TW202136258A

TW202136258A - １—（４—溴—５—（１—乙基—７—（甲胺基）—２—側氧基—１，２—二氫—１，６—萘啶—３—基）—２—氟苯基）—３—苯脲組合物

Info

Publication number: TW202136258A
Application number: TW109146970A
Authority: TW
Inventors: 麥克Ｄ考夫曼; 科里布魯姆; 斯科特伯恩; 弗雷德喬丹
Original assignee: 美商迪賽孚爾製藥有限公司
Priority date: 2019-12-30
Filing date: 2020-12-30
Publication date: 2021-10-01
Also published as: PT4084778T; HUE065493T2; WO2021138483A1; TW202136257A; WO2021138485A1

Abstract

本文係提供包含有式(I)表示之化合物的低雜質組成物：

Description

1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯脲組成物

無 [相關申請案之交叉參考]

本申請案主張2019年12月30日申請之U.S.S.N. 62/955,073、2019年12月30日申請之U.S.S.N. 62/955,062、2020年1月31日申請之U.S.S.N. 62/968,695及2020年1月31日申請之U.S.S.N. 62/968,724之優先權，其每一者之內容係以全文引用方式併入本文中。

c-KIT（亦稱為KIT、CD117及幹細胞因子受體）為一種作為第III型受體之145 kDa跨膜酪胺酸激酶蛋白。位於染色體4q11-21上的c-KIT原致癌基因係編碼c-KIT受體，其配體為幹細胞因子(SCF)、steel因子、kit配體及肥大細胞生長因子。所述受體具有酪胺酸蛋白激酶活性並且與配體SCF的結合導致c-KIT的自磷酸化和其與受質（諸如磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)）的締合。蛋白質酪胺酸激酶對酪胺酸的磷酸化在細胞訊息傳導方面特別重要並且可以介導主要細胞過程（諸如增殖、存活、分化、細胞凋亡、連接、侵襲及遷移）的訊息。c-KIT缺陷為斑狀白化症的起因，所述斑狀白化症為一種色素沉著的體染色體顯性遺傳發生異常，其特徵為缺少黑色素細胞之白色皮膚與頭髮的先天性斑塊。在大部分胃腸道間質瘤(GIST)及肥胖細胞增多症中發現到c-KIT基因的功能獲得性突變及組成性磷酸化c-KIT的表現。再者，幾乎所有的性腺精原細胞瘤/惡性胚細胞瘤皆展現c-KIT膜染色，且若干報告已闡釋一些細胞瘤(10-25%)具有c-KIT基因突變。c-KIT缺陷也與睾丸腫瘤（包括生殖細胞腫瘤(GCT)及睾丸生殖細胞腫瘤(TGCT)）有關。c-KIT突變亦與一些的皮膚或肢端黑色素瘤有關。

PDGFRα激酶的致癌性基因組改變或PDGFRα激酶的過度表現已顯示是人類癌症的原因。PDGFRα激酶的誤義突變已顯示是一些GIST的原因。PDGFRα突變是大約8-10%之GIST中的致癌驅動因素。主型的PDGFRα突變為外顯子18 D842V，儘管也有報導了其它的外顯子18突變（包括D846Y、N848K及Y849K）、及外顯子18插入缺失突變(INDEL)（包括RD841-842KI、DI842-843-IM及HDSN845-848P）。此外，也有報導了PDGFRα外顯子12及14中的罕見突變。已有報導在GIST中有PDGFRα外顯子18缺失突變ΔD842-H845及ΔI843-D846。已有描述在人類惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)組織中有PDGFRα的擴增或突變。已有描述在未分化多形性肉瘤的多重皮膚病變中及在內膜肉瘤中有PDGFRα的擴增。PDGFR α的擴增已與一些肺癌患者相關聯。含有PDGFR α基因基因座的4q12在3-7%的肺腺癌及8-10%的鱗狀細胞肺癌中被擴增。PDGFR α擴增在小兒及成人高惡性度星形細胞瘤中很常見，且鑑別出在IDH1 突變型神經膠母細胞瘤中的預後不良組。PDGFR α擴增在小兒(29.3%)及成人(20.9%)腫瘤中經常發生。PDGFR α擴增據報告隨級別增加，且特別與IDH1 突變型原發GBM中較不有利的預後相關聯。已證實PDGFR α擴增的神經膠質瘤中的PDGFR α基因座會呈現PDGFR α外顯子8、9基因內缺失重組。這種基因內缺失很常見，存在於40%之呈現有PDGFR α擴增的多形性神經膠母細胞瘤(GBM)中。具有這種重組的腫瘤顯示出寡樹突神經膠細胞瘤的組織學特徵，且所述PDGFR α外顯子8、9基因內缺失顯示出組成性升高的酪胺酸激酶活性。FIP1L1-PDGFRA融合蛋白在一些患有嗜酸性球過多症的患者中具有致癌性。也已在嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病及淋巴母細胞性 T 細胞淋巴瘤中鑑別出 FIP1L1- PDGFR α融合物。

這樣用途廣泛的c-KIT抑制劑及其調配物在治療難治療的GIST患者與罹患其他病症的患者時將有很高的治療價值。有可對患者提供顯著穩定產品之口服調配物的需求。PDGFR α基因之突變、缺失、重組及擴增係與許多實體與血液癌症相關聯。鑒於PDGRFα基因的複雜功能及PDGFRα抑制劑在治療各種實體與血液癌症中的潛在效用，需要具有良好治療特性的口服抑制劑調配物。

本文的一部分係提供包含具有醫藥製劑要考慮之純度及安全性態樣之式(I)化合物的組成物。如本文所述之式(I)化合物係具有以下結構：

.式 (I)

本文的一部分係提供包含有式(I)化合物之醫藥組成物：

式 (I) 及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其中該醫藥組成物包含一或多種苯胺物質，其每一者的含量為等於或小於3.0重量%，以式(I)化合物的重量計。

本文的一部分係提供包含有式(I)化合物之醫藥組成物：

式 (I) 及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其中該醫藥組成物包含一或多種苯胺物質以及式(III)表示之化合物：

式 (III) 每一者的含量為等於或小於3.0重量%，以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，本文係提供包含有式(I)化合物以及聚合物之固體分散體，其中該醫藥組成物包含一或多種苯胺，其每一者的含量為等於或小於3.0重量%，以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，本文係提供包含有式(I)化合物以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物，其中該組成物具有小於3% w/w之以下各者：3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）、苯胺及二苯脲。

在一些實施例中，本文係提供包含有式(I)化合物以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物，其中該組成物具有小於3% w/w之以下各者：3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）、式(III)表示之化合物：

,式 (III) 苯胺及二苯脲。

在一實施例中，本文描述一種式(I)表示之已實質純化的化合物，其具有小於約3.0重量%之選自以下組成之群的雜質：式(II)化合物、苯胺及其組合物。在一些實施例中，該化合物包含小於0.5重量%的雜質。

在一實施例中，本文描述一種式(I)表示之已實質純化的化合物，其具有小於約3.0重量%之選自以下組成之群的雜質：式(II)化合物、式(III)化合物及其組合物。在一些實施例中，該化合物包含小於0.5重量%的雜質。

