叉采膠、明膠、酪蛋白、玉米蛋白以及海藻酸鹽；以及 • 其他親水性聚合物，諸如羧基聚亞甲基、膨潤土、矽酸鎂 鋁、多醣、經改質澱粉衍生物以及熟習此項技術者已知之 其他親水性聚合物，或所述聚合物之組合。 所述親水性聚合物在投與或暴露於水性環境後膠化且 緩慢溶解於含水酸性介質中，藉此使得異丁笨丙酸自凝膠 擴散於胃及胃腸道中。可以獲得呈具有不同黏度等級之形 式之上述羥基丙基甲基纖維素（HpMC)以及其他親水性 聚合物。一般而言，視設法以特定劑型達成之釋放模式而 定，所述聚合物或其組合可以以按存在於調配物中之異丁 苯丙酸重量計約10%至約70%範圍内（例如約10%至約 50%或約10%至約35%)之量或濃度單獨地或組合地存在 於劑型中。 • 適用於本發明之一種親水性聚合物為HPMC K4M。 • HPMC K4M 為由 The Dow Chemical Company 以商品名 “Methocel”製造之非離子膨脹型親水性聚合物。HPMc K4M亦稱作HPMC K4MP，其中“p”是指經設計用於醫藥 調配物之優質纖維素醚。縮寫中“4”表明聚合物具有4000 8 200831135 之標稱黏度（水中2%)。曱氧基及羥基丙基之百分比分別 為19-24%及7-12°/vHPMCK4M之物理形式為具有90〇/〇< 100目篩之粒度限制之自由流動灰白色粉末。HPMC之較 完全清單包括分別具有1⑽、15000、100000、4000以及 1000Θ 標稱黏度之 K100LVP、K15MP、K100MP、E4MP 以及 E10MPCR。 在一實施例中，提供一種調配物，其中親水性聚合物 包含以相對於存在於調配物中之異丁苯丙酸之量而言為相 同或不同之百分比採用的兩種黏度之HPMC。舉例而言， 可以以約10%至約20%、合適地為約10%至約15%範圍内 之濃度使用低黏度聚合物，諸如HPMC 100LV。本文所使 用之低黏度是指具有小於4000厘泊之黏度的聚合物。根據 本發明，所述低黏度聚合物可以與較高黏度聚合物（諸如 HPMC K4M、HPMC K15M 或 HPMC K100M)組合使用。 較高黏度聚合物是以可以與低黏度聚合物實質上相同或不 同之濃度採用，但合適地是以按異丁苯丙酸重量計約 10-30%、合適地為15-30%範圍内之較高濃度採用，其中 用於調配物中之HPMC組合量可以處於相對於存在於調 配物中之異丁苯丙酸量而言為約30%至約40%之範圍内。 在一實例中，採用以存在於調配物中之異丁苯丙酸之量計 約 11% HPMC K100LV 與約 21% HPMC K4M 之組合，亦 即總共約32% HPMC，其中較高黏度與較低黏度JJPMC之 重量比為約2:1。 固體劑型亦包括至少一種調配添加物，諸如填充劑、 9 200831135 /jpn 稀釋劑或壓縮助劑中之-或多種。所述調配添加物為熟習 此項技術者眾所熟知有助於製備或製造劑型之添加物。對 於錠劑固體劑型而言，可以以按存在於劑型中之異丁苯丙 酸重量計約15%至約75%範圍内之量或濃度於調配物中併 入製叙助劑’諸如微晶纖維素（MCC)，諸如MCC 105 (粒 ， 度為約20微米）、MCC 200 (粒度為約18〇微米）以及 • MCC 302 (粒度為約90微米），如本文中所使用之製錠助 Φ 劑包括石夕化微晶纖維素（結合至Si〇2之MCC)，諸如
Prosolv 90 (粒度為約11 〇微米）以及pr〇s〇iv % (粒度為 約60微米）；乳糖，諸如喷霧乾燥乳糖（Lact〇pres_); ，酸二鈣；二氧化矽；預膠凝化澱粉；以及其組合。涵蓋 若需要時可以使用各種粒度之微晶纖維素，例如各自以按 存在於調配物中之異丁苯丙酸重量計17%至35%範圍内之 個別1存在的兩種不同粒度。 —在一實施例中，提供一種調配物，其中調配添加物包 φ 含矽化微晶纖維素。在此實施例中，矽化微晶纖維素可以 =60彳放米至ho微米範圍内之兩種不同粒度存在。舉例而 =’调配添加物可以包含兩種不同粒度之Pr〇s〇lvtm矽化微 日日纖維素，其中（例如）Prosolv50 (粒度為6〇微米）是 • 合適地以約〇·7:1至約2:1之範圍内之重量比與Pr〇s〇lv9〇
(粒度為11。微米}組合存在，其中組合是以按存在於調配 之異丁苯丙酸重量計約4〇%至約6〇%之濃度存在。此 貝施例可以合適地與如上所例示且描述之具有兩種不同黏 度之親水性聚合物（例如低黏度聚合物（諸如HPMC 10 200831135 K100LV)以及較鬲黏度聚合物（諸如11?]^〖4]^[))組合 使用。 除調配添加物以外，劑型亦含有至少一種溶解添加 物。所述添加物一般包含促進劑型溶解之成孔劑、濕潤劑 或崩解劑。所述溶解添加物可以以按異丁苯丙酸重量計約 10%至約35% (例如10-20%)範圍内之量或濃度存在於劑 蜜中。添加物可以合適地選自鹼金屬鹽，諸如碳酸鈉及碳
酸鉀；碳酸鈉，單水合物；碳酸氫鈉；具有中性至鹼性側 鏈之胺基酸，諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異 白胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、離胺 酸、精胺酸、組胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺酸、色 胺酸、酿胺酸以及舰胺酸；習知醫藥崩解劑以及其組合 或混合物。麟添加物之實例為碳_、甘紐、精胺^ 以及交聯羧曱纖維素鈉。 在貝施例中，提供一種調配物，其中溶解添加物包 含雨種不同添加物’其中溶解添加物是以按異丁苯丙酸重 量計約1G_2G%之組合範圍存在。舉例而言，交聯緩甲纖 素納可以與第—/容解添加物甘胺酸組合存在，其中炉錄 甲纖維素鈉與甘胺酸之組合範圍以異丁苯丙酸之重量^ 約1〇_2〇%’合適地如實例巾解交频甲纖維素納鱼甘胺 酸各自是以5-10%範圍内之濃度存在。 /、 +根據本發明之-方法態樣，異丁苯丙較劑 以藉由將異丁苯丙酸鱼-麵 了 之组人靜入夾改/ 矽或二虱矽與微晶纖維素 之、口預#合來改良。