TW201813641A - 含有兒茶酚－ｏ－甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明有關於一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法。此口服醫藥組成物包含兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑或其醫藥可接受鹽類、第一崩解劑以及第二崩解劑，其中第一崩解劑可例如為羧甲基澱粉鈉，而第二崩解劑可例如為波拉克林鉀。藉由調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，以增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率，且與市售產品具有生體相等性。
Description
本發明是有關於一種口服醫藥組成物及其製造方法，特別是有關於一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑以及複數種崩解劑之口服醫藥組成物及其製造方法。
安特卡朋(Entacapone)為一種兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑(catechol-O-methyl transferase(COMT)inhibitor)，於美國專利第5,446,194號揭示其為可用於治療帕金森氏症(Parkinson’s Disease)的藥物。
由於安特卡朋的溶離率及生體可用率低，須經由溶解增進劑使安特卡朋盡快地從醫藥組成物釋放出來。溶解增進劑為任何可增進溶解之藥劑，包含崩解劑。醫藥組成物可根據實際需求，考慮活性劑與溶解增進劑的化學與物理特性，選擇不同特性之崩解劑與活性劑。另外，亦須考慮上述活性劑與溶解增進劑的化學與物理特性，與其他輔助劑一起製備組成物。
台灣專利公告號第I222367號揭露一種口服緻密組成物，其包含安特卡朋、耐特卡朋(nitecapone)、或其醫藥可接受鹽，並使用交聯聚羧甲基纖維素鈉作為崩解劑(溶解增進劑)。上述成分經壓緊粉碎一或多次而得的顆粒，再加入潤滑劑、助流劑或上述之混合物，以壓製成錠劑。
另外，台灣專利公告號第I388336號亦揭露一種用於治療帕金森氏症之醫藥組成物及其製備方法。此醫藥組成物包含左旋多巴(Levodopa)、卡比多巴(Carbidopa)及安特卡朋或其醫藥可接受鹽，並使用交聯聚維酮(Crospovidone)作為崩解劑。
惟上述前案尚無針對包括安特卡朋或其醫藥可接受鹽類以及特定數種崩解劑之口服醫藥組成物，更未證實此特定組成之口服醫藥組成物之療效的生體相等性。
有鑑於此，亟需開發一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法，以提供醫療所需。
因此，本發明之一態樣是在提供一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其係調整第一崩解劑以及第二崩解劑於含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之比例，以增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率，且與市售產品具有生體相等性。此口服醫藥組成物包含兒荼酚-O-甲基轉移酶抑 制劑或其醫藥可接受鹽類、第一崩解劑以及第二崩解劑，其中第一崩解劑可例如為羧甲基澱粉鈉，而第二崩解劑可例如為波拉克林鉀。藉由調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，以增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率，且與市售產品具有生體相等性。
本發明之另一態樣係在提供一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其係先對兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑與第一崩解劑進行濕式造粒步驟，再加入第二崩解劑並進行壓錠步驟，藉此製得錠劑形式的口服醫藥組成物。
根據本發明之上述態樣，提出一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物。在一實施例中，此口服醫藥組成物可包括但不限於兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑、第一崩解劑以及第二崩解劑。在一例示中，前述之兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑可包含安特卡朋(entacapone)或其醫藥可接受鹽，且兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑具有有效劑量。前述之第一崩解劑可例如為羧甲基澱粉鈉，而第二崩解劑可例如為波拉克林鉀。基於口服醫藥組成物之總含量為100重量%，羧甲基澱粉鈉之含量可例如為至少4重量%，波拉克林鉀之含量可例如為至少2重量%。
依據本發明一實施例，基於上述含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之總含量為100重量%，羧甲基澱粉鈉的含量可例如為6重量%至16重量%， 且波拉克林鉀的含量可例如為2重量%至12重量%。在其他例子中，基於上述含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之總含量為100重量%，羧甲基澱粉鈉的含量可例如為8重量%至10重量%，且波拉克林鉀的含量可例如為4重量%至6重量%。