在一實施例中，本文描述一種式(I)化合物表示之高純度化合物，其具有小於約3.0%的苯胺物質雜質。

在另一實施例中，本文係提供一種式(I)化合物表示之高純度化合物，其具有小於約0.05%的二苯脲雜質。

在一實施例中，本文係提供一種醫藥組成物，其包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)包含式(I)表示之化合物與醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體，其中該醫藥組成物包含一或多種苯胺物質，其每一者的含量為等於或小於3重量%，以式(I)化合物的重量計；(ii)一或多種填充劑；(iii)崩解劑；(iv)助滑劑；及(v)潤滑劑；以及(b)粒外摻合物，包含(i)助滑劑；及(ii)潤滑劑。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約5.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約4.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約2.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約1.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.7重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.5重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.3重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。

在一實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)約33重量%之固體分散體，以該組成物之總重量計，且該固體分散體包含式(I)表示之化合物及羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯，其中該固體分散體包含約25重量%之式(I)表示之化合物，以該固體分散體之總重量計；(ii)約30重量%之微晶纖維素，以該組成物之總量計；(iii)約30重量%之乳糖單水合物，以該組成物之總量計；(iv)約5重量%之交聯聚維酮，以該組成物之總量計；(v)約0.5重量%之二氧化矽，以該組成物之總量計；以及(vi)約0.5重量%之硬脂酸鎂，以該組成物之總量計；以及(b)粒外摻合物，包含：(i)約0.5重量%之二氧化矽，以該組成物之總量計；及(ii)約0.5重量%之硬脂酸鎂，以該組成物之總量計。

在一實施例中，本文係提供一種醫藥組成物，其包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)約200 mg之包含有式(I)表示之化合物的固體分散體，其中該醫藥組成物包含一或多種苯胺物質（其每一者的含量為等於或小於3重量%，以式(I)化合物之重量計）及羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯，其中該固體分散體包含約50 mg之式(I)表示之化合物；(ii)約179 mg之微晶纖維素；(iii)約179 mg之乳糖單水合物；(iv)約30 mg之交聯聚維酮；(v)約3 mg之二氧化矽；及(vi)約3 mg之硬脂酸鎂；以及(b)粒外摻合物，包含：(i)約3 mg之二氧化矽；及(ii)約3 mg之硬脂酸鎂。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約5.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約4.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約2.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約1.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.7重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.5重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.3重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。

在一實施例中，本文係提供一種提供含有約50 mg之式(I)表示之化合物的錠劑，其中該錠劑包含一或多種苯胺物質雜質，其每一者的含量為等於或小於3重量%，以式(I)化合物的重量計，其中該錠劑包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)約195 mg至約205 mg之固體分散體，其包含約50 mg之所述化合物及羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯；(ii)約177 mg至約181 mg之微晶纖維素；(iii)約177 mg至約181 mg之乳糖單水合物；及(iv)約28 mg至約32 mg之交聯聚維酮；以及(b)粒外摻合物，包含：(i)約2 mg至約4 mg之二氧化矽；及(ii)約2 mg至約4 mg之硬脂酸鎂。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約5.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約4.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約2.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約1.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.7重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.5重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.3重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。

在一實施例中，本文係提供治療c-KIT或PDGFRA之激酶活性及其致癌形式所引起之疾病的方法，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤或非皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為表淺擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、或無黑色素及結締組織增生性黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為非皮膚(非皮膚性)黑色素瘤。在一些實施例中，非皮膚黑色素瘤為眼部黑色素瘤或黏膜黑色素瘤。

在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤及嗜酸性球過多症，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之KIT驅動的生殖細胞腫瘤（例如睾丸生殖細胞）、KIT驅動的皮膚癌、或KIT驅動的腎細胞癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之陰莖癌、PDGFRA驅動的陰莖癌、前列腺癌、PDGFRA驅動的前列腺癌、PDGFRA驅動的非黑色素瘤皮膚癌、PDGFRA驅動的神經膠質瘤、PDGFRA驅動的肉瘤、PDGFRA驅動的神經膠母細胞瘤、或PDGFRA驅動的胰臟癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之包含有PDGFRB突變之疾病的方法：在有需要之患者中之陰道癌、前列腺癌、陰莖癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、或乳腺肉瘤，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在一些實施例中，本文係提供一種用於治療由有需要之患者中之KIT突變或PDGFRA突變所驅動之疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在一些實施例中，本文係提供一種用於治療由有需要之患者中之KIT突變及PDGFRA突變所驅動之疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在一些實施例中，本文係提供一種用於治療由有需要之患者中之KIT突變或PDGFRA突變（包含附隨PDGFRB突變）所驅動之疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在一些實施例中，本文係提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤或PGDFR驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤或非皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為表淺擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、或無黑色素及結締組織增生性黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為非皮膚(非皮膚性)黑色素瘤。在一些實施例中，非皮膚黑色素瘤為眼部黑色素瘤或黏膜黑色素瘤。在一些實施例中，該疾病係由c-KIT及/或PDGFRA之激酶活性及/或其致癌形式所引起。在一些實施例中，該疾病係選自以下組成之群：KIT驅動的生殖細胞腫瘤（例如睾丸生殖細胞）、KIT驅動的皮膚癌（例如KIT驅動的皮膚鱗狀細胞癌、KIT驅動的Merkel氏細胞癌、葡萄膜黑色瘤、非黑色素瘤皮膚癌）、或KIT驅動的腎細胞癌（例如腎細胞癌、難染性腎細胞癌）。在一些實施例中，該疾病係選自以下組成之群：陰莖癌、PDGFRA驅動的陰莖癌、前列腺癌、PDGFRA驅動的前列腺癌、PDGFRA驅動的非黑色素瘤皮膚癌、PDGFRA驅動的神經膠質瘤、PDGFRA驅動的肉瘤、PDGFRA驅動的神經膠母細胞瘤、或PDGFRA驅動的胰臟癌。在一些實施例中，該包含有PDGFRB突變之疾病係選自以下組成之群：陰道癌、前列腺癌、陰莖癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、或乳腺肉瘤。

在另一實施例中，本文亦提供一種本文所述組成物或錠劑之用途，所述用途係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。

在另一實施例中，本文描述一種用於製備包含有式(I)化合物之固體分散體的製程

式 (I) 例如本文所述之固體分散體，該製程包含：(a)將式(I)化合物、溶劑、該聚合物及水混合以得到懸浮液；(b)視情況攪拌及/或混合該懸浮液且同時維持溫度於10ºC至約25ºC；(c)將該懸浮液加熱以溶解懸浮顆粒，之後導入噴霧乾燥機內；及(d)對該懸浮液進行噴霧乾燥以得到經噴霧乾燥的分散體；(e)對該經噴霧乾燥的分散體進行乾燥；藉以得到固體分散體。在一些實施例中，固體分散體包含式(I)化合物

式 (I) 例如本文所述之固體分散體，其係由所述製程產生。

本發明之特點及其他細節現將加以更明確之描述。本說明書、實施例及所附申請專利範圍中所採用之特定術語在此處收集。此等定義應依據本發明之剩餘部分且如熟悉本技藝者所理解來閱讀。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有如一般熟悉本技藝者通常所理解之含義相同之含義。定義

如本文所用，術語「賦形劑」係指可有益於包括在具有活性劑之組成物內的物質。術語「賦形劑」包括惰性物質以及可導致該組成物之有益性質的功能性賦形劑。例示性賦形劑包括(但不限於)聚合物、助滑劑、糖、潤滑劑、鹽、緩衝劑、脂肪、填充劑、崩解試劑、結合劑、介面活性劑、高表面積物質、香料、載劑、基質材料等等。

