CN101594853A - 调释布洛芬固体口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明为包括布洛芬调释制剂的用于口服施用布洛芬的固体剂型，其提供了即时突释效应和然后持续释放足够的布洛芬以在施用单次剂量后至少8小时的延长期内将血液水平维持为至少6.4μg/ml。

Description

调释布洛芬固体口服剂型
相关申请的交叉引用
本申请为与2006年12月4日提交的序列号为11/633,322的美国申请对应的国际申请，所述序列号为11/633,322的美国申请为于2005年9月29日提交的序列号为11/238,802的美国申请的部分继续申请，要求于2004年9月30日提交的美国临时申请第60/614,932号和于2005年6月10日提交的美国临时申请第60/689,631号的权益。
发明背景
布洛芬是2-(4-异丁基苯基)丙酸且为非甾体抗炎化合物(NSAID)，其显示了有效治疗类风湿性关节炎和骨关节炎及其他炎性病状所必需的高水平的抗炎、镇痛和解热活性。大多数的布洛芬剂型为即时释放剂型，其提供了治疗作用的快速启动，然后活性成分的水平快速降低，使重复给药成为必需。它们在延长的时段内并不维持一次疗法的治疗水平。因此，需要以4至6小时的间隔重复给药。要求延长释放的制剂未能具有药物的初期突释(initial burst)，且因此显示了施用与达到有效治疗血液水平之间的显著延时。因此，对固体剂型例如压制片存在需求，所述固体剂型提供了布洛芬释放的初期突释，导致作用的快速启动，然后提供了足够布洛芬的持续释放以在8个小时或更多个小时的延长期内维持布洛芬的有益血液水平。
已知布洛芬是不可直接压制的，且直接制造布洛芬的尝试产生粘附于压片机表面、对于贮藏或运输是非常易碎的，或者当从压片机排出时分裂成两个或更多个段的片剂。为了防止那些制造问题发生，本领域技术人员在压片之前进行预备步骤，在所述预备步骤中将布洛芬与微晶纤维素添加剂湿法制粒以形成包括布洛芬和微晶纤维素的颗粒状组合物，然后所述颗粒状组合物能与其他赋形剂混合和/或可直接压制以制备合适的固体剂型。因此，对适于制造令人满意的压片剂型而不需预制粒步骤的布洛芬干混合物存在需求。
发明概述
根据前述，我们提供包括布洛芬调释制剂(modified release formulation)的用于口服施用布洛芬的固体剂型，其提供了即时突释效应(immediateburst effect)和然后持续释放足够的布洛芬以在施用单次剂量后至少8小时的延长期内将血液水平维持为至少6.4μg/ml。
更具体地，本发明包括用于口服施用的固体剂型，其包括亲水性聚合物、均匀分散于聚合物中的范围为300mg至800mg的药学上有效量的布洛芬、以范围为布洛芬的10％至35％重量的量分散于聚合物中的溶出添加剂(dissolution additive)和以布洛芬的15％至75％重量的量分散于聚合物中的制剂添加剂。所述剂型以足以在施用后立即、在施用后约2.0小时内、优选地如所例示的在施用后30-60分钟内初期递送有效量的布洛芬的速率释放布洛芬。然后所述剂型以足以在至少8小时的预定递送期内维持布洛芬的有益水平的相对恒定的速率递送剩余量的布洛芬。
如本文所用，相对恒定的速率是指实施例中显示的在初期突释(至多约2小时)后释放百分比和经过的时间之间的基本上线性的关系。
附图简述
图1：实施例1的体外溶出
图2：实施例2的体外溶出
图3：实施例3的体外溶出
图4：实施例4的体外溶出
图5：实施例5的体外溶出
图6：实施例6的体外溶出
图7：实施例7的体外溶出
图8：实施例8的体外溶出
图9：实施例9的体外溶出
图10：实施例10的体外溶出
图11：实施例11的体外溶出
图12：实施例12的体外溶出
图13：实施例13的体外溶出
图14：实施例14的体外溶出
图15：实施例15的体外溶出
图16：实施例16的体外溶出
图17：BRUFEN RETARD即在欧洲出售可得到的布洛芬的延长释放形式的体外溶出
图18：来自本发明与
Figure A20078005053800081
的比较的体内数据
图19：实施例21的体外溶出
发明详述
参照下述的公开内容、实施例和论述来进一步说明和描述本发明。在下述的实施例和论述中，仅仅通过举例提供了具体聚合物、电解质、添加剂、填充剂和压片助剂的使用，并不旨在限制本发明的范围。尽管根据特定的实施方案在本文说明和描述了本发明，但是本发明并不期望受所示细节的限制。相反，可在权利要求等同物的范围和界限内且在不偏离本发明的情况下，在细节上作出各种变更。
所述剂型的布洛芬含量的范围可为每剂量单位约300mg和约800mg之间，例如每单位剂型约300mg、400mg或600mg。还涵盖的是使用布洛芬的前药，如布洛芬-赖氨酸和布洛芬-精氨酸。如果期望较小的剂型，那么可在多剂量间分出单剂量的布洛芬，例如基本上同时施用的2至3个剂量单位如片剂。所述剂型可包括约25％至约75％重量布洛芬。
在所述剂型中使用的亲水性聚合物可选自多种亲水性聚合物。适于在持续释放制剂中使用的亲水性聚合物包括：一种或多种天然的或部分合成的或全部合成的亲水性胶，诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔胶或梧桐胶；改性纤维素物质，诸如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羧乙基纤维素；蛋白质物质，诸如琼脂、果胶、角叉菜胶、明胶、酪蛋白、玉米蛋白和海藻酸盐；和其他亲水性聚合物，诸如羧聚乙烯、膨润土、硅酸镁铝、多糖、改性淀粉衍生物以及本领域技术人员已知的其他亲水性聚合物，或这些聚合物的组合。
在施用或暴露于水性环境之后，这些亲水性聚合物胶化并缓慢溶解于含水酸性介质中，因而允许布洛芬从凝胶扩散到胃和胃肠道中。羟丙基甲基纤维素(HPMC)和上述的其他亲水性聚合物可以具有不同的粘度等级的形式得到。一般而言，这些聚合物或它们的组合可以范围为存在于制剂中的布洛芬的约10％至约70％重量例如约10％至约50％或约10％至约35％的量或浓度单独或组合存在于剂型中，这取决于用具体剂型设法实现的释放模式。