將異丁苯丙酸與二氧化石夕或二氧化 11 200831135 石夕與微晶纖維素之組合預摻人的方 且降低劑型破裂或黏著於“機表型之可製造性 時間可以在約15分鐘至約6G分 j勢。預摻合持續 時間增加至至少30_40分鐘時得其中在摻合 若干不同…摻合器且以若干=進摻，以 施例中，摻合可以在16夸脫v_摻人進仃。在-實 每分鐘36轉進行，而在另一實施‘，摻/可以 之所得乾燥預摻合物與剩 所仔組合物直接壓縮為令人滿意的錠咖型。 且將 、除異丁苯丙酸以外，亦涵蓋多種活性成份且 活性成份可以存在於本發賴型巾 ，夕_ 質（諸如咖啡驗（caffeine)、阿二靈、2丙酸與活， 素（pseudoephedrine)、苯腎上腺辛:、假麻頁 :(堵如虱可酮(hydrocodone))以及抗組織胺 条）之組合屬於本發明之範疇之内。 預=產生可接受之活體内功效之有利活體外特 口f投樂或與水性環境接觸後於2.G㈣轉放篇或 20%以上，隨後經若干小時較平緩釋放，使得在投藥或與 ^性環境接觸後8至12小時内釋放至少7〇%之釋放。測 定活體外釋放的方法為使用經攪拌水性介質，諸如在pH 值為7·2之KH2P〇4介質中以每分鐘5〇轉攪拌；或為使用 替代ρΉ值介質（諸如pH值為1.2之0.1 N HC1或SGF) 作為起始（3〇分鐘_2小時之時段或使用替代流體動力條 12 200831135 件’諸如每分鐘100至150轉歷時1-2小時之時段）之代 替法。 所接受之最小活體内功效之範圍為約每亳升6.4微克 至約每毫升10微克之平均異丁苯丙酸血液濃度。本發明能 夠在口服投藥2小時内快速達成所述濃度且維持所述濃度 歷時8至12小時之時段，此視所投與之異丁笨丙酸量以及 • 給藥方案而定。 | 實例— 以以下實例來說明本發明之調配物。特定聚合物、電 解質、添加物、填充劑以及壓縮助劑之使用不意欲限制本 备明之乾臀，而僅為例示性的。 如以下實例1-20所述，製備包含本發明之控釋調配物 的固體劑型且測試所述固體劑塑之活體外釋放以及活體内 血液濃度。在活體内測試中，將本發明劑型之溶解速率與 兩種可購得之錠劑比較，所述雨種可購得之錠劑中一種為 I 200耄克異丁苯丙酸之立即釋放調配物且另一種為立即釋 放600毫克異丁苯丙酸調配物。如最佳於圖19中所見，包 含本發明之控釋調配物的固體劑槊顯示類似於立即釋放錠 劑之異丁苯丙酸初始突釋以及歷經八小時時段之較緩慢、 較為受控之異丁苯丙酸釋放。 除非另有所指，否則所有活體外釋放效能是在II型溶 解裝置中於900毫升KH2p〇4缓衝液（pH值為7.2)中以 每分鐘50轉之攪拌速度評估。 ^ΜΛ 13 200831135 ZOD /J>pil 在一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、羥基丙基甲 基纖維素（HPMCK15M以及HPMCK100LV)、甘胺酸以 及碳酸鈉，其中在單片壓縮錠劑中，HPMC K15M是以按 異丁苯丙酸重量計18%之濃度（實例la)以及以按異丁苯 丙酸重量計21%之濃度（實例lb)存在，HPMC K100LV 是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在，甘胺酸是以按 異丁苯丙酸重量計2.5%濃度存在’且碳酸納是以按異丁苯 丙酸重量計17%之濃度存在。具體配方如下： 實例la 毫克 90級異丁苯丙酸 600 HPMC K15M 110 HPMC K100LV 100 ~ MCC PH102 100 無水Na2C03 150 甘胺酸 15 二氧化石夕，Syloid244 20 硬脂酸鎂 10 總共： 1105 實例lb 毫克 90級異丁苯丙酸 600 HPMCK15M 125 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 無水Na2C03 150 甘胺酸 15 二氧化石夕，Syloid244 20 硬脂酸鎂 10 總矣： 1120 使所有成份通過30目篩且於v_摻合器中與剩餘調配 物組份摻合。使用習知壓縮技術將所得粉末壓縮為錠劑。 如圖1所示，此實例之結果表明本發明能夠產生包含 突釋效應、隨後剩餘材料之持續釋放，從而導致在約12 小時内釋放超過90%之活體外釋放概況。目此，此調配物 克服許多祕長之時段展現實質上小於完全釋放之異丁笨 丙酸調配物的主要問題之一。 實例2 14 200831135 203/3pu 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、羥基丙基 曱基纖維素（HPMC K100M以及HPMC K100LV)、碳酸 鈉、流動劑以及製錠助劑，其中在壓縮單片錠劑中，HPMC K100M是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在，HPMC K100LV是以按異丁苯丙酸重量計π%之濃度存在，且碳 酸鈉是以按異丁苯丙酸重量計25%之濃度存在。具體配方 如下： 實例2 毫克 異丁苯丙酸 600 HPMCK100M 100 HPMCK100LV 100 無水Na2C03 150 MCC PHI 02 150 二氧化石夕，Syloid244 20 硬脂酸鎂 10 總共： 1130 在V-摻合器中混合調配物組份。使用習知技術將所得 粉末壓縮為錠劑。在此實例中，使用高黏度HPMC與低黏 度HPMC之介質之組合。 如圖2所示’此實例之結果顯示包含突釋效應、隨後 剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。突釋效應提供2 小時内20%之異丁苯丙酸釋放，且經12至14小時之時段 釋放約90%之可用異丁苯丙酸。 實例3 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、經基丙基 15 200831135 曱基纖維素（HPMC K15M以及HPMC K100LV)、碳酸鈉、 甘胺酸、流動劑以及製錠助劑；其中在壓縮單片錠劑内， HPMCK15M是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在， HPMC K100LV是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存 在，且碳酸鈉是以按異丁苯丙酸重量計25%之濃度存在。 實例3 毫克 異丁苯丙酸 600 HPMC K15M 100 HPMC K100LV 100 MCC PHI 02 100 無水Na2C03 150 甘胺酸 15 二氧化矽，Syloid244 20 硬脂酸鎂 10 總共： 1095