如本文所用，術語「苯胺雜質A」、「雜質A」及化合物2係各指化合物3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮，其結構為式(II)化學式：

. 式(II) 在一些實施例中，苯胺物質可為雜質A。

如本文所用，術語「苯胺雜質B」、「雜質B」係指苯胺。在一些實施例中，苯胺物質可為雜質B。

如本文所用，術語「苯胺物質」、「苯胺物質雜質」、「多個苯胺物質雜質」為單獨或一起的，且可包括(但不限於)3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）或苯胺。

如本文所用，術語「苯胺雜質」、「苯胺物質雜質」為單獨或一起的，且可包括(但不限於)3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）或苯胺。

如本文所用，術語「個體(individual/subject)」、「患者(patient)」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。本文所述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜(例如狗、貓及其類似動物) 、農畜(例如母牛、綿羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受的」或「藥理學上可接受的」包括當適當時向動物或人類投與時不產生不利、過敏或其他不良反應之分子實體及組成物。對於人類投與，製劑應符合如FDA生物製劑標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌性、發熱性及通用安全及純度標準。

如本文所用，如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。這類介質及試劑用於醫藥活性物質之用途在本技術領域中是眾所周知的。組成物亦可含有提供補充、額外或增強型治療功能之其他活性化合物。

如本文所用，如本文所用之術語「醫藥組成物」係指包含有與一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑一起調配之如本文所揭示之至少一化合物的組成物。

如本文所用，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫學醫生或者其他臨床醫師正尋求之將引發組織、系統或動物(例如哺乳動物或人類)之生物學或醫學反應的本發明化合物的量。本文所描述之化合物以治療有效量投與以治療病症。

如本文所用，術語「治療」包括引起病狀、疾病、病症及其類似者改善之任何作用，例如減輕、降低、調節或消除。

如本文所用，術語「活性劑」意指藥品、藥物、藥劑、治療劑，例如，本文所述之式(I)化合物。

如本文所用，如本文所用之術語「口服調配物」係指用以投與本文所述化合物之組成物或媒介物（例如，以口服投與式(I)化合物至有需要之個體）。一般而言，口服調配物係經口投與，然而，如本文所用之「口服調配物」係意欲涵蓋向個體投與並穿過膜（例如，包括(例如)口、食道、胃、小腸、大腸之胃腸道的黏膜）被吸收之任何物質。在一實施例中，該口服調配物為固體口服調配物。在一實施例中，該口服調配物為經口向有需要之個體投與之固體口服調配物。

「組合療法」為包括向患者投與例如式I化合物及MAPKAP路徑抑制劑之二或多種治療劑的治療。該二或多種治療劑可在相同時間被遞送，例如在各別的醫藥組成物中或在相同的醫藥組成物中，或其可在不同時間被遞送。例如，其可同時或在重疊的時期期間被遞送，且/或一治療劑可在其他治療劑之前或之後被遞送。使用組合療法的治療視情況包括在以兩種試劑同時治療期間的之前或之後，使用任何單一試劑的治療。然而，已考慮到在一些時期期間，該二或多種治療劑之有效量係存在於該患者內。

本文所敍述之所有範圍皆包括端點，包括彼等敍述「介於」兩個值之間之範圍者。術語「實質上」及「約」係理解為修改術語或值以使得其並非絕對。對於用於量測值之給定技術而言，此至少包括預期實驗誤差、技術誤差及儀器誤差之等級。製程

在一態樣中，本文係提供一種製備包含有式(I)化合物之組成物的製程

式 (I) ，該組成物具有一或多種苯胺物質，其每一者的含量為等於或小於3重量%（以式(I)化合物的重量計），該製程包含： (a) 秤重且分配式(I)化合物、溶劑、聚合物及水； (b) 饋入式(I)化合物並使其懸浮； (c) 視情況攪拌及混合該最終懸浮液且同時維持溫度於約10-25ºC；及 (d) 使所得懸浮液通過並列式熱交換器以溶解懸浮顆粒，之後導入噴霧乾燥機內；以及 (e) 視情況對該經噴霧乾燥的式(I)化合物進行乾燥。 (f) 在另一實施例中，本文描述一種用於製備包含有式(I)化合物之固體分散體的製程

式 (I) 例如本文所述之固體分散體，該製程包含：(a)將式(I)化合物、溶劑、該聚合物及水混合以得到懸浮液；(b)視情況攪拌及/或混合該懸浮液且同時維持溫度於10ºC至約25ºC；(c)將該懸浮液加熱以溶解懸浮顆粒，之後導入噴霧乾燥機內；及(d)對該懸浮液進行噴霧乾燥以得到經噴霧乾燥的分散體；(e)對該經噴霧乾燥的分散體進行乾燥；藉以得到固體分散體。在一些實施例中，所述加熱包含使該懸浮液通過並列式熱交換器。在一些實施例中，固體分散體包含式(I)化合物

對於本文所述之目的，本領域具有通常技藝者將理解到苯胺物質被認為是本文所述之組成物、醫藥組成物及固體分散體中的雜質。本文所述之組成物、醫藥組成物或固體分散體中的雜質濃度係取決於式(I)化合物的濃度。例如，於本文所述發明中之組成物、醫藥組成物或固體分散體中之苯胺物質濃度在一些實施例中係被期望為各苯胺物質以等於或小於約5.0重量%之含量存在於本文所述之組成物、醫藥組成物或固體分散體之中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約4.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約2.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約1.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.7重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.5重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.3重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，將式(I)化合物、溶劑、聚合物及水合併，攪拌該混合物且混合成懸浮液。在一些實施例中，將溶劑、水及聚合物合併及攪拌，之後添加式(I)化合物。在一些實施例中，將溶劑及水合併及攪拌，之後添加聚合物及式(I)化合物。在一些實施例中，將溶劑及水合併及攪拌，隨後添加聚合物，隨後添加式(I)化合物。

在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約95:5，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約90:10，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約85:15，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約80:20，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約75:25，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約70:30，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約65:35，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約60:40，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約55:45，隨後添加及溶解該聚合物。在一些實施例中，溶劑:水之比例可為約50:50，隨後添加及溶解該聚合物。

在一些實施例中，該溶劑為有機化合物且其中該活性劑及聚合物是互溶的。在一些實施例中，該溶劑為醇、酮、醚、酯、鹵化烷、醯胺、碸、酸、或硝基化合物。在一些實施例中，該溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或丁醇。在一些實施例中，該溶劑為丙酮、甲基乙基酮(MEK)、或甲基異丁基酮(MIBK)。在一些實施例中，該溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、或乙酸丙酯。在一些實施例中，該溶劑為二乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、或2,2,5,5-四甲基THF。在一些實施例中，該溶劑為乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMA)、硝基甲烷、乙酸或二甲基亞碸(DMSO)。只要聚合物及式(I)化合物可充分溶解使噴霧乾燥製程可實施，溶劑與水之混合物就適合。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:丙酮。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:THF。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:甲醇。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:乙醇。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:甲基乙基酮。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:乙酸乙酯。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:二氯甲烷。在一些實施例中，只要聚合物及式(I)化合物可充分溶解使噴霧乾燥製程可實施，該溶劑混合物就適合。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為甲醇:乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為乙醇:乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為甲醇:二氯甲烷。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為乙醇:二氯甲烷。