用于本发明的一种亲水性聚合物为HPMC K4M。这是由The DowChemical Company制造的商品名称为“Methocel”的非离子溶胀性亲水性聚合物。HPMC K4M也称为HPMC K4MP，其中“P”是指设计用于药物制剂的高级纤维素醚。缩写中的“4”表示聚合物具有4000的标称粘度(2％于水中)。甲氧基和羟丙基的百分比分别为19-24和7-12。在其物理形式中，HPMC K4M为自由流动的灰白色粉末，颗粒尺寸限度为90％＜100目筛。HPMC较完整的目录包括标称粘度分别为100、15000、100000、4000和10000的K100LVP、K15MP、K100MP、E4MP和E10MP CR。
在一个实施方案中，提供了制剂，其中亲水性聚合物包括相比于存在于所述制剂中的布洛芬的量，以相同或不同的百分比使用的两种粘度的HPMC。例如，低粘度聚合物如HPMC 100LV可以以范围为约10％至约20％，适合地为约10％至约15％的浓度使用。如本文所用，低粘度是指具有小于4000cps的粘度的聚合物。根据本发明，这些低粘度聚合物可与较高粘度聚合物组合使用，较高粘度聚合物诸如，例如HPMC K4M、HPMCK15M或HPMC K100M。较高粘度聚合物以可基本上与低粘度聚合物相同或不同的浓度使用，但是适合地以范围为布洛芬的约10-30％、适合地为15-30％重量的较高浓度使用，其中在制剂中所用的HPMC的组合量可在相对于存在于制剂中的布洛芬的量的约30％至约40％的范围内。在一个实例中，使用基于存在于制剂中的布洛芬的量，与约21％HPMC K4M组合的约11％HPMC K100LV，总计约32％HPMC，其中较高粘度HPMC与较低粘度HPMC的重量比为约2∶1。
所述固体剂型还包括至少一种制剂添加剂如一种或多种填充剂、稀释剂或助压剂(compression aid)。这些是本领域技术人员所公知的有助于制备或制造剂型的添加剂。对于压片固体剂型，压片助剂如微晶纤维素(MCC)，诸如MCC 105(约20μm的颗粒尺寸)、MCC 200(约180μm的颗粒尺寸)和MCC 302(约90μm的颗粒尺寸)，如本文所用的包括硅化微晶纤维素(与SiO2结合的MCC)如Prosolv 90(约110μm的颗粒尺寸)和Prosolv 50(约60μm的颗粒尺寸)；乳糖，诸如喷雾干燥乳糖
Figure A20078005053800101
磷酸二钙；二氧化硅；预糊化淀粉；及其组合的压片助剂，可以以范围为存在于剂型中的布洛芬的约15％至约75％重量的量或浓度结合到制剂中。如果需要，预期可使用不同颗粒尺寸的微晶纤维素，例如两种不同的颗粒尺寸的微晶纤维素，其中它们中的每一种都以范围为存在于制剂中的布洛芬的17％至35％重量的单独量存在。
在一个实施方案中，提供了一种制剂，其中制剂添加剂包括硅化微晶纤维素。在这个实施方案中，硅化微晶纤维素可以以范围为60μm至110μm的两种不同的颗粒尺寸存在。例如，制剂添加剂可包括两种不同颗粒尺寸的Prosolvtm硅化微晶纤维素，其中例如Prosolv50(颗粒尺寸60μm)与Prosolv90(颗粒尺寸110μm)适合地以范围为约0.7∶1至约2∶1的重量比组合存在，且所述组合以存在于制剂中的布洛芬的约40％至约60％重量的浓度存在。这个实施方案可适合地与如上示例和描述的具有两种不同粘度的亲水性聚合物，例如低粘度聚合物如HPMC K100LV和较高粘度聚合物如HPMC K4M组合使用。
除制剂添加剂之外，所述剂型还包括至少一种溶出添加剂。这些添加剂一般包括促进所述剂型的溶出的成孔剂、润湿剂或崩解剂。这些溶出添加剂可以以范围为布洛芬的约10％至约35％重量，例如10-20％重量的量或浓度存在于剂型中。所述添加剂可适合地选自碱金属盐，诸如碳酸钠和碳酸钾；碳酸钠一水合物；碳酸氢钠；具有中性至碱性侧链的氨基酸，诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、色氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺；常规的药物崩解剂及其组合或混合物。这样的添加剂的实例为碳酸钠、甘氨酸、精氨酸和交联羧甲纤维素钠。
在一个实施方案中，提供了一种制剂，其中溶出添加剂包括两种不同添加剂，其中所述溶出添加剂以布洛芬的约10-20％重量的组合范围存在。例如，交联羧甲纤维素钠可与第二溶出添加剂甘氨酸组合存在，其中交联羧甲纤维素钠和甘氨酸的组合范围为布洛芬的约10-20％重量，适合地它们中的每一种以范围为5-10％的浓度存在，如实施例中所示。
根据本发明的一个工艺方面，布洛芬片剂的制造可通过将布洛芬与二氧化硅或二氧化硅和微晶纤维素的组合预混合而得以改善。将布洛芬与二氧化硅或二氧化硅和微晶纤维素的组合预混合的工艺改善了剂型的可制造性并减少了剂型破裂或粘附压片机的表面的趋势。预混合持续时间的范围可为约15分钟至约60分钟，且当混合时间增加到至少30-40分钟时，则有显著改善。混合可在数种不同尺寸的V型混合器中且以数种不同速度进行。在一个实施方案中，混合可在36rpm的16qt V型混合器(＜1ft3)中进行，而在另一个实施方案中，混合可在10rpm的40ft3V型混合器中进行。然后将所得的适合地以细分散粉末的形式的干预混合物与剩余的赋形剂混合，并将所得的组合物直接压制成满意的压片剂型。
除布洛芬之外，包括多种活性成分，且它们可存在于本剂型中。布洛芬与诸如咖啡因、阿司匹林、伪麻黄碱、苯肾上腺素和/或其他拟交感神经药、镇痛药如氢可酮和抗组胺药的活性剂的组合在本发明的范围内。
产生可接受的体内效力的良好的体外特征被预期为：在口服施用或与水性环境接触后2.0小时内释放20％或更多，随后在数小时内更多的逐步释放，使得在施用或与水性环境接触后8至12小时中释放至少70％。确定体外释放的方法是使用搅动的水介质，如以50rpm在pH 7.2KH2PO4介质中搅动；或者初期使用替代性pH介质如0.1N HCl或SGF@pH 1.2(30分钟至2小时时间或使用替代性水动力条件如100rpm至150rpm达1-2小时时间)的代用方法。
最低体内效力的公认范围为约6.4μg/ml至约10μg/ml平均布洛芬血液浓度。本发明能在口服施用2小时内快速达到这些水平，并且保持这些水平达8至12小时的时间，这取决于所施用的布洛芬的量和给药方案。
实施例
通过下述实施例说明本发明的制剂。具体聚合物、电解质、添加剂、填充剂和助压剂的使用并不期望限制本发明的范围，而仅仅是示例性的。
制备了包括本发明调释制剂的固体剂型，并且如在下文实施例1-20中所述，测试了固体剂型的体外释放和体内血液水平两者。在体内测试中，主题剂型的溶出速率(dissolution rate)与两种市售可得的片剂比较，一种是即时释放的200mg布洛芬制剂，而另一种是即时释放的600mg布洛芬制剂。如在图19中明显可见，包括本发明调释制剂的固体剂型证实了类似于即时释放片剂的初期突释和在8小时期间内布洛芬的较缓慢、更可控的释放。
