TW200302749A

TW200302749A - Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus

Info

Publication number: TW200302749A
Application number: TW092101715A
Authority: TW
Inventors: Ronald Arthur Beyerinck; Roderick Jack Ray; Daniel Elmont Dobry; Dana Marie Settell; Kenny Ray Spence; Heather Lynn Melcher Deibele
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-27
Publication date: 2003-08-16
Also published as: US8828443B2; ES2878403T3; US20030163931A1; WO2003063822A3; MXPA04007433A; US20040194338A1; ZA200404882B; IL162819A0; US20140017314A1; RU2004123625A; US20150028503A1; US6973741B2; KR100664822B1; CA2472028A1; PT1469833T; HN2003000053A; EP1469833A2; CN1309370C; PE20030805A1; EP1469833B1

Description

200302749 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明藉由收設用以改善乾燥氣體之流動的一壓力噴嘴及一擴散板及用以增加乾燥時間之乾燥室加長段而改善習用噴霧乾燥方法，該等改良促使藥物於增加濃度之聚合物中形成均勻固態分散體。【先前技術】使用噴霧乾燥自流體原料製造粉末係眾所周知，應用範圍由奶粉至散裝化學品及醫藥。參照美國專利第 4，187,617 號及 Mujumbar 等人，Drying 91 第 56 至 73 頁 (1 9 9 1 )。使用噴霧乾燥形成藥物與增加濃度之聚合物的固態非晶性分散體的用途亦已知。參照共有之歐洲專利申請案編號〇 901 786 > 1 027 886、 1 027 887、 1 027 888 及共有之PCT申請案編號WO 00/1 68092及WO 00/1 6805 5 。使用一多孔板作爲供採用噴嘴霧化器之噴霧乾燥器使用之空氣分配器的用途亦已知。參照Masters，Spray Drying Handbook，第 2 63 -2 68 頁（第 4 版，1 98 5)。典型噴霧乾燥裝置包含一乾燥室、霧化機構（用以將含有溶液之進料霧化進入該乾燥室）、一加熱乾燥氣體來源（其流入該乾燥室內，以自所霧化而含有溶劑之進料移除溶劑）及產物收集機構（其位於該乾燥室之下游）°該裝置之實例係包括 Niro Models PSD-1、PSD-2 及 PSD-4 (: Niro A/S, Soeborg，Denmark)。用以藉噴霧乾燥形成固 -7- (2) (2)200302749 態非晶性分散體時，熟習此項技術者建議爲了迅速移除溶劑以形成均勻固態非晶性分散體，霧化之含溶劑進料的液滴應較小。習知技術因此使用裝置有雙-流體噴嘴之噴霧乾燥裝置，以將該含溶劑之進料霧化。該噴嘴產生進料溶液之小液滴，一般直徑爲5至3 0微米，且揣動地混合該液體進料液滴與乾燥氣體，以迅速地乾燥該流體，而形成固態粒子。於指定方式下使用時，該噴霧乾燥裝置可形成實質非晶性且實質均勻之藥物與聚合物的固態非晶性分散體，該藥物及聚合物在導入使用環境中時濃度增高。然而，如前文所述，該裝置所產生之噴霧乾燥粒子經常具有低値中數粒徑（直徑小於約30微米）及大量”細末”（直徑小於約1 〇微米之粒子）。該產物一般亦具有高値比容。比容係爲該沉積粉末之體積除以其質量…一般記爲厘米”克之單位。通常，粉末之比容愈高，其流動特性愈差。結果，使用裝置有雙流體噴嘴之噴霧乾燥裝置製得之分散體具有相對較差之流動特性及較差之收集效率。本發明者發現噴霧乾燥之分散體的流動特性及收集效率可使用具有設有霧化機構之噴霧乾燥裝置改善，其製得平均液滴直徑爲5 0微米或較大之液滴，而有低於約1 0體積％之液滴具有小於1 0微米之粒徑。該種霧化機構於本文中稱爲”壓力噴嘴”。已發現使用壓力噴嘴形成之均勻固態非晶型分散體具有相對高値之中數粒徑，而含有最少量之細末。形成之分散體因此具有改良之流動特性及改良之收集效率。參照在2002年2月1日申請之共有美國臨時 -8 - (3) (3)200302749 申請案編號 60/353，986 (Attorney Docket PC23203)，以提及方式倂入本文中。然而，相同地，自壓力噴嘴所製得之較大液滴移除溶劑之速率低於自較小液滴（諸如由雙流體噴嘴製得者）之速率。傳統上，爲了對抗此種較大液滴較慢乾燥之傾向，乾燥氣體係於不與該霧化液滴流動並行之流動方向導入。此種方式所導入之乾氣體誘生大型循環腔室（circulation c e 11 s )，將原來朝向下方之液滴或粒子向上回到該乾燥器頂部。該種流動導致該乾燥氣體與霧化噴霧溶液之湍動混合，使得液滴較迅速地乾燥。然而，此等習用於噴霧乾燥大型粒子之方法導致（1)該噴嘴本身及接近該乾燥氣體入口之乾燥表面累積材料，（2)部分粒子過度快速地乾燥，及（3)較不均勻之乾燥條件。結果，所製之產物易具有較差之內容物均勻性、高比容、較差之流動特性，且當該累積係發生於熱表面上時，產物易發生化學降解。因此，應避免該種將乾燥氣體非並行地導入習用噴霧乾燥裝置中。因此技術界需要一種改良之噴霧乾燥方法，以於高產率下製造具有改良之流動特性、改良之內容物均勻性、及改良之收集效率的固態非晶性分散體。【發明內容】根據本發明，提供一種製造藥物於濃度增加聚合物中之均勻噴霧乾燥固態非晶性分散體的改良方法，該改良方法係包括使用一氣體-分散機構，以促進該乾燥氣體之組 -9 - (4) (4)200302749 織化活塞式流動；一乾燥室，其具有特定高度及體積；及一霧化機構，其製得中數液滴直徑爲5 〇微米或較大之液滴，有低於約1 0體積％之液滴具有小於1 0微米之粒徑，此機構於本發明中稱爲壓力噴嘴。【實施方式】現在參照圖式，其中相同編號表示相同元件，圖1中出示一種典型之先前技術噴霧乾燥裝置10。下文討論中，假設該噴霧乾燥裝置係爲圓筒狀。然而，該乾燥器可採用任何適於將含有溶劑之進料噴霧乾燥之其他形狀，包括正方形、矩形及八角形。該噴霧乾燥裝置亦以具有一霧化機構之形式進行說明。然而，該噴霧乾燥裝置中可包括多個霧化機構，以達到較高之含溶劑進料通量。圖1所示之裝置係包含一乾燥室2 0、一乾燥室頂2 1 、一收集圓錐22、一連接於該收集圓錐之末端23的連接導管26、一旋風器28及一收集容器29。出示一霧化器 30，將含有溶劑之進料32霧化。來自乾燥氣體源（未示）之乾燥氣體一般係經由位於乾燥室頂2 1中之環狀開口被導向通經乾燥氣體入口 3 1，流動方向不與該霧化液滴流動並行，而該霧化液滴一般係經由霧化裝置3 0被垂直導向該乾燥器頂之中心。該非並行乾燥氣流一般具有一向內之向量（朝向接近該室中心之霧化液滴），及一徑向向量（此係遠離中心之流動）。此種方式所導入之乾燥氣體誘發圓形之大規模流動（通常平行於該圓柱槽之圓周），產生大 -10- (5) (5)200302749 型循環腔室’先將液滴或粒子帶上下方，之後向上回到乾燥室頂2 1，使極高比率通過乾燥氣體入口 3丨及霧化機構 3 〇附近’如圖1之箭號所示。該種流動導致該乾燥氣體與霧化之含溶劑進料3 2迅速且湍動地混合，使液滴迅速乾燥而形成分散體之固體粒子。該固體分散體粒子被乾燥氣體夾帶通經收集圓錐22而到達連接導管26，之後到達旋風器28。該旋風器中，粒子與乾燥氣體與所蒸發之溶劑分離，使該粒子收集於收集容器29中。除了旋風器之外’可使用濾器以自該乾燥氣體及所蒸發之溶劑分離且收集該粒子。該乾燥氣體實質上可爲任何氣體，但爲了使因可燃性蒸汽著火導致燃燒或爆炸之危險性降至最低，且使該分散體中藥物、增加濃度之聚合物或其他物質所不期望產生之氧化減至最少，採用惰性氣體，諸如氮、富含氮之空氣或氬。該乾燥空氣於裝置1 〇氣體入口處之溫度一般係由約 6(TC至約3 00°C。該產物粒子、乾燥氣體及所蒸汽之溶劑於出口或收集圓錐22之末端23的溫度一般係由約至約 loot 0 如前文所述，習知經驗係低溶解度藥物與增加濃度之聚合物的均勻固態非晶性分散體之形成需要使霧化之液滴迅速固化。爲達成此種目的，先前技術使用諸如圖1所示裝置有霧化機構諸如圖3所示之雙流體噴嘴的裝置，產生相對小之液滴，通常中數直徑爲5 0微米或較小，一般平均液滴直徑爲5至3 0微米。該種雙流體噴嘴中，含有溶 -11 - (6) (6)200302749 劑之進料32係與霧化氣體36諸如空氣或氮混合，將進料霧化成小型液滴。此種小型液滴尺寸及與部分乾燥氣體在噴嘴內部及噴嘴出口湍動之混合，產生用以自液滴蒸發溶劑之高値表面積及驅動力，而迅速自該液滴移除溶劑。形成之分散體粒子一般具有30微米或較小之中數直徑。此外’相當高比例（一般大於約1 0體積％之粒子）構成直徑小於1 〇微米之細末，導致該分散體粒子具有相對較差之流動特性。此等細末通常不僅使產物具有較差之流動特性，亦因其表面對質量之比例大，故小至使得其所經常產生之靜電荷相對於其質量而言係爲相對高値。結果，在以旋風器爲主及以濾器爲主之收集流程中皆具有較差之收集效率〇本發明者發現使用壓力噴嘴可得到具有改良之性質的噴霧乾燥分散體，該壓力噴嘴即爲產生中數液滴直徑爲 5 〇微米或較大，而粒徑小於1 〇微米之液滴少於約1 〇體積％之液滴的霧化機構。該霧化機構所製得之液滴遠大於習用噴霧乾燥裝置所使用者，諸如裝置有雙流體噴嘴者。結果，自該種較大液滴移除溶劑之速率較自較小液滴移除慢，儘管有此種較慢之溶劑移除速率，本發明者仍發現可使用該種霧化機構形成均勻之噴霧乾燥分散體。習用噴霧乾燥裝置（諸如圖1所示者）中使用壓力噴嘴時，形成之非並行流動產生前述大型循環腔室，使該乾燥氣體與霧化之噴霧溶液迅速且湍流地混合，而使較大之液滴迅速地乾燥。