RU2804350C2

RU2804350C2 - Фармацевтические композиции немедленного высвобождения, содержащие кетопрофена лизиновую соль

Info

Publication number: RU2804350C2
Application number: RU2020125247A
Authority: RU
Inventors: Марко Кантарини; Марко Мария ДЖЕНТИЛЕ; Лючия ПРОТА
Original assignee: Домпе' Фармачеутичи С.П.А.
Priority date: 2018-01-05
Filing date: 2019-01-03
Publication date: 2023-09-28

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к фармацевтической композиции немедленного высвобождения в форме таблетки, содержащей кетопрофена лизиновую соль (KLS), имеющую распределение размера частиц с d(0,9), составляющим от 150 мкм до 250 мкм, и d(0,5) более 65 мкм, в качестве активного вещества, и маннит, где соотношение кетопрофена лизиновой соли и маннита составляет от 100:100 до 100:250, причем таблетка дополнительно содержит по меньшей мере один суперразрыхлитель и по меньшей мере одно смазывающее вещество. Технический результат заключается в получении таблетки немедленного высвобождения, содержащей немикронизированную кетопрофена лизиновую соль, имеющую конкретное распределение размера частиц, и маннит. 9 з.п. ф-лы, 9 ил., 9 табл., 7 пр.

Description

Настоящее изобретение, главным образом, относится к фармацевтической композиции немедленного высвобождения, содержащей кетопрофена лизиновую соль и маннит. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции немедленного высвобождения в форме таблетки. Также изобретение относится к способу получения такой композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Кетопрофен является одним из класса нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), относящегося к пропионовой кислоте, с обезболивающим и жаропонижающим эффектами.

Кетопрофен, как правило, назначают при связанной с артритом воспалительной боли или тяжелой зубной боли, которая вызывает воспаление десен. Пластыри кетопрофена для местного применения используют для лечения мышечноскелетной боли.

Кетопрофен также можно использовать для лечения некоторой боли, особенно нервной боли, такой как ишиас, постгерпетическая невралгия и гетеротопическая боль при радикулопатии, в форме крема, мази, жидкости, спрея или геля, которые также могут содержать другие вещества.

Было оценено, что кетопрофена лизиновая соль (KLS) демонстрирует ту же противовоспалительную, болеутоляющую и жаропонижающую активность, что и исходное лекарственное средство кетопрофен.

Было показано, что преобразование кетопрофена в соль значительно повышает профиль растворимости кетопрофена в воде, позволяя разработку жидких и твердых пероральных дозированных форм.

Из литературы и в соответствии с Системой биофармацевтической классификации (BCS) кетопрофен относят к BCS класса II вследствие его высокой проницаемости и профиля растворимости, однако он имеет низкую растворимость наиболее высокой дозы при pH:1,2. Тем не менее, если рассматривать, например, дозу 40 мг кетопрофена лизиновой соли (т.е. соответствующую 25 мг кетопрофена), можно видеть, что эта доза является полностью растворимой также при pH:1,2.

Растворимость кетопрофена лизиновой соли при pH:1,2 при 37°C составляет 0,29 мг/мл, что соответствует соотношению доза/растворимость 138 мл (т.е. меньше требуемых 250 мл).

Таким образом, исходя из литературных и экспериментальных данных, например, доза 40 мг кетопрофена лизиновой соли может быть отнесена к BCS класса I, имеющего характеристики высокой растворимости и высокой проницаемости.

Является особенно желательным предоставление композиции, пригодной для немедленного высвобождения лекарственного вещества, которая является стабильной и имеет хороший профиль растворения и хорошую общую переносимость. Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление композиции, имеющей хорошие химические и механические свойства, такие как хорошая однородность, истираемость, прочность (устойчивость к раздавливанию) и время дезинтеграции.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не определено иначе, подразумевается, что все термины данной области, условные сокращения и другая научная терминология имеют значения, обычно подразумеваемые специалистами в области, к которой настоящее изобретение относится. В некоторых случаях, в настоящем описании определены термины с широко известным значением для ясности и/или для простоты отсылки; таким образом, включение в настоящее описание таких определений не следует истолковывать как отражение значительных отличий относительно того, что понимают в данной области.

