CN1274579A - 生产含核黄素的颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
生产核黄素含量为90—99.5%重量比、并且粒径为50—450μm的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的方法,包括在制粒期间加入0.5—10%重量的至少一种选自下述物质的辅料:碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮,其中所有重量%数都是基于干燥产品的重量而计的。
Description
本发明涉及生产含核黄素的颗粒的方法。
在食品和药物工业中，核黄素(维生素B2)作为添加剂具有很多用途，它既可能是作为必要成分使用，也可能是仅用来给食品和药物着色。在一些情况下，通过合成或生物技术方法来生产核黄素会产生部分是由长的黄色针状物组成的非常细小的颗粒粉末。呈这种形式的核黄素的处理性能和流动性都很差。
尤其是，这种细小颗粒粉末会产生大量粉尘，堆积密度非常小(通常低于0.2g/ml)，易于带静电荷，流动性不好，并因此非常难以进一步处理。这种细小颗粒粉末的其它系列缺点是，其实际上不适于生产核黄素含量超过25％重量比的片剂(参见Bühler的“维生素制剂手册”，Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft，Stuttgart，第98-99页)。
为了解决这些问题，在过去，已经开发出了借助或不借助于辅助剂来将核黄素制成颗粒、以获得具有可接受流动性和压缩性的产品的方法。
因此，EP-A-0219276中描述了含有90-99％重量的核黄素和粘合剂的核黄素颗粒。
EP-A-0457075中描述了制备可自由流动的、不合粉尘和粘合剂的核黄素喷雾颗粒的方法。
虽然这些颗粒在临床上非常适于进一步处理，无论是用来直接压片、生产其它含核黄素的药物制剂，还是用来生产含维生素B2的人和动物食品，都是如此，但是核黄素的释放速率经常仍然不令人满意，尤其是对于用这些颗粒生产的片剂更是如此。
本发明的目的是开发出可用于在工业化生产中制备具有下述特性的核黄素颗粒的方法：一方面，所得核黄素颗粒适于进一步处理，例如适于直接压片，另一方面，又能保证在用其生产的片剂中，核黄素具有好的释放速率。
我们已经发现，通过生产核黄素含量为90-99.5％重量比、并且粒径为50-450μm的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的方法，可实现本发明的目的，包括在制粒期间加入0.5-10％重量的至少一种选自下述物质的辅料：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。
适用于本发明目的的制粒方法基本上是本领域技术人员已知的所有制粒方法，可特别提及的是湿制粒法。包括在EP-A-0457075、EP-A-0497177和EP-A-0219276中具体描述的制粒方法，这些方法都是基于喷雾干燥和流化床喷雾干燥。
如下所述实施本发明方法是有利的，即将核黄素与至少一种选自下述物质的辅料的水或含水悬浮液、优选纯的水悬浮液进行喷雾干燥或流化床喷雾干燥、尤其是附聚喷雾干燥：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮。
核黄素的含水悬浮液是指，例如，核黄素在沸点不太高的溶剂中的悬浮液，条件是该溶剂还含有水。水在这种悬浮液中的含量至少是10％重量比。特别适合的是可与溶混的溶剂，例如C1-C4-醇。
本发明所用辅料属于下述种类的物质：碱金属卤化物和碱土金属卤化物，例如NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、NaF、KF、NaI、KI；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐以及碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，例如Na2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KHC03；碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐，例如Na3PO4、Ca3(PO4)2、CaHPO4；交联纤维素和纤维素衍生物，例如交联羧甲基纤维素钠(FMC Corp.，USA出产)；交联聚乙烯基吡咯烷酮，例如KollidonCL、KollidonCL-M和CrospovidonM(BASF Aktiengesellschaft)。
用于依据本发明制备的颗粒的优选辅料选自：氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮。
通过喷雾干燥来制粒的方法一般包括，依据干燥速率，在喷雾干燥器中将核黄素与至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水或含水悬浮液喷雾：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素以及交联聚乙烯基吡咯烷酮。
为了进行上述喷雾操作，首先将至少一种上述辅料以固体或水悬浮液形式加到核黄素悬浮液中，并在合适的搅拌或分散器中混合。