在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約0-25 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約5-25 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約10-25 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約15-25 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約15-24 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約15-23 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約15-22 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約15-21 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約15-20 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約17-25 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約17-24 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約17-23 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約17-22 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約17-21 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約17-20 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約18-25 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約18-24 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約18-23 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約18-22 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約18-21 ºC。在一些實施例中，用於攪拌及混合該最終懸浮液的溫度範圍為約18-20 ºC。

在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約5-100 kg/小時。在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約5-30 kg/小時。在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約5-25 kg/小時。在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約5-20 kg/小時。在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約5-15 kg/小時。在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約5-10 kg/小時。在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約30-50 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約35-45 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約35-40 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約40-45 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約42-48 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約45-50 kg/小時。在一些實施例中，通過並列式熱交換器作業範圍之懸浮液流速可為約50-100 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約50-90 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約50-80 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約50-70 kg/小時。在一些實施例中，該懸浮液流速為約50-60 kg/小時。

在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約110-130 ºC、較佳為約115-125 ºC、最佳為約116 ºC、約117 ºC、約118 ºC、約119 ºC、約120 ºC、約121 ºC、約122 ºC、約123 ºC、約124 ºC、約125 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約15-25 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-25 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約10-100 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-90 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-80 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-70 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-60 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-50 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-40 ºC。在一些實施例中，接近或在該噴霧乾燥機噴嘴之溶液溫度可為約20-30 ºC。

在一些實施例中，該噴霧乾燥噴嘴罩的氣壓可為約50-100 psig。在一些實施例中，該噴霧乾燥機整體乾燥氣體的流速可為約400-500 kg/小時。在一些實施例中，該噴霧乾燥機腔室出口溫度可為約45-75 ºC。在一些實施例中，該噴霧乾燥機的冷凝器溫度可為約-5至約-20 ºC。

在完成噴霧乾燥後，經噴霧乾燥的中間物係於攪拌真空乾燥器中進行視情況選擇的二次噴霧乾燥。在一些實施例中，該乾燥溫度為約30-60 ºC，較佳為約35-55 ºC，最佳為約40-50 ºC。在一些實施例中，該乾燥持續時間可不低於約3小時，較佳為不低於6小時、不低於7小時、不低於8小時、不低於9小時。在一些實施例中，該腔室壓力可為約30-60 mbar，較佳為約35-55 mbar，最佳為約40-50 mbar。

在一些實施例中，該聚合物可為離子型的。在一些實施例中，該聚合物可為非離子型的。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之聚合物係選自以下組成之群：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、羥乙基纖維素、甲基纖維素及羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、及其混合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之聚合物係選自以下組成之群：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、及其混合物。在一些實施例中，該聚合物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、至少有一部分的重複單元呈水解形式之聚乙烯醇、聚乙烯氫吡咯酮、泊洛沙姆(poloxamer)、或其摻合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。

在一些實施例中，包含有式(I)化合物之所得組成物係包含一或多種苯胺，其每一者的含量為等於或小於3.0重量%，以式(I)化合物的重量計。可能包含二苯脲之其他雜質係等於或小於0.3重量%，以式(I)化合物的重量計。鑑別雜質

式(I)化合物之純度大致上可藉由諸如高效液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)或薄層層析法(TLC)之方法來分析，以判定雜質是否以適合醫藥用途的含量存在。一般而言，雜質係以光譜法鑑別且在層析圖譜上提供層析峰或在TCL板上提供斑點。

一旦波峰位置已經與特定雜質相關聯，就可以根據其在層析圖譜中的位置來鑑別樣本中的雜質，其中層析圖譜中的位置是在將樣本注入層析柱中以分鐘為單位進行測量的，且通過檢測器溶析雜質。層析圖譜中的位置稱為滯留時間，且滯留時間之間的比例係稱為相對滯留時間。

相對純的化合物可以用作為參考標準。參考標準係類似於參考標記物，不同之處在於後者不僅可以用於檢測雜質，且可用於量化樣本中存在的雜質含量。

在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約5重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約4重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約3重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約2重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約1重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.75重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約1重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.75重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.70重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.65重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.60重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.55重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.50重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.45重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.40重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.35重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.30重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.25重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.20重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.15重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係各一起或單獨以等於或小於約0.1重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該等苯胺物質係由選自3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮、苯胺及其組合之一或多種苯胺雜質所表示。

在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.30重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.30重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.20重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.20重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.10重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.10重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.075重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.075重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.05重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.05重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.04重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.04重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.03重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.03重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.02重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.02重量%。在一些實施例中，該二苯脲雜質係以等於或小於約0.01重量%之含量存在，以式(I)化合物之重量計，所述含量意指自約0.0001重量%至最大約0.01重量%。

在另一通用態樣中，本文係提供包含有式(I)化合物且以HPLC測定的純度大於約95%之醫藥組成物。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約96%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約97%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約98%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約99%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約99.5%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約99.8%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約99.9%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約90%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約92%。在一些實施例中，以HPLC測定的純度係大於約94%。

本文所述之含有該活性劑及醫藥學上可接受之聚合物的分散體係可由噴霧乾燥製程製造。如本文所用，術語「噴霧乾燥分散體」或「噴霧乾燥粉末分散體」意指噴霧乾燥製程的產物，其中該產物包含了含有至少一活性劑及至少一賦形劑（諸如聚合物）之分散體。

於該噴霧乾燥製程中，該活性劑及一或多種聚合物係溶解於一共同溶劑中。「共同」於此係指該溶劑可為化合物之混合物，且將溶解該活性劑及聚合物二者。在活性劑及聚合物皆已被溶解後，藉由噴霧乾燥設備中的蒸發作用而快速將該溶劑去除，導致實質均勻之固體分散體的形成。在這類分散體中，該活性劑係盡可能均勻地分散在整個聚合物中，且可認為是活性劑分散在聚合物中的固溶體。

該溶劑係藉由噴霧乾燥製程而移除。術語「噴霧乾燥」係照慣例使用的，且泛指將液體混合物分解成小液滴（霧化）且在噴霧乾燥設備中從混合物中快速去除溶劑的製程，在該噴霧乾燥設備中有很強的驅動力可以從液滴中蒸發出溶劑。噴霧乾燥製程及噴霧乾燥儀器大致上係描述於Perry'sChemical Engineers' Handbook ，第20-54至20-57頁(第六版，1984)中。關於噴霧乾燥製程及儀器的更多細節係由Marshall, “Atomization and Spray-Drying,” 50Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)、及Masters,Spray Drying Handbook (第四版，1985)所評論。再者，其他的製程及噴霧乾燥技術與儀器大致上係描述於美國專利案第8,343,550及7,780,988號。通常藉由將噴霧乾燥設備中的溶劑分壓保持在遠低於乾燥液滴溫度中的溶劑蒸氣壓來大致提供用於溶劑蒸發的強大驅動力。這是通過以下完成：(1)維持噴霧乾燥設備中的壓力於部分真空下(例如，0.01至0.50 atm)；或(2)將液滴與溫暖乾燥氣體混合；或(3) (1)及(2)二者。另外，需要用於蒸發溶劑的一部分熱係可由加熱該噴霧溶液來提供。