В рамках настоящего описания и приведенной ниже формулы изобретения, за исключением случаев, когда указано иное, все числа, выражающие числа, количества, проценты и т.д., следует понимать как если бы им предшествовал во всех случаях термин "приблизительно". Также все диапазоны числовых величин включают все возможные комбинации максимальной и минимальной числовой величин и все возможные промежуточные диапазоны в них, в дополнение к тем, которые конкретно указаны в настоящем описании далее.

Термины "содержащий", "имеющий", "включающий" и "охватывающий" следует истолковывать как открытые термины (т.е. означающие "включающий, но не ограничивающийся ими") и их следует истолковывать как обосновывающие также такие термины, как "по существу состоит из", "по существу состоящий из", "состоит из" или "состоящий из".

Термины "по существу состоит из", "по существу состоящий из" следует истолковывать как полузакрытые термины, что означает, что не включены никакие другие ингредиенты, которые существенно влияют на основные и новые характеристики изобретения (таким образом, могут быть включены необязательные эксципиенты).

Термины "состоит из", "состоящий из" следует истолковывать как закрытые термины.

Для целей настоящего изобретения термин "немедленное высвобождение" указывает на композицию, которая высвобождает общее количество кетопрофена лизиновой соли из композиции в течение менее чем 1 часа в среде, имеющей диапазон pH от 1 до 6,8.

Термин "распределение размера частиц" (PSD), как используют в рамках изобретения, относится к относительным процентам по объему каждой из различных фракций размеров вещества в форме частиц. Распределение размера частиц в рамках настоящей заявки можно определять с использованием оборудования, в котором используется дифракция лазерного излучения, такого как Malvern Mastersizer® 2000. Размер частиц определяют путем определения углового распределения лазерного излучения, рассеиваемого однородной суспензией частиц. Распределение размера определяют из данных рассеяния света с использованием теории рассеяния света, разработанной Gustav Mie. Также для определения распределения размера частиц доступны другие типы оборудования. Результаты дифракции лазерного излучения могут быть выражены как величины срединного размера частиц d(0,9), и/или d(0,5), и/или d(0,1), которые основаны на объемном распределении.

D(0,5) представляет собой размер в микрометрах, который разделяет распределение так, что половина находится выше, а половина находится ниже этого диаметра. Таким образом, d(0,9), составляющий от 150 мкм до 250 мкм, означает, что 90% частиц по объему имеют объем ниже величины в этом диапазоне. Аналогично, d(0,5) более 65 мкм означает, что 50% частиц по объему имеют диаметр более 65 мкм; и d(0,1) более 1,5 мкм означает, что 10% частиц по объему имеют диаметр более 1,5 мкм.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения в ходе разработки таблетки немедленного высвобождения кетопрофена лизиновой соли обнаружили, что более высокая скорость дезинтеграции (Фармакопея) не коррелирует с более высокой скоростью растворения (Фармакопея) при pH 1,2.

Как правило, время дезинтеграции является предпочтительным тестом для скрининга таблетки немедленного высвобождения вследствие его быстрого проведения и хорошей способности предсказывать профиль высвобождения лекарственного вещества. Затем для таблеток с наилучшей скоростью дезинтеграции обычно проводят тест растворения.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, даже несмотря на то, что таблетки на основе маннита имели более высокие величины времени дезинтеграции, чем таблетки на основе CaHPO₄, они неожиданно продемонстрировали более быстрый профиль растворения.

Более конкретно, в соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции немедленного высвобождения, содержащей кетопрофена лизиновую соль (KLS), имеющей распределение размера частиц с d(0,9), составляющим от 150 мкм до 250 мкм, и/или d(0,5) более 65 мкм и/или d(0,1) более 1,5 мкм, в качестве активного вещества, и маннит, где соотношение кетопрофена лизиновой соли и маннита составляет от приблизительно 100:100 до приблизительно 100:250.