通过合适的泵，将含有5-40％重量、优选15-30％重量的核黄素、和0.05-4.5％重量、优选0.15-3.5％重量的至少一种上述辅料的悬浮液运送到喷物塔的喷雾器中。
喷雾塔中的喷雾可以用压力喷嘴、双组喷嘴或离心喷雾器进行。对于粘性介质，用压力喷嘴进行喷雾是优选的。
进入干燥器以干燥喷雾的核黄素小滴的热气(空气或惰性气体)的入口温度是120℃-250℃、优选150℃-200℃。
产物和气体可以并流、逆流、或在混合流体中通过干燥器，但是优选并流塔。
干燥的颗粒可在干燥器底部排出，或者通过气流运送并沉着在旋流器或过滤器中。
特别优选使用如Chem.Ing.Tech.59(1987)No.2，第112-117页所描述的、具有集成式流化床的喷雾干燥器。该方法还称为附聚喷雾干燥。
采用这种干燥变型，能生产出尤其是处理性能改善了的产品。使用这种干燥器，流化床沿着凸缘与干燥器接合，颗粒中的精细颗粒返回喷雾塔，该尘粒在喷雾塔中起附聚的作用。这些干燥器通常称为FSD(流体喷雾干燥器)、SBD(喷雾床干燥器)或MSD(多级干燥器)。
非常有利地连续进行的聚结喷雾干燥一般步骤是这样的：a)依据干燥速率，将5-40％重量、优选15-30％重量的核黄素与0.05-4.5％重量、优选0.15-3.5％重量的至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水悬浮液连续喷雾到干燥器中：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；b)将干燥粉末形成的颗粒在与干燥器相连的流化床中收集并保持在20-120℃、优选40-80℃；c)经过适当停留时间后，将含有90-99.5％重量的核黄素和0.5-10％重量的至少一种在a)中所提及的辅料的颗粒连续地从流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的产品而计的；d)通过适当装置将移出的颗粒适当地分级分离成颗粒部分；和e)把通过碾磨较大颗粒而生成的细小微粒和/或细小颗粒返回到喷雾干燥器中以作为附聚核。
细小颗粒还可以用出口空气来运送并沉着在旋流器或粉尘过滤器中，以返回干燥器作为聚结核。
通过流化床喷雾干燥既可以分批也可以连续生产核黄素颗粒。优选类似于附聚喷雾干燥的连续操作。
连续流化床喷雾干燥的一般步骤：a)将核黄素以干燥的核黄素粉末或喷雾颗粒或微颗粒的形式单独或者与选自下述物质的辅料一起加到保持在20-120℃、优选40-80℃的流化床中，以开始本操作：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；b)依据干燥速率，将5-40％重量、优选15-30％重量的核黄素与0.05-4.5％重量、优选0.15-3.5％重量的至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水悬浮液连续喷雾到流化床中：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；c)经过适当停留时间后，将含有90-99.5％重量的核黄素和0.5-10％重量的至少一种在a)中所提及的辅料的颗粒连续地从流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的产品而计的；d)通过适当装置将移出的颗粒适当地分级分离成颗粒部分；和e)把通过碾磨较大颗粒而生成的细小微粒和/或细小颗粒返回到该制粒操作中。
用于形成流化床的气体的入口温度一般是60-250℃、优选140-185℃，出口温度一般是40-140℃、优选60-85℃，导致流化床中的温度一般是约20-120℃、优选40-80℃、特别是60-80℃。
当操作呈平衡状态时，按干燥物质而计，所需产物从操作系统中移出的质量流量与核黄素/辅料进入喷嘴的质量流量一样大。
根据对粒径的控制，本发明制粒法通常得到下述粒径部分：1.约5-95％、优选30-70％，粒径高达100μm，2.约25-85％、优选30-70％，[sic]粒径为100-300μm。[sic]3.约1-30％，粒径大于300μm，其中三种粒径部分合计达100％。
最终产品的特征不仅受干燥过程的影响，而且还受核黄素晶体的形状和大小的影响。
对于附聚法，核黄素晶体平均大小为0.1-10μm、优选0.3-5μm、特别优选0.5-3μm是有利的。适当的晶体大小可通过碾磨获得，优选通过将核黄素悬浮液湿碾磨，例如用搅拌锥形磨进行湿碾磨来获得。在这种情况下，悬浮液是被循环泵入或通过性泵入碾磨机中。碾磨机中的旋转搅拌器在被碾磨材料和碾磨部件之间产生剪切应力。为了避免磨损碾磨部件，最好使用特别坚硬的碾磨部件(例如用钇稳定的陶瓷碾磨部件)。
本发明还涉及含有90-99.5％重量、优选93-99％重量的核黄素和0.5-10％重量、优选1-7％重量的至少一种选自下述物质的辅料的核黄素颗粒或核黄素微颗粒：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。
优选的核黄素颗粒或核黄素微颗粒含有至少一种选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮的辅料，并且核黄素细小颗粒的粒径为50-450μm、优选为100-300μm。
本发明核黄素颗粒或核黄素微颗粒特别适于生产固体药物制剂，优选片剂，尤其是通过直接压片生产的片剂。