此項硏究具有使藉由壓力噴嘴形成之較大 -12- (7) (7)200302749 液滴在習用尺寸之乾燥室中乾燥之優點。結果，可依此方式成功地製得均勻固態非晶性分散體。然而，該粒子之迅速乾燥必然產生具有相對較差之流動特性之高比容產物。此外，該液滴之乾燥條件不均勻，使得產物具有極大範圍之粒徑、密度及型態。最後，如下文所說明，該裝置中累積材料而降低產率，使該裝置經常停機。圖1之先前技術裝置的主要缺點（尤其是裝置有壓力噴嘴霧化器時）係爲材料34累積於乾燥室頂21接近乾燥氣體入口 3 1之內側上及累積於噴霧噴嘴3 0上及周圍。此種材料3 4之累積相信部分係因爲該循環腔室將液滴或部分乾燥之粒子向上帶到室頂2 1且通經乾燥氣體入口 3 1及霧化機構3 〇，如前文所示及圖1中之箭號所說明。此情況導致含有溶劑之進料32的液滴及部分乾燥之粒子在完全乾燥之前即與乾燥室頂2 1及霧化機構3 0之熱表面接觸。如圖2所示之材料累積於該霧化器3 0上及周圍之情況實際阻礙含有溶劑之進料3 2的流動，而對進料之霧化造成負面影響，使得液滴尺寸改變且減少進料之流動，而降低噴霧乾燥裝置之產能。此情況需要經常停機且淸洗該裝置’以保持高產物品質及產能。本發明者意外地發現藉著導入乾燥氣體，使其流動主軸大體上平行於霧化機構3 0之軸，且使其相對均勻地流穿乾燥室20之直徑，甚至該乾燥室內之流動係局部揣流 ’仍可在與室頂2〗有一明顯距離之處保持大體向下之，，經組織化活塞式流動，，（描述於下文）。依此方式導入乾燥氣 -13- (8) (8)200302749 體（1)防止粒子向上循環回至室頂21 ; (2)避免材料34累積於霧化機構30、室頂21、及乾燥氣體入口 31上；（3) 針對液滴提供更均勻之乾燥條件，產生更均勻之產物；及 (4)使液滴較緩慢地乾燥，通常形成具有改良之流動特性而較致密、較低比容的產物。圖4出示不具有任何產物收集機構之改良型噴霧乾燥裝置1 1的剖面示意圖，其包含位於乾燥室20內而位於乾燥室頂21下方之氣體分配機構24。氣體分配機構24容許乾燥氣體導入該室20內，使其原先大體上平行於霧化機構30之軸，且於該裝置之直徑上相對均勻地分佈，如圖4上方中多個向下箭號所圖示。該乾燥氣體因此被引導成其通經噴霧乾燥器之頂部的流動可描述成遠離該裝置頂部之”組織化活塞式流動”。”組織化活塞式流動”意指乾燥氣體之流動滿足以下兩條件中至少一條件。首先，與乾燥室20壁平行之乾燥氣體速度向量（在橫越該乾燥室直徑之任一點上）主要係向著收集圓錐22之末端23。其次，接近乾燥室頂部之任何循環腔室皆極小，循環腔室之直徑小於該乾燥室直徑之20%，循環腔室係位於氣體分配機構 24下方至少20厘米處。此種遠離乾燥器頂部之組織化活塞式流動基本上可延伸至乾燥器末端或可僅延伸至該乾燥器長度之一部分處。向下組織化活塞式流動通常僅需向乾燥下方延伸（至少約20厘米）至使少數（若有）液滴或粒子自乾燥器底部循環回到乾燥器頂部位於氣體分配機構24及霧化機構3 0附近之處。因此，乾燥氣體之組織化活塞式 -14- (9) (9)200302749 流動大幅減少會將液滴或粒子夾帶回到乾燥室頂部之循環腔室的形成。組織化活塞式流動之兩項附加優勢係爲（1)乾燥氣體之速度在乾燥室之整體直徑上具均勻性，使粒子於該乾燥室中之逗留時間更爲均勻，改善粒徑、密度及型態之均勻性，及（2)該粒子通常較慢乾燥，因此形成較致密、較低比容之粒子。該種低比容產物通常因具有改善之流動特性而具有優勢。圖4說明依前述方式導入乾燥氣體之一方法，顯示達到向下至乾燥室之一部分處達到所需之組織化活塞式流動。於一實施例中，氣體分配機構24係包括一板，與乾燥室20內部共延，且具有多個佔有該板表面積之約〇.5至約5%(以1%爲佳）而均勻分佈之穿孔，各穿孔直徑約0.1 至約6毫米，以由約1. 〇至約3.0毫米爲佳。另一實施例中，該擴散板中心之穿孔密度較低，而霧化機構延伸穿通該板而進入該乾燥室內。就圓柱形乾燥室而言，此較低密度區係自擴散板中心延伸至該乾燥室直徑之約1 〇%至約 3 5%的直徑處。此低密度區中之穿孔密度約爲擴散板較外圍部分穿孔密度的約10%至約50%。氣體分配機構24產生乾燥热體之；ifl織化活垂式流動（以圖4中向下之箭號表示），大幅減少將液滴及粒子帶到氣體分配機構24及霧化機構3 0之大型循環腔室。此種情況通常大幅減少該兩區中之產物累積。然而’圖4中所示之噴霧乾燥器裝置通常限制液滴尺 -15- (10) (10)200302749 寸，如此又限制可形成之產物粒子，而不會使材料34過量累積於乾燥室20及收集圓錐22之底部壁上。其中一種避免此種問題之硏究係調整霧化條件，以製得較小液滴及粒子。第二種硏究是增加乾燥氣體入口溫度（如此又增加了出口溫度），使液滴較快速地乾燥。兩項硏究雖皆成功，但因導致較小之粒徑及/或較高之粒子比容，而皆導致產物具有較差之流動特性。然而，本發明者發現藉由增加乾燥室之高度，即到達收集圓錐2 2之任何表面之最小距離，可得到具有下列性質之產物（1 )較高之產物產率（因爲材料幾乎不累積或完全不累積於該乾燥室或收集圓錐之內表面上），（2)較大粒徑及（3)較低之比容。圖5出示本發明經修飾噴霧乾燥裝置1 3的剖面示意圖，包括具有與圖4所述者相同設計之氣體分配機構24 。裝置1 3亦具有高度Η大於習用乾燥室之乾燥室20。較大之高度導致液滴在撞擊於乾燥室20或收集圓錐22之壁之前所行經之最小距離增加，使得液滴充分乾燥，故乾燥室或收集圓錐內表面上的材料3 4累積量最少。較大之高度亦容許選擇產生產物分散體改良性質之加工條件。例如，較大之高度可有較長乾燥時間，而可使用產生較大液滴之霧化機構。結果，可製得具有較大粒子之分散體，因此具有改良之流動特性及收集效率。該較大高度亦容許選擇使液滴較慢乾燥之加工條件，產生具有較低比容及因此改良之流動特性的產物。使用裝置有霧化機構3 0 (產生平均液滴直徑爲5 0微米或較大，而液滴有低於約1 〇體積％具 -16- (11) (11)200302749 有小於1 〇微米之粒徑）、氣體分配機構2 4 (產生乾燥氣體之組織化活塞式流動）、及較大之高度Η(增加液滴在撞擊乾燥室20及收集圓錐22之壁之前所行經之最小距離）的改良裝置1 3可於高產率下形成具有大型粒徑、最少細末、低比容、高收集效率、及良好流動特性之均勻固態非晶性分散體，而於霧化機構3 0、室蓋2 1、乾燥氣體入口 3 1 、乾燥室20或收集圓錐22上之材料累積量最少。該乾燥室2 〇使該液滴撞擊乾燥室2 0或收集圓錐2 2 壁之前可行進充分最小距離的高度Η係爲數項因素之函數，包括（1)含有溶劑之進料的乾燥特性，（2)含有溶劑之進料及乾燥氣體到達該噴霧乾燥器的流速，（3 )該乾燥氣體之入口溫度，（4)液滴粒徑及液滴粒徑分佈及（5)材料於該噴霧乾燥器中之平均逗留時間。本發明者發現即使乾燥室高度有少量增加，仍可改善噴霧乾燥器之性能。例如，設計使用於含有溶劑之進料的習用Niro PSD-1噴霧乾燥裝置具有約0 8米之高度。該乾燥器使用壓力噴嘴時，極大比例之液滴無法在撞擊乾燥室及收集圓錐壁之前充分乾燥，導致材料累積於乾燥器中，而得到較差之產率及較差之含量均勻性。然而，高度增加1 · 2 5倍而成爲1 · 0米時，該液滴變得充分乾燥，使得材料累積於內部乾燥器表面上的情況減至最少。本發明者亦出示當習用Niro PSD-1噴霧乾燥器之高度增加3.25倍（到達2.6米）時，使得製造具有所需性質之均句@態非晶性噴霧乾燥分散體的條件具有更大之變通性 -17- (12) (12)200302749 。使用此種配置時，可選擇噴霧乾燥條件以於高產率（即大於95%)下形成具有大粒子（即大於50微米）、低比容（即小於4毫升/克）的分散體。習用PSD-1噴霧乾燥器無法製得具有該種性質之分散體。經由噴霧乾燥方法之實驗及有限元件模擬，本發明者決定在製造特定藥物及特定增加濃度之聚合物的均勻固態非晶性分散體時，乾燥室之高度應至少爲米，以使液滴在撞擊乾燥裝置表面之前行進充分之最小距離。該乾燥室之咼度以至少1 . 5米更佳，而至少2.0米最佳。符合此等最小高度要求之噴霧乾燥器，結合產生乾燥氣體之組織化活塞式流動之氣體-分配機構及壓力噴嘴，可於高產率下製得筒品質產物。雖然該乾燥室之高度對於決定一液滴在撞擊乾燥裝置表面之前所行進之最小距離而言極爲重要，但乾燥裝置之體積亦極重要。噴霧乾燥器之容量部分係藉著使含有溶劑之進料的流速配合乾燥氣體之溫度及流動而決定。簡言之 ’以燥氣體之溫度及流速需局至足以將用以蒸發該含有溶劑之進料的熱輸送至該噴霧乾燥裝置。因此，當含有溶劑之進料的流速增加時，乾燥氣體之流速及/或溫度需增加’以提供足以形成所需產物之能量。因爲乾燥氣體之可容許溫度經常受限於該含溶劑進料中所含之藥物的化學安定性’故經常增高乾燥氣體流速，以增加噴霧乾燥裝置之容量（即’增加含有溶劑之進料的流動）。就具有特定體積之乾燥裝置而言，乾燥氣體流速之增加導致液滴或粒子於 -18- (13) (13)200302749 該乾燥器中的平均逗留時間縮短，使得液滴在撞擊噴霧乾燥器內表面之前用以蒸發溶劑而形成固體粒子的時間不足，即使該乾燥室具有大於習用乾燥器之高度時亦然。結果，乾燥器之體積需大至足以使液滴在撞擊乾燥器內表面時已充分乾燥，而防止材料之累積。可使用”平均逗留時間” r以將此乾燥時間列入考慮，其係定義爲噴霧乾燥裝置體積相對於進料至該乾燥裝置之 _ 乾燥氣體的體積流速之比例，或 φ G，其中Vdryer係爲噴霧乾燥益之體積’而G係爲進料至該乾燥器之乾燥氣體的體積流速。該乾燥器之體積係爲乾燥室20與收集圓錐22之體積和。就具有直徑d、乾燥室高度Η及收集圓錐高度L之圓柱形噴霧乾燥裝置而言，乾燥體積Vdryer係表示爲鲁 - 本發明者確定平均逗留時間應至少1 0秒鐘，以確定該液滴在撞擊噴霧乾燥器內表面之前具有充分之乾燥時間 :該平均逗留時間以至少1 5秒更佳，而至少2 0秒最佳。例如，就0.2 5米3/秒之乾燥氣體體積流動及20秒之平均逗留時間而言，噴霧乾燥裝置所需之體積可如下計算 -19- (14)200302749 厂Λ>»βΓ = Γ G = 20 sec· 0.25m3/sec = 5 m3 · 因此，就體積爲5米3、高度H爲2.3米且收集圓錐 22之圓錐角27爲60° (意指收集圓錐22之高度L係等於乾燥室20之直徑D或L = D)之噴霧乾燥器而言’噴霧乾燥室所需直徑D可如下自前式計算：