Преимущественно композиции немедленного высвобождения по настоящему изобретению являются пригодными для твердых дозированных форм, предпочтительно таблеток, для перорального введения с водой.

Фармацевтические композиции немедленного высвобождения по настоящему изобретению, предпочтительно в форме таблеток, имеют хорошую прочность, истираемость, время дезинтеграции и хорошую однородность содержимого, а также хороший профиль растворения и хорошую общую переносимость.

Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции согласно первому аспекту посредством прямого прессования.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлен профиль растворения партий согласно изобретению, содержащих различные суперразрыхлители, при pH 1,0;

На фиг. 2 представлены профили растворения партий согласно изобретению, содержащих различные наполнители и суперразрыхлители, при pH 1,0;

На фиг. 3 представлены профили растворения для партий (эталон), содержащих различные наполнители и суперразрыхлители, при pH 1,0;

На фиг. 4 представлены профили растворения окрашенных и не окрашенных покрытых таблеток при pH 1,0;

На фиг. 5 представлен профиль растворения партий согласно изобретению при pH 1,0;

На фиг. 6 представлены профили растворения таблеток, полученных с различным усилием прессования, при pH 1,0;

На фиг. 7 представлено распределение размера частиц не микронизированной кетопрофена лизиновой соли;

На фиг. 8 представлено распределение размера частиц для микронизированной кетопрофена лизиновой соли;

На фиг. 9 представлены профили растворения для партий с кетопрофена лизиновыми солями, имеющими различное распределение размера частиц, при pH 1,0.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как подробно описано в экспериментальном разделе, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая кетопрофена лизиновую соль, имеющую конкретное распределение размера частиц, и маннит, позволяет получить таблетки немедленного высвобождения, пригодные для перорального введения с водой.

Таким образом, первой задачей настоящего изобретения является фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая кетопрофена лизиновую соль (KLS), имеющую распределение размера частиц с d(0,9), составляющим от 150 мкм до 250 мкм, и/или d(0,5) более 65 мкм и/или d(0,1) более 1,5 мкм, в качестве активного вещества и маннит, где соотношение кетопрофена лизиновой соли и маннита составляет от приблизительно 100:100 до приблизительно 100:250.

Маннит используют в качестве связующего вещества для прямого прессования и в качестве наполнителя.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, маннит имеет распределение размера частиц с максимум 35% более 150 мкм и/или минимум 70% более 75 мкм.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит по меньшей мере один суперразрыхлитель.

Суперразрыхлители могут присутствовать в количестве в диапазоне от 25 до 50%, предпочтительно от 30 до 45% и более предпочтительно от 35 до 40% по массе в расчете на количество кетопрофена лизиновой соли.

Подходящие суперразрыхлители в рамках настоящего изобретения могут быть выбраны из группы, включающей сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу (кроскармеллоза), натрия крахмала гликолят, прежелатинизированный крахмал и их смеси. Предпочтительным суперразрыхлителем является кросповидон.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество и/или по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению.

Смазывающее вещество, как описано в настоящем описании, может быть выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат и их смеси. Предпочтительными смазывающими веществами являются лаурилсульфат натрия и стеарилфумарат натрия.

Гидрофильное смазывающее вещество, такое как стеарилфумарат натрия, можно использовать для поддержания времени дезинтеграции настолько коротким, насколько это возможно, чтобы гарантировать быстрое высвобождение API. В частности, оно обеспечивает более быструю скорость растворения, более высокую прочность таблеток, защиту от чрезмерного перемешивания, более быструю разработку состава и увеличение масштаба, и увеличенную эффективность смазывания.

Смазывающее вещество может присутствовать в количестве в диапазоне от 0 до 4,0%, предпочтительно от 1,5 до 2,5 и более предпочтительно от 1,75 до 2,25% по массе композиции.