除非另有指出，在II型溶出装置于900mL KH2PO4缓冲液pH 7.2中以50rpm浆速来评价所有体外释放性能。
实施例1
在一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M和HPMC K100LV)、甘氨酸和碳酸钠，其中在单片压制片中，HPMCK15M以布洛芬的18％重量的浓度(实施例1a)和布洛芬的21％重量的浓度(实施例1b)存在，HPMC K100LV以布洛芬的17％重量的浓度存在，甘氨酸以布洛芬的2.5％重量的浓度存在，并且碳酸钠以布洛芬的17％重量的浓度存在。具体的配方如下：
Figure A20078005053800131
将所有成分通过30目筛，并与剩余的制剂组分在V型混合器中混合。使用常规压制技术将所得粉末压制成片剂。
如在图1中所示，这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质、使得在约12小时内释放超过90％的体外释放曲线(in vitro release profile)。因此这种制剂克服了在延长的时段内基本上显示少于完全释放的很多布洛芬制剂所具有的主要问题之一。
实施例2
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK100M和HPMC K100LV)、碳酸钠、流动活性剂(flow agent)和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMC K100M以布洛芬的17％重量的浓度存在，HPMC K100LV以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在。具体的配方如下：
  实施例2   mg
  布洛芬   600
  HPMC K100M   100
  HPMC K100LV   100
  无水Na2CO3   150
  MCC PH102   150
  二氧化硅，Syloid 244   20
  硬脂酸镁   10
  总计：   1130
将制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。在这个实施例中，使用高粘度HPMC与低粘度HPMC介质的组合。
如在图2中所示，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。突释效应提供了在2小时内释放20％布洛芬，并在12至14小时期间内释放约90％的可用的布洛芬。
实施例3
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M和HPMC K100LV)、碳酸钠、甘氨酸、流动活性剂和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMC K15M以布洛芬的17％重量的浓度存在，HPMC K100LV以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在。
  实施例3   mg
  布洛芬   600
  HPMC K15M   100
  HPMC K100LV   100
  MCC PH102   100
  无水Na2CO3   150
  甘氨酸   15
  二氧化硅Syloid244   20
  硬脂酸镁   10
  总计：   1095
将制剂组分在V型混合器中混合。使用常规压制技术将所得粉末压制成片剂。在这个实施例中，使用高粘度HPMC与低粘度HPMC介质的组合。
如在图3中所示，这个实施例的结果证实了包括下述的体外释放曲线：提供了在2小时内释放20％布洛芬的突释效应、随后持续释放剩余物质，证明了在约11小时内释放100％所存在的布洛芬并在约8小时内释放超过90％。
实施例4
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK100M和HPMC K100LV)、碳酸钠、流动活性剂和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMC K100M以布洛芬的17％重量的浓度存在，HPMCK100LV以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在。具体的配方如下：
  实施例4   mg
  布洛芬   600
  HPMC K100M   100
  HPMC K100LV   100
  MCC PH102   100
  无水Na2CO3   150
  二氧化硅，Syloid 244   20
  硬脂酸镁   10
  总计：   1080
将制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。在这个实施例中，使用高粘度HPMC与低粘度HPMC介质的组合。
如在图4中所示，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。在2小时内释放20％布洛芬，随后逐渐持续释放，使得在12小时后释放约95％。
实施例5
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK100M)、聚氧化乙烯(PEO WSRN 301)、碳酸钠、甘氨酸、流动活性剂和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMC以布洛芬的17％重量的浓度存在，PEO以布洛芬的8.3％重量的浓度存在，甘氨酸以布洛芬的3％重量的浓度存在，并且碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在。
  实施例5   mg
  布洛芬   600
  PEO 301   50
  HPMC K100M   100
  MCC PH102   100
  无水Na2CO3   150
  甘氨酸   20
  二氧化硅，Syloid 244   20
  硬脂酸镁   10
  总计：   1050