=中2.3分, Z> = 1.5 m. 若噴霧乾燥器之直徑至少1 · 5米，則粒子於乾燥器中之平均逗留時間至少爲20秒，而壓力噴嘴所製得之液滴在撞撃於乾燥器表面時即已充分乾燥，使得材料於乾燥室及收集圓錐壁上之累積量減至最少。使用此等準則，可決定用以於高產率下製得具有所需性質之藥物與增加濃度聚合物之均勻固態非晶性分散體所需的噴霧乾燥器高度及體積。藥物本發明可用以形成藥物與增加濃度之聚合物的固態# 晶性分散體。”藥物” 一辭係習知者，表示在投藥於動物（尤其是人類）時，具有有益之預防及/或治療性質的化合物。該藥物並非必要爲低溶解度藥物方能顯示本發明之優黑占 -20- (15) (15)200302749 ，唯低溶解度藥物係爲使用本發明之較佳類群。即使是在所需之使用環境下具有相當之溶解度的藥物，若添加增加濃度之聚合物可降低治療效果所需之劑量或在需要迅速發揮藥效之情況下增加藥物吸收之速率，則仍可因本發明增加溶解度/生物利用性而得到優勢。本發明特別適用於製備”低溶解度藥物”之固態分散體且增加其溶解度，低溶解度藥物意指該藥物可能”實質上不溶於水”，意指該藥物於與生理有關之p Η (例如ρ Η 1 - 8 ) 下的最低水溶解度低於0.01克/毫升，”難溶於水”，即具有最局達約1至2克/晕;升之水溶解度，或低至中度水溶解度，即水溶解度由約1毫克/毫升至高達約20至40毫克/毫升。當藥物之溶解度愈低時，本發明應用性愈大。因此，本發明組成物較有利於溶解度低於1 〇毫克/毫升之低溶解度藥物，溶解度低於1毫克/毫升之低溶解度藥物更佳，而溶解度低於0 . 1毫克/毫升之低溶解度藥物更佳。通常可聲稱藥物具有大於1 0毫升之劑量-對-水溶解度比例，大於1 00毫升更爲典型，其中藥物溶解度（毫克/毫升）係爲在包含USP模擬腸胃緩衝劑之任何生理相關水溶液（例如pH値介於1及8之間者）中發現之最低値，劑量係以毫克計。因此，劑量·對-水溶解度比例可藉由該劑量 (以毫克計）除以溶解度（以毫克/毫升計）計算。較佳藥物類型係包括…但不限於一抗高血壓劑、抗焦慮劑、抗凝血劑、抗驚厥劑、血糖降低劑、減充血劑、抗組織胺、止咳劑、抗腫瘤劑、沒-阻斷劑、抗發炎劑、抗 -21 - (16) (16)200302749 精神病劑、認知促進劑、抗動脈硬化劑、膽固醇降低劑、減肥劑、自體免疫疾病藥劑、抗陽痿劑、抗細菌及抗真菌劑、安眠劑、抗帕金森氏症劑（anti-Parkinsonism agents) 、抗阿爾兹海默氏症劑（anti-Alzheimer’s disease agents) 、抗生素、抗抑鬱劑、抗病毒劑、糖原磷酸化酶抑制劑、及膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑。應已知所稱呼之各藥物皆包括該藥物之天然形式、醫藥上可接受之鹽、及前驅藥物。抗高血壓劑之特別係包括 _嗤D井（p r a ζ 〇 s i η )、硝苯哦B定（n i f e d i p i n e )、比西列酸阿洛氐平（amlodipine besylate)、三甲氧嗤啉（trimazosin)及多索若辛（doxazosin);血糖降低劑之特例有葛來皮載 (glipizide)及克洛普帕買（chlorpropamide);抗陽痿劑之特別有西丹拿非（sildenafil)及檸檬酸西丹拿非；抗腫瘤劑之特例係包括克洛瑞布西（chlorambucil)、魯馬司汀 (lomustine)及伊奇諾黴素（echinomycin);咪哩型抗腫瘤劑之特例係爲吐布列唑（tubulazole);抗血中膽固醇過高劑之特例係爲阿托唯特汀鈴（a t 〇 r v a s t a t i n e c a 1 c i u m);解焦慮劑之特例係包括鹽酸羥乙氧哌畊（hydroxyhne hydrochloride)及鹽酸多慮平（doxepin hydrochloride);抗發炎劑之特例係包括/5 -美塔松（b e t a m e t h a s ο n e)、普瑞尼索隆（prednisolone)、阿司匹靈（aspirin)、皮若西坎 (piroxicam)、唯氐可西（valdecoxib)、卡普若吩（carprofen) 、西里可西（celecoxib)、弗路比普若吩（flurbiprofen)及 ( + )-Ν-{4·[3-(4·氟苯氧基）苯氧基]-2-環丙烯- l-基}-N-羥基 -22- (17) (17)200302749 脲；巴比妥酸鹽之特例有苯巴比妥（phenobarbital);抗病毒劑之特例包括無環鳥苷（acyclovir)、尼吩拿唯 (nelfinavir)及病毒唑（virazole);維生素/營養劑之特例包括視黃醛及維生素E ; /3 -阻斷劑之特例係包括塞馬心安 (timolol)及拿朵洛（nadolol);催吐劑之特例有阿樸嗎啡 (apomorphine);利尿劑之特例係包括克洛塔里酮 (chlorthalidone)及螺旋內酯（spironolactone);抗驚厥劑之特例有戴枯馬若（dicumarol);強心劑之特例係包括戴革辛 (digoxin)及戴吉托辛（digitoxin);雄激素之特例包括17-甲基睪酮及睾酮；無機腎上腺類皮質素之特例有脫氧皮質酮；類固醇安眠/麻醉劑之特例有阿伐沙酮（alfaxalone); 合成代謝劑之特例係包括弗歐西美司酮（fluoxymesterone) 及美塔司汀諾酮（methanstenolone);抗焦慮劑之特例係包括沙皮瑞（sulpiride)、[3，6-二甲基-2-(2，4,6·三甲基-苯氧基）-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基）-胺、3,5-二甲基-4-(3’·戊氧基）-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基）卩比啶、皮若西啶（!^1*0。(1丨1^) 、弗歐西汀（fluoxetine)、帕若西汀（paroxetine)、唯列伐辛（venlafaxine)及色托啉（sertraline);抗生素之特例係包括竣卡節青黴素鈉（carbenicillin indanylsodium)、鹽酸胺苄青黴素（bacampicillin hydrochloride)、醋竹桃黴素 (troleandomycin)、朵西西林海克列（doxycyline hyclate)、胺苄青黴素及青黴素G ;抗感染劑之特例係包括氯化苯甲羥胺及氯己定（chlorhexidine);冠狀血管舒張劑之特例係包括硝基甘油及米歐弗列畊（niioflazine);安眠劑之特例 -23- (18) (18)200302749 係爲伊托米列（etomidate);碳酸酐酶抑制劑之特例係包括乙驢醋胺（acetazolamide)及氯卩坐胺（chlorzolamide);抗真菌劑之特例係包括伊康唑（econazole)、特康唑 (terconazole)、弗路康哇（fluconazole)、唯若康口坐 (voriconazole)及革西弗唯（griseofulvin);殺原蟲劑之特例係爲美托尼達哩（metronidazole);驅腸蟲劑之特例係包括提本達哇（thiabendazole)及歐西吩達哩（oxfendazole)及馬瑞特（morantel);抗組織胺劑之特例係包括阿司提米唑 (astemizole)、里唯卡巴司汀（levocabastine)、西提瑞口井 (cetirizine)、脫乙酯基洛瑞塔 Π定（decarboethoxyloratadine) 、及西拿瑞畊（cinnarizine);抗精神病劑之特例係包括吉普瑞西酮（ziprasidone)、歐列吉平（olanzepine)、鹽酸提歐提辛（thiothixene hydrochloride) 弗司皮瑞林 (fUspirilene)、瑞司波瑞酮（risperidone)及潘弗路瑞朵 (p e n f 1 u r i d ο 1 e);腸骨劑之特例係包括洛波瑞買（1 〇 p e r a m i d e) 及西沙普瑞（cisapride);血淸素拮抗劑之特例係包括可坦色林（ketanserin)及米色林（mianserin);麻醉劑之特例有里朵卡因（1 i d 〇 c a i n e);止吐劑之特例有茶苯海明 (dimenhydrinate);抗細菌劑之特例有可垂莫沙唑 (cotrimoxazole);多巴胺能劑之特例有L-DOPA ;抗阿爾茲海默氏症劑之特例有THA及朵尼皮吉（donepezil);抗潰瘍劑Η 2拮抗劑之特例有伐莫提啶（f a m 〇 t i d i n e );鎭靜劑 /安眠劑之特例包括氯氮罩（chlordiazepoxide)及三Π坐苯二氮罩（i r i a ζ ο 1 a m);血管舒張劑之特例有阿普司塔氐 -24- (19) (19)200302749 (alprostadil);血小板抑制劑之特例有前列環素；ACE抑制劑/抗高血壓劑之特例係包括乙氧苯丙脯酸、奎拿皮瑞 (quinapril)及里辛諾皮瑞（lisinopril);四環素抑制劑之特例係包括羥基四環素及二甲胺四環素（minocycline);大環內酯抑制劑之特例係包括紅黴素、克瑞托黴素 (clarithromycin)及螺旋黴素；氮雜化物抗生素之特例有阿吉托黴素（azithromycin);糖原磷酸化酶抑制劑之特例係包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧甲胺基}-3-合氧基-1-(苯基甲基）丙基-1H-吲哚-2_羧醯胺及氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)·苄基- (2R)-羥基- 3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基）-3-氧丙基]醯胺；膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑之特例係包括[2R，4S]-4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯、 [2R，4S] 4-[(3,5 -雙-三氟甲基-〒:基）-甲氧類基·胺基]-2 -乙基-6-三氟甲基- 3,4-二氫- 2H-卩奎啉-1-羧酸乙酯及[2R，4S] 4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基甲氧羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基·3,4·二氫-2H-嗤啉-1-羧酸異丙酯。固態含藥物之分散體本發明方法所形成之噴霧乾燥產物係包含藥物與至少一種增加濃度之聚合物的分散體。該分散體中之藥物至少主要部分係爲非晶性。本發明所使用之藥物的，，主要部分” ~辭係意指該分散體中之藥物有至少6〇%係爲非晶形式，而非結晶形式。”非晶性”僅意指該藥物係爲非結晶狀態。 -25- (20) 200302749 該分散體中之藥物以實質非晶性爲佳< 實質非晶性”意指該藥物結晶形式之量分散體中之藥物”幾乎完全非晶性，，意指不超過約1 0%。結晶藥物之量可藉粉末、掃描式電子顯微鏡（SEM)分析、差开或任何其他標準定量測量法測定。本發明方法所形成之組成物可含有量％之藥物，視藥物之劑量及增加濃度定。含水藥物濃度之增加及相對生物可物濃度下最佳，一般係低於約2 5至約因爲劑型尺寸之實際限制，經常以較高許多情況下有相當好之效果。非晶性藥物可在該固態非晶性分散 '以均勻分佈於聚合物中之藥物固體溶狀態或其間之中間物狀態的任何組合形以實質均勻，使得該非晶性藥物儘可能物中爲佳。本發明所使用之”實質均勻” 內以相對純之非晶性功能部位形式存在，爲低於藥物總量之2 0 %左右，以低於雖然本發明方法所形成之分散體可之功能部位，但該分散體本身以具有] (Tg)爲佳，此點確定該分散體係實質均有兩個不同之Tg(其一爲藥物者，而另-非晶性藥物粒子與純非晶性聚合物粒子 >本發明所使用之” 不超過約2 5 %。該藥物結晶形式之量 X-射線繞射（PXRD) :掃描熱量法（DSC) 由約 1至約8 0重之聚合物的效果而利用性一般在低藥 4 0重量％。然而，藥物濃度爲佳，在體內以純物相形式液形式、或以此等式存在。該分散體均均分佈於該聚合意指在固體分散體的藥物比例相對低 10%爲佳。具有部分富含藥物 _ 一玻璃態化溫度勻。此點與通常具 -爲聚合物者）的純之單純物理性混合 -26- (21) (21)200302749 物不同。本發明所使用之Tg係爲玻璃狀材料在緩緩加熱時進行相當迅速（例如於1 0至1 00秒內）之物理性變化，由玻璃態變成橡膠態之特性溫度。非晶性材料諸如聚合物 '藥物或分散體之Tg可藉數種技術測量，包括動態機械分析器（DMA)、膨脹計、介電分析器及DSC。各技術所測得之實際値可稍有變化，但通常係介於彼此之10°至30 °C內。不管使用何種技術，當一非晶性分散體具有單一 Tg時，表示該分散體係實質均勻。本發明方法所形成而實質均勻之分散體與不均勻之分散體比較之下，通常較具物理安定性，且具有改良之濃度增高性，因此，又具有改良之生物可利用性。增加濃度之聚合物適用於本發明方法所形成之組成物的增加濃度之聚合物應爲惰性，即其不會負面地與藥物化學性地反應。該聚合物可爲中性或可離子化，應於pH範圍1至8之至少一部分中具有至少0.1毫克/毫升之水溶解度。該聚合物係爲”增加濃度之聚合物”，意指其符合下列條件中之至少一槓，以兩項皆符合爲佳。第一項條件係相對於由等量未分散之藥物組成但不含增加濃度之聚合物的對照組成物比較之下，該增加濃度之聚合物增加藥物於使用環境中之最大藥物濃度（MDC)。即，一旦該組成物被導入使用環境內，聚合物使藥物水中濃度較對照組成物增加。該聚合物使藥物於水溶液中之MD C較對照組成物增加 -27- (22) (22)200302749 至少1.25倍爲佳，至少2倍更佳，而至少3倍最佳。第二項條件係該增加濃度之聚合物使得藥物於使用環境中位於濃度相對時間曲線下之面積（AUC)較由該藥物組成但不含該藥物的對照組成物大。（AUC之計算係藥學技術中眾所周知之方法，描述於例如 Welling，“Pharmacokinetics Processes and Mathematics，” ACS Monograph 185 ( 1 9 8 6) 。）詳言之，在使用環境中，由該藥物及增加濃度之聚合物所組成之組成物在導入使用環境之後針對由約90至約 270分鐘之任何周期提供一 AUC，即至少爲由等量藥物組成但不含聚合物之對照組成物的1.25倍。該組成物所提供之AUC以至少爲該對照組成物之2倍爲佳，至少3倍更佳。本發明所使用之”使用環境”可爲哺乳類…尤其是人類· -之GI道的體內環境，或試驗溶液之體外環境，諸如經磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)溶液或 Model Fasted Duodenal (MFD)溶液。適用於本發明之增加濃度的聚合物可爲纖維素或非纖維素。該聚合物於水溶液中可爲中性或可離子化。其中，以可離子化及纖維素聚合物爲佳，可離子化纖維素聚合物更佳。增加濃度之聚合物以”兩性”爲佳，意指該聚合物具有疏水性及親水性部分。兩性聚合物較佳之原因係相信該種聚合物易與該藥物具有相對強之相互作用，且可於溶液中促進各種類型之聚合物/藥物組合體的形成。特佳類型之 -28- (23) (23)200302749 兩性聚合物係爲可離子化者，該聚合物之可離子化部分在離子化時，構成該聚合物親水性部分之至少一部分。例如，雖然不想受縛於特定理論，但該聚合物/藥物組合體可包含被增加濃度之聚合物所包圍的疏水性藥物團，聚合物疏水性區域向內朝著該藥物，而聚合物之親水性區域向外朝著水性環境。或視該藥物之特定化學性質而定，聚合物之經離子化官能基可--例如--經由離子配對或氫鍵與該藥物之離子性或極性基團締合。若爲可離子化之聚合物，則聚合物之親水性區域會包括經離子化之官能基。此外，該聚合物（其中該聚合物可離子化）經離子化基團之相同電荷的排斥可能嚴重地將聚合物/藥物組合體之尺寸限制於奈米或次微米規格。此種藥物/增加濃度之聚合物組合體於溶液可能極類似帶電聚合物微胞狀結構。在任一種情況下 ’不管作用機制爲何，發明者皆發現該種兩性聚合物…尤其是可離子化之纖維素聚合物諸如下列者…顯然與藥物相互作用，以使水性使用環境中保持較高濃度之藥物。一種適用於本發明之聚合物係包含不可離子化（中性）非纖維素聚合物。例示聚合物係包括：乙烯基聚合物及共聚物’其具有至少一種選自羥基、烷基醯氧基及環醯胺基之取代基；聚乙烯醇，其重現單元至少一部分係爲未水解 (乙酸乙烯酯）形式；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙燦基吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物、及聚環氧乙烷_ 聚環氧丙烷共聚物。較佳類型之中性非纖維素聚合物係包含至少一種親水 -29- (24) (24)200302749 性含羥基重現單元及至少一種疏水性含烷基或含芳基重現單元之乙烯基共聚物。該中性乙烯基共聚物係稱爲”兩性羥基-官能性乙烯基共聚物”。相信兩性羥基-官能性乙烯基共聚物使濃度大爲增高，因爲此等共聚物之兩性性質同時提供充分之疏水性基團，以與疏水性、低溶解度藥物相互作用，亦提供充分之親水性基團，以具有充分之水性溶解度，而得到良好之溶解。該兩性羥基-官能性乙烯基共聚物之共聚物結構亦使其親水性及疏水性可進行調整，以針對特定低溶解度藥物將性能最大化。較佳共聚物具有下列通式： H-(CH2-CH)n ~ (CH2-CH)m - Η