Вещество, способствующее скольжению, как описано в настоящем описании, может быть выбрано из группы, включающей коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси. Предпочтительным веществом, способствующим скольжению, является коллоидный диоксид кремния.

Вещество, способствующее скольжению, может присутствовать в количестве в диапазоне от 0 до 2,0%, предпочтительно от 0,5 до 1,5% и более предпочтительно от 0,75 до 1,25% по массе композиции.

Смазывающие вещества и вещества, способствующие скольжению, можно использовать для повышения скорости растворения API в течение первых минут, чтобы достигнуть быстрого эффекта с точки зрения высвобождения API.

Фармацевтическая композиция немедленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением имеет форму таблетки.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что выбор конкретной смеси связующих веществ и агентов дезинтеграции способствует распаду таблетки в водной среде, тем самым увеличивая доступную площадь поверхности и обеспечивая более быстрое высвобождение лекарственного вещества.

Таблетку немедленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением получают путем прямого прессования с силой таблетирования от 7 до 15 кН, предпочтительно от 7 до 10 кН.

Другие ингредиенты, такие как пленочное покрытие, можно использовать для органолептического комфорта. Пригодные системы пленочного покрытия для настоящего изобретения могут быть основаны на Opadry HPMC или на PVA, предпочтительно на PVA.

Opadry представляет собой смесь поливинилового спирта или гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля/макрогола, диоксида титана, талька и пигментов.

Присутствие красителя не влияет на скорость растворения таблеток.

Второй задачей настоящего изобретения является способ получения таблетки немедленного высвобождения согласно изобретению, включающий следующие стадии:

a) предоставление частиц кетопрофена лизиновой соли, имеющих распределение размера частиц с d(0,9), составляющим от 150 мкм до 250 мкм, и/или d(0,5) более 65 мкм и/или d(0,1) более 1,5 мкм, и маннита, где соотношение кетопрофена лизиновой соли и маннита составляет от приблизительно 100:100 до приблизительно 100:250;

b) смешение ингредиентов согласно стадии a) в подходящем смесителе для получения однородной смеси;

c) необязательно смешение смеси стадии b) по меньшей мере с одним суперразрыхлителем, и/или по меньшей мере одним смазывающим веществом, и/или по меньшей мере одним веществом, способствующим скольжению, до тех пор, пока не будет получен однородный порошок;

d) прессование порошковой смеси стадии c) в таблетку;

e) необязательно покрытие таблетки согласно стадии d).

Фаза b) и c) - смешение порошков

Каждый ингредиент необходимо просеивать для удаления возможных агломератов с использованием размера сита 1 мм.

API смешивают с частью общего количества вещества, способствующего скольжению; затем добавляют суперразрыхлитель, одно из смазывающих веществ (таких как SDS) и часть наполнителя, и смешивают с первой фракцией. Эта методика имитирует геометрическое разбавление API, и обеспечивает его однородное диспергирование в конечной смеси.

Последняя стадия состоит из добавления другого смазывающего вещества (такого как стеарилфумарат натрия), вещества, способствующего скольжению и остальной части наполнителя.

Фаза d) - Таблетирование

Различные скорости вращения и усилия прессования тестировали для получения таблетки с желаемыми технологическими свойствами (прочность при раздавливании, толщина, средняя масса, истираемость, время дезинтеграции, скорость растворения API).

Оценка усилия выталкивания и аспекта таблеток была связана с выбором оптимальных условий.

Фаза e) - Пленочное покрытие

Для получения маскирующего вкус пленочного покрытия был выбран полимер низкой вязкости, его количество было выбрано с учетом визуального аспекта таблеток с точки зрения однородности окрашивания, внешнего вида и массы.

Синий цвет был выбран для отличительного узнавания продукта и для целей удобства. Присутствие красителя не влияет на скорость растворения.

Для маскировки вкуса API в ходе введения и для того, чтобы продукт был узнаваемым и имел привлекательный вид, можно добавлять нефункциональную систему пленочного покрытия.