依據本發明一實施例，上述含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物可例如為錠劑。
依據本發明一實施例，上述兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之有效劑量可例如為5毫克至400毫克。在一些例子中，上述兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之有效劑量可例如為100毫克至200毫克。在其他例子中，上述兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之有效劑量可例如為200毫克。
根據本發明之另一態樣，提出一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法。在一實施例中，首先，提供混合物，其中混合物包含兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑以及第一崩解劑。兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑可包含安特卡朋(entacapone)或其醫藥可接受鹽，第一崩解劑可例如為羧甲基澱粉鈉。接下來，進行濕式造粒步驟，使前述混合物形成第一混合物顆粒。然後，將前述第一混合物顆粒與第二崩解劑混合，以獲得第二混合物顆粒，其中第二崩解劑可例如為波拉克林鉀。之後，進行壓錠步驟，將第二混合物顆粒壓製成口服醫藥組成物，其中口服醫藥組成物為複數個錠劑。基於口服醫藥組成物之總含量為100重量%，兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑具有一有效劑 量，羧甲基澱粉鈉之含量為至少4重量%，波拉克林鉀之含量為至少2重量%。
依據本發明一實施例，在上述濕式造粒步驟與壓錠步驟之間，更包含將輔助劑加入第二混合物顆粒中，以獲得第三混合物。在此實施例中，前述輔助劑可包括稀釋劑、黏合劑、潤滑劑或上述之任意混合，且基於口服醫藥組成物之總含量為100重量%，輔助劑之含量可例如為0.25重量%至65重量%。
應用本發明之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法，其利用調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，並不同步驟分別加入第一崩解劑以及第二崩解劑，藉此增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率，且經實驗證實所得的口服醫藥組成物與市售產品具有生體相等性。
101/102/202/203/304/305/306/307/405/408/409‧‧‧曲線
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下：〔圖1〕係繪示根據本發明實施例一之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖。
〔圖2〕係繪示根據本發明實施例二之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖。
〔圖3〕係繪示根據本發明實施例三之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖。
〔圖4〕係繪示根據本發明實施例四之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖。
承前所述，本發明提供一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法，其係利用調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，並不同步驟分別加入第一崩解劑以及第二崩解劑，藉此增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率。
申言之，本發明此處所稱的「兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑」，可包括但不限於安特卡朋(entacapone)或其醫藥可接受鹽。
本發明之技術特徵在於使用複數種崩解劑，藉由調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，並不同步驟分別加入第一崩解劑以及第二崩解劑，藉此增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率。在一個例子中，本發明之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物包含二種特定比例之第一崩解劑以及第二崩解劑。
本發明此處所稱的「第一崩解劑」，係指具有吸水膨脹(swelling)的性質使錠劑在消化道崩解而釋出活性成分者，其可包括但不限於羧甲基澱粉鈉。本發明此處所稱的「第二崩解劑」，係指兼具水滲透(wicking)與吸水膨 脹之雙重性質使錠劑在消化崩解而釋出活性成分者，其可包括但不限於波拉克林鉀。