I I

A B 其中A及B係個別表示”親水性、含羥基，，及，，疏水性” 取代基，且η及m係個別表示每個聚合物分子之親水性乙烯基重現單元的平均數量’及疏水性乙烯基重現單元的平均數量。共聚物可爲嵌段共聚物、任意共聚物或其可具有介於此兩極端之間的任何結構。η與m之和通常係由約 5 〇至約2 0，0 0 0 ’因此’該聚合物係具有由約2,5 〇〇至約 1，000,000道耳吞之分子量。該親水性、含羥基重現單元” A”可單純爲羥基G〇H)或其可爲任何短鏈…】至6個碳一烷基，上頭附有一或多個羥基。經羥基取代之烷基可經由碳一碳或醚鍵而連接於乙 -30- (25) (25)200302749 烯基主鏈。因此，例示之” A”結構除了羥基本身之外，亦包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基甲氧基、羥基乙氧基及羥基丙氧基。該疏水性取代基”B”可單純爲：氫（-H)，此時該疏水性重現單元係爲伸乙基；經由碳-碳鍵結連接而具有最多 I2個碳之烷基或芳基取代基，諸如甲基、或苯基；經由醚鍵連接而具有最多12個碳之烷基或芳基，諸如甲氧基、乙氧基或苯氧基；經由酯鍵連接而具有最多12個碳之烷基或芳基，諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯或苄酸酯。本發明兩性羥基-官能性乙烯基共聚物可藉任何用以製備經取代乙烯基共聚物之習用方法合成。部分經取代之乙烯基共聚物諸如聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯係眾所周知且係市售品0 對合成特別簡便之兩性羥基-官能性乙烯基共聚物亞群係爲其中疏水性取代基” B，，包含親水性取代基” a”，而經由酯鍵將烷基化物或芳基化物連接於A之一或多個羥基者。該共聚物可藉著先形成具有取代基B之疏水性乙烯基重現單元的均聚物，之後將一部分酯基水解，將一部分疏水性重現單元轉化成具有取代基A之親水性、含羥基重現單兀而合成。例如，均聚物聚丁酸乙烯酯進行部分水解產生共聚物，乙烯醇/丁酸乙烯酯共聚物，其中a係爲羥基（-OH)’ 且 b 係爲丁酸酯基（-ooc-ci^CI^CHO。