Подходящие системы пленочного покрытия для настоящего изобретения могут быть на основе Opadry HPMC (Opadry II 57U18539) или на основе PVA (Opadry II 85F18422), предпочтительно на основе PVA.

Для оценки способности покрытия Opadry скрывать неприятный вкус таблеток, проводили мониторинг однородности распределения красителя в ходе нанесения пленки. Наблюдалось, что после нанесения Opadry в количестве 6 мг/таблетка, окрашивание становилось однородным и неизменным от таблетки к таблетке. Это считалось сигналом к окончанию процесса нанесения покрытия. Увеличение массы таблеток указывает на то, что равномерный слой пленочного покрытия наносился на поверхность таблетки, таким образом, придавая самой таблетке маскирующий вкус эффект.

Конечная масса таблетки (156 мг) и небольшой размер (диаметр 7 мм) были выбраны для увеличения комфорта пациентов, позволяющего простоту проглатывания продукта.

Возможные фармацевтические композиции немедленного высвобождения по изобретению приведены в следующих примерах, которые, однако, предназначены только для иллюстрации, но не для ограничения, изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Составы в соответствии с настоящим изобретением, как описано в таблице 1, получали и тестировали. Таблетки получали, как описано выше, с использованием прямого прессования.

Таблица 1

Ингредиенты	05214 F	05914 F	06014 F
Маннит (Pearlitol 100)	62,00%	62,00%	62,00%
KLS	26,67%	26,67%	26,67%
Кросповидон	10,00%	-	-
Натрий кроскармеллоза	-	10,00%	-
Натрия крахмала гликолят	-	-	10,00%
Натрия стеарилфумарат	1,33%	1,33%	1,33%

Профили растворения партий, содержащих различные суперразрыхлители, при pH 1,0 описаны на фиг. 1. Тесты растворения проводят в соответствии с Ph. Eur. 2.9.3, текущее издание (37°C, 900 мл, 50 об/мин) на 12 таблетках со взятием образцов через 5, 10, 15, 30, 45 и 60 минут. Поскольку pH 1,0 соответствует профилю, который наиболее сходен с условиями в желудке (где происходит растворение) и где KSL является менее растворимым, чем при pH 4,5 и 6,8, его можно было считать имеющим ключевую важность, и по этой причине он был выбран в качестве pH среды для растворения. Кроме того, предполагается, что составы согласно изобретению быстро растворяются в желудке и имеют высокую биодоступность.

Как показано на фиг. 1, в то время как кроскармеллоза обеспечивает наиболее высокую концентрацию плато для KLS с течением времени, кросповидон, по-видимому, является более быстрым в первые минуты растворения.

ПРИМЕР 2

Составы в соответствии с настоящим изобретением, как описано в таблице 2, получали и тестировали. Таблетки согласно изобретению получали, как описано выше, с использованием прямого прессования.

Составы получали с использованием этих концентраций суперразрыхлителей:

- Кросповидон (10,00%)

- Натрий кроскармеллоза (5,00%) + кросповидон (5,00%)

- Натрий кроскармеллоза (10,00%)

Два различных разбавителя тестировали в одних и тех же условиях, чтобы определить, изменяется ли поведение суперразрыхлителя в присутствии фосфата кальция вместо маннита.

Таблица 2

	05214 F	05814 F	05914 F	04814 F	05514 F	04014 F
Ингредиенты	РАЗБАВИТЕЛЬ: МАННИТ			РАЗБАВИТЕЛЬ: ФОСФАТ КАЛЬЦИЯ
Маннит (Pearlitol 100)	62,00%	62,00%	62,00%	-	-	-
Ca₂HPO₄(Di Cafos A150)	-	-	-	67,00%	62,00%	67,00%
KLS	26,67%	26,67%	26,67%	26,67%	26,67%	26,67%
Кросповидон	10,00%	5,00%	-	-	5,00%	5,00%
Натрий кроскармеллоза	-	5,00%	10,00%	5,00%	5,00%	-
Стеарилфумарат натрия	1,33%	1,33%	1,33%	1,33%	1,33%	1,33%

Профили растворения партий, содержащих различные разбавители и суперразрыхлители при pH 1,0 приведены на фиг. 2 и 3.