一般而言，基於上述口服醫藥組成物之總含量為100重量%，羧甲基澱粉鈉之含量可例如為至少4重量%，波拉克林鉀之含量可例如為至少2重量%。較佳者，基於上述口服醫藥組成物之總含量為100重量%，羧甲基澱粉鈉的含量可例如為6重量%至16重量%，且波拉克林鉀的含量可例如為2重量%至12重量%。更佳者，基於上述口服醫藥組成物之總含量為100重量%，羧甲基澱粉鈉的含量可例如為8重量%至10重量%，且波拉克林鉀的含量可例如為4重量%至6重量%。倘若羧甲基澱粉鈉之含量少於4重量%，或波拉克林鉀之含量少於2重量%，則所得的口服醫藥組成物無法與市售產品具有生體相等性。
在其他實施例中，上述含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物更可選擇性包含一輔助劑。在一例子中，輔助劑可包括稀釋劑、黏合劑、潤滑劑或上述之任意混合。前述稀釋劑之具體例子可包括但不限於微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose；hyprormellose；HPMC)、聚維酮(povidone)、澱粉、預膠凝化澱粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸鈣、硫酸鈣糖、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氯化鈉、氯化鉀、氧化鎂、聚甲基丙烯酸酯、滑石或上述之任意混合。前述稀釋劑以甘露糖醇及微晶纖維素為較佳。
前述黏合劑之具體例子可包括但不限於甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮、交聯聚維酮、澱粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚乙烯醇、明膠、矽酸鎂鋁或上述之任意混合。前述黏合劑以聚維酮為較佳。
前述潤滑劑之具體例子可包括但不限於氧化鎂、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基硫酸鈉、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、反丁烯二酸硬脂鈉、甘油基棕櫚酸硬脂酸酯、普羅莎姆(poloxamer)、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、氫化植物油、氫化蓖麻油、輕礦油或上述之任意混合。前述潤滑劑以硬脂酸鎂為較佳。
在另一例子中，基於口服醫藥組成物之總含量為100重量%，輔助劑之含量可例如為0.25重量%至65重量%。在又一例子中，基於口服醫藥組成物之總含量為100重量%，稀釋劑之含量可例如為30重量%至65重量%，黏合劑之含量可例如為0.5重量%至5重量%，潤滑劑之含量可例如為0.25重量%至5重量%。倘若上述含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物選擇性添加輔助劑，可有助於使兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑於口服醫藥組成物中分布得更均勻。
本發明另提出一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法。在一實施例中，首先，提供混合物，其中混合物包含兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑以及第一崩解劑。兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑、第一 崩解劑悉如前述，此處不再贅述。接下來，進行濕式造粒步驟，使前述混合物形成第一混合物顆粒。然後，將前述第一混合物顆粒與第二崩解劑直接混合，以獲得第二混合物顆粒，其中第二崩解劑悉如前述，此處不再贅述。之後，進行壓錠步驟，將第二混合物顆粒壓製成口服醫藥組成物，其中口服醫藥組成物為複數個錠劑。基於口服醫藥組成物之總含量為100重量%，兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑具有一有效劑量，羧甲基澱粉鈉之含量為至少4重量%，波拉克林鉀之含量為至少2重量%。
在其他實施例中，上述濕式造粒步驟與壓錠步驟之間的直接混合步驟，更可包含將輔助劑加入第二混合物顆粒中，以獲得第三混合物。輔助劑悉如前述，此處不再贅述。
本發明利用調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，並不同步驟分別加入第一崩解劑以及第二崩解劑，藉此增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率，且經實驗證實所得的口服醫藥組成物與市售產品具有生體相等性。在此說明的是，本發明先於濕式造粒步驟加入第一崩解劑，因此濕式造粒步驟可賦予第一混合物顆粒有較佳的顆粒性與流動性。關於濕式造粒步驟可賦予第一混合物顆粒有較佳的顆粒性與流動性，乃本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者所熟知之技術，在此不另贅述。之後，直接混合第一混合物顆粒及第二崩解劑，使第二混合物顆粒具有較佳的安定性。如此一來，由此所得 之第二混合物顆粒可兼具較佳的流動性及安定性，在後續壓錠步驟後，所得之錠劑具有較佳的安定性，且與原廠錠劑具有生體相等性。
以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。