在V-摻合器中混合調配物组份。使用習知壓縮技術將 所得粉末壓縮為錠劑。在此實例中，使用高黏度HPMC與 低黏度HPMC之介質之組合。 如圖3所示，此實例之結果顯示包含提供於2小時内 20%異丁苯丙酸之釋放之突釋效應、隨後剩餘材料之持續 釋放，顯示於約11小時内所存在之100%異丁苯丙酸之釋 放以及在約8小時内之大於90%釋放的活體外釋放概況。
實你U
在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、經基丙基 曱基纖維素（HPMC K100M以及HPMC K100LV)、碳酸 納、流動劑以及製錠助劑，其中在壓縮單片錠劑中，HPMC 16 200831135 ZOD /^pil K100M是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在，HPMC K100LV是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在，且碳 酸鈉是以按異丁苯丙酸重量計25%之濃度存在。具體配方 如下： 實例4 毫克 異丁苯丙酸 600 HPMC K100M 100 HPMCK100LV 100 MCC PH102 100 無水Na2C03 150 二氧化石夕，Syloid 244 20 硬脂酸鎂 10 總共： 1080 在V-摻合器中混合調配物組份。使用習知技術將所得 粉末壓縮為錠劑。在此實例中，使用高黏度HPMC與低黏 度HPMC之介質組合。 如圖4所示，此實例之結果顯示包含突釋效應、隨後 剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。在2小時内釋放 2〇%異丁苯丙酸，隨後平緩持續釋放，在12小時後產生約 95%釋放。 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、羥基丙基
曱基纖維素（HPMC K100M)、聚氧化乙烯（PEO WSRN ^1)、碳酸鈉、甘胺酸、流動劑以及製錠助劑，其中在壓 縮單片錠劑中，HPMC是以按異丁苯丙酸重量計17〇/〇之濃 17 200831135 265/3pir 度存在，PEO是以按異丁苯丙酸重量計8.3%之濃度存在， 甘胺酸是以按異丁苯丙酸重量計3%之濃度存在，且碳酸 鈉是以按異丁苯丙酸重量計25%之濃度存在。 實例5 毫克 異丁苯丙酸 600 PEO301 「50 HPMC K100M 100 MCC PH102 100 無水Na2C03 150 甘胺酸 20 二氧化石夕，Syloid244 20 硬脂酸鎮 10 總共： 1050 在V-摻合器中混合調配物組份。使用習知壓縮技術將 所得粉末壓縮為錠劑。 如圖5所示，此實例之結果顯示包含突釋效應、隨後 剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。對於此調配物而 > 言’在2小時内釋放20%之異丁苯丙酸，但在12小時後 顯示不完全釋放。 ^ΜΛ 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、羥基丙基 甲基纖維素（HPMC Κ15Μ)、碳酸鉀、微晶纖維素（ρΗ105 以及PH 200)、流動劑以及製錠助劑，其中在壓縮單片錠 劑内，HPMC是以按異丁苯丙酸重量計32%之濃度存在， 且碳酸鉀是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在。 18 200831135 26573ριί ί例6 90級異丁苯丙酸 600 ^ MCC ΡΗ 105 210 優質 HPMCK15M 190~ MCCPH200 Too~ 無水K2C03 Ίοο~ 總共： ^1200~^ ---- 在V-摻合器中混合調配物組份。使用習知壓縮技術將 所得粉末壓縮為錠劑。 如圖6所示，此實例之結果顯示包含突釋效應、隨後 剩餘材料之持繪釋放的活體外釋放概況。在2小時期間釋 放20%之異丁苯丙酸且其後經15小時之時段持續釋放。 然而，劑型展現不完全釋放。 實例7
在此實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、經基丙基甲 基纖維素（HPMC Κ15Μ)、碳酸鈉、微晶纖維素（]SJCC PH105以及MCC PH200)’其中在壓縮單片鍵劑中，hpmc 疋以按異丁本丙酸重置计32%之濃度存在，碳酸鈉是以按 異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在，MCCPH105是以35% 之濃度存在，且MCCPH200是以17%之濃度存在。 實例7 毫克 90級異丁苯丙酸 600 優質 HPMCK15M 190 MCC ΡΗ 105 210 — MCCPH200 100 —' 無水Na2C03 100 — 總共： 1200 19 200831135 =有成份通過30目篩。將異丁苯丙1()5 ΐ Γ^Γ器中預捧合。將所得均句預捧合物以水粒化，乾 在^"摻合器中與剩餘調配物組份摻合。使用習知 壓細技術將所得粉末壓縮為錠劑。