Таблетки, полученные с использованием маннита в качестве разбавителя в соответствии с настоящим изобретением (фиг. 2), продемонстрировали более быстрое растворение относительно таблеток, полученных с использованием фосфата кальция (фиг. 3). Таблетки на основе маннита растворяются быстро в желудке и имеют высокую биодоступность.

ПРИМЕР 3

Получали и тестировали состав в соответствии с настоящим изобретением, как описано в таблице 3. Таблетки в соответствии с изобретением получали, как описано выше, с использованием прямого прессования и конечного пленочного покрытия.

Таблица 3

Ингредиенты	07814F мг	07814F %
KLS	40,00	25,64%
Маннит	93,00	59,62%
Кросповидон	15,00	9,62%
Стеарилфумарат натрия	2,00	1,28%
Opadry II 85F205092 Blue	6,00	3,85%
ИТОГО	156,00	100%

Результаты, показанные на фиг. 4, указывают на то, что присутствие красителя не влияет на скорость растворения таблеток.

ПРИМЕР 4

Получали и тестировали композицию, также содержащую коллоидный диоксид кремния и лаурилсульфат натрия в соответствии с настоящим изобретением, как описано в таблице 4.

Таблица 4

Ингредиенты	08114F
KLS	26,67%
Маннит	60,00%
Кросповидон	10,00%
SLS	1,00%
Диоксид кремния, коллоидный безводный	1,00%
Стеарилфумарат натрия	1,33%

Результаты, показанные на фиг. 5, указывают на то, что композиция, описанная в таблице 4, прессованная при 7 кН, улучшает профиль растворения API в таблетке при pH 1,0.

ПРИМЕР 5

Получали и тестировали композицию, содержащую тонкие частицы лаурилсульфата натрия (например, Kolliphor SLS fine) в соответствии с настоящим изобретением, как описано в таблице 5.

Таблица 5

	09314F
Ингредиенты	Количество (мг)	Формула %
KLS	40	25,64
Pearlitol 100SD (Маннит DC)	89	57,05
Kollidon CL (Кросповидон)	15	9,62
Kolliphor SLS fine (Лаурилсульфат натрия)	1,5	0,96
Aerosil 200 (Диоксид кремния, коллоидный безводный)	1,5	0,96
PRUV (Стеарилфумарат натрия)	3	1,92
Opadry II 85F205092 Blue	6	3,85
Итого	156	100

Для получения таблеток использовали различные усилия прессования (7 кН и 10 кН) с использованием одного и того же исходного состава. Профили растворения, показанные на фиг. 6, демонстрируют, что оба усилия прессования обеспечивают хорошие характеристики растворения таблеток.

ПРИМЕР 6

Получали и тестировали состав в соответствии с настоящим изобретением, как описано в таблице 5.

Профили растворения оценивали при трех различных значениях pH (pH 1,0, 4,5 и 6,8). Параметры растворения выбирали, исходя из требований, описанных в руководстве CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1. Результаты приведены в таблицах 6-8.

Таблица 6

Тест скорости растворения (DRT) - pH 1,0 среды для растворения

Время (минуты)	% растворенной KLS	коэффициент вариаций (CV%)
0	0,00	0
5	91,33	2
10	99,19	1
15	100,00	1
30	100,21	2
45	100,02	2
60	99,36	2

Таблица 7

Тест скорости растворения (DRT) - pH 4,5 среды для растворения

Время (минуты)	% растворенной KLS	CV%
0	0,00	0
5	93,17	3
10	97,72	3
15	98,33	2
30	97,59	2
45	96,61	2
60	95,69	1

Таблица 8

Тест скорости растворения (DRT) - pH 6,8 среды для растворения

Время (минуты)	% растворенной KLS	CV%
0	0,00	0
5	95,82	3
10	97,47	2
15	101,84	2
30	101,88	2
45	100,86	2
60	99,67	2

Как показано в приведенных выше профилях растворения состав в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает общее полное высвобождение API при каждом протестированном значении pH.