此實施例係將表1所列之方劑以濕式造粒製得含有安特卡朋之顆粒。首先，將含有安特卡朋、交聯聚維酮或羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合，與水倒入造粒機進行造粒，乾燥後製錠，其中所得之錠劑為含有6重量%不同崩解劑之安特卡朋200毫克錠劑(總錠重660毫克)，其餘重量%為微晶纖維素及硬脂酸鎂。前述微晶纖維素及硬脂酸鎂可使用習知配方，且微晶纖維素及硬脂酸鎂並不影響崩解效果，故此處不另贅述。
接下來，使用溶離槳法(Paddle method)進行溶解試驗，其係利用50rpm速率與900毫升純水，試驗每一 種方劑的溶解。然後，利用市售UV/VIS光譜光度計(例如Beckman DU-640i,Beckman Instruments,Inc,USA)，以光譜光度測定法，進一步測定安特卡朋的釋出量，其中偵檢波長為313奈米(nm)，結果如圖1所示。圖1之縱軸代表溶解率(%)，橫軸代表溶解試驗進行的時間(分鐘)。
請參閱圖1，其係繪示根據本發明實施例一之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖，其中曲線102代表方劑1之溶離曲線，曲線102代表方劑2之溶離曲線。
由圖1結果顯示，於6重量%不同常見溶解改良劑中，羧甲基澱粉鈉在將安特卡朋從口服醫藥組成物釋出上比交聯聚維酮有效，而且實施例1的溶解試驗證明，以羧甲基澱粉鈉作為崩解劑的方劑2最先於15分鐘溶出超過40%的安特卡朋，優於交聯聚維酮(溶出的安特卡朋未達40%)。
此實施例係將表2所列之方劑以濕式造粒製得含有安特卡朋之顆粒，其係將含有安特卡朋與較高重量%(6重量%與16重量%)之羧甲基澱粉鈉以及其餘重量%之微晶纖維素及硬脂酸鎂混合，與水倒入市售造粒機進行造粒，乾燥後製錠(總錠重660毫克)。前述微晶纖維素及硬脂酸鎂可使用習知配方，且微晶纖維素及硬脂酸鎂並不影響崩解效果，故此處不另贅述。接下來，使用與實施例1相同的方法進行溶解試驗，並測定安特卡朋的釋出量，其結果如圖2所 示。
請參閱圖2，其係繪示係繪示根據本發明實施例二之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖，其中曲線202代表方劑2之溶離曲線，曲線203代表方劑3之溶離曲線。
由圖2之溶解試驗結果顯示，經60分鐘的溶解試驗後，含6重量%羧甲基澱粉鈉之方劑2的溶解率為48.4%，而含16重量%羧甲基澱粉鈉之方劑3的溶解率為52.5%，代表含16重量%羧甲基澱粉鈉之方劑3的崩解增進效果稍高，優於方劑2。
鑒於羧甲基澱粉鈉在將安特卡朋從口服醫藥組成物釋出上增進效果有限，另由實施例2得6重量%與16重量%增進效果相近，故此實施例係取10重量%羧甲基澱粉鈉添加不同重量%之溶解崩解劑波拉克林鉀，配製如表3所列之方劑。
申言之，表3所列之方劑以濕式造粒製得含有安特卡朋(200毫克)之顆粒。接下來，將含有安特卡朋、10重量%羧甲基澱粉鈉以及其餘重量%之微晶纖維素及硬脂酸鎂混合，與適量的水倒入造粒機進行造粒。所得粒劑經乾燥後，另添加不同重量%(2重量%、4重量%、6重量%及12重量%)之波拉克林鉀混合製錠(總錠重660毫克)。前述微晶纖維素及硬脂酸鎂可使用習知配方，且微晶纖維素及硬脂酸鎂並不影響崩解效果，故此處不另贅述。之後，使用與實施例1相同的方法進行濕式造粒以製得含有安特卡朋之顆粒，並進行溶解試驗，以測定安特卡朋的釋出量，其結果如圖3所示。
請參閱圖3，其係繪示係繪示根據本發明實施例三之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖，其中曲線304代表方劑4之溶離曲線，曲線305代表方劑5之溶離曲線，曲線306代表方劑6之溶離曲線，曲線307代表方劑7之溶離曲線。
由圖3溶解試驗顯示，10重量%羧甲基澱粉鈉分別與2重量%、4重量%、6重量%與12重量之%波拉克林鉀結合的崩解劑，使安特卡朋之溶出隨著波拉克林鉀之重量%增加，而有增進的效果。
根據“the Handbook of Pharmaceutical Excipients”(藥用賦形劑手冊)(Raymond C Rowe,Paul J Sheskey and Marian E Quinn,Sixth Edition,The pharmaceutical Press,London,2009)，其在係以2至10重量%為錠劑崩解劑，通常以2重量%可崩解。因安特卡朋生體可用率低，故先以方劑5做先導性體內試驗(Pilot BE study)，讓6位受試者在口服安特卡朋前至少禁食十小時，服藥後仍需禁食4小時，進行隨機、單劑量與雙向交叉方式分析。本實施例所得之方劑5與市售習知Comtan®相較，兩者之血漿最大濃度(Cmax)的比值與Ln(AUC0-∞)的比值分別為1.0547與0.9615。
上述Cmax是指該受試者在給藥後平均達1至2小時，安特卡朋在血漿中最大濃度值(maximum concentration)。
上述AUC0-∞係指該受試者在給藥後，安特卡朋在血漿中之血藥濃度(C)隨時間變化(從0到∞)的曲線，利用積分得到的曲線下面積(或稱血藥面積，area under the curve；AUC)。上述Ln(AUC0-∞)則為(AUC0-∞)的自然對數值。
由先導性體內試驗獲得方劑5，即10重量%羧甲基澱粉鈉與4重量%波拉克林鉀之體內安特卡朋濃度略較市售習知Comtan®偏高，故測試調降羧甲基澱粉鈉8重量%、4重量%，再分別與4重量%波拉克林鉀搭配，其餘重量%之微晶纖維素及硬脂酸鎂，配製成如表4所列之方劑8及方劑9。前述微晶纖維素及硬脂酸鎂可使用習知配方，且微晶纖 維素及硬脂酸鎂並不影響崩解效果，故此處不另贅述。