7所示，此實例顯示包含突釋效應、隨後剩餘材 、，釋放的活體外釋放概況。突釋效應在2小時期間 釋放20%異丁苯㈣，隨後經接著之l(M2小時相對值定 地釋放且於12小時後產生約9〇%釋放。 實例8 々在貫例la之實施例中，將由調配物產生之錠劑分為兩 個等份，且將兩個部分置放於溶解容器中。 入
Ws ~ 毫克 90級異丁苯丙酸 600 IffMCKlSM ： 110 HPMC K100LV 100 MCC PHI 02 100 無水Na2C03 150 甘胺酸 15 ~~' 二氧化矽，Syloid244 20 硬脂酸鎂 10 總共： 1105 如圖8所示，此實例之結果顯示即使當在製鍵後分為 部分時，亦產生包含突釋效應、隨後剩餘材料之持續釋^ 的活體外釋放概況。在各情況下，在小於一小時之期間内 釋放20%之異丁苯丙酸且在約12小時時已釋放實質上戶斤 20 200831135 有異丁苯丙酸。 f例9 在一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、經基丙基曱 基纖維素（HPMC K15M )、碳酸鈉、微晶纖維素（MCC PH 302)、甘胺酸以及二氧化矽，其中在壓縮單片錠劑内， HPMC是以按異丁苯丙酸重量計33%之濃度存在，碳酸鈉 是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在，且MCC PH 302是以33%之濃度存在。具體配方如下： 實例9 毫克 90級異丁苯丙酸 300 優質 HPMCK15M 100 — MCC PH 302 100 無水Na^CC^ 50 ~ 甘胺酸 7.5 二氧化矽 5.5 總共： 563
使所有成份通過30目篩且在V-摻合器中進行換人。 將所得均勻預摻合物以水粒化，乾燥且隨後在％摻合器中 與剩餘調配物組份摻合。使用習知技術將所得粉末壓縮 錠劑。 、、兩 如圖9所示，此實例之結果顯示包含突釋效應、隨後 剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。在2小時内釋放 20/〇之異丁苯丙酸，在約9小時内獲得約9〇〇/ _ 在1M、時期間職釋放。 徵奴後 實例10 21 200831135 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、經基丙基 曱基纖維素（HPMC K4M)、精胺酸、流動劑以及^鍵二 劑，其中在壓縮單片錠劑内，HPMCK4M是以按異丁苯丙 酸重量計32%之濃度存在且精胺酸是以按異丁笨丙酸重量 計17%之濃度存在。 實例10 毫克 90級異丁苯丙酸 600 二氧化矽 5.5 ^ MCC ΡΗ 105 210 優質 HPMCK4M 190 — 精胺酸 100 ^ 二氧化石夕 5.5 總共： 1111 在V-摻合器中將微晶纖維素、mcc PH 1〇5以及5 5 毫克二氧切與異丁苯丙酸預摻合。接著將剩餘賦形劑與 乾综預摻合粉末摻合。使用f知技術騎得製錠調配
縮為鍵劑。 ^如圖10所示，此實例之結果顯示包含輕微突釋效應、 隨後，餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。儘管此調。配 物之突釋效應產生釋放百分比之略微延遲的達成，但此調 配物顯不8小時時段内超過90%之釋放。 i^Lii 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、_ 素(HPMC K4M)、碳酸納、精胺酸、‘‘ 衣叙助劑’其中在壓縮單片錠劑中，HPM C K 4 Μ是以按 22 200831135 ΔΌύ / J>pii 異丁苯丙酸重量計32%之濃度存在，碳酸鈉是以按異丁笨 丙酸重量計17%之濃度存在，且精胺酸是以按異丁苯丙酸 重量計17%之濃度存在。 實例11 毫克 90級異丁苯丙酸 600 二氧化矽 5.5 MCC PH 105 210 優質 HPMCK4M 190 無水Na2C03 100 MCC PH 200 100 精胺酸 100 二氧化矽 5.5 硬脂酸 12 總共： 1323 將微晶纖維素PH 105以及5.5毫克二氧化石夕於V-換合 器中與異丁苯丙酸預摻合以形成預摻合之粉末。將剩餘賦 形劑與所得預摻合粉末摻合。使用習知技術將所得製錠調 配物壓縮為鍵劑。 如圖11所示，此實例之結果顯示包含突釋效應、隨後 剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。 在小於兩小時之 期間内初始釋放多於20%之異丁苯丙酸，且經14小時之 時段釋放約90%。 f例12 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、經基丙基 =基纖維素（HPMCK4M)、微晶纖維素（MCC105)、碳 酸鈉、流動劑以及各種製錠助劑，其中在單片錠劑内， 23 200831135 AOJ / jpil HPMC K4M是以按異丁苯丙酸重量計32%之濃度存在，碳 酸鈉是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在，且製錠助 劑（Lactopress (12a)、磷酸二鈣（12b)或預膠凝化澱粉 (12c))是以按異丁苯丙酸重量計17%之濃度存在。 實例12a 毫克 90級異丁苯丙酸 600 二氧化矽 5.5 MCC PH 105 210 優質 HPMCK4M 190 無水Na2C03 100 Lactopress 100 二氧化矽 5.5 硬脂酸 12 總共： 1223 實例12b 毫克 90級異丁苯丙酸 600 二氧化矽 5.5 MCCPH105 210 優質 HPMCK4M 190 無水Na2C03 100 填酸二#5 100 二氧化矽 5.5 硬脂酸 12 總共： 1223 24 200831135 ZOD /jpil 實例12c 毫克 90級異丁苯丙酸 600 ' 二乳化石夕 53 ~ MCC PH 105 210 ^ 優質 HPMCK4M 190 無水Na2C03 Too ~~ 澱粉1500 100 二氧化矽 5.5 硬脂酸 12 '· 總共： 1223 使所有成份通過30目篩。