就所有類型之共聚物而言，η之値需充分大於m，使形成之共聚物至少部分水溶性。雖然n/m比例之値係視A -31 - (26) 200302749 及B之本質而變化，但其通常至少約1，一般係大。n/m比例可高達200。當該共聚物係藉由疏物之水解而形成時，η及m之相對値一般係以，比”記錄，其係爲共聚物總重現單元之經水解或的比例（以百分比表示）。水解百分比Η係表示爲丑=100χ(」一) \n^m) 因此，水解百分比爲75%之丁酸乙烯酯/乙物（藉著使丁酸酯基部分水解而形成）具有n / m比特佳之一群兩性羥基·官能性乙烯基共聚物 A係爲羥基且B係爲乙酸酯者。.該共聚物稱爲乙 /乙烯醇共聚物。部分市售級有時亦簡稱爲聚乙而，實際之均聚物聚乙烯醇並非兩性，而是幾乎於水。較佳乙酸乙烯酯/乙烯醇共聚物係爲其中 6 7 %及9 9.5 %之間，或n / m具有介於約2及2 0 0 。較佳平均分子量係介於約2500及1，000,000 間，以約3 000及約1〇〇,〇〇〇道耳吞之間更佳。另一類適用於本發明之聚合物係包含可離子素聚合物。例示聚合物係包括：經羧酸官能化之合物，諸如經羧酸官能化之聚甲基丙烯酸酯及經化之聚丙烯酸酯，諸如 Rohm Tech Inc.，〇ί Massachusetts所製造之EUDRAGIR®系列；經胺聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯；蛋白質諸如明膠約2或更水性均聚水解百分羥基形式烯醇共聚例3 〇係爲其中酸乙烯酯烯醇。然完全不溶 Η介於約之間的値道耳吞之化非纖維乙烯基聚羧酸官能 Malden, 官能化之及卵蛋白 -32- (27) (27)200302749 ;及經羧酸官能化之澱粉，諸如乙醇酸澱粉。兩性之非纖維素聚合物係爲相對親水性及相對疏水性單體之共聚物。實例包括丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯共聚物。該等共聚物之例示市售等級係包括EUDRAGIT®系歹[J，其係甲基丙燒酸酯與两燒酸酯之共聚物。較佳類型之聚合物係包含可離子化及中性（或不可離子化）纖維素聚合物，其具有至少一個經酯及/或經醚鍵結之取代基，其中該聚合物針對各取代基係具有至少0.05 之取代程度。應已知在本發明所使用之命名中，經醚鍵結之取代基係列於”纖維素，，之前，因該部分係連接於醚基；例如”乙基苄酸纖維素”具有乙氧基苄酸取代基。相同地，經酯鍵結之取代基係列於，，纖維素，，之後而成爲羧酸酯；例如”纖維素苯二甲酸酯，，係各苯二甲酸部分有一羧酸係經酯鍵結於該聚合物，而另一羧酸未反應。亦應注意聚合物名稱諸如”纖維素乙酸酯苯二甲酸酯 ”（CAP)意指具有經由酯鍵連接於大部分纖維素聚合物之羥基上的乙酸酯及苯二甲酸酯基團的纖維素聚合物。通常，各取代基之取代程度可由〇.〇5至2.9，其先決條件爲附合聚合物之其他標準。”取代程度，，意指在纖維素鏈上，每個糖重現卓兀的二個經基被取代的平均數目。例如，若位於纖維素鏈上之所有羥基皆經苯二甲酸酯所取代，則苯二甲酸酯取代程度係爲3。各聚合物類型內亦包括具有相對少量之附加取代基的纖維素聚合物，其實質上不影響聚合物性能。 -33- (28) (28)200302749 兩性纖維素係包含其中親代複合物聚合物存堂於各糖基重現單元上之3個羥基中任一個或完全經取代之聚合物 ’其中至少一個係相對疏水性取代基。疏水性取代基基本上可爲任何取代基，若取代至充分高水平或取代程度，則該纖維素聚合物基本上可不溶於水。疏水性取代基之實例係包括經醚鍵結之烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基等，或經酯鍵結之院基，諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；及經醚且/或經酯鍵結之芳基，諸如苯基、苄酸酯或苯麟 (phenylate) ° 該聚合物之親水性區域可或爲相對未經取代之部分，因爲該未經取代之羥基本身係相對親水性，或經親水性取代基所取代之區域。親水性取代基係包括經醚或酯鍵結之不可離子化基團，諸如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基、及烷醚基諸如乙氧乙氧基或甲氧乙氧基。特佳之親水性取代基係爲經醚或經酯鍵結之可離子化基團，諸如羧酸、硫代羧酸、經取代之苯基、胺、磷酸酯或磺酸酯。其中一類纖維素聚合物係包含中性聚合物，意指該聚合物於水溶液中實質上不可離子化。該聚合物含有不可離子化之取代基，其可經醚鍵結或經酯鍵結。例示之經醚鍵結不可離子化取代基係包括：烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基等；羥烷基，諸如羥甲基、羥乙基、羥丙基等；及芳基，諸如苯基。例示之經酯鍵結不可離子化取代基係包括··烷基，諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；及芳基，諸如苯醚（phenylate)。然而，當包括芳基時，該聚合物可能需包含足量之親水性取代基，使該聚合物於由1至8之 -34 - (29) (29)200302749 任何生理p Η下皆至少具有部分水溶解度。可作爲該聚合物之例示不可離子化纖維素聚合物係包括·幾丙基甲基纖維素乙酸酯、經丙基甲基纖維素、經丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、及羥乙基乙基纖維素。較佳中性纖維素聚合物群組係爲兩性者。例示聚合物係包括羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素乙酸酯，其中纖維素重現單元（相對於未經取代之羥基或羥丙基取代基具有高數量甲基或乙酸酯取代基）構成相對於聚合物上之其他重現單元爲疏水性之區域。較佳類型之纖維素聚合物係包含在生理pH下至少部分可離子化之聚合物，且包括至少一個可離子化之取代基，其可經醚鍵結或經酯鍵結。例示之經醚鍵結可離子化取代基係包括：羧基，諸如乙酸、丙酸、苄酸、水楊酸、烷氧基苄酸諸如乙氧基苄酸或丙氧基苄酸、烷氧基苯二甲酸之各種異構物諸如乙氧基苯二甲酸及乙氧基異苯二甲酸、烷氧基菸酸之各種異構物諸如乙氧基菸酸、及皮考啉酸之各種異構物諸如乙氧基皮考啉酸等；硫代羧酸諸如硫代乙酸；經取代之苯氧基諸如羥基苯氧基等；胺類諸如胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基、三甲胺基乙氧基等；磷酸酯諸如磷酸酯乙氧基；及磺酸酯諸如磺酸酯乙氧基。例示經酯鍵結之可離子化取代基係包括：羧酸諸如琥珀酸酯、檸檬酸酯、苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯、異苯二甲酸酯、苯偏三酸酯、及吡啶二羧酸之各種異構物等；硫代羧酸諸如硫代 -35- (30) (30)200302749 琥珀酸酯；經取代之苯氧基諸如胺基水楊酸；胺類諸如天然或合成之胺基酸，諸如丙胺酸或苯基丙胺酸；磷酸酯諸如乙醯基磷酸酯；及磺酸酯諸如乙醯基磺酸酯。就亦具有必要水溶解度之經芳族物取代的聚合物而言，亦期望充分親水性基團諸如羥丙基或羧酸官能基鍵結於該聚合物上，以使該聚合物至少在任何可離子化基團皆離子化之pH値下可溶於水。部分情況下，該芳族取代基本身可離子化，諸如苯二甲酸酯或苯偏三酸酯取代基。在生理pH下至少部分離子化之例示纖維素聚合物係包括：羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羧甲基纖維素、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯苯二甲酸酯、纖維素丙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯偏 -36- (31) (31)200302749 三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯偏三酸酯、纖維素丁酸酯苯偏三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯異苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苄酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苄酸纖維素乙酸酯、乙基苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基菸酸纖維素乙酸酯、及乙基吡啶羧酸纖維素乙酸酯。符合兩性之定義而具有親水性及疏水性區域之例示纖維素聚合物係包括聚合物諸如纖維素乙酸酯苯二甲酸酯及纖維素乙酸苯偏三酸酯，其中具有一或多個乙酸酯取代基之纖維素重現單元相對於不具有乙酸酯取代基或具有一或多個經離子化苯二甲酸酯或苯偏三酸酯取代基者係爲疏水性。特別期望之纖維素可離子化聚合物的副群組係爲兼具有羧酸官能性芳族取代基及烷基化物取代基且因此爲兩性者。例示聚合物係包括纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯偏 -37- (32) (32)200302749 三酸酯號珀酸酯、纖維素丙酸酯苯偏三酸酯、纖維素丁酸酯苯偏三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯異苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苄酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苄酸纖維素乙酸酯、乙基苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基薛酸纖維素乙酸酯、及乙基吡卩定殘酸纖維素乙酸酯。另一特別期望之纖維素可離子化聚合物副群係爲具有非芳族性羧酸酯取代基者。例示聚合物係包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯及羧甲基乙基纖維素。此等在生理pH下至少部分離子化之纖維素聚合物中，本發明者發現下列者最佳 :羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯及羧甲基乙基纖維素。最佳者係爲羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)。另一類較佳聚合物係由經中和酸性聚合物所組成。” 經中和酸性聚合物”係意指其中重要比例之”酸性部分”或” 酸性取代基”已”經中和”之任何酸性聚合物；即，爲其脫質子化形式。”經中和酸性纖維素聚合物”意指重要部分之 ”酸性部分”或，，酸性取代基”已”經中和”之任何纖維素”酸性聚合物”。，，酸性聚合物”係意指具有有效數量之酸性部 -38- (33) (33)200302749 分的任何聚合物。通常，有效數量之酸性部分係大於或等於每克聚合物約0. 1毫當量之酸性部分。”酸性部分”係包括具有充分酸性之任何官能基，其在與水接觸或溶於水中時足以至少將部分氫陽離子提供予水，而增加氫-離子濃度。此定義包括任何官能基或”取代基”，當該官能基共價鍵結於一聚合物時，具有低於約10之pKa。包括於前文描述中之例示類型官能基係包括羧酸、硫代羧酸、磷酸酯、酚基、及磺酸酯。該官能基可構成聚合物之主要結構，諸如聚丙烯酸，但更通常係共價鍵結於親代聚合物之主鏈，因此稱爲”取代基”。經中和之酸性聚合物係更詳細地描述於200 1年6月22日申請之共讓渡美國專利申請案序號 6 0/3 0 0,2 5 5中，其相關揭示係以提及方式倂入本文中。雖已討論適用於可藉本發明形成之分散體中的特定聚合物，但該等聚合物之摻合物亦適用。因此，”增加濃度之聚合物” 一辭除了單一種聚合物之外，亦包括聚合物摻合物。增加濃度之聚合物的量相對於本發明所形成之噴霧乾燥分散體中所含藥物的量係視該藥物及增加濃度之聚合物而定，且藥物-對-聚合物重量比可由0.01至5而大幅變動。然而，在大部分情況下，除了藥物劑量相當低，例如 25毫克或更低，否則藥物-對-聚合物比例以大於〇〇5且低於2.5爲佳，經常在藥物_對-聚合物比例爲】或較低下發現藥物濃度或相對生物可利用性之增高，有部分藥物甚至爲0.2或更低。當藥物劑量約爲25毫克或較低時，藥 -39- (34) (34)200302749 物-對·聚合物重量比可遠低於〇.〇5。通常，不管分散體爲何，藥物濃度或相對生物可利用性之增加皆隨著藥物-對-聚合物重量比之降低而增高。然而，因爲將錠劑、膠囊或懸浮液之總質量保持於低値之實際限制，經常期望使用相對高之藥物-對-聚合物比例，其先決條件爲得到令人滿意之結果。產生令人滿意之結果的最大藥物：聚合物比例每一種藥物皆不同，最好係於下文所述之體外及/或體內溶解試驗決定。通常，爲了使藥物濃度或藥物之相對生物可利用性最大化，以較低之藥物-對-聚合物比例爲佳。於低藥物-對-聚合物比例下，溶液中含有足量之增加濃度聚合物，以確定抑制藥物自溶液沉歡或結晶，因此，藥物之平均濃度大幅增高。就高藥物/聚合物比例而言，溶液中所含之增加濃度的聚合物不足，藥物更容易發生沉澱或結晶。然而，可使用於一劑型中之增加濃度聚合物的量經常受限於該劑型可接受之最大總質量。例如，需要使用於人類之經口劑型時’在低藥物/聚合物比例下，藥物與聚合物之總質量可能大至無法使用單一錠劑或膠囊輸送所需之劑量。因此 ’經常需使用低於在特定劑型下產生最大藥物濃度或相對生物可利用性之藥物/聚合物比例，以在可輕易輸送至使用環境之小劑型下提供充分之藥物劑量。濃度增加增加濃度之聚合物於本發明所形成之噴霧乾燥分散體 -40- (35) (35)200302749 中的含量係於使用環境中相對於對照組成物改善藥物濃度。在最小値下，本發明所形成之組成物使濃度相對於僅由未分散藥物所組成之對照組增加。因此，增加濃度之聚合物之含量係當組成物投藥於使用環境時，使該組合物提供相對於由等量結晶藥物所組成而不含增加濃度之聚合物的對照組改善之藥物濃度。本發明方法所形成而包含藥物及增加濃度之聚合物的組成物於體外溶解試驗中提供增高之溶解藥物濃度。已確定在體外溶解試驗中，於MFD溶液或PBS溶液中增高之藥物濃度係爲體內性能及生物可利用性之良好指標。適當之 PBS 溶液係爲包含 20 mM Na2HP04，47 mM KH2P〇4，87 mM NaCl，及0.2 mM KC1而使用NaOH調整至pH 6.5之水溶液。適當之MFD溶液係爲其中亦含有7.3 mM牛磺膽酸及1.4 mM 1-棕櫚醯-2-油基-sn-甘油基-3-膽鹼磷酸之相同 PB S溶液。尤其，本發明方法所形成之組成物可藉由添加於MFD或PBS溶液且攪動以促進溶解，而進行溶解-試驗。通常，添加於試驗溶液中之組成物的量係爲若該組成物中所有藥物皆溶解，則產生爲藥物單獨於該試驗溶液中之平衡溶解度的至少約2倍且較佳至少約1 0倍的藥物濃度。較高水平之溶解藥物濃度可藉由添加較大量之組成物而施行。本發明方法所形成之組成物一方面提供至少爲由等量藥物所組成但無聚合物之對照組成物的平行濃度之1.25 倍的MDC。換言之，若對照組成物所提供之平衡濃度係 -41 - (36) (36)200302749 爲1微克/毫升，則本發明方法所形成之組成物提供至少約1.25微克/毫升之MDC。對照組成物傳統上係僅有未分散之藥物（例如，一般爲僅有於熱力上最安定之結晶形式的結晶藥物，或若藥物之結晶形式未知，則該對照組可爲僅含非晶性藥物）或該藥物加上重量等於試驗組成物中之聚合物重量的惰性稀釋劑。本發明方法所形成之組成物所達到之藥物MDC係爲對照組成物之平衡濃度的至少約2 倍，以至少約3倍爲佳。或本發明方法所形成之組成物在導入使用環境中之後，於至少約90分鐘至約270分鐘的任何周期於水性使用環境中提供一 AUC，其係由等量未分散藥物所組成之對照組成物者之至少約1.25倍，以至少約2倍爲佳，而至少約3倍最佳。於水溶液中評估藥物濃度增加之體外試驗可藉由下列步驟進行：（1)於攪拌下添加足量對照組成物（一般僅有藥物）於體外試驗介質諸如MFD或PBS溶液中，以達到藥物之平衡濃度；（2)於攪拌下添加足量之試驗組成物（例如藥物與聚合物）於相同試驗介質中，使得若所有藥物皆溶解，則藥物之理論濃度將超過藥物平衡濃度至少2倍，以至少1 〇倍爲佳；及（3)比較試驗組成物於試驗介質中所測量之MDC及/或水性AUC與平衡濃度及/或與對照組成物之水性AU C。進行該溶解試驗時，試驗組成物或對照組成物之用量係爲若所有藥物皆溶解，則藥物濃度係爲平衡濃度之至少兩倍，以至少]0倍爲佳。實際上，就部分極不 -42- (37) (37)200302749 可溶之藥物而言’爲了確定達到MDC，試驗組成物之使用量可能需在若所有藥物皆溶解時，使藥物濃度爲藥物平衡濃度之100倍或更高。溶解之藥物的濃度一般係以時間函數測量，其係採得試驗介質試樣’該試驗介質中之藥物濃度相對時間繪圖，以確定MDC。該MDC視爲在試驗期間所測量之溶解藥物的最大値。水性AUC係於介於將組成物導入水性使用環境（此時時間等於零）與導入使用環境後270分鐘（此時時間等於270分鐘）之間的任何90分鐘時間內，將濃度相對於時間曲線積分而計算。一般，當該組成物迅速達到其 MDC時，即短於約30分鐘內，則用以計算AUC之時隔係由等於零之時間至等於90分鐘之時間。然而，若組成物於前述任何90分鐘時間周期內之AUC皆符合本發明之標準，則所形成之組成物視爲涵蓋於本發明範圍內。爲了避免會產生測量誤差之大型藥物粒子，試驗溶液經過濾或離心。”溶解藥物”一般視爲通經0.45微米注射濾器之材料，或在離心之後保持於上淸液中之材料。過濾可使用 Scientific Resources of Eatontown，New Jersey 所售商標TITAN®的13毫米、0.45微米聚偏二氟乙烯注射瀘器進行。離心一般係於聚丙烯微量離心管中藉著於 1 3，000 G下離心60秒而進行。可採用其他類似之過濾或離、方法’且得到有用之結果。例如’使用其他類型之微量濾器可產生稍高於或稍低於（± I 0 % - 4 0 %)使用前述濾器所得者之値，但仍可得到較佳分散體。應已知此種，，溶解 -43- (38) (38)200302749 藥物”之定義不僅涵蓋單體溶合藥物分子，亦包括各種種類諸如具有次微米大小之聚合物/藥物組合體，諸如藥物聚集體、聚合物與藥物之混合物的聚集體、微胞、聚合物微胞、膠態粒子或奈米結晶、聚合物/藥物複合物、及其他在特定溶解試驗中存在於濾液或上淸液中而含該藥物之種類。或本發明方法所形成之組成物在經口投藥於人類或其他動物時，於血液中提供藥物濃度之 AUC，其係爲投予由等量未分散藥物組成之對照組成物時所得之値的至少約 1 . 2 5倍。已發現該組成物亦可說具有約1.2 5之相對生物可利用性。爲利於投藥，可使用投藥賦形劑以投予該劑量。投藥賦形劑以水爲佳，但亦可含有用以懸浮該試驗或對照組成物之材料，其先決條件爲此等材料不溶解該組成物或改變該藥物之體內溶解度。本發明方法所形成之組成物在經口投藥於人類或其他動物時，以係爲投予由等量未分散藥物組成之對照組成物時所得之値的至少約2倍爲佳。因此，本發明方法所形成之組成物可於體外或體內試驗或兩試驗中進行評估。藥物於本發明所形成之分散體中的相對生物可利用性可於動物或人類使用習用於進行此種測量之方法於體內測定。可使用體內試驗，諸如交叉硏究，以決定藥物與增加濃度之聚合物的組成物是否提供較前述由藥物組成但不含聚合物之對照組成物增高之相對生物可利用性。在體內交叉硏究中，藥物與聚合物之試驗組成物係投藥於半組受試 -44- (39) (39)200302749 者，在適當之排出周期（例如一週）之後，將由與試驗組成物等量之藥物組成而不含聚合物之對照組成物投藥於相同受試者。另半組係先投予對照組成物，之後投予試驗組成物。使用試驗組除以對照組成物所提供之血液中 AUC所得之曲線（AUC)下血液（血淸或血漿）中濃度相對於時間之面積來測量相對生物可利用性。此試驗/對照比例以針對各受試者決定爲佳，之後該比例係於硏究中針對所有受試者進行平均。AUC之體內測量可藉著沿縱座標（y-軸）相對於橫座標（X-軸）時間繪製藥物之血淸或血漿濃度而製得。 AUC之測定係爲眾所周知之方法，且描述於例如we 11 ing， “Pharmacokinetics Processes and Mathematics，，， ACS Monograph 185 ( 1 98 6) 〇組成物之製備藥物與增加濃度之聚合物的分散體係藉由噴霧乾燥方法製得，其使該藥物至少主要部分（至少60%)處於非晶狀態。該分散體通常在藥物分散於聚合物中，使其實質非晶性且實質均勻分佈於該聚合物中時具有最大生物可利用性及安定性。通常，當分散體之均勻度增加時，藥物之水中濃度增加及相對生物可利用性亦增高。因此，最佳係具有單一玻璃態化溫度之分散體，其顯示高度均勻性。在噴霧乾燥方法中，該藥物與一或多種增加濃度之聚合物係溶解於一般溶劑中。，，一般，，在此係意指該溶劑（其可爲化合物之混合物）會同時溶解該藥物及該聚合物。在 -45- (40) (40)200302749 藥物與聚合物皆溶解之後，迅速藉著於噴霧乾燥裝置中蒸發而移除溶劑，以形成實質均勻、固態非晶性分散體。該分散體中，藥物係儘可能均勻分散於整體聚合物官，且可視爲藥物分散於聚合物中之固體溶液，其中該分散體係爲熱力安定性，意指藥物於該聚合物中之濃度係等於或低於其平衡値，或其可視爲超飽和固體溶液，其中該分散體聚合物中之藥物濃度係高於其平衡値。該溶劑係藉噴霧乾燥方法移除。”噴霧乾燥”一辭係習用以廣泛表示包括將液體混合物分成小液滴（霧化），且於噴霧乾燥裝置中迅速移除混合物中溶劑之方法，該裝置中存有用以自液滴蒸發溶劑之強驅動力。噴霧乾燥方法及噴霧乾燥裝置大體上係描述於Perry’s Chemical Engineers’ Handbook，第20-54頁至20-57頁（第六版，1984)。噴霧乾燥方法及裝置之更多細節係總列於 Marshall， vv Atomization and Spray-Drying » r/ 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)，及 Masters， Spray Drying