将制剂组分在V型混合器中混合。使用常规压制技术将所得粉末压制成片剂。
如在图5中所示，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。对于这种制剂，在2小时内释放20％布洛芬，但是在12小时后证明了不完全释放。
实施例6
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M)、碳酸钾、微晶纤维素(PH105和PH 200)、流动活性剂和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMC以布洛芬的32％重量的浓度存在，并且碳酸钾以布洛芬的17％重量的浓度存在。
  实施例6   mg
  布洛芬90级   600
  MCC PH 105   210
  高级HPMC K15M   190
  MCC PH 200   100
  无水K2CO3   100
  1200
将制剂组分在V型混合器中混合。使用常规压制技术将所得粉末压制成片剂。
如在图6中所示，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。在2小时内释放20％布洛芬，且此后在15小时期间内持续释放。然而，该剂型显示不完全释放。
实施例7
在这个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M)、碳酸钠、微晶纤维素(MCC PH105和MCC PH200)，其中在压制的单片片剂中，HPMC以布洛芬的32％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的17％重量的浓度存在，MCC PH105以35％的浓度存在，并且MCC PH200以17％的浓度存在。
  实施例7   Mg
  布洛芬90级   600
  高级HPMC K15M   190
  NCC PH 105   210
  NCC PH 200   100
  无水Na2CO3   100
  1200
将所有成分通过30目筛。将布洛芬和MCC 105在V型混合器中预混合。所得的均匀预混合物与水制粒，干燥并随后与剩余的制剂组分在V型混合器中混合。使用常规压制技术将所得粉末压制成片剂。
如在图7中所示，这个实施例证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。突释效应在2小时内释放20％布洛芬，随后在接下来的10-12小时内相对恒定释放，并使得在12小时后释放约90％。
实施例8
在实施例1a的实施方案中，将由所述配方形成的片剂分裂成两个等份，并且将两个部分都置于溶出杯(dissolution vessel)中。
  实施例8   mg
  布洛芬90级   600
  HPMC K15M   110
  HPMC K100LV   100
  MCC PH102   100
  无水Na2CO3   150
  甘氨酸   15
  二氧化硅，Syloid 244   20
  硬脂酸镁   10
  总计：   1105
如在图8中所示，即使在压片后分裂成部分时，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。在每个实例中，在少于1小时内释放20％布洛芬，并在约12小时时已经释放基本上所有的布洛芬。
实施例9
在一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK15M)、碳酸钠、微晶纤维素(MCC PH 302)、甘氨酸和二氧化硅，其中在压制的单片片剂中，HPMC以布洛芬的33％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且MCC PH 302以33％的浓度存在。具体的配方如下：
  实施例9   mg
  布洛芬90级   300
  高级HPMC K15M   100
  MCC PH 302   100
  无水Na2CO3   50
  甘氨酸   7.5
  二氧化硅   5.5
  总计：   563
将所有成分通过30目筛，并在V型混合器中混合。所得的均匀预混合物与水制粒，干燥并随后与剩余的制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
如在图9中所示，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。在2小时内释放20％布洛芬，在约9小时内获得约90％释放，随后在16小时内获得100％释放。
实施例10
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)、精氨酸、流动活性剂和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMCK4M以布洛芬的32％重量的浓度存在，并且精氨酸以布洛芬的17％重量的浓度存在。
  实施例10   mg
  布洛芬90级   600
  二氧化硅   5.5
  MCC PH 105   210
  高级HPMC K4M   190
  精氨酸   100
  二氧化硅   5.5
  总计：   1111
将微晶纤维素MCC PH 105和5.5mg二氧化硅与布洛芬在V型混合器中预混合。然后将剩余的赋形剂与干的预混合粉末混合。使用常规技术将所得的压片制剂压制成片剂。
如在图10中所示，这个实施例的结果证实了包括下述的体外释放曲线：轻微的突释效应、随后持续释放剩余物质。尽管这种制剂的突释效应产生释放百分比的略微延迟性能，但是这种制剂证实了在8小时期间内释放超过90％。
实施例11
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)、碳酸钠、精氨酸、流动活性剂和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMC K4M以布洛芬的32％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且精氨酸以布洛芬的17％重量的浓度存在。
  实施例11   mg
  布洛芬90级   600
  二氧化硅   5.5
  MCC PH 105   210
  高级HPMC K4M   190