接下來，使用與實施例1相同的方法進行濕式造粒以製得含有安特卡朋之顆粒(總錠重660毫克)，並進行溶解試驗，以測定安特卡朋的釋出量，其結果如圖4所示。
請參閱圖4，其係繪示係繪示根據本發明實施例四之含有安特卡朋的數個口服醫藥組成物之溶離曲線圖，其中曲線405代表方劑5之溶離曲線，曲線408代表方劑8之溶離曲線，曲線409代表方劑9之溶離曲線。
由圖4的結果可知，調降羧甲基澱粉鈉，可隨其重量%降低而使安特卡朋溶出降低，因先導性體內試驗其與市售習知Comtan®其Cmax的比值與Ln(AUC0-∞)比值分別為1.0547與0.9615，僅略高市售習知Comtan®，故以方劑9，即8重量%羧甲基澱粉鈉與4重量%波拉克林鉀搭配，進行安特卡朋體內正試驗。
實驗試驗方法簡述如下。首先，讓36位受試者在口服安特卡朋前至少禁食十小時，服藥後仍需禁食4小時，進行隨機、單劑量與雙向交叉方式。每次給藥後之下列時間點(0、0.117、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8小時)採血漿樣品用於藥物動力學分析， 所得之結果列於表5。
由上表5可得知，本發明含有8重量%之第一崩解劑羧甲基澱粉鈉及4重量%之第二崩解劑波拉克林鉀之安特卡朋口服醫藥組成物與市售習知Comtan®之藥物動力學參數所得之數據差距經過統計後，二者藥物動力學參數Cmax比值、Ln(AUC0-t)比值及Ln(AUC0-∞)比值並未有顯著的差異，故評估兩者具有生體相等性。
上述實施例中，每組數據之樣本數至少為3個(n≧3)。
綜言之，由上述數個實施例證實，本發明利用調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，並不同步驟分別加入第一崩解劑以及第二崩解劑，確實可有效增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率，且經實驗證實所得的口服醫藥組成物與市售產品具有生體相等性。另外，上述數個實施例所得之安特卡朋口服醫藥組成物具較佳的安定性。在其他實施例中，將本發明口服醫藥組成物所製得之錠劑進一步置於塑膠容器〔例如高密度聚乙烯(high density polyethylene；HDPE)塑膠瓶〕中，其安定性更優於置於暗色避光玻璃瓶之市售產品。
需補充的是，本發明雖以特定的組成、特定的製程、特定配方的試劑、特定的分析方法或特定儀器作為例示，說明本發明之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法，亦可使用其他的組成、其他的製程、其他配方的試劑、其他的分析方法或其他儀器進行。
由上述實施例可知，本發明的含有兒荼酚-O-甲基轉移酚抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法，其利用調整第一崩解劑以及第二崩解劑於口服醫藥組成物之比例，並不同步驟分別加入第一崩解劑以及第二崩解劑，藉此增加兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑從口服醫藥組成物之釋出速率，且經實驗證實所得的口服醫藥組成物與市售產品具有生體相等性。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (19)
- 一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，包含：兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑，其中該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑包含安特卡朋(entacapone)或其醫藥可接受鹽，且該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑具有一有效劑量；一第一崩解劑，其中該第一崩解劑為羧甲基澱粉鈉，且基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之一總含量為100重量%，該羧甲基澱粉鈉之一含量為至少4重量%；以及一第二崩解劑，其中該第二崩解劑為波拉克林鉀，且基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之一總含量為100重量%，該波拉克林鉀之一含量為至少2重量%。
- 根據申請專利範圍第1項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其中基於該口服醫藥組成物之該總含量為100重量%，該羧甲基澱粉鈉的該含量為6重量%至16重量%，且該波拉克林鉀的該含量為2重量%至12重量%。
- 根據申請專利範圍第1項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其中基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之該總含量為100重量%，該羧甲基澱粉鈉的該含量為8重量%至10重量%，且該波拉克林鉀的該含量為4重量%至6重量%。
- 根據申請專利範圍第1項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其中該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物為一錠劑。