Handbook (Fourth Edition 1 985 )。用於溶劑蒸發之強驅動力通常係藉著使噴霧乾燥裝置中之溶劑分壓保持遠低於溶劑於乾燥液滴時之溫度的蒸汽壓而保持。此係藉由下列各方式達成（1)使噴霧乾燥裝置中之壓力保持於部分真空（例如0.01至0.50大氣壓）；或（2)混合液滴與溫乾燥氣體 ;或（3)兼用（])及（2)。此外，蒸發溶劑所需之熱有一部分可藉由加熱該噴霧溶液而提供。適用於噴霧乾燥之溶劑可爲任何有機化合物，其中該 -46- (41) (41)200302749 藥物及聚合物可互溶。該溶劑以亦爲揮發性爲佳，沸點爲 1 5 ot或較低。此外，該溶劑應具有相對低之毒性，自分散體取出溶劑直至 International Committeee on Harmonization (ICH)規定可接受之程度。移除溶劑到此程度可能需要後續處理步驟，諸如盤式乾燥。較佳溶劑係包括醇類諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、及丁醇；酮類諸如丙酮、甲基·乙基酮及甲基·異丁基酮；酯類諸如乙酸乙酯及乙酸丙酯；及各種其他溶劑諸如乙腈、二氯甲烷、甲苯及1，1，1 -三氯乙院。亦可使用較低揮發性之溶劑，諸如二曱基乙醯胺或二甲基亞碾。亦可使用溶劑之混合物，諸如5〇%甲醇與5〇%丙酮，如含有水之混合物，其先決條件爲該聚合物及藥物係充分可溶，以便實際進行噴霧乾燥方法。該含有溶劑之進料的組成係視該分散體中藥物-對-聚合物之所需比例及該藥物與聚合物於溶劑中之溶解度而定。通常，期望於含有溶劑之進料中使用儘可能高之藥物與聚合物結合濃度，其先決條件爲該藥物及聚合物係溶解於該溶劑中，以降低在形成固態非晶性分散體時需移除之總量。因此，該含有溶劑之進料通常具有至少約〇. 1重量％之結合藥物與聚合物濃度，以至少約1重量％爲佳，而至少約1 〇重量％更佳。然而，可使用結合藥物與聚合物濃度較低之含有溶劑的進料，以形成適當之固態非晶性分散體。包含藥物及聚合物之含溶劑進料經壓力噴嘴霧化。” -47- (42) (42)200302749 壓力噴嘴”係意指產生平均液滴直徑爲5 〇微米或較大之液滴的霧化器，液滴有低於約1 〇體積％的尺寸小於1 〇微米。通常’經適當之尺寸化且設計之壓力噴嘴係爲噴霧乾燥溶液於所需速率下泵經該噴嘴時，產生在此尺寸範圍內之液滴者。因此，例如，當期望輸送4〇〇克/分鐘之噴霧溶液至PSD-1乾燥器時，噴嘴需選擇以配合該溶液之黏度及流速’以達到所需之平均液滴大小。噴嘴太大時，在所需流速下操作時會輸送太大之液滴尺寸。此種情況在噴霧溶液之黏度較高時特別嚴重。太大之液滴導致乾燥速率太慢，會產生不均勻之分散體。使用太小之噴嘴時，會產生不期望之小型液滴，或需要無法接受之高泵壓力來達到所需之流速，尤其是高黏度進料溶液。極大部分之霧化器將液體進料霧化成具有尺寸分佈之液滴。霧化器所製得之液滴的尺寸分佈可藉數種技術測量，包括機械技術，諸如熔融蠟及冷凍滴落技術；電技術，諸如帶電-金屬線或熱-金屬線技術；及光學技術，諸如照像術及散光技術。測量由霧化機構所製得之液滴尺寸分佈之一般方法中之一係使用 Malvern Instruments Ltd. of Framingham, Massachusetts 所售之 Malvern 粒徑分析器。有關使用該設備以測定液滴尺寸及液滴尺寸分佈的進一步細節可參照 Lefebvre，Atomization and Sprays (1989)。使用液滴尺寸分析器所得之數據可用以決定液滴之數個特性直徑。其中之一係爲D i 〇，對應於構成含有相等或較小直徑之液滴的總液體體積之1 〇%的液滴直徑。換言之 -48- (43) (43)200302749 ，若D! 〇等於10微米，則10體積％之液滴具有小於或等於1 0微米之直徑。因此，該霧化機構產生D 1。大於約10 微米之液滴爲佳，意指有9 0體積％之液滴具有大於約1 〇微米之直徑。此條件確定固化產物中細末數量（即，直徑小於10微米之粒子）達到最少。D1()以大於約15微米爲佳，大於約2 0微米更佳。霧化器所產生之液滴的另一種有效特性直徑係爲D90 ，對應於構成含有相等或較小直徑之液滴的總液體體積的 9 0%之液滴直徑。換言之，若D9〇等於100微米，則90體積％之液滴具有小於或等於1 〇〇微米之直徑。使用本發明技術製造實質均勻、實質非晶性分散體時，本發明者發現 D9〇應小於3 00微米，以小於25 0微米爲佳。若D9〇太高，則較大液滴之乾燥速率可能太慢，會產生不均勻之分散另一有效參數係爲”間距”，定義爲間距=AqzAo A〇 / 其中D50係爲對應於構成含有相同或較小直徑液滴之總液體體積之50%的液滴直徑之直徑，而D9〇及D1()係如前定義。間距…技術界有時稱爲相對間距因子或RSF…係爲無因次參數，表示液滴尺寸分佈之均勻性。通常，間距愈低’霧化機構所產生之液滴尺寸分佈愈窄。較窄之液滴尺寸分佈通常針對乾燥粒子產生較窄之粒徑分佈，而改良流動特性。本發明所製之液滴的間距以低於約3爲佳，低於 -49- (44) (44)200302749 約2更佳，而低於約1 . 5最佳。噴霧乾燥器所形成之固體分散體粒子的尺寸通常稍小於霧化機構所製得之液滴的尺寸。一般，該分散體粒子之特性直徑係爲該液滴特性直徑之約8 0%。因此，本發明方法一方面產生平均直徑約40微米或較大之固體非晶性分散體，而有低於約1 〇體積％之粒子具有小於約8微米之尺寸。至少80體積％之分散體粒子具有大於10微米之直徑爲佳，而至少90體積％更佳。該粒子可具有小於5毫升/克之鬆比容，以低於4毫升/克較佳。該粒子可具有至少4 0微米之平均粒徑，以至少5 0微米爲佳。當選擇用以形成均勻固體非晶性分散體之霧化器時，應考慮數項因素，包括所需流速、可容許之最大液壓、及含溶劑進料之黏度及表面張力。此等因素之間的關係及其對於液滴尺寸及液滴尺寸分佈之影響係技術界所熟知。如前文所述，霧化器之選擇係視所使用之噴霧乾燥裝置的規格而定。就小規格裝置而言，適當之霧化器實例係包括 Spraying Systems，Inc. of Wheaton，Illinois 之 SK 及 TX 噴霧乾燥噴嘴系列；Delavan LTV of Widnes，Cheshire， England 之 WG 系歹[j ;及 Dusen Schlick GMBH of Untersiemau，Germany之121型噴嘴。就較大規格裝置而言，例示霧化器係包括Delavan LTV之SDX及SDX III 噴嘴。在許多情況下’含溶劑進料係於壓力下輸送至霧化器。所需之液壓係由壓力噴嘴之設計、噴嘴孔之尺寸、含溶 -50- (45) 200302749 劑進料之黏度及其他特性、及所需液滴尺寸及尺寸定。通常，液壓應由2至200大氣壓或更高，以4 大氣壓較爲典型。該液滴之高値表面-對-體積比例及用以蒸發溶値驅動力導致液滴迅速固化之時間。固化時間應 2 〇秒，以短於約10秒爲佳，而短於1秒更佳。此固化對於粒子保持均勻分散體，而非分離成富含藥含藥物之相而言，經常極爲重要。如前文所述，爲度及生物可利用性大幅增加，經常需得到儘可能均散體。如前文所述，粒子於乾燥室中之平均逗留時間爲1 〇秒，以至少20秒爲佳。然而，如前文所計算保持於乾燥室中之實際時間一般較最短乾燥時間長，在固化之後，所形成之粉末於噴霧乾燥室中停留: 60秒，使溶劑進一步蒸發。固態分散體在離開乾之最終溶劑含量應相當低，因爲此種情況降低藥物分散體中之移動性，因此改善其安定性。通常，分離開噴霧乾燥室時之溶劑含量應低於約I 〇重量％於約3重量％爲佳，而低於約1重量％最佳。可使處理步驟，諸如盤式乾燥，以移除該溶劑達到此水賦形劑及劑型雖然固態非晶注分散體中所含之關鍵成份僅有增加濃度之聚合物，但分散體中可包含其他賦形劑分佈而至150 劑之高短於約種迅速物及富了使濃与之分應至少，粉末 0 —般約5至燥器時分子於散體在，以低用後續平 0 藥物及，以改 -51 - (46) (46)200302749 善該分散體之性能、操作、或加工。一旦形成，該分散體即可視情況與其他賦形劑混合，以將該組成物調配成錠劑、膠囊、栓劑、懸浮液、供懸浮液使用之粉末、乳霜、經皮敷劑、儲積劑、及其類者。該分散體可於基本上任何實質不影響藥物之方式下添加於其他劑型成份。該賦形劑可與該分散體分離且/或包含於該分散體內。通常，可使用一般量之習用賦形劑諸如界面活性劑、 pH修飾劑、塡料、基質材料、錯合劑、促溶解劑、顏料、潤滑劑、爽滑劑、調味劑等，而不對組成物性質產生負面影響。參照例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences ( 第 18 版，1 990)。極有效之一類賦形劑係爲界面活性劑，含量以0至 1 0重重％爲佳。適當之界面活性劑係包括脂肪酸及礦酸院酯；市售界面活性劑諸如氯苄烷銨（HYAMINE® 1 622, Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey 所售）；磺基號拍酸二辛酯鈉（DOCUSATE SODIUM，Mallinckrodt Spec. Chem.， St. Louis，Missouri所售）；聚環氧乙焼山梨糖醇脂肪酸酯 (TWEEN' ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware 所售 ;LIPOSORB⑧ 0-20，Lipochem Inc·，Patterson New Jersey 所售 ’ CAPMUL® POE-0， Abitec Corp.， Janesville, W i s c ο n s i n所售）；及天然界面活性劑，諸如牛磺膽酸鈉、 I -掠欄釀-2 -油基-s η -甘油基-3 -膽驗憐酸、卵憐酯、及其他磷脂質及單-及二甘油酯。該材料可有利地藉由例如幫助潤濕而用於增加溶解速率，或增加自劑型釋出藥物之速 -52- (47) 200302749 率。添加pH修飾劑諸如酸、鹼或緩衝劑可能有利，該組成物之溶解（例如當增加濃度之聚合物係爲陰離時爲酸諸如檸檬酸或琥珀酸）或增加該組成物之溶解5 例如當該聚合物係爲陽離子性時爲鹼諸如乙酸鈉或胺亦可添加習用基質材料、錯合劑、促溶解劑、塡崩解劑（崩解劑）、或黏合劑，以成爲組成物本身之一，或經由濕式或機械其他機構藉造粒添加。此等材料有該組成物之最高達9 0重量％。基質材料、塡料、或稀釋劑之實例係包括乳糖、糖醇、木糖醇、微晶纖維素、磷酸二元鈣（無水及二物）及澱粉。崩解劑之實例係包括澱粉乙醇酸鈉、藻酸鈉、羧基纖維素鈉、甲基纖維素及克羅斯卡美 (croscarmellose sodium)、及聚乙烯基吡咯烷酮之交式，諸如商標爲 CROSPOVIDONE (BASF Corporation ο 黏合劑之實例係包括甲基纖維素、微晶纖維素、、及樹膠類諸如瓜爾膠及黃蓍膠。潤滑劑之實例係包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、及硬〇防腐劑之實例係包括亞硫酸鹽（抗氧化劑）、氯苄、甲基對氧苯甲酸酯、丙基對氧苯甲酸酯、；醇及；延遲子性室率（ )° 料、部分可佔甘露水合基甲各鈉聯型所售）澱粉脂酸烷銨酸鈉 -53- (48) (48)200302749 懸浮劑或增稠劑之實例係包括漢生膠、澱粉、瓜爾膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、矽膠、矽酸鋁、矽酸鎮、及二氧化鈦。防結塊劑或塡料之實例係包括二氧化矽及乳糖。促溶解劑之實例係包括乙醇、丙二醇或聚乙二醇。其他習用之賦形劑可使用於本發明組成物中，包括技術界熟知之賦形劑。通常，賦形劑諸如顏料、潤滑劑、調味劑等可於一般量下使用於習用目的，而不會對組成物性質產生負面影響。本發明組成物可藉各種路徑輸送，包括--但不限於--經口、經鼻、直腸、陰道、皮下、靜脈內、及肺部。通常以經口路徑爲佳。本發明組成物亦可於各種劑型下使用於藥物之投藥。例示劑型有粉末或顆粒，其可在乾燥狀態下經口投藥，或藉添加水或其他液體復原成糊狀、漿液、懸浮液或溶液；錠劑；膠囊；多重粒子；及九劑。各式各樣之添加劑皆可與本發明組成物混合、硏磨或造粒，形成適於前述劑型之材料。本發明組成物可調配成各種型式，使其於粒子在液體賦形劑中之懸浮液形式下輸送。該懸浮液可在製造時調配成液體或糊狀，或其可調配爲乾燥粉末，而稍後但在經口投藥之前添加液體（一般爲水）。此種構成懸浮液之粉末經常稱爲藥袋（sachet)或建構用經口粉末（OPC)。該種劑型可 -54- (49) (49)200302749 經由任何已知方法調配及再復原。最簡單之方式係將該劑型調配成乾燥粉末，其藉由簡易地添加水及攪拌而復原。或該劑型可調配成液體或乾燥粉末，其經結合及攪拌以形成經口懸浮液。另一實施例中，該劑型可調配成兩粉末，其藉由先添加水於一粉末以形成一溶液，之後於攪拌下將第二種粉末結合於該溶液，而形成懸浮液。通常，藥物之懸浮液以調配成於乾燥狀態下長期儲存爲佳，因爲此情況增加該藥物之化學及物理安定性。本發明組成物可用以治療任何需藉投予藥物而進行治療之情況。實施例1 使用實質上與圖5所示者相同結構之噴霧乾燥裝置製備固態非晶性分散體。該分散體包含25重量％之低溶解度藥物4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基·3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（“藥物1”）及 7 5重量％之兩性聚合物羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯 (HPMCAS)。藥物 1 與”中細”級（AQUOT-MF)之 HPMCAS(Shin E t sii製造）一起混合於溶劑（丙酮）中，以形成噴霧溶液。該噴霧溶液包含2.5重量％藥物1，7.5重量 %之HP M C A S，及9 0重量％之丙酮。該噴霧溶液係使用高壓栗（Zenith，Inc. of Sanford，North Carolina 所售之 Z-Drive 20 00高壓齒輪泵）泵至裝置有壓力噴嘴（Spraying Systems Pressure Nozzle and Body, S K 71-16 型）之噴霧乾 -55- (50) (50)200302749 燥器（Niro型XP攜帶型噴霧乾燥器，具有psD-1型液體進料處理容器）。此壓力噴嘴所製得之液滴的尺寸係使用 Malvern粒徑分析器測定，得到下列結果：平均液滴直徑係爲125微米，D1()係爲64微米，d5Q係爲11〇微米，而 D9〇係爲206微米，間距係爲1 .3。^ 該噴霧乾燥器經修飾，使得乾燥室之高度大於標準 PSD-1乾燥器所提供者。噴霧乾燥器之尺寸如下： D = 0.8 m Η = 1.0 m L = 0.8 τη. 因此，噴霧乾燥裝置之體積爲