  无水Na2CO3   100
  MCC PH 200   100
  精氨酸   100
  二氧化硅   5.5
  硬脂酸   12
  总计：   1323
将微晶纤维素PH 105和5.5mg二氧化硅与布洛芬在V型混合器中预混合以形成预混合粉末。将剩余的赋形剂与所得的预混合粉末混合。使用常规技术将所得的压片制剂压制成片剂。
如在图11中所示，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。在少于两小时内初期释放超过20％布洛芬，并且在14小时期间内释放约90％。
实施例12
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)、微晶纤维素(MCC 105)、碳酸钠、流动活性剂和各种压片助剂，其中在单片片剂中，HPMC K4M以布洛芬的32％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且压片助剂Lactopress(12a)、磷酸二钙(12b)或预糊化淀粉(12c)以布洛芬的17％重量的浓度存在。
  实施例12a   mg
  布洛芬90级   600
  二氧化硅   5.5
  MCC PH 105   210
  高级HPMC K4M   190
  无水Na2CO3   100
  Lactopress   100
  二氧化硅   5.5
  硬脂酸   12
  总计：   1223
  实施例12b   mg
  布洛芬90级   600
  二氧化硅   5.5
  MCC PH 105   210
  高级HPMC K4M   190
  无水Na2CO3   100
  磷酸二钙   100
  二氧化硅   5.5
  硬脂酸   12
  总计：   1223
  实施例12c   mg
  布洛芬90级   600
  二氧化硅   5.5
  MCC PH 105   210
  高级HPMC K4M   190
  无水Na2CO3   100
  淀粉1500   100
  二氧化硅   5.5
  硬脂酸   12
  总计：   1223
将所有成分通过30目筛。将布洛芬、5.5mg二氧化硅和MCC 105在V型混合器中预混合。所得的均匀预混合物与水制粒，干燥并随后与剩余的制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得的压片制剂压制成片剂。
如在图12中所示，这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线，且当改变压片助剂选择时释放曲线很少变化或没有变化。体外曲线表明在2.0小时前释放超过20％并在恒定的释放速率下到14小时释放至少70％。
实施例13
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)、微晶纤维素(MCC 105)、碳酸钠、流动活性剂和各种压片助剂，其中在单片片剂中，HPMC K4M以布洛芬的32％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且交联羧甲纤维素钠以布洛芬的3％重量的浓度存在。
  实施例13   Mg
  布洛芬90级   600
  二氧化硅   5.5
  MCC PH 105   210
  高级HPMC K4M   190
  无水Na2CO3   100
  MCC PH 200   100
  交联羧甲纤维素钠   18
  二氧化硅   5.5
  硬脂酸～1％   12
  总计：   1241
将所有成分通过30目筛。将布洛芬、5.5mg二氧化硅和MCC 105在V型混合器中混合延长的时段。所得的均匀预混合物与水制粒，干燥并随后与剩余的制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得的压片制剂压制成片剂。
如在图13中所示，这个实施例的结果证实了包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。体外曲线表明在2.0小时前释放超过20％，随后以相对恒定的速率释放并到14小时时释放至少80％。
实施例14
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)、微晶纤维素(MCC PH 105和PH 200)、甘氨酸、交联羧甲纤维素钠、流动活性剂和各种压片助剂，其中在单片片剂中，HPMC K4M以布洛芬的32％重量的浓度存在，甘氨酸以布洛芬的8％重量的浓度存在并且交联羧甲纤维素钠以布洛芬的6％重量的浓度存在。
  实施例14   Mg
  布洛芬90级   600
  MCC PH 105   200
  二氧化硅   5.5
  高级HPMC K4M   190
  MCC PH 200   100
  甘氨酸   50
  交联羧甲纤维素钠   35
  二氧化硅   5.5
  硬脂酸～1％   12
  总计：   1198
将所有成分通过30目筛。将布洛芬、5.5mg二氧化硅和MCC 105在V型混合器中混合。所得的均匀预混合物与水制粒，干燥并随后与剩余的制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得的压片制剂压制成片剂。
如在图14中所示，这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。体外曲线表明在2.0小时前释放超过20％并在恒定的释放速率下到14小时时释放至少70％。
实施例15
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、聚氧化乙烯(PEO 301和PEO60K)、甘氨酸、碳酸钠、流动活性剂和各种压片助剂，其中在单片片剂中，PEO以布洛芬的31％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在，并且甘氨酸以布洛芬的38％重量的浓度存在。
  实施例15   Mg
  布洛芬   400
  PEO 301   50
  PEO 60K   75
  Na2CO3   100
  甘氨酸   150
  麦芽糖糊精M-580   100
  硬脂酸   10