該乾燥氣體實際上可為任何氣體，但為了將因為可燃蒸氣點燃而引起的著火或爆炸風險降至最低程度，及為了將不想要的活性劑氧化、聚合物濃度提高、或分散體中之其他材料降至最低程度，會利用諸如氮氣、富氮空氣或氬氣之惰性氣體。該乾燥氣體在設備進氣口的溫度通常為自約60 ºC至約300 ºC。在收集錐出口或收集錐末端之產物顆粒、乾燥氣體及經蒸發溶劑的溫度範圍通常為自約0 ºC至約100 ºC。

適用於噴霧乾燥製程的溶劑可為任何有機化合物且其中該活性劑及聚合物是互溶的。該溶劑應具有相對低的毒性且可從該分散體中被去除至根據國際醫藥法規協和會準則可接受的程度。將溶劑去除至此程度可能需要後續處理步驟，諸如托盤乾燥或二次乾燥。在一些實施例中，該溶劑為醇、酮、醚、酯、鹵化烷、醯胺、碸、酸、或硝基化合物。在一些實施例中，該溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或丁醇。在一些實施例中，該溶劑為丙酮、甲基乙基酮(MEK)、或甲基異丁基酮(MIBK)。在一些實施例中，該溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、或乙酸丙酯。在一些實施例中，該溶劑為二乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基THF、2,5-二甲基THF、或2,2,5,5-四甲基THF。在一些實施例中，該溶劑為乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺(DMA)、硝基甲烷、乙酸或二甲基亞碸(DMSO)。只要聚合物及式(I)化合物可充分溶解使噴霧乾燥製程可實施，溶劑與水之混合物就適合。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:丙酮。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:THF。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:甲醇。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:乙醇。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:甲基乙基酮。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:乙酸乙酯。在一些實施例中，該水:溶劑混合物為水:二氯甲烷。在一些實施例中，只要聚合物及式(I)化合物可充分溶解使噴霧乾燥製程可實施，該溶劑混合物就適合。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為甲醇:乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為乙醇:乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為甲醇:二氯甲烷。在一些實施例中，該溶劑:溶劑混合物為乙醇:二氯甲烷。

含帶有溶劑之進料的組成物將取決於分散體中之活性劑與聚合物的所要比例以及該活性劑與聚合物在溶劑中之溶解度。一般而言，假如該活性劑與聚合物在該製程溫度範圍係溶解於該溶劑中，期望能在帶有溶劑之進料中使用盡可能高的合併活性劑與聚合物濃度，以降低必須被移除的溶劑總量而形成固體非晶形分散體。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約0.01 wt %到至少約20 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約0.01 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約0.1 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約0.5 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約1.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約2.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約3.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約4.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約5.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約6.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約7.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約8.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約9.0 wt %。在一些實施例中，該帶有溶劑之進料的合併活性劑與聚合物濃度為至少約10.0 wt %。

乾燥室中的顆粒平均駐留時間應該至少10秒，較佳為至少20秒。一般而言，在固化之後，所形成的粉末會留在噴霧乾燥室中約5至60秒，引起進一步的溶劑蒸發。固體分散體在其離開乾燥機的最終溶劑含量應該是低的，因為這會降低分散體中的活性劑分子的流動性，藉此改善其穩定性。通常，固體分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量應該小於約10 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約9 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約8 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約7 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約6 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約5 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約4 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約3 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約2 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的溶劑含量係小於約1 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的丙酮係小於約0.5 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的丙酮係小於約0.3 wt %。在一些實施例中，該分散體在其離開噴霧乾燥室的丙酮係小於約0.1 wt %。諸如托盤乾燥之後續處理步驟可用以將溶劑去除至此程度。醫藥組成物及調配物

這類組成物或醫藥組成物(例如)可呈諸如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、液體、懸浮物、乳劑、粒劑、緩釋製劑、溶液及懸浮液之形式。該醫藥組成物可呈適於單次投與精確劑量之口服調配物形式。

本文所述之式(I)化合物可形成於成品劑型內。該成品劑型包含一或多種液體、固體或半固體劑型，取決於投與路徑。

使用於醫藥組成物中之賦形劑可給予被壓縮物料良好的粉末流動性及壓縮特性。所要的賦形劑特性可包括高可壓縮性以能夠在低壓縮力量之下製造結實的錠劑；良好的粉末流動性質，可改善該組成物中之其他賦形劑的粉末流動；以及內聚性，以預防(例如)錠劑在處理、運送及經手期間破碎。這類性質係通過預處理步驟而賦予給這些賦形劑，諸如醫藥組成物之乾式造粒（例如滾壓、結塊）、濕式造粒、噴霧乾燥球形化（例如噴霧乾燥分散體、固體奈米分散體）、或結晶化（例如鹽形式）。這些可根據其在最終錠劑中扮演的角色來分類。給予成品錠劑物理特性的其他賦形劑為著色劑及調味劑（例如在咀嚼片的情況下）。賦形劑的實例係描述於(例如)由Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey及Sian C. Owen所編輯之Handbook of Pharmaceutical Excipients (第5版)（出版社：Pharmaceutical Press）中。

如本文所述，醫藥組成物亦可包含醫藥學上可接受之聚合物。該醫藥學上可接受之聚合物可為離子型的或非離子型的。例示性醫藥學上可接受之聚合物包括聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、羥乙基纖維素、甲基纖維素及羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、或其混合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之聚合物係選自以下組成之群：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、及其混合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。

本文提供之醫藥組成物可含有一或多種填充劑，其係添加來(例如)增加摻合物的總體重量，以產生壓錠之實作尺寸。可使用的填充劑包括一或多種鈣鹽（諸如磷酸氫鈣）以及糖（諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露醇及麥芽糖糊精）。醫藥學上可接受之填充劑及醫藥學上可接受之稀釋劑的實例包括(但不限於)糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖及滑石。在一些實施例中，該填充劑為微晶纖維素，其可通過α-纖維素的受控水解來製造。合適的微晶纖維素將具有自約20 nm至約200 nm的平均粒徑。合適的微晶纖維素包括Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105及Avicel PH 200，例如由FMC公司製造。在一些實施例中，該填充劑為乳糖。

該醫藥組成物也可包括潤滑劑。如本文所用之術語「潤滑劑」通常被添加來防止該壓片材料黏至沖床、在壓錠過程中將摩擦最小化並允許將該壓製錠劑從模具中取出。潤滑劑的實例包括(但不限於)膠體二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、百荷伯酸甘油酯(glycerylbehaptate)、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物(例如，Carowax)、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。例示性潤滑劑包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施例中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

本文提供之醫藥組成物亦可含有助滑劑。如本文所用之術語「助滑劑」是加入到粉末中的物質，其可提高粉末的流動性，諸如藉由降低顆粒內摩擦。助滑劑的實例包括(但不限於)膠體二氧化矽、膠態二氧化矽、氣相式二氧化矽、CAB-O-SIL^® M-5P、AEROSIL^® 、滑石、Syloid^® 、澱粉及矽酸鎂鋁。在一些實施例中，該助滑劑為二氧化矽。應注意，賦形劑可提供多個功能。在一些實施例中，該潤滑劑（例如硬脂酸鎂）也可用作為助滑劑。