在V-摻合器_將異丁苯丙 酸、5.5宅克一氧化石夕與MCC 105預摻合。將所得均勾預 摻合物以水粒化，乾燥且隨後在V-掺合器中與剩餘調配物 組份摻合。使用習知技術將所得製錠調配物壓縮為錠劑。 如圖12所示，此實例之結果表明本發明能夠產生包含 犬釋效應、fee後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況， 其中當製錠助劑之選擇變化時，釋放概況幾乎盔改變。活 體外概況展示2·0小時前多於2〇%釋放，隨後^恆定速率 釋放以及14小時為止釋放至少7〇%。 、 實例13 在另-實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、經基丙基 甲基纖維素_c_、微晶纖維素（MCC 1〇5)、碳 酸鈉、流動劑以及各種製旋助劑，其中在單片鍵劑中， HPMC K4M是以按異丁苯丙酸重量計32%之濃度存在，碳 ㈣是以按異丁苯㈣重量計17%之濃度存在，且交養 曱纖維素#9是崎訂重量計撕之濃度存在。 25 200831135 ΖΟΟ/jpn 實例13 毫克 — 90級異丁笨丙酸 600 二氧化矽 51 — MCC PH 105 ^ 210 - 優質 HPMCK4M 190 ' 無水Na2C03 Too^ MCC PH 200 100 交聯羧甲纖維素鈉 η 二氧化矽 u - 硬脂酸約1% η 總共： 1241 ~
使所有成份通過30目篩。將異丁苯丙酸、5 5 A 一 ，化石夕以及MCC 105於ΛΜ參合器中摻合歷時延:之二 段。將所得均勻預摻合物以水粒化，乾燥且隨後在乂_摻二 器中與剩餘調配物組份摻合。使用習知技術將得 配物壓縮為錠劑。 衣紅调
如圖13所示，此實例之結果顯示包含突釋效應、隨後 剩餘材，之持續釋放的活體外釋放概況。活體外概況展示 〇】時剷多於20%釋放，隨後為相對值定速率釋 及14小時為止釋放至少8〇%。 ΪΜΧ4 在另一實施例中，調配物包含異丁笨丙酸、羥基丙基 甲基纖維素（HPMCK4M)、微晶纖維素（MCCPH 105以 及PH 200)、甘胺酸、交聯羧甲纖維素鈉、流動劑以及各 ，衣鍵助劑’其中在單片錠劑中，HPMCK4M是以按異丁 苯丙酸重量計32%之濃度存在，甘胺酸是以按異丁苯丙酸 26 200831135 重量計8%之濃度存在，且交聯羧甲纖維素鈉是以按異丁 苯丙酸重量計6%之濃度存在。 實例14 ^ 毫克 90級異丁苯丙酸 600 MCCPH105 ' 200 二氧化矽 5.5 優質 HPMCK4M 190 MCCPH200 -- 100 甘胺酸 50 父聯羧甲纖維素鈉 35 二氧化石夕 5.5 硬脂酸約1% •一 12 總共： ' 1198 使所有成份通過30目篩。在摻合器中將異丁苯丙 酸、5.5宅克二氧化石夕與MCC 105摻合。將所得均勻預摻 合物以水粒化，乾燥且隨後在V-摻合器中與剩餘調配物組 份摻合。使用習知技術將所得製錠調配物壓縮為錠劑。 如圖14所示，此實例之結果顯示本發明能夠產生包含 突釋效應、隨後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。 活體外概況展示2·0小時前多於20%釋放，隨後為恒定速 率釋放以及14小時為止釋放至少70%。 實例15 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、聚氧化乙 烯（ΡΕΟ301以及ΡΕΟ60Κ)、甘胺酸、碳酸鈉、流動劑以 及各種製錠助劑，其中在單片鍵劑中，ΡΕΟ是以按異丁笨 丙酸重量計31%之濃度存在，碳酸鈉是以按異丁笨丙酸重 27 200831135 量計25%之濃度存在， 38%之濃度存在。
且甘胺酸是以按異了為酸重量計
使所有成份通過30目篩。在v_摻合器中將異丁 酸與娜物組份摻合。㈣f知技術將所得粉城縮為鍵 劑。 如圖15所示，此實例之結果顯示本發明能夠產生包含 突釋效應、隨後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。 活體外概況展示2.0小時前多於20%釋放，隨後為恆定速 率釋放以及8小時為止釋放至少。 實例16 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、聚氧化乙 稀（PEO 301、PEO 60K)、甘胺酸、碳酸鈉、流動劑以及 各種製錠助劑，其中在單片錠劑中，PEO是以按異丁苯丙 酸重置計25%之濃度存在，；5炭酸鈉是以按異丁苯丙酸重量 計25%之濃度存在，且甘胺酸是以按異丁苯丙酸重量計 25%之濃度存在。 28 200831135 -— 毫克 異丁 ~ 400 PEO 301-- 50 ~ PEO 60K ' —- 50~ ^ Na2CO, ^— 100 — 甘胺酸 Too ^ 麥芽糊精及^5 '一" Too 一 硬脂酸 ~一' To ^ 一氧化矽 ^~ To ' 總共： ~ 820 — 使所有成份通過30目篩：在v-摻合器中將異丁苯丙 酸與調配物組份摻合。制f知技術將所得粉末屋縮為旋 劑。 如圖16所示，此實例之結果顯示本發明能夠產生包含 突釋效應、隨後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。 活體外概況展示2.0小時前多於20%釋放，隨後為恆定速 率釋放以及8小時為止釋放至少90%。
實例17 在另一實施例中，調配物包含異丁苯丙酸、聚氧化乙 稀（PEO 301 )、甘胺酸、礙酸納以及硬脂酸潤滑劑，其中 在單片錠劑中，PEO是以按異丁苯丙酸重量計25%之濃度 存在，碳酸鈉是以按異丁苯丙酸重量計25%之濃度存在， 且甘胺酸是以按異丁苯丙酸重量計25%之濃度存在。 29 200831135 f例17 毫克 多丁苯丙酸 400 PEO301 100 Na2C03 100 甘胺酸 100 硬脂酸 Ίο~ ~" 總共： 710