  二氧化硅   10
  总计：   895
将所有成分通过30目筛。将布洛芬与制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
如在图15中所示，这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。体外曲线表明在2.0小时前释放超过20％并在恒定的释放速率下到8小时时释放至少80％。
实施例16
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、聚氧化乙烯(PEO 301、PEO60K)、甘氨酸、碳酸钠、流动活性剂和各种压片助剂，其中在单片片剂中，PEO以布洛芬的25％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在，并且甘氨酸以布洛芬的25％重量的浓度存在。
  实施例16   Mg
  布洛芬   400
  PEO 301   50
  PEO 60K   50
  Na2CO3   100
  甘氨酸   100
  麦芽糖糊精M-580   100
  硬脂酸   10
  二氧化硅   10
  总计：   820
将所有成分通过30目筛。将布洛芬与制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
如在图16中所示，这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。体外曲线表明在2.0小时前释放超过20％并在恒定的释放速率下到8小时时释放至少90％。
实施例17
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、聚氧化乙烯(PEO 301)、甘氨酸、碳酸钠和硬脂酸润滑剂，其中在单片片剂中，PEO以布洛芬的25％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在，并且甘氨酸以布洛芬的25％重量的浓度存在。
  实施例17   Mg
  布洛芬   400
  PEO 301   100
  Na2CO3   100
  甘氨酸   100
  硬脂酸   10
  总计：   710
将所有成分通过30目筛。将布洛芬与制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。体外曲线表明在2.0小时前释放超过20％，并以恒定的速率释放且释放至少80％。
实施例18
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、聚氧化乙烯(PEO 301)、甘氨酸、碳酸钠、交联羧甲纤维素钠、流动活性剂和各种压片助剂，其中在单片片剂中，PEO以布洛芬的25％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的25％重量的浓度存在，并且甘氨酸以布洛芬的25％重量的浓度存在。具体的配方如下：
  实施例18   Mg
  布洛芬   400
  PEO 301   100
  Na2CO3   100
  甘氨酸   100
  交联羧甲纤维素钠   50
  DCP   150
  硬脂酸   10
  总计：   910
将所有成分通过30目筛。将布洛芬与制剂组分在V型混合器中混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。体外曲线表明在2.0小时前释放超过20％，并以恒定的速率释放且释放至少90％。
体外数据的比较
BRUFEN RETARD是在欧洲可市售得到的布洛芬的持续释放制剂。BRUFEN RETARD片剂被特别配制以允许活性物质的逐渐释放，从而在给药间隔内得到稳定的水平和延长的持续时间的效力。BRUFEN RETARD是含有800mg布洛芬的薄膜包衣片。BRUFEN RETARD因其镇痛和抗炎作用而适用于治疗类风湿性关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎或斯蒂尔病)、强直性脊柱炎和骨关节炎。BRUFEN RETARD适用于治疗包括纤维组织炎的非关节性风湿病。BRUFEN RETARD适用于关节周围病状如肩周炎(囊炎)、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎和腰背痛。BRUFEN RETARD还可用于软组织损伤如扭伤和劳损。BRUFEN RETARD还因其镇痛作用而适用于缓解轻微至中度疼痛如痛经、牙痛、外阴切开术后疼痛和产后疼痛。
实施例19
在II型溶出装置中，以50rpm浆速用900mL KH2PO4缓冲液pH 7.2来评价BRUFEN RETARD片剂体外释放性能。如在图17中所示，这个实施例的结果证实了BRUFEN RETARD的体外数据结果。图显示了BRUFENRETARD不具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。BRUFEN RETARD未能在2.0小时之前递送释放至少20％的布洛芬并以恒定释放速率下在14小时时释放至少70％。
实施例20-体内试验
在体内测试中，比较服用包括本发明调释制剂的片剂的受治疗者的血清浓度与服用即时释放布洛芬片剂(IB 200mg和
Figure A20078005053800252
600mg)的受治疗者的血清浓度。包括本发明调释制剂的片剂证实了突释效应、随后在延长的时间期限内的持续释放和治疗浓度，而其他两种即时释放制剂并未证实这些。对于
Figure A20078005053800253
IB，受治疗者血液中的最低平均血清布洛芬浓度为8μg/ml和10μg/ml之间。
比较来自实施例1的1a和1b的调释固体剂型的体内行为与即时释放制剂
Figure A20078005053800254
的体内行为。开放标签研究(open-label study)涉及年龄超过18岁的10位健康男性志愿者。在至少10小时的过夜禁食后，每位受治疗者接受两种上述的调释片剂中一种的1次600mg剂量，或每四小时接受200mg即时释放制剂
Figure A20078005053800255
IB、共3次剂量，或接受
Figure A20078005053800256
的1次600mg片剂。在给药之前和在给药之后于特定间隔(直到12小时)采集88个血液样品。