崩解劑可以加速溶解（例如，增加錠劑崩解速率）所需的量存在。如本文所用之術語「崩解劑」係指一種賦形劑，當將口服調配物置於水性環境中時，其可對抗將顆粒結合在錠劑或膠囊中的物理力。崩解劑包括澱粉衍生物及羧甲基纖維素的鹽。醫藥學上可接受之崩解劑的實例包括(但不限於)澱粉，例如，羥基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉；黏土；纖維素；藻酸鹽；膠質；交聯聚合物，例如，交聯聚乙烯吡咯烷酮（例如，聚乙稀聚吡咯烷酮(polyplasdone^TM )、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚維酮）、交聯羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉(sodium croscarmellose)；及大豆多醣。在一些實施例中，該崩解劑為交聯聚維酮（例如PVP-XL）。

在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含含量各為等於或小於約3.0重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於約1 % (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮。在一些實施例中，該組成物包含約0.1 % (w/w)至約0.5 % (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮。在一些實施例中，該組成物包含約0.01 % (w/w)至約0.1 % (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮。

在一些實施例中，該組成物進一步包含小於10重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物進一步包含小於3重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物進一步包含小於1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物進一步包含小於約0.1重量%至約0.5重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物進一步包含約0.01重量%至約0.1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含小於約10重量%之式(III)表示之化合物，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含小於約7重量%之式(III)表示之化合物，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含小於約5重量%之式(III)表示之化合物，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含小於約3重量%之式(III)表示之化合物，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含小於約1重量%之式(III)表示之化合物，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含小於約0.1重量%之式(III)表示之化合物，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含小於約0.01重量%之式(III)表示之化合物，以式(I)化合物的重量計。

在另一實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含一或多種苯胺以及式(III)表示之化合物：

在一些實施例中，該組成物具有等於或小於約0.5重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該組成物具有等於或小於約0.3重量%之苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質係選自以下式(II)表示之化合物組成之群：

,式 (II) 苯胺、及其組合。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：

式 (II) 且以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：

式 (II) 且以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：

式 (II) 且以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，式(III)化合物係以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，式(III)化合物係以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，式(III)化合物係以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，本文描述一種包含有式(I)表示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之固體分散體，其中該固體分散體包含含量各為等於或小於約3.0重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該固體分散體包含小於約1 % (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）。在一些實施例中，該固體分散體包含約0.1 % (w/w)至約0.5% (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）。在一些實施例中，該固體分散體包含約0.01 % (w/w)至約0.1% (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）。

在一些實施例中，該固體分散體進一步包含小於10重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該固體分散體進一步包含小於3重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該固體分散體包含小於1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該固體分散體包含小於約0.1重量%至約0.5重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該固體分散體包含約0.01重量%至約0.1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，本文描述一種包含有聚合物及式(I)表示之化合物以及醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體，其中該固體分散體包含含量各為等於或小於約0.50重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該一或多種苯胺物質為式(II)化合物且以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該固體分散體包含約0.1 % (w/w)至約0.5% (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）。在一些實施例中，該固體分散體包含約0.01 % (w/w)至約0.1% (w/w)的3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物）。

在一些實施例中，該固體分散體進一步包含小於約0.1重量%至約0.5重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該固體分散體進一步包含約0.01重量%至約0.1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該固體分散體包含約10重量%至約50重量%、或自約10重量%至約30重量%、或自約20重量%至約30重量%之式(I)表示之化合物，以該固體分散體的總重量計。在一些實施例中，該醫藥組成物可包含約25重量%之式(I)表示之化合物，以該固體分散體的總重量計。

本文提供之固體分散體在一些實施例中係包含選自以下組成之群之醫藥學上可接受之聚合物：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、羥乙基纖維素、甲基纖維素及羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、及其混合物。本文提供之固體分散體在一些實施例中係包含選自以下組成之群之醫藥學上可接受之聚合物：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、及其混合物。例如，本文所提供之調配物中之醫藥學上可接受之聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。

在一些實施例中，該固體分散體包含式(I)表示之化合物與該醫藥學上可接受之聚合物，其比例為自約40:60至約10:90或自約30:70至約20:80。在一些實施例中，式(I)表示之化合物與該醫藥學上可接受之聚合物的比例可為約25:75。

本文亦提供一種醫藥組成物，其包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)包含式(I)表示之化合物與醫藥學上可接受之聚合物的固體噴霧乾燥分散體；(ii)一或多種填充劑；(iii)崩解劑；(iv)助滑劑；及(v)潤滑劑；以及(b)粒外摻合物，包含(i)助滑劑；及(ii)潤滑劑。

在一些實施例中，該摻合物中之粒內摻合物與粒外摻合物之比例為自約90:10至約99.5:0.5。例如該摻合物中之粒內摻合物與粒外摻合物之比例可為約99:1。

在一些實施例中，該粒內摻合物之固體分散體包含自約10重量%至約50重量%、或自約10重量%至約30重量%、或自約20重量%至約30重量%之式(I)表示之化合物，以該固體噴霧乾燥分散體的總重量計。在一些實施例中，該固體噴霧乾燥分散體可包含約25重量%之式(I)表示之化合物，以該固體噴霧乾燥分散體的總重量計。

在一些實施例中，該醫藥組成物包含選自以下組成之群之醫藥學上可接受之聚合物：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、羥乙基纖維素、甲基纖維素及羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、及其混合物。在一些實施例中，該醫藥組成物包含選自以下組成之群之醫藥學上可接受之聚合物：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、及其混合物。例如，該醫藥學上可接受之聚合物為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。

在一些實施例中，該醫藥組成物包含比例為40:60至約10:90、或自約30:70至約20:80之所述式(I)表示之化合物與醫藥學上可接受之聚合物。在一些實施例中，式(I)表示之化合物與該醫藥學上可接受之聚合物的比例可為約25:75。

在一些實施例中，該醫藥組成物之粒內摻合物包含一或多種填充劑，其中該一或多種填充劑的總量為自約40重量%至約80重量%，以該醫藥組成物之總重量計。一或多種填充劑為乳糖、麥芽糖糊精、甘露醇、微晶纖維素、預膠化澱粉、蔗糖酯、或其水合物。在一些實施例中，該粒內摻合物包含兩種填充劑。當該粒內摻合物包含兩種填充劑時，各填充劑可獨立以自約20重量%至約40重量%（例如約33重量%）之含量存在，以該醫藥組成物之總重量計。在一些實施例中，一種填充劑可為微晶纖維素而其他填充劑可為乳糖單水合物。

在一些實施例中，該醫藥組成物之粒內摻合物包含自約1重量%至約10重量%（例如約5重量%）的崩解劑，以該醫藥組成物之總重量計。該崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素或預膠化澱粉。在一些實施例中，該粒內摻合物中之崩解劑可為交聯聚維酮。

在一些實施例中，該粒內摻合物之助滑劑係以自約0.1重量%至約1重量%（例如約0.5重量%）之含量存在，以該醫藥組成物之總重量計。例如，該粒內摻合物之助滑劑可為二氧化矽。

在一些實施例中，該粒外摻合物之助滑劑係以自約0.1重量%至約1重量%（例如約0.5重量%）之含量存在，以該醫藥組成物之總重量計。在一些實施例中，該粒外摻合物之助滑劑可為二氧化矽。

在一些實施例中，該粒內摻合物之潤滑劑係以自約0.1重量%至約1重量%（例如約0.5重量%）之含量存在，以該醫藥組成物之總重量計。在一些實施例中，該粒內摻合物之潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸甘油單酯、氫化蓖麻油、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、微晶纖維素或、蔗糖酯。例如，該粒內摻合物之潤滑劑可為硬脂酸鎂。