- 根據申請專利範圍第1項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其中該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之該有效劑量為5毫克至400毫克。
- 根據申請專利範圍第1項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其中該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之該有效劑量為100毫克至200毫克。
- 根據申請專利範圍第1項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其中該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之該有效劑量為200毫克。
- 根據申請專利範圍第1項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，更包含一輔助劑，其中該輔助劑包括一稀釋劑、一黏合劑、一潤滑劑或上述之任意混合，且基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之該總含量為100重量%，該輔助劑之一含量為0.25重量%至65重量%。
- 一種含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，包含：提供一混合物，包含：兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑，其中該兒荼酚-O- 甲基轉移酶抑制劑包含安特卡朋(entacapone)或其醫藥可接受鹽；以及一第一崩解劑，其中該第一崩解劑為羧甲基澱粉鈉；進行一濕式造粒步驟，使該混合物形成一第一混合物顆粒；將該第一混合物顆粒與一第二崩解劑混合，以獲得一第二混合物顆粒，其中該第二崩解劑為波拉克林鉀；以及進行一壓錠步驟，將該第二混合物顆粒壓製成該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物，其中該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物為複數個錠劑，且其中基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之一總含量為100重量%，該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑具有一有效劑量，該羧甲基澱粉鈉之一含量為至少4重量%，該波拉克林鉀之一含量為至少2重量%。
- 根據申請專利範圍第9項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之該總含量為100重量%，該羧甲基澱粉鈉的該含量為6重量%至16重量%，且該波拉克林鉀的該含量為2重量%至12重量%。
- 根據申請專利範圍第9項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服 醫藥組成物之該總含量為100重量%，該羧甲基澱粉鈉的該含量為8重量%至10重量%，且該波拉克林鉀的該含量為4重量%至6重量%。
- 根據申請專利範圍第9項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物為一錠劑。
- 根據申請專利範圍第9項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之該有效劑量為5毫克至400毫克。
- 根據申請專利範圍第9項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之該有效劑量為100毫克至200毫克。
- 根據申請專利範圍第9項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中該兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之該有效劑量為200毫克。
- 根據申請專利範圍第9項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中該第二混合物顆粒更包含一輔助劑，以獲得一第三混合物。
- 根據申請專利範圍第16項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方 法，其中該輔助劑包括一稀釋劑、一黏合劑、一潤滑劑或上述之任意混合。
- 根據申請專利範圍第16項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中基於該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物之該總含量為100重量%，該輔助劑之一含量為0.25重量%至65重量%。
- 根據申請專利範圍第16項所述之含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物的製造方法，其中該壓錠步驟係將該第三混合物壓製成該含有兒荼酚-O-甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物。
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-
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