在离心前将血样保持在冰浴中，且在冷冻条件下以35000rpm尽快地离心7分钟。将每个血液收集管中所收集的血浆等分到预冷却的标记的聚丙烯管中。将样品保持在冰浴中，然后在-25℃±10℃冷冻贮藏直至测定。
血浆样品通过充分验证过的HPLC法来分析。分析物通过反相色谱法来分离。测定的评价通过构建包括布洛芬0.400μg/ml至51.200μg/ml(人血浆中)的范围的八点校准曲线(除了零浓度之外)来进行。校准曲线的斜率和截距通过加权直线回归分析(1/浓度2)来确定。结果在图18中描述。
表1.90％CI的总结
Figure A20078005053800261
D为3×200mg
Figure A20078005053800262
IB
E为1×600mg
Figure A20078005053800263
治疗(B&C)对治疗E
在施用1次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B&C)后对布洛芬的全身暴露(systematic exposure)类似于当与施用1次
Figure A20078005053800264
600mg片剂比较时所获得的对布洛芬的全身暴露。来自1次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗A-C)的对布洛芬的峰暴露显著低于来自
Figure A20078005053800265
600mg片剂的对布洛芬的峰暴露。比较具有中间Tmax值5.0小时的1次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B&C)与1.5小时Tmax的1次
Figure A20078005053800266
600mg片剂来调整吸收时间。
治疗(B&C)对治疗D
在施用1次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B&C)后对布洛芬的全身暴露类似于当与施用三次IB 200mg片剂比较时所获得的对布洛芬的全身暴露。来自1次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B&C)的对布洛芬的峰暴露显著低于来自3次IB 200mg片剂的对布洛芬的峰暴露。比较具有中间Tmax值5.0小时的1次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B&C)与1.0小时Tmax的三次IB 200mg片剂来调整吸收时间。
图18描述了上文论述的结果。治疗D显示了初期突释，它在4小时时降至波谷，且然后施用第二颗片剂。这种波谷在第8小时再次发生。这种波谷构成了被认为是治疗性的布洛芬的最低血浆浓度。认为约6.4-10μg/ml的平均布洛芬血浆浓度是被认为临床上有效的在血液中所需的布洛芬浓度。治疗E显示了布洛芬的急剧初期突释，随后平稳下降，在约6小时时降至低于治疗阈值。
治疗B和C具有布洛芬的初期突释，在约0.5至1小时达到6.4μg/ml的水平，并保持此水平直到约第12小时。本发明提供了单剂量的布洛芬，其提供了类似于布洛芬的即时释放制剂的初期突释，且然后提供了持续约12小时的6.4μg/ml以上的平均布洛芬血浆浓度。
实施例21
在另一个实施方案中，制剂包括与交联羧甲纤维素钠和甘氨酸组合的两种粘度的HPMC、两种颗粒尺寸的硅化MCC、以及硬脂酸润滑剂，其中在单片片剂中，组合的HPMC以基于存在于制剂中的布洛芬的约32％存在，其中HPMC K100LV与HPMC K4M分别以约1∶2的重量比存在，并且硅化MCC以约2∶1的重量比的Prosolv50和Prosolv90、以基于存在于制剂中的布洛芬的约50％的组合浓度存在。
  实施例21   mg/片
  HPMC K4M   125
  HPMC K100LV   65
  MCC(Prosolv SMCC 50，约60um)   200
  MCC(Prosolv SMCC 90，约110um)   100
  交联羧甲纤维素钠(AcDiSol)   35
  甘氨酸   50
  布洛芬(90级)   600
  二氧化硅   12
  硬脂酸   12
  总计   1199
将所有成分通过30目筛。将布洛芬与6mg二氧化硅以约100∶1比率在V型混合器中预混合。将所得的预混合布洛芬粉末与剩余的赋形剂混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
如在图19中所示，这个实施例的结果证实了本发明具有包括下述的体外释放曲线：突释效应、随后在16小时期间内持续释放剩余物质，且在2.0小时内发生的释放超过30％。
实施例22
在另一个实施方案中，制剂包括与交联羧甲纤维素钠和甘氨酸组合的两种粘度的HPMC、两种颗粒尺寸的硅化MCC、以及硬脂酸润滑剂。这种制剂在其比例上类似于实施例21的制剂，除了所得的单片片剂包含实施例21的量的大约一半。因此这种制剂包括具有基本上与实施例21相同的成分的两个片剂剂量单位。
  实施例22   mg/片
  HPMC K4M   63
  HPMC K100LV   33
  MCC(Prosolv SMCC 50，约60um)   100
  MCC(Prosolv SMCC 90，约110um)   50
  交联羧甲纤维素钠(AcDiSol)   18
  甘氨酸   25
  布洛芬(90级)   300
  二氧化硅   6
  硬脂酸   6
  总计   600
将所有成分通过30目筛。将布洛芬与3mg二氧化硅以约100∶1比率在V型混合器中预混合。将干预混合粉末与剩余的赋形剂混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。
实施例23
如也在实施例21中示例的，这种制剂包括与交联羧甲纤维素钠和甘氨酸一起的两种不同粘度的HPMC和两种不同颗粒尺寸的硅化MCC。在这种制剂中，硅化MCC以基于所存在的布洛芬的约42％的浓度存在，并且Prosolv 50与Prosolv 90的重量比为约1∶1.5。
  实施例23   mg/片
  HPMC K4M   125
  HPMC K100LV   65
  MCC(Prosolv SMCC 50，约60um)   100
  MCC(Prosolv SMCC 90，约110um)   150