因此，本发明涉及含有上述本发明核黄素颗粒的固体制剂。所述固体制剂包括片剂、微型片剂、包衣片剂、锭剂、胶囊或丸剂，优选片剂或微型片剂，特别优选直接压片的核黄素。
在所述片剂中，核黄素含量为1-100mg、优选5-75mg、特别优选5-50mg。
当然，还可以加入其它辅料来生产固体制剂。
这些辅料特别是：填充剂和粘合剂，例如乳糖、磷酸钙、纤维素和纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、部分水解的聚乙烯醋酸酯、糖醇、糖、脂肪、蜡；崩解剂，例如KollidonCL(BASF出产)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠；助滑剂和润滑剂，例如硬脂酸镁、二十二碳酸钙、硬脂酸、PEG；流动调节剂，例如高分散二氧化硅；成膜剂，例如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)、基于丙烯酸酯衍生物的共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、和其它肠溶衣材料；湿润剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；和增塑剂、色素、表面活性剂、盐、分散剂。
用本发明含核黄素的颗粒生产的固体药物制剂的特别特征是，在体外有很高的核黄素释放速率。因此，用USP XXII桨式法测定的释放速率为，60分钟后释放了至少75％重量的核黄素，优选80％以上重量的核黄素、特别优选83-95％重量的核黄素。
下述实施例详细解释了本发明核黄素颗粒的制备和应用。制备含核黄素的颗粒实施例1
用球磨机将20％重量的核黄素水悬浮液碾磨成平均粒径为1μm，与5％重量的NaHCO3(基于固体总量计)混合，并均化。然后将该悬浮液在FSD干燥器(购自Niro，12，5型)中于130 bar压力下喷雾。喷雾塔中干燥气体的入口温度为190℃，该喷雾塔的出口温度为60℃。内部流化床的入口温度也是60℃。细小微粒沉着在40m2的管状过滤器上，并返回喷雾塔中。以这种方式制得的微颗粒的水分含量低于1.5％重量比，并且平均粒径约为120μm。实施例2-4
如实施例1所述，制得了除了含有95％重量的核黄素、还含有5％重量的下述辅料(所有重量％数都是基于干燥产品的重量而计的)的核黄素颗粒：实施例2：5％重量的NaCl，平均粒径：110μm；实施例3：5％重量的KollidonCL-M(购自BASF Aktiengesellschaft)平均粒径：120μm；实施例4：5％重量的AcDiSol(购自FMC Corp.)平均粒径：115μm。实施例5
用球磨机将17％重量的核黄素水悬浮液碾磨成平均粒径为2μm，与5％重量的交联羧甲基纤维素钠(基于固体总量计)混合，并均化。然后将该悬浮液在实验室用具有双组喷嘴的干燥器(购自Niro，Minor型)中于4 bar压力下粉化。塔的入口温度为190℃，塔的出口温度为62℃。核黄素粉末在旋流器中从干燥气体中沉着出来。以这种方式制得的微颗粒的水分含量低于0.5％重量比，并且平均粒径约为70μm。制备含核黄素的片剂实施例6-9
将266.7g乳糖(Tablettose，购自Meggle)、134.3g微晶纤维素(AvicelPH 102，购自FMC)、10g高分散的SiO2(Aerosil，购自Degussa)和2.5g交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol，购自FMCCorp.)均化10分钟，并过筛孔宽度为0.8mm的筛子。然后加入3.3g硬脂酸镁和83.3g通过实施例1-4中之一制得的核黄素颗粒，将所得混合物重新均化。在Korsch PH 106旋转压片机中，以20rpm的压片速率于10kN压力下将所得压片混合物压制成8mm片。片剂组分：50mg维生素B2和表1所示辅料160mg Tablettose80.5mg AvicelPH 1021.5mg AcDiSol6.0mg Aerosil2.0mg 硬脂酸镁实施例10
将266.7g Tablettose、134.3g AvicelPH 102、10g Aerosil和2.5g AcDiSol均化10分钟，并过筛孔宽度为0.8mm的筛子。然后加入3.3g硬脂酸镁和83.3g通过实施例5制得的核黄素颗粒，将所得混合物重新均化。在Korsch PH 106旋转压片机中，以20rpm的压片速率于10kN压力下将所得压片混合物压制成8mm片。片剂组分：50mg维生素B2和表1所示辅料160mg Tablettose80.5mg AvicelPH 1021.5mg AcDiSol6.0mg Aerosil2.0mg硬脂酸镁实施例11(对比实施例)
将266.7g Tablettose(购自Meggle)、134.3g AvicelPH102(购自FMC)和10g Aerosil(购自Degussa)以及2.5g交联纤维素(AcDiSol，购自FSM)均化10分钟，并过筛孔宽度为0.8mm的筛子。然后加入3.3g硬脂酸镁和83.3g核黄素颗粒(如实施例1所述制得，但是没加辅料)，将所得混合物重新均化。在Korsch PH 106旋转压片机中，以20rpm的压片速率于10kN压力下将所得压片混合物压制成8mm片。片剂组分：50mg 没有辅料的维生素B2。160mg Tablettose80.5mg AvicelPH 1021.5mg AcDiSol6.0mg Aerosil2.0mg硬脂酸镁