Vd^er = ^1)2H + = 7 # (°-8/w)2 · (1 Λτη) + (〇.8?w)2(0.8?w) = 0.65 m3. 該噴霧乾燥器亦裝置有氣體分配器，以使通過其中之乾燥氣體產生組織化活塞式流動。該氣體分配器係由一直徑爲0.8米之不銹鋼板構成，其延伸跨經乾燥室頂部。該板具有許多1/16英吋（1.7毫米）之穿孔，約佔該板表面積之1 %。該穿孔係均勻分佈於板上，不同處係該氣體分配板中心〇. 2米處之穿孔密度係約該板外圍部分中穿孔密度之約2 5 %。使用該擴散板，使穿經該乾燥室之乾燥氣體產生組織化活塞式流動，而大幅減少產物於該噴霧乾燥器內循環。該壓力噴嘴在操作期間係與氣體-分配器板齊平。該噴霧溶液係於]9大氣壓（262 psig)壓力下，於]80 -56- (51) (51)200302749 克/分鐘下泵至該噴霧乾燥器。乾燥氣體（氮）係於l〇3 〇c入口溫度及1.6標準米3 /米流速下輸送至氣體分配板。所蒸發之溶劑及乾燥氣體於51±4°C之溫度下離開該噴霧乾燥器。液滴於該噴霧乾燥器中之最短逗留時間係如下計算 0.65 60 sec

Tz= — ^〇Alminx—— = 24sec. 丄·〇 mm 此方法所形成之噴霧乾燥分散體收集於旋風器中，藉著將噴霧乾燥之粒子分佈於具有聚乙烯內襯之盤上至不大於1厘米之深度，之後於40°C乾燥1 6小時而於溶劑盤式乾燥器中乾燥。乾燥之後，實施例1之固體分散體含有 25重量％之藥物1。表1總列出所使用之噴霧乾燥條件。此方法之總產率爲96%。形成分散體後檢視噴霧乾燥器，發現盤狀乾燥器頂、壓力噴嘴、乾燥室壁或該室圓錐內並無產物累積之跡象。對照例1(C1)係由藥物1與HPMCAS-MF之固體非晶性分散體所組成，其使用相同裝置以雙流體噴霧噴嘴（並流，外部混合物，具有 1.0毫米液孔，Niro型號 1 5 698-0 1 00)噴霧乾燥。噴霧乾燥條件係列於表1中。 (52) (52)200302749

實施例藥物質量聚合物質量溶劑質量噴嘴噴嘴壓力進料速率 Tin Tout 產率編號 (克） (克） (克） (psig/atm) (克/分鐘） (°C) rc) (%) 1 138 416 4990.5 SK 79-16 262/19 180 103 51 96 C1 24 72 855 鐵2-流體 42/4 190 135 50 85 實施例1之試樣藉各種分析，以測定該分散體之物性。首先，使用 Bruker，Inc. of Madison, Wisconsin 之 AXS D 8 Advance於實施例1上進行粉末X-射線繞射分析。此項分析顯示該繞射圖型中無結晶波峰，表示分散體中之藥物幾乎完全爲非晶性。實施例分散體所提供之濃度增加係於溶解試驗中證明。此試驗中，含有7.2克實施例1之試樣添加於微量離心管中，製備兩份試樣。該管置入3 7°C控溫室中，添加1 . 8 毫升pH 6.5且含290 mOsm/kg之PBS。試樣使用迴盪混合器迅速混合約60秒。試樣於37t下於1 3,000 G下離心 1分鐘。取得形成之上淸溶液的試樣，使用甲醇稀釋1 :6( 以體積計），之後於256奈米UV吸收度下使用 Waters Symmetry C8 管柱及由 1 5 % ( 0.2 % H3 P 0 4) / 8 5 % 甲醇組成之移動相藉高效液體層析（HPLC)分析。管內物質於迴盪混合器上混合，於37°C下靜置至取出下一試樣。於4、1 0、 20、40、90、及]200分鐘收集試樣。使用相同方法測試對照組1及結晶藥物1。結果列於表2中。 -58- (53)200302749 表2 試樣時間 (分鐘）藥物1濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升）實施例1 (使用壓力噴嘴噴霧乾燥） 0 0 0 4 259 500 10 67 1 3,3 00 20 704 10,200 40 7 17 24,400 90 666 59,000 1200 16 1 518,000 對照組C 1 (使用雙流體噴嘴噴霧乾燥） 0 0 0 4 223 400 10 5 13 2,600 20 657 8,500 40 675 21,800 90 7 11 5 6,5 00 1200 3 87 665,900 結晶藥物1 0 0 0 4 <1 <2 10 <1 <8 20 < 1 <18 40 <1 <3 8 90 <1 <88 1200 <1 <1 ， 200 -59- (54) (54)200302749 此等試樣中所得之藥物濃度係用以測定藥物於最先九十分鐘中之最大濃度値（Cmax9〇)，及在最先九十分鐘內位於藥物濃度對時間之曲線下方的面積。結果列於表3中。此等數據顯示實施例1之分散體提供較結晶對照組大7 1 7 倍之Cmax9Q，而AUC9Q較結晶對照組大670倍。數據亦顯示使用壓力噴嘴製得之實施例1分散體提供約與使用雙流體噴嘴製得之對照組1分散體相同之濃度增加。表3 試樣 C m a X 9 0 AUC9〇 (微克/毫升） (分鐘*微克/毫升）實施例1 717 59,000 對照組C 1 7 11 56,500 結晶藥物1 <1 <88

實施例1及對照組c1之分散體的粒徑分佈係使用 Horiba，Inc. of Irvine，California 之 LA-910 型散光式粒徑分析器進行各乾燥固體分散體之散光分析而測定。圖6 顯示實施例〗及對照組C1之體積頻率（％)對粒徑（微米）。根據此等數據，將平均粒徑（體積頻率曲線之波峰）及細末百分比（在粒徑小於約1 0微米之位於體積頻率曲線下方的面積除以位於該曲線下之總面積）列於表4。此等數據顯示使用壓力噴嘴及圖5之噴霧乾燥器設計所形成之分散體 -60- (55) (55)200302749 粒子的平均直徑大於使用兩流體噴嘴之相同噴霧乾燥器（對照組C 1)所形成之分散體粒子的平均直徑。此外，實施例1之分散體中的細末數量大幅降低。表4 試樣平均粒徑 (微米）直徑小於1 0微米之粒子 (%) 實施例1 53 2.9 對照例C 1 15 42 實施例1分散體之鬆比容及扣擊比容係使用下列方法測定。實施例1分散體之試樣倒入1 00毫升具有刻度之量筒中，測量其毛重，記錄試樣之體積及重量。體積除以重量產生鬆比容4.8毫升/克。其次’裝有該分散體之量筒使用VanKel扣擊密度儀器型號5 0- 1 200扣擊1〇〇〇次。經扣擊之體積除以相同之分散體重量產生扣擊比容3 . 1毫升 /克。使用對照例C1分散體進行相同試驗。表5中所記錄之結果顯示使用壓力噴嘴製得之分散體（實施例1)具有低於使用兩流體噴嘴製得之分散體（對照例C1)的比容（鬆比容及扣擊比容皆然）。較低比容產生較佳之分散體流動特性。 -61 - (56) (56)200302749

試樣鬆比容 (毫升/克）扣擊比容 (毫升/克）實施例1 4.8 3.1 對照例C1 5.7 3.3 對照例1 # 使用實質上與圖4相同結構之噴霧乾燥裝置製得具有與實施例1相同組成之固體非晶性分散體，氣體分配板具有與實施例1相同之結構且具有下列尺寸： D = 〇 . 8 m Η = 〇 . 8 m L = 0.8 m. 該噴霧乾燥裝置之體積經計算係爲0.53米3。當該噴霧乾燥器於與實施例1相同之條件下操作時， ® 預測材料累積於乾燥室及收集圓錐之壁上，導致較差之內容物均勻性及較差對產率。 ' 實施例2 使用結構如同實施例1之噴霧乾燥器結構如同實施例 1般製備固體非晶性分散體’不同處係乾燥室局度Η係爲 2.3米，使乾燥室具有較大體積。因此，噴霧乾燥裝置之體積係爲1.2 9米3。表6列示所使用之噴霧乾燥條件。氮 -62- (57) 200302749 乾燥氣體係經由入口溫度45 °C且流速1.4標準米3/分鐘之氣體分配板循環。所蒸發之溶劑及潮濕之乾燥氣體於1〇 °C溫度下離開該噴霧乾燥器。參照前述式I，液滴於噴霧乾燥器中之最短逗留時間係計算爲 1.29 r =- 1.4 =0.92 minx 60 sec min =55 sec.