ПРИМЕР 7

Две различных формы кетопрофена лизиновой соли (микронизированная и не микронизированная) использовали и тестировали в отношении их поведения растворения.

Использованная KLS была не микронизированной (партия 30003605), где ее распределение размера частиц представлено на фиг. 7, и микронизированной (партия AA00707), где ее распределение размера частиц представлено на фиг. 8.

Составы, полученные с упомянутыми выше формами KLS, описаны в таблице 9.

Таблица 9

	05214 F	06714 F
Маннит (Pearlitol 100)	62,00%	60,00%
KLS - партия 30003605	26,67%	-
KSl - партия AA00707	-	33,67%
Кросповидон	10,00%	5,00%
Стеарилфумарат натрия	1,33%	1,33%

Профили растворения, представленные на фиг. 9, указывают на то, что применение микронизированной KLS не улучшает профиль растворения таблеток. Более того, микронизированная KLS может приводить к более сложному переводу в промышленное производство, поскольку она имеет тенденцию к прилипанию к стенкам и сообщает худшие свойства текучести массе, подлежащей прессованию.

Таким образом, распределение размера частиц в соответствии с настоящим изобретением позволяет получить таблетки немедленного высвобождения, быстро растворяющиеся в желудке и имеющие высокую биодоступность.

Claims

1. Фармацевтическая композиция немедленного высвобождения в форме таблетки, содержащая кетопрофена лизиновую соль (KLS), имеющую распределение размера частиц с d(0,9), составляющим от 150 мкм до 250 мкм, и d(0,5) более 65 мкм, в качестве активного вещества, и маннит, где соотношение кетопрофена лизиновой соли и маннита составляет от 100:100 до 100:250, где таблетка дополнительно содержит по меньшей мере один суперразрыхлитель, причем указанный по меньшей мере один суперразрыхлитель выбран из группы, включающей кросповидон, кроскармеллозу, натрия крахмала гликолят, прежелатинизированный крахмал и их смеси, и по меньшей мере одно смазывающее вещество, причем указанное по меньшей мере одно смазывающее вещество выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат и их смеси.

2. Композиция по п. 1, где маннит имеет распределение размера частиц с максимум 35% более 150 мкм и/или минимум 70% более 75 мкм.

3. Композиция по п. 1, где указанный по меньшей мере один суперразрыхлитель присутствует в количестве в диапазоне от 25 до 50%, предпочтительно от 30 до 45% и более предпочтительно от 35 до 40% по массе в расчете на количество кетопрофена лизиновую соль.

4. Композиция по п. 1 или 3, где указанный по меньшей мере один суперразрыхлитель представляет собой кросповидон.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению.

6. Композиция по п. 1 или 5, где указанное по меньшей мере одно смазывающее вещество присутствует в количестве в диапазоне от 1,5 до 4,0%, предпочтительно от 1,5 до 2,5% и более предпочтительно от 1,75 до 2,25% по массе композиции, и/или указанное по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению, присутствует в количестве в диапазоне от 0,5 до 2,0%, предпочтительно от 0,5 до 1,5% и более предпочтительно от 0,75 до 1,25% по массе композиции.

7. Композиция по п. 1 или 6, где указанное по меньшей мере одно смазывающее вещество выбрано из группы, включающей лаурилсульфат натрия и стеарилфумарат натрия.

8. Композиция по п. 5 или 6, где указанное по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению, выбрано из группы, включающей коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и их смеси, предпочтительно коллоидный диоксид кремния.

9. Композиция по п. 1, где таблетка получена посредством прямого прессования с усилием таблетирования от 7 до 15 кН.

10. Композиция по п. 9, где указанное усилие таблетирования составляет от 7 до 10 кН.