在一些實施例中，該粒外摻合物之潤滑劑係以自約0.1重量%至約1重量%（例如約0.5重量%）之含量存在，以該醫藥組成物之總重量計。在一些實施例中，該粒外摻合物之潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸甘油單酯、氫化蓖麻油、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、微晶纖維素或、蔗糖酯。舉例而言，該粒外摻合物之潤滑劑可為硬脂酸鎂。

在一些實施例中，該組成物包含小於或等於約10重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於或等於約7重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於或等於約5重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於或等於約3重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於約10重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於約7重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於約5重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於約3重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於約2重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含小於約1重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含約0.1重量%至約0.5重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該組成物包含約0.01重量%至約0.1重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。

在一些實施例中，該組成物包含小於10重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物包含小於7重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物包含小於5重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物包含小於3重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物包含小於1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物包含小於約0.1重量%至約0.5重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該組成物包含約0.01重量%至約0.1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，本文係提供一種醫藥組成物，其包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)約33重量%之固體噴霧乾燥分散體，以該醫藥組成物之總重量計，且該固體噴霧乾燥分散體包含式(I)表示之化合物（以HPLC測定的純度大於約95%）及羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯，其中該固體噴霧乾燥分散體包含約25重量%之式(I)表示之化合物，以該固體噴霧乾燥分散體之總重量計；(ii)約30重量%之微晶纖維素，以該醫藥組成物之總量計；(iii)約30重量%之乳糖單水合物，以該醫藥組成物之總量計；(iv)約5重量%之交聯聚維酮，以該醫藥組成物之總量計；(v)約0.5重量%之二氧化矽，以該醫藥組成物之總量計；以及(vi)約0.5重量%之硬脂酸鎂，以該醫藥組成物之總量計；以及 (b)粒外摻合物，包含：(i)約0.5重量%之二氧化矽，以該醫藥組成物之總量計；及(ii)約0.5重量%之硬脂酸鎂，以該醫藥組成物之總量計。

在一些實施例中，本文係提供一種醫藥組成物，其包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)約200 mg之包含有式(I)表示之化合物及羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯的固體噴霧乾燥分散體，其中該固體噴霧乾燥分散體包含約50 mg之式(I)表示之化合物；(ii)約179 mg之微晶纖維素；(iii)約179 mg之乳糖單水合物；(iv)約30 mg之交聯聚維酮；(v)約3 mg之二氧化矽；及(vi)約3 mg之硬脂酸鎂；以及(b)粒外摻合物，包含：(i)約3 mg之二氧化矽；及(ii)約3 mg之硬脂酸鎂。

該醫藥組成物亦可以錠劑形式提供。所述錠劑可為無塗層、膜包衣或糖衣對分包衣、壓花、無包衣、層狀或緩釋型。它們可製成各種尺寸、形狀和顏色。錠劑可被吞嚥、咀嚼或溶於口腔或舌下。

在一些實施例中，本文係提供含有約50 mg之式(I)表示之化合物的錠劑，其中該錠劑包含：(a)粒內摻合物，包含：(i)約195 mg至約205 mg之固體噴霧乾燥分散體，其包含約50 mg之所述化合物及羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯；(ii)約177 mg至約181 mg之微晶纖維素；(iii)約177 mg至約181 mg之乳糖單水合物；及(iv)約28 mg至約32 mg之交聯聚維酮；以及(b)粒外摻合物，包含：(i)約2 mg至約4 mg之二氧化矽；及(ii)約2 mg至約4 mg之硬脂酸鎂。

在一些實施例中，該錠劑包含小於或等於約10重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於或等於約7重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於或等於約5重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於或等於約3重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於約10重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於約7重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於約5重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於約3重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於約2重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含小於約1重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含約0.1重量%至約0.5重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。在一些實施例中，該錠劑包含約0.01重量%至約0.1重量%之3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮（式(II)化合物），以式(I)化合物之重量計。

在一些實施例中，該錠劑包含小於10重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該錠劑包含小於7重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該錠劑包含小於5重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該錠劑包含小於3重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該錠劑包含小於1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該錠劑包含小於約0.1重量%至約0.5重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。

在一些實施例中，該錠劑包含約0.01重量%至約0.1重量%之式(III)表示之化合物：

式 (III) 以式(I)化合物的重量計。治療方法

如本文所述之包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質（以式(I)化合物的重量計），係為用途廣泛的c-KIT抑制劑。

可被式(I)化合物治療之病症包括(但不限於)：胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、嗜酸性球過多症、KIT驅動的生殖細胞腫瘤（例如睾丸生殖細胞）、KIT驅動的皮膚癌、KIT驅動的腎細胞癌、陰莖癌、PDGFRA驅動的陰莖癌、前列腺癌、PDGFRA驅動的前列腺癌、PDGFRA驅動的非黑色素瘤皮膚癌、PDGFRA驅動的神經膠質瘤、PDGFRA驅動的肉瘤、PDGFRA驅動的神經膠母細胞瘤、PDGFRA驅動的胰臟癌、或是陰道癌、前列腺癌、陰莖癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、或乳腺肉瘤等疾病（例如，包含有PDGFRB突變之陰道癌、前列腺癌、陰莖癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、或乳腺肉瘤）。

因此，在另一實施例中，本文提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤及嗜酸性球過多症，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。

在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之陰莖癌、PDGFRA驅動的陰莖癌、前列腺癌、PDGFRA驅動的前列腺癌、PDGFRA驅動的非黑色素瘤皮膚癌、PDGFRA驅動的神經膠質瘤、PDGFRA驅動的肉瘤、PDGFRA驅動的神經膠母細胞瘤、或PDGFRA驅動的胰臟癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在另一實施例中，本文亦提供一種治療選自以下組成之群之包含有PDGFRB突變之疾病的方法：在有需要之患者中之陰道癌、前列腺癌、陰莖癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、或乳腺肉瘤，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在一些實施例中，本文係提供一種用於治療由有需要之患者中之KIT突變或PDGFRA突變所驅動之疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在一些實施例中，本文係提供一種用於治療由有需要之患者中之KIT突變及PDGFRA突變所驅動之疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在一些實施例中，本文係提供一種用於治療由有需要之患者中之KIT突變或PDGFRA突變（包含附隨PDGFRB突變）所驅動之疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物。

在一些實施例中，本文係提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤或PGDFR驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述組成物或一或多種錠劑。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤或非皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為表淺擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、或無黑色素及結締組織增生性黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為非皮膚(非皮膚性)黑色素瘤。在一些實施例中，非皮膚黑色素瘤為眼部黑色素瘤或黏膜黑色素瘤。在一些實施例中，該疾病係由c-KIT及/或PDGFRA之激酶活性及/或其致癌形式所引起。在一些實施例中，該疾病係選自以下組成之群：KIT驅動的生殖細胞腫瘤（例如睾丸生殖細胞）、KIT驅動的皮膚癌（例如KIT驅動的皮膚鱗狀細胞癌、KIT驅動的Merkel氏細胞癌、葡萄膜黑色瘤、非黑色素瘤皮膚癌）、或KIT驅動的腎細胞癌（例如腎細胞癌、難染性腎細胞癌）。在一些實施例中，該疾病係選自以下組成之群：陰莖癌、PDGFRA驅動的陰莖癌、前列腺癌、PDGFRA驅動的前列腺癌、PDGFRA驅動的非黑色素瘤皮膚癌、PDGFRA驅動的神經膠質瘤、PDGFRA驅動的肉瘤、PDGFRA驅動的神經膠母細胞瘤、或PDGFRA驅動的胰臟癌。在一些實施例中，該包含有PDGFRB突變之疾病係選自以下組成之群：陰道癌、前列腺癌、陰莖癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、或乳腺肉瘤。