表6 藥物質量 (克）聚合物質量 (克）溶劑質量 (克）噴嘴噴嘴壓力 (psig/atm) 進料速率 (克/分鐘） Tin (°C) Tout (°C) 產率 (%) 150 450 5400 SK 80-16 290/21 206 45 10 88 在形成分散體之後檢測噴霧乾燥器發現並無產物累積於噴霧乾燥器頂、壓力噴嘴、乾燥室壁或於該室圓錐上之現象。實施例2分散體之物性係如實施例1般測定。結果係列於表7中，亦包括實施例1、對照例C1及結晶藥物1 之結果。 -63- (58) (58)200302749

試樣 Cmax9〇 (微克/毫升） auc9〇 (min* β g/ml) 平均粒徑 (微米）具有小於10微米之直徑的粒子 (%) 鬆比容 (毫升/克）扣擊比容 (毫升/克）實施例1 717 59,000 70 2.4 4.8 3.1 實施例2 710 55,100 39 4.6 3.6 2.3 對照例C1 711 56,500 20 17 5.7 3.3 結晶藥物1 <1 <88 麵麵_ 結果顯示實施例2大型體積噴霧乾燥器製得之分散體具有類似實施例1及對照例C 1分散體之溶解性質，提供大於單獨使用結晶藥物1時之720倍的Cmax9〇値，及大於單獨使用結晶藥物1時之626倍的auc9〇値。此外，實施例2分散體之平均粒徑大於使用2_流體噴嘴製得之分散體（對照例C1)之平均粒徑’而實施例2分散體中之細末大幅減少。實施例2中使用較大體積之噴霧乾燥器亦產生具有較低比容之產物，產生改良之流動特性。實施例3 使用實施例1之噴霧乾燥裝置使用於丙酮中包含1 〇重量。/〇水之混合物的溶劑製得包含5 0重量％低溶解度藥物 5 -氯-1H-,啼-2 -续酸[(〗S) -卡基-(2R) -羥基- 3- ((3R，4S)·二羥基-¾咯烷-卜基）-3_氧丙基]醯胺（“藥物2”）與HPMC A S- -64- (59) 200302749 MF之固態非晶性分散體。噴霧乾燥條件係列於表8中。氮乾燥氣體於l〇3°C入口溫度及1.6標準米3/分鐘流速下輸送至氣體分配板。所蒸發之溶劑及乾燥氣體於5 1 it 4 °C 之溫度下離開噴霧乾燥器。參照前述式I，液滴於噴霧乾燥器中之最短逗留時間係計算爲

〇·65 . 60sec —' = 〇.41min^-= 24 sec. min 形成分散體後檢視噴霧乾燥器，發現噴霧乾燥器頂、壓力噴嘴、乾燥室壁或該室圓錐內並無產物累積之跡象。對照例2(C2)係由藥物2與HPMCAS-MF之分散體所組成，其使用與實施例1相同裝置以Niro雙流體外部混合噴霧噴嘴噴霧乾燥。對照例C2含有5 0重量％之藥物2 。噴霧條件係列於表8中。表8 實施例藥物聚合物溶劑噴嘴噴嘴壓力進料速率 Tin Tout 產率編號質量質量質量 (psig/atm) (克/分鐘） (°C) ΓΟ (%) (克） (克） (克） 3 200 200 2263 SK 80-16 145/11 165 110 44 96 C2 250 250 2831 Niro 2-流體 39/4 39 113 43 85 -65- (60) 200302749 實施例3、對照例C2及結晶藥物2本身之分散體的物性係如實施例1般測定，有下列不同處。就濃度增加而言，添加足量之分散體於微量離心管中，使得在所有藥物皆溶解下所得之濃度係爲2000微克/毫升。藉HPLC分析試樣，使用 297奈米之吸光度（Hewlett Packard 1100 HPLC，Zorbax SB C18 管柱，35% 乙腈 / 65 0/〇H20)。此等物理性質試驗之結果係列於表9中，顯示使用壓 * 力噴嘴及圖5之噴霧乾燥器設計所製之分散體（實施例3 ) · 具有較使用相同乾燥器設計而具有雙流體噴嘴製得之分散體（對照例C2)大之平均粒徑及較少之細末。圖7顯示實施例3(使用壓力噴嘴製得）及對照例C2的體積頻率對粒徑。實施例3分散體之溶解性能係遠優於使用雙流體噴嘴製得之分散體。實施例3之分散體提供該結晶對照組之 4.9倍的Cmax9〇，及爲結晶對照組之4.1倍的AUC9〇。最後，實施例3分散體具有低於對照例C2之比容，產生具有改良之流動特性之產物。 · 表9 試樣 Cmax90 (微克/毫升） AUCoo (min* β g/ml) 平均粒徑 (微米）具有小於10微米之直徑的粒子 (%) 鬆比容 (毫升/克）扣擊比容 (毫升/克）實施例3 730 52.200 70 2.4 4.2 3.0 對照例C2 580 49,600 20 17 5,0 3.2 結晶藥物2 149 12,800 一 — -66 - (61) (61)200302749 則文所使用之辭彙及表示法係用以描述而非限制本發明，此等辭彙及表示法不排除所示及所描述之特色的同等情況或其一部分，本發明範圍僅受限於以下申請專利範圍【圖式簡單說明】圖1係爲噴霧乾燥裝置之剖面示意圖，其裝置有習用非並行之乾燥氣體導入機構，以促進乾燥氣體與霧化之含溶劑進料迅速地混合。圖2係爲圖1所示之裝置的一部分之剖面示意圖，出示於霧化器周圍之產物累積。圖3係爲典型雙流體噴霧噴嘴的示意圖。圖4係爲圖1所不裝置之剖面示意圖，使用氣體分配機構提供乾燥氣體之經組織化活塞式流動。圖5係爲圖1所示之裝置的剖面示意圖，兼具有一氣體分配機構及一乾燥室加長段。圖6至7係爲出示使用習用噴霧乾燥裝置及使用本發明裝置製得之噴霧乾燥藥物分散體的中數粒徑及粒徑分佈的對照圖。元件符號對照表 10 噴霧乾燥裝置 11,13 經修飾噴霧乾燥裝置 2 0 乾燥室 -67 - (62)200302749 2 1 乾燥室頂 22 收集圓錐 23 收集圓錐末端 24 氣髀分配機構 26 連接導管 27 圓錐角 28 旋風器 29 收集容器 30 霧化器 3 1 藥物氣體入 □ 3 2 含溶劑之進料 34 材料累積 3 6 霧化氣體 -68-

Claims

(1) (1)200302749 拾、申請專利範圍 1 · 一種製造藥學組成物之方法，其包括下列步驟： (a) 形成一進料溶劑，其包含一藥物、一增加濃度之聚合物及一溶劑； (b) 將該進料溶劑導至一噴霧乾燥裝置，該裝置係包含 (i) 一乾燥室，其具有體積Vdryer及高度Η， (ii) 霧化機構，用以將該進料溶液霧化成爲液滴， (iii) 一經力D熱之乾燥氣體來源，用以將該液滴乾燥’該來源係於G流速下將該乾燥氣體輸送至該乾燥室，及 (iv) 氣體分配機構，用以將該乾燥氣體分配至該乾燥室內’該氣體分配機構係促使該乾燥氣體產生組織化活塞式流動，其中Vdryer係以米3測量， Η係至少爲1米， G係以米3/秒測量，且其中滿足下列數學關係 Yd2fL>\〇秒 G (C)於該乾燥室中，藉由該霧化機構將該進料溶液霧化成爲液滴，該液滴係具有至少50微米之平均直徑，及至少1 0微米之D ! 〇 ; -69· (2) (2)200302749 (d) 使該液滴與該經加熱乾燥氣體接觸，以形成該藥物與該增加濃度之聚合物的固態非晶性分散體的微粒；及 (e) 收集該微粒，其中該增加濃度之聚合物於g亥溶液中之含量係足以使該固態非晶性分散體在使用環境中提供較對照組成物增高的濃度，該對照組成物基本上係僅由等量之該藥物組成。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該氣體分配機構係爲多孔板。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該乾燥氣體係具有由約6 0 °C至約3 0 0 °C之入口溫度。 4 ·如申i靑專利範圍第3項之方法，其中該乾燥氣體係具有由約0 °c至約1 0 0 °c之出口溫度。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該液滴係具有小於約3之間距。 6.如申請專利範圍第1項之方法，其中該微粒至少 80體積％具有大於10微米之直徑。 7 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該分散體中之藥物實質上係非晶性，而該分散體實質上係均勻的。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該組成物係提供下列性能中之任一項：該藥物於使用環境中之最大藥物濃度至少爲該對照組成物所提供者之約1 . 2 5倍；或在該使用環境中，於由導入時間至導至使用環境後約 -70- (3) (3)200302749 2 70分鐘之間的任何90分鐘周期內，位於藥物濃度對時間之曲線下的面積係至少爲該對照組成物所提供者的1.25 倍。 9.如申請專利範圍第1項之方法，其中該組成物提供之該藥物的相對生物可利用性至少爲該對照組成物之 1.2 5 倍 ° i 〇.如申請專利範圍第1項之方法，其中該藥物係選自抗高血壓劑、抗焦慮劑、抗凝血劑、抗驚厥劑、血糖降低劑、減充血劑、抗組織胺、止咳劑、抗腫瘤劑、Θ -阻斷劑、抗發炎劑、抗精神病劑、認知促進劑、抗動脈硬化劑、膽固醇降低劑、減肥劑、自體免疫疾病藥劑、抗陽痿劑、抗細菌及抗真菌劑、安眠劑、抗帕金森氏症劑（anti-Parkinsonism agents)、抗阿爾兹海默氏症劑（anti-Alzheimer’s disease agents)、抗生素、 ί几抑戀劑、抗病毒劑、糖原磷酸化酶抑制劑、及膽固醇酯轉移蛋白質（CETP) 抑制劑。 1 1.如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該藥物係選自[R-(r*S*)]-5-氯-Ν-[2-羥基-3-{甲氧甲胺基卜3-合氧基-1-(苯基甲基）丙基-1Η-吲哚_2-羧醯胺；5-氯吲哚-2-羧酸[(15)-苄基-(211)-羥基-3-((311，4 8)-二羥基-〇比咯烷-1-基）-3-氧丙基]醯胺；[2R，4S]_4_[乙醯基_(3,5-雙·三氟甲基·苄基）-胺基]-2 -乙基-6 -三氟甲基-3，4 -二氫·2 H -D奎啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S] 4-[(3,5·雙-三氟甲基-爷基）-甲氧羰基-胺基卜2-乙基·6-三氟甲基-3,4_二氫- 2H-D奎啉-卜羧酸乙 -71 - (4) (4)200302749 酯；及[2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲氧羰基-胺基 ]_2_乙基-6-三氟甲基_3,4-二氫- 2H-D奎琳-1-羧酸異丙酯。 1 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中該增加濃度之聚合物係選自可離子化纖維素聚合物、不可離子化纖維素聚合物、可離子化非纖維素聚合物、不可離子化非纖維素聚合物、經中和酸性聚合物及其摻合物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中該聚合物係選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、其重現單元中至少一部分係爲水解形式之聚乙燒醇、聚乙燃基吼咯院酮、波洛沙莫（poloxamers)及其摻合物。 14. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項之方法的產物。 1 5 . —種包含大量固態非晶性分散體粒子之組成物，該粒子係包含一藥物及一聚合物，其中該粒子係具有至少 40微米之平均直徑，及低於5毫升/克之鬆比容，且其中該粒子中有至少80體積％具有大於10微米之直徑。 -72-