使所有成份通過30目篩。在V-摻合器中將異丁苯丙 酸與調配物組份摻合。使用習知技術將所得粉末壓縮為錠 劑。 此實例之結果顯示本發明能夠產生包含突釋效應、隨 後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。活體外概況展 示2.0小時前多於20%釋放，隨後為恆定速率釋放以及釋 放至少80%。 實例18
在另一實施例中’調配物包含異丁苯丙駿、聚氧化乙 烯（PEO 301)、甘胺酸、碳酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、流 動劑以及各種製錠助劑，其中在單片錠劑中，PE0是以按 異丁苯丙酸重量計25%之濃度存在，碳酸鋼是以按異丁苯 丙酸重量計25%之濃度存在，且甘胺酸是以按異丁苯丙酸 重量計25%之濃度存在。具體配方如下： 30 200831135 實例18 毫克 異丁苯丙酸 400 PEO 301 100 — Na2C03 100 — 甘胺酸 100 ^ 交聯羧甲纖維素鈉 50 DCP 150 硬脂酸 10 總共： 910
使所有成份通過30目篩。在V-摻合器中將異丁苯丙 酉文與5周配物組份摻合。使用習知技術將所得粉末壓縮為旋 劑0 此實例之結果顯示本發明能夠產生包含突釋效應、隨 後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。活體外概況展 不2.0小時前多於20%釋放，隨後為恆定速率釋放以及釋 放至少90%。 ϋ盤外比鮫資料
mUFEN RETARD可在歐洲以持續釋放異丁苯丙酸 調配物之形式購得。BRUFENRETARD_經特別調配以 =平緩釋放活性物質，從而於給藥時間間隔内得到穩定 ^度以及妓種絲_ Μ。BRUFEN ΜΤΑΚ〇為且有 :毫克異丁苯丙酸之膜包衣錠劑。_fen retard由 =止痛収減效赫適於治釘顺病：類風濕性關 即火（包括青少年類風濕性關節炎或斯蒂 懸 強直性脊椎炎以及骨關節炎。贿舰RET細 適於治療包括__炎之_節性風麵。腦丽 200831135 RETARD適於關節周圍病況（諸如凍結肩（囊炎）、滑囊 炎、腱炎、腱鞘炎以及下背痛）。BRUFEN RETARD亦可
以用於軟組織損傷，諸如扭傷以及拉傷。BRUFEN RETARD亦由於其止痛效應而適於缓解輕度至中度疼痛 (諸如痛經、牙痛、外陰切開術後疼痛以及產後疼痛）。 實例19 - BRUFEN RETARD錠劑活體外釋放效能是在II型溶 ⑩ 解裝置中於900毫升KH2P〇4緩衝液（pH值為7.2)中以 每分鐘50轉之攪拌速度來評估。如圖17所示，此實例之 結果顯示BRUFEN RETARD之活體外資料結果。所述圖 展示BRUFEN RETARD不能產生包含突釋效應、隨後剩 餘材料之持續釋放的活體外释放概況。bRUFENRETARD 未旎實現在2·0小時為止至少20%異丁苯丙酸之釋放及隨 後之怔疋速率釋放以及14小時時至少70%之釋放。 f例20活體内試驗 ~>在活體内測試中，比較服用包含本發明控釋調配物之 錠劑之受檢者血清濃度與服用立即釋放異丁苯丙酸錠劑 IB 200毫克以及M〇trin⑧㈣毫克）之受檢者血 /月?辰度。包含本發明控釋調配物之錠劑顯示其他兩種立即 •配物未顯示之突釋效應、隨後之持_放以及延長 最小平均血清血漿異丁笨丙酸濃度在每毫升8微克與 升忉微克之間。 比較實例1之la以及lb控釋固體劑型之活體内特性 32 200831135 與立即釋放調配物（M〇T_)之活體内特 記研究包括10個超過18歲之健康男性麵者。在: 食至少十小時後，各受檢者接受—個600亳克劑量之上= 兩種控釋錠劑中之-種或每四小時遍亳克、g = MOTRIN® IB立即釋放調配物或—個6〇〇 + = MOTRIN®錠劑。在投藥前且在投藥後以達至12小^夺之 定時間間隔獲取88個血樣。 、^ 將血樣在離心前保持在冰浴中且在冷凍條件下以每分 鐘35000轉儘可能快地離心歷時七分鐘。將自各血液收^ 管中所收集之血漿等分至預冷卻標記聚丙烯管中。將樣I 保持在冰浴中，接著在-25°C±1(TC下冷凍儲存直至檢定。 藉由充分確認之HPLC法來分析血漿樣本。藉由逆相 層析法來分離分析物。藉由建構覆蓋每亳升0.400微克至 每毫升51.200微克（人類血漿中）範圍之八點校正曲線（排 除零濃度）來進行異丁苯丙酸之檢定評估。校正曲線之斜 率以及截距是經由加權線性回歸分析（1/濃度2)來求出。 結果示於圖18中。 調配物 參照物·· D ( 1 χ 600 mg) 參照物·· E ( 3 χ 200 Cmax AUC〇_iast AUCo.00 Cmax AUCo-iast AUCnr^ B (la) 42.4-53.8 96.2-115 97.0416 67.0-85.0 86.9-104 863-103 C (lb) 44.7-57.0 96.9-116 98.7-119 70.7-90.3 87.5-105 87.7-106 D - 讎 - 140:179 823-99.2 80.9-97.7 E 55.9-71.5 101-122 102-124 - - D 為 3 X 200 毫克 MOTRIN⑧ IB E為1 X 600毫克MOTRIN⑧ 33 200831135 治療（B&C)對治療e 在投與-個600毫克異丁