  交联羧甲纤维素钠(AcDiSol)   35
  甘氨酸   50
  布洛芬(90级)   600
  二氧化硅   12
  硬脂酸   12
  总计   1049
将所有成分通过30目筛。将布洛芬与6mg二氧化硅以约100∶1比率在V型混合器中预混合。然后将干预混合布洛芬粉末与剩余的赋形剂混合。使用常规技术将所得粉末压制成片剂。
这个实施例的结果证实了本发明具有包括突释效应、随后持续释放剩余物质的体外释放曲线。

Claims (19)

1.一种用于在口服施用布洛芬后进行调释的固体剂型，其包括：
具有两种不同粘度的亲水性聚合物，其包括具有第一低粘度的第一亲水性聚合物和具有至少4000cps的第二较高粘度的第二亲水性聚合物，其中所述第一亲水性聚合物以范围为布洛芬的5％至15％重量的浓度存在，且所述第二亲水性聚合物以范围为布洛芬的约15％至约30％重量的较高浓度存在；
所述固体剂型中的300mg至800mg布洛芬，其均匀分散于所述亲水性聚合物中；
溶出添加剂，其以范围为布洛芬的10％至35％重量的量分散于所述亲水性聚合物中，其中所述溶出添加剂为碳酸钠、甘氨酸、精氨酸、交联羧甲纤维素钠或其组合；和
惰性制剂添加剂，其以范围为布洛芬的15％至75％重量的量分散于所述羟丙基甲基纤维素中，其中所述制剂添加剂包括微晶纤维素；
其中在口服施用或暴露于搅动的水介质后在2小时内释放至少20％的布洛芬，然后在至少8小时期间内以相对恒定的速率释放布洛芬。
2.一种用于在口服施用布洛芬后进行调释的固体剂型，其包括：
具有两种不同粘度的亲水性聚合物，其包括具有第一低粘度的第一亲水性聚合物和具有至少4000cps的第二较高粘度的第二亲水性聚合物，其中所述第二亲水性聚合物以约为所述第一亲水性聚合物的浓度的两倍的浓度存在，所述聚合物以范围为布洛芬的30％至40％重量的组合浓度存在；
所述固体剂型中的300mg至800mg布洛芬，其均匀分散于所述亲水性聚合物中；
溶出添加剂，其以范围为布洛芬的10％至35％重量的量分散于所述亲水性聚合物中，其中所述溶出添加剂为碳酸钠、甘氨酸、精氨酸、交联羧甲纤维素钠或其组合；和
惰性制剂添加剂，其以范围为布洛芬的15％至75％重量的量分散于所述羟丙基甲基纤维素中，其中所述制剂添加剂包括微晶纤维素；
其中在口服施用或暴露于搅动的水介质后在2小时内释放至少20％的布洛芬，然后在至少8小时期间内以相对恒定的速率释放布洛芬；在这种施用或暴露后在不超过14小时期间内释放至少70％的布洛芬。
3.根据权利要求1或2所述的固体剂型，其中所述亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求1或2所述的固体剂型，其中所述第一亲水性聚合物具有100cps的粘度。
5.根据权利要求4所述的固体剂型，其中所述第一亲水性聚合物为以范围为布洛芬的10-15％重量的浓度存在的HPMC 100LV，并且所述第二亲水性聚合物为以范围为布洛芬的20-30％重量的浓度存在的HPMCK4M。
6.根据权利要求1或2所述的固体剂型，其中所述微晶纤维素包括具有第一颗粒尺寸的第一微晶纤维素和具有第二颗粒尺寸的第二微晶纤维素。
7.根据权利要求6所述的固体剂型，其中所述微晶纤维素包括具有60μm的第一颗粒尺寸的第一硅化微晶纤维素和具有110μm的第二颗粒尺寸的第二硅化微晶纤维素。
8.根据权利要求7所述的固体剂型，其中所述第一硅化微晶纤维素和所述第二硅化微晶纤维素以范围为0.7∶1至2∶1的重量比存在，所述第一硅化微晶纤维素和所述第二硅化微晶纤维素以布洛芬的40％至60％重量的组合浓度存在。
9.根据权利要求1和2所述的固体剂型，其中所述溶出添加剂包括甘氨酸和交联羧甲纤维素钠。
10.根据权利要求9所述的固体剂型，其中甘氨酸和交联羧甲纤维素钠各自都以范围为布洛芬的5-10％重量的浓度存在。
11.一种用于调释布洛芬的方法，其中在暴露于水介质后布洛芬的突释使其快速被释放，然后在至少8小时期间内以相对恒定的速率释放布洛芬，所述方法包括：
提供固体剂型，其是以通过对所述固体剂型组分的均匀混合物进行压制而形成的压制基体片剂的形式，其中所述组分包括：
具有两种不同粘度的亲水性聚合物，其包括具有第一较低粘度的第一亲水性聚合物和具有至少4000cps的第二粘度的第二亲水性聚合物，其中所述第一亲水性聚合物以范围为布洛芬的5％至15％重量的浓度存在，且所述第二亲水性聚合物以范围为布洛芬的约15％至约30％重量的较高浓度存在；
所述固体剂型中的300mg至800mg布洛芬，其均匀分散于所述亲水性聚合物中；
溶出添加剂，其以范围为布洛芬的10％至35％重量的量分散于所述亲水性聚合物中，其中所述溶出添加剂为碳酸钠、甘氨酸、精氨酸、交联羧甲纤维素钠或其组合；和
惰性制剂添加剂，其以范围为布洛芬的15％至75％重量的量分散于所述羟丙基甲基纤维素中，其中所述制剂添加剂包括微晶纤维素。
12.根据权利要求11所述的用于调释布洛芬的方法，其中所述亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
13.根据权利要求11所述的用于调释布洛芬的方法，其中所述第一亲水性聚合物具有100cps的粘度。
14.根据权利要求13所述的用于调释布洛芬的方法，其中所述第一亲水性聚合物为以范围为布洛芬的10-15％重量的浓度存在的HPMC 100LV，并且所述第二亲水性聚合物为以范围为布洛芬的20-30％重量的浓度存在的HPMC K4M。
15.根据权利要求11所述的用于调释布洛芬的方法，其中所述微晶纤维素包括具有第一颗粒尺寸的第一硅化微晶纤维素和具有第二颗粒尺寸的第二硅化微晶纤维素。
16.根据权利要求15所述的用于调释布洛芬的方法，其中所述微晶纤维素包括具有60μm的第一颗粒尺寸的第一硅化微晶纤维素和具有110μm的第二颗粒尺寸的第二硅化微晶纤维素。
17.根据权利要求16所述的用于调释布洛芬的方法，其中所述第一硅化微晶纤维素和所述第二硅化微晶纤维素以范围为0.7∶1至2∶1的重量比存在，其中所述纤维素以布洛芬的40％至60％重量的组合浓度存在。
18.根据权利要求11所述的用于调释布洛芬的方法，其中所述溶出添加剂包括甘氨酸和交联羧甲纤维素钠。
19.根据权利要求18所述的用于调释布洛芬的方法，其中甘氨酸和交联羧甲纤维素钠各自都以范围为布洛芬的5-10％重量的浓度存在。
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