在另一實施例中，本文亦提供一種本文所述組成物之用途，其係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。在一些實施例中，係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、及嗜酸性球過多症。

在一些實施例中，本文係提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該疾病係由以下激酶活性所引起：c-KIT及/或PDGFRA，及/或其致癌形式。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，本文係提供一種治療或預防PDGFR激酶介導之腫瘤進程的腫瘤生長的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該腫瘤生長或腫瘤進程係由PDGFRα激酶過度表現、致癌性PDGFRα 誤義突變、致癌性缺失PDGFRα 突變、致癌性PDGFRα 基因重組導致PDGFRα 融合蛋白、PDGFRα 基因內框內缺失、及/或致癌性PDGFRα 基因擴增所引起。在一些實施例中，係向癌症患者投與包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計，且其中該癌症為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病或淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物（其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係以單一試劑形式投與或與其他癌症標靶治療劑、癌症標靶生物製劑、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑一起投與。

在一些實施例中，本文所述之治療方法係包含在手術前向有需要之個體投與本文所述之式(I)化合物之組成物（作為新輔助療法）。在一些實施例中，本文所述之治療方法包含在手術後向有需要之個體投與本文所述之式(I)化合物之組成物（作為輔助療法）。

如本文所述之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體（其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係為用途廣泛的c-KIT抑制劑。在一些實施例中，本文係提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體，其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該疾病係由c-KIT及/或PDGFRA之激酶活性及/或其致癌形式所引起。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，本文係提供一種治療或預防PDGFR激酶介導之腫瘤進程的腫瘤生長的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物之固體分散體，該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該腫瘤生長或腫瘤進程係由PDGFRα激酶過度表現、致癌性PDGFRα 誤義突變、致癌性缺失PDGFRα 突變、致癌性PDGFRα 基因重組導致PDGFRα 融合蛋白、PDGFRα 基因內框內缺失、及/或致癌性PDGFRα 基因擴增所引起。在一些實施例中，係向癌症患者投與包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體，其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計，且其中該癌症為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病或淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物之固體分散體（其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係以單一試劑形式投與或與其他癌症標靶治療劑、癌症標靶生物製劑、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑一起投與。

如本文所述之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體係為用途廣泛的c-KIT抑制劑。在一些實施例中，本文係提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體。在一些實施例中，該疾病係由以下激酶活性所引起：c-KIT及/或PDGFRA，及/或其致癌形式。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，本文係提供一種治療或預防PDGFR激酶介導之腫瘤進程的腫瘤生長的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體。在一些實施例中，該腫瘤生長或腫瘤進程係由PDGFRα激酶過度表現、致癌性PDGFRα 誤義突變、致癌性缺失PDGFRα 突變、致癌性PDGFRα 基因重組導致PDGFRα 融合蛋白、PDGFRα 基因內框內缺失、及/或致癌性PDGFRα 基因擴增所引起。在一些實施例中，係向癌症患者投與包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體，其中該癌症為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病或淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體係以單一試劑形式投與或與其他癌症標靶治療劑、癌症標靶生物製劑、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑一起投與。

如本文所述之其中該化合物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質（以式(I)化合物的重量計）之式(I)化合物係為用途廣泛的c-KIT抑制劑。在一些實施例中，本文係提供一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物，其中該化合物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該疾病係由以下激酶活性所引起：c-KIT及/或PDGFRA，及/或其致癌形式。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，本文係提供一種治療或預防PDGFR激酶介導之腫瘤進程的腫瘤生長的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物，其中該化合物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，該腫瘤生長或腫瘤進程係由PDGFRα激酶過度表現、致癌性PDGFRα 誤義突變、致癌性缺失PDGFRα 突變、致癌性PDGFRα 基因重組導致PDGFRα 融合蛋白、PDGFRα 基因內框內缺失、及/或致癌性PDGFRα 基因擴增所引起。在一些實施例中，係向癌症患者投與式(I)化合物，其中該化合物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計，且其中該癌症為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病或淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，式(I)化合物（其中該化合物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係以單一試劑形式投與或與其他癌症標靶治療劑、癌症標靶生物製劑、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑一起投與。

在一些實施例中，如本文所述之包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物（其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌。在一些實施例中，該疾病係由以下激酶活性所引起：c-KIT及/或PDGFRA，及/或其致癌形式。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，如本文所述之包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物（其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係用於製備用於治療或預防PDGFR激酶介導的腫瘤生長。在一些實施例中，該腫瘤生長或腫瘤進程係由PDGFRα激酶過度表現、致癌性PDGFRα 誤義突變、致癌性缺失PDGFRα 突變、致癌性PDGFRα 基因重組導致PDGFRα 融合蛋白、PDGFRα 基因內框內缺失、及/或致癌性PDGFRα 基因擴增所引起。在一些實施例中，包含有式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物（其中該醫藥組成物包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係用於製備用於治療疾病的藥物，其中該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病或淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。

在一些實施例中，如本文所述之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體（其中該固體分散體包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌。在一些實施例中，該疾病係由以下激酶活性所引起：c-KIT及/或PDGFRA，及/或其致癌形式。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，如本文所述之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體（其中該固體分散體包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係用於製備用於治療或預防PDGFR激酶介導的腫瘤生長。在一些實施例中，該腫瘤生長或腫瘤進程係由PDGFRα激酶過度表現、致癌性PDGFRα 誤義突變、致癌性缺失PDGFRα 突變、致癌性PDGFRα 基因重組導致PDGFRα 融合蛋白、PDGFRα 基因內框內缺失、及/或致癌性PDGFRα 基因擴增所引起。在一些實施例中，包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物的固體分散體（其中該固體分散體包含各以含量等於或小於約3.0重量%存在之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計）係用於製備用於治療疾病的藥物，其中該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病或淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。

在一些實施例中，如本文所述之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤（例如，皮膚黑色素瘤、非皮膚黑色素瘤、KIT驅動的黑色素瘤或PGDFRA驅動的黑色素瘤）、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤或非小細胞肺癌。在一些實施例中，該疾病係由以下激酶活性所引起：c-KIT及/或PDGFRA，及/或其致癌形式。在一些實施例中，該疾病為腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。在一些實施例中，如本文所述之包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體係用於製備用於治療或預防PDGFR激酶介導的腫瘤生長。在一些實施例中，該腫瘤生長或腫瘤進程係由PDGFRα激酶過度表現、致癌性PDGFRα 誤義突變、致癌性缺失PDGFRα 突變、致癌性PDGFRα 基因重組導致PDGFRα 融合蛋白、PDGFRα 基因內框內缺失、及/或致癌性PDGFRα 基因擴增所引起。在一些實施例中，包含有式(I)化合物及醫藥學上可接受之聚合物、且以HPLC測定的純度大於約95%之固體分散體係用於製備用於治療疾病的藥物，其中該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病或淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該疾病為PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為肺癌。在一些實施例中，該疾病為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，該疾病為神經膠質瘤。在一些實施例中，該疾病為惡性周圍神經鞘肉瘤