& C)後異丁苯丙酸之入备|十义处片Jla或1bC/口縻B MOTRIN⑧600毫克^二路類似於當與投與一個 彳® 600 較％所獲得之全身暴露。來自 -個600 €克異丁4酸錠劑ia或 呈 丁苯丙酸峰值暴露顯著低#漆 口八 少硌佶異兩。+齡低於末自M〇TRm⑧όοο毫克錠劑 水路 乂個600毫克異丁苯丙酸錠劑la或lb (治療B&C)之中值T信 〜1 山 max1iy〇 小蛉與一個 MOTRIN® 600 宅克旋劑之Tmax值1.5小時，吸 治療（B&C)對治療D 知生文欠 f技與個600笔克異丁苯丙酸旋劑^或化（治療B & C)後異丁苯丙酸之全身暴露類似於 個 歷腿⑧IB細毫克錠劑比較時所獲得之全身暴露。來 自-個600 ¾克異丁苯丙酸錠劑^或化（治療B & c) 之異丁苯值暴路顯著低於來自三個廳顶獅见 200毫克錠劑之峰絲露。啸—個_毫克異丁苯丙酸 鍵劑la或lb (治療B & C)之中值τ職值5 〇小時與三個 MOTRIN® ΙΒ 200亳克錠劑之丁_值1〇小時，吸收時間 發生改變。 圖18圖不以上論述之結果。治療D展示於四個小時 日π跌至谷值之初始突釋且投與第二錠劑。此谷值在第八小 時再次出現。此谷值構成被認為為治療性的異丁苯丙酸之 最小血漿濃度。認為約每毫升6·4_ι〇微克之平均異丁苯丙 酉文血漿'/辰度為6¾床上認為有效的血液中所需之異丁苯丙酸 34 200831135 /辰度。冶療E展示極端初始異丁苯丙酸突釋 減，於約6個小時時跌至治療臨限值以下。 隨後穩態衰 6 4 及⑺療C產生於約G M小時時達到每毫升 6.4被克/辰度之初始異丁苯丙酸突釋且維持濃度直至約u 小k。士發明提供單—劑量之異丁苯丙酸，所述單一劑量 之異丁苯丙酸提供類似於立即釋放異丁笨丙酸調配物之初
始突釋且接著提供高於每毫升6·4微克之平均異丁苯丙酸 血漿濃度歷時約12小時。 實例21 在另一貫施例中，調配物包含兩種黏度之HPMc、兩 種粒度之矽化MCC與交聯羧甲纖維素及甘胺酸之組合以 及硬脂酸潤滑劑，其中在單片錠劑中，經組合HpMC是以 按存在於調配物中之異丁苯丙酸計約32〇/〇存在，其中 HPMC K100LV以及HPMC K41V[是以相應為約2:1之重量 比存在且矽化MCC是作為重量比為約2:1之pros〇lv50以 及Prosolv90以按存在於調配物中之異丁苯丙酸計約50% 之組合濃度存在。 35 200831135
實例21 HPMC K4M HPMC K100LV .氧化矽 硬7旨酸
MCC (Prosolv SMCC 50，約 60^^ MCC(Prosolv SMCC 90，約 110 交聯羧甲纖維素鈉（AcDiSol) _ 甘胺酸_ 90級異丁苯丙酸 ，所有成份通過30目篩。在〃_摻合器中 之比率將異丁苯丙酸與6亳克二氧切預摻合 ^〇 摻合異丁苯碰粉末與剩餘卿齡合。、 、^預 所得粉末壓縮為錠劑。 白口技術將 如圖19所示，此實例之結果表明本發明 人 突釋效應、P遗後剩餘材料歷經i :: 生卿之軸晴釋放且在 種粒中與種黏度一 ^ 滑W所得單片錠劑含有實例21之量之大 此，此加你t °雜物之比觸似於實例21之調配物。因 此，此凋配物構成具有與實 口 劑劑量單位。 、例21基本上相同之成份之兩錠 36 200831135
總共： 使所有成份通過30目篩。在v_摻合器中以約i ^( 之比率將異丁苯丙酸與3毫克二氧化矽預摻合。將乾燥預 摻合粉末與剩餘賦形劑摻合。使用習知技術將所得粉末屢 縮為旋劑。 此實例之結果顯示本發明能夠產生包含突釋效應、隨 後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。 實例23
此調配物亦如實例21所例示包含兩種不同黏度之 HPMC及兩種不同粒度之矽化MCC，以及交聯羧甲纖維素 及甘胺酸。在此調配物中，矽化MCC是以按所存在之異 丁苯丙酸計約42%之濃度存在，且pros〇iv 50與Prosolve 90 之重量比為約1:1.5。 37 200831135 實例23 毫克/錠 HPMC K4M 125 HPMC K100LV 65 MCC (Prosolv SMCC 50，約 60 微米） 100 MCC (Prosolv SMCC 90，約 110 微米） 150 交聯羧甲纖維素鈉（AcDiSol) 35 甘胺酸 50 90級異丁苯丙酸 600 二氧化矽 12 硬脂酸 12 總共· 1049 使所有成份通過30目篩。在V»摻合器中以約1:100 之比率將異丁苯丙酸與6毫克二氧化矽預摻合。接著將乾 燥預摻合異丁苯丙酸粉末與剩餘賦形劑摻合。使用習知技 術將所得粉末壓縮為錠劑。 此實例之結果顯示本發明能夠產生包含突釋效應、隨 後剩餘材料之持續釋放的活體外釋放概況。 【圖式簡單說明】 圖1為實例1之活體外溶解的曲線圖。 圖2為實例2之活體外溶解。 圖3為實例3之活體外溶解的曲線圖。 圖4為實例4之活體外溶解的曲線圖。 圖5為實例5之活體外溶解的曲線圖。 圖6為實例6之活體外溶解的曲線圖。 圖7為實例7之活體外溶解的曲線圖。 圖8為實例8之活體外溶解的曲線圖。 圖9為實例9之活體外溶解的曲線圖。 38 200831135 圖10為實例10之活體外溶解的曲線圖。 圖11為實例11之活體外溶解的曲線圖。 圖12為貫例12之活體外 >谷解的曲線圖。 圖13為實例13之活體外溶解的曲線圖。 圖14為實例14之活體外溶解的曲線圖。 圖15為實例15之活體外溶解的曲線圖。 圖16為實例16之活體外溶解的曲線圖。
釋放 圖Π為BRUFENRETARD之活體外溶解的曲線圖 BRUFEN RETARD為一種可以供在歐洲銷隹。 形式之異丁苯丙酸。 肖。之延長 圖18為本發明與Motrin®比較之活體內#、， Μ賁料的曲線 圖19為實例21之活體外溶解的曲線圖。 【主要元件符號說明】 無0 39

Claims (1)

  1. 200831135 十、申請專利範圍： 1·一種用於口服投與異丁苯丙酸之後控釋 型，其包含： 勺固體劑 親水性聚合物，具有兩種不同黏度，所迷 方