通过USP XXII的溶解测试法，在900ml 0.1N盐酸中，在75rpm和37℃，在267nm进行UV检测，测定核黄素从实施例6-11中制得的片剂中的释放速率。
表1中所示的释放值表示，为了更好地区别，刚好30分钟后核黄素的释放。表1
| 实施例的片剂 | 辅料 | 释放速率(30分钟后) |
| 6 | NaHCO3 | 86％ |
| 7 | NaCl | 83％ |
| 8 | KollidonCL | 88％ |
| 9 | AcDiSol | 86％ |
| 10 | AcDiSol | 88％ |
| 11(对比) | - | 75％ |
Claims (16)
1.生产核黄素含量为90-99.5％重量比、并且粒径为50-450μm的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的方法，包括在制粒期间加入0.5-10％重量的至少一种选自下述物质的辅料：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。
2.权利要求1的方法，其中使用0.5-10％重量的至少一种选自下述物质的辅料：氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮。
3.权利要求1或2的方法，其中将含有5-40％重量的核黄素和0.05-4.5％重量的至少一种如权利要求1或2所述辅料的水悬浮液喷雾干燥或流化床喷雾干燥。
4.权利要求3的方法，其中所述喷雾干燥或流化床喷雾干燥包含连续步骤。
5.权利要求4的方法，其中所述喷雾干燥包含如下所述连续附聚喷雾干燥：
a)依据干燥速率，将核黄素与至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水悬浮液连续喷雾到干燥器中：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；
b)将干燥粉末形成的颗粒在与干燥器相连的流化床中收集并保持在20-120℃；
c)经过适当停留时间后，将含有90-99.5％重量的核黄素和0.5-10％重量的至少一种在a)中所提及的辅料的颗粒连续地从流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的产品而计的；
d)通过适当装置将移出的颗粒适当地分级分离成颗粒部分；和
e)把通过碾磨较大颗粒而生成的细小微粒和/或细小颗粒返回到喷雾干燥器中以作为附聚核。
6.权利要求4的方法，其中连续流化床喷雾干燥是通过下述步骤进行的：
a)将核黄素以干燥的核黄素粉末或喷雾颗粒或微颗粒的形式单独或者与选自下述物质的辅料一起加到保持在20-120℃的流化床中，以开始本操作：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；
b)依据干燥速率，将核黄素与至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水悬浮液连续喷雾到流化床中：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；
c)经过适当停留时间后，将含有90-99.5％重量的核黄素和0.5-10％重量的至少一种在a)中所提及的辅料的颗粒连续地从流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的产品而计的；
d)通过适当装置将移出的颗粒适当地分级分离成颗粒部分；和
e)把通过碾磨较大颗粒而生成的细小微粒和/或细小颗粒返回到该制粒操作中。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中在制粒前，将核黄素颗粒碾磨成粒径为0.1-10μm。
8.含有90-99.5％重量的核黄素和0.5-10％重量的至少一种选自下述物质的辅料的核黄素颗粒或核黄素微颗粒：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。
9.权利要求8的核黄素颗粒或核黄素微颗粒，其中含有至少一种选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮的辅料。
10.权利要求8或9的核黄素颗粒或核黄素微颗粒，其中核黄素细小颗粒的粒径为50-450μm。
11.权利要求8-10中任一项的核黄素颗粒或核黄素微颗粒，其中所述颗粒或微颗粒是通过权利要求1-7中任一项所述的方法制得的。
12.如权利要求8所述的核黄素颗粒或核黄素微颗粒在生产固体药物制剂中的应用。
13.权利要求12的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的应用，其中所述固体药物制剂是片剂。
14.含有如权利要求8-11中任一项所述的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的片剂。
15.权利要求14的片剂，其中核黄素的含量是1-100mg。
16.权利要求14或15的片剂，其中所述片剂通过USP XXII方法在体外测定的释放速率是，60分钟后释放了至少75％重量的核黄素。
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