    合物包含具有第一低黏度之第一親水性聚合物以水=聚 至少4000厘泊之第二較高黏度之第二親水性聚= 匆具^ 中所述第一親水性聚合物是以按異丁苯丙酸重量計 至^範圍内之濃度存在，且所述第二親水性聚ς物是0 以按異丁苯丙酸重量計約15%至約30%範圍内之較高濃 度存在； °/ 異丁苯丙酸，為300至800毫克且在所述固體劑型 中均勻分散於所述親水性聚合物中； 溶解添加物，以按異丁苯丙酸重量計1〇%至35%範 圍内之量分散於所述親水性聚合物中，其中所述溶解添 加物為碳酸納、甘胺酸、精胺酸、交聯羧甲纖雉素納或 其組合；以及 己添加*，為惰性且以按異丁苯丙酸重量計… ^_75%朗内之量分散於所述親水性聚合物中，其中所 述调配添加物包含微晶纖維素， I在Γ服投藥或暴露於經勝水性介質後2小時 之=====異經至少8小時 型，其包=用於口服投與異丁笨㈣之後控釋的固體劑 40 200831135 親水性聚合物，具有兩種不同點度，所述親水性聚 合物包含具有第一低黏度之第一親水性聚合物以及具有 至少4000厘泊之第二較高黏度之第二親水性聚合物，其 中所述第二親水性聚合物是以大約為所述第一親水性聚 合物濃度兩倍之濃度存在，所述親水性聚合物是以按異 丁苯丙酸重量計30%至40%範圍内之組合濃度存在； 異丁苯丙酸，為300至800毫克且在所述固體劑型 中均勻分散於所述親水性聚合物中； 溶解添加物，以按異丁苯丙酸重量計10%至35%範 圍内之量分散於所述親水性聚合物中，其中所述溶解添 加物為碳酸鈉、甘胺酸、精胺酸、交聯羧甲纖維素鈉或 其組合；以及 調配添加物，為惰性且以按異丁苯丙酸重量計15% 至/5%範圍内之量分散於所述親水性聚合物中，其中所 述調配添加物包含微晶纖維素， 其中在口服投藥或暴露於經攪拌水性介質後2小時 内，放異丁苯丙酸之至少2G%，接著其後經至少8小時 段以相對恆定之速率釋放異丁苯丙酸 ，在所述口服 投藥或暴露後經不超過14小時之時段釋放異丁苯丙酸 之至少70%。 鱼里3·如+申請專利範圍第1項或第2項所述之用於口服投 :、異丁苯丙酸之後控釋的固體劑型，其中所述親水性聚合 物包含羥基丙基曱基纖維素。 4.如申請專利範圍第1項或第2項所述之用於口服投 41 200831135 與異丁苯丙酸之後控___，其巾所 聚合物具有100厘泊之黏度。 親欠性 5. 如中請專利範圍第4項所述之用於σ 後丁’其中所述第—親水性聚 以按異丁本丙酸重量計10·15%範圍内之濃 ： HPMC IGGLV ’且所述第二親雜聚合物如按 1
    酸重量計2〇-3〇%範圍内之濃度存在之HpMc讀。丙 6. 如申請專利範圍第！項或第2項所述之用於口服投 ^丁苯丙酸之後控釋的固體劑型，其中所述微晶纖維素 ^含具有第—粒度之第—微晶纖維素以及具有第二粒度之 弟一微晶纖維素。 7·如申明專利乾圍弟6項所述之用於口服投鱼里丁笨 丙酸=後控釋的固體劑型，其中所述微晶纖維纽含具有 所述第一粒度為60微米之第一矽化微晶纖維素以及具有 所述第二粒度為110微米之第二矽化微晶纖維素。 8·如申請專利範圍第7項所述之用於口服投與異丁苯 丙酸之後控釋的固體劑型，其中所述第一矽化微晶纖維素 以及所述第二矽化微晶纖維素是以〇 7:1至2:1範圍内之重 I比存在，所述第一矽化微晶纖維素以及所述第二矽化微 晶纖維素是以按異丁苯丙酸重量計4〇%至60%之組合濃度 存在。 9.如申請專利範圍第1項或第2項所述之用於口服投 與異丁苯丙酸之後控釋的固體劑型，其中所述溶解添加物 包含甘胺酸以及交聯羧曱纖維素。 42 200831135 笨丙鄕㈣9項料之祕"服投與異丁 維素各自是::?固！劑型，其中甘胺酸以及交魏甲纖 在。以“丁本_重量計5_1〇%範_之濃度存 之突控釋異T苯丙酸的方法，其中異丁苯丙酸 8小水齡f後迅輯放，歸其後經至少 法包含：彳相對恒定之速轉放異T苯㈣，所述方 夢由壓縮f架片形式的固體劑型，所述固體劑型是 错由壓縮其組份之均勻摻合物而形成，其中所述組份L含 取-親水性聚合物，具有兩種不同黏度，所述親水性 ^合物包含具有第—較低黏度之第-親水性聚合物以 $具有至少4000厘泊之第二黏度之第二親水性聚合 f ’其中所述第-親水性聚合物是以按異丁苯丙酸重 =十抓至15%範_之濃度存在，且所述第二親水 m聚合物是以按異丁苯丙酸重量計約15%至約30%範 圍内之較高濃度存在； ◎異丁苯丙酸，為300至800毫克且在所述固體劑 左中均勻分散於所述親水性聚合物中； _ 溶解添加物，以按異丁苯丙酸重量計1〇%至35% 1圍内之量分散於所述親水性聚合物中，其中所述溶 解添加物為碳酸鈉、甘胺酸、精胺酸、交聯羧甲纖維 素鈉或其組合；以及 调配添加物，為惰性且以按異丁苯丙酸重量計 43 200831135 15%至75%範圍内之量分散於所述親水性聚合物中， 其中所述調配添加物包含微晶纖維素。 12.如申請專利範圍第U項所述之用於控釋異丁苯丙 酸的方法，其巾所述親水性聚合物包含躲丙基甲基纖維 素。 13·如申請專利範圍第η項所述之用於控釋異丁苯丙 S㈣方法，其中所述第-親水性聚合物具有丨⑻厘泊之黏 度。 14·如申請專利範圍第13項所述之用於控釋異丁苯丙 酸的方法，其中所述第一親水性聚合物為以按異丁苯丙酸 重ϊ计10-15%範圍内之濃度存在之HPMC 100LV，且所述 弟一親水性聚合物為以按異丁苯丙酸重量計20-30%範圍 内之濃度存在之HPMC K4M。 15·如申請專利範圍第11項所述之用於控釋異丁苯丙 酸的方法，其中所述微晶纖維素包含具有第一粒度之第一 石夕化微晶纖維素以及具有弟二粒度之第二石夕化微晶纖維 素。 16·如申請專利範圍第15項所述之用於控釋異丁苯丙 酸的方法’其中所述微晶纖維素包含具有所述第一粒度為 60微米之所述第一矽化微晶纖維素以及具有所述第二粒 度為110微米之所述第二石夕化微晶纖維素。 17·如申請專利範圍第16項所述之用於控釋異丁苯丙 酸的方法，其中所述第一矽化微晶纖維素以及所述第二矽 化微晶纖維素是以0.7:1至2:1範圍内之重量比存在，其中 44 200831135 所述微晶纖維素是以按異丁苯丙酸重量計40%至60%之組 合濃度存在。 18. 如申請專利範圍第11項所述之用於控釋異丁苯丙 酸的方法，其中所述溶解添加物包含甘胺酸以及交聯羧曱 纖維素。 19. 如申請專利範圍第18項所述之用於控釋異丁苯丙 酸的方法，其中甘胺酸以及交聯羧甲纖維素各自是以按異 丁苯丙酸重量計5-10%範圍内之濃度存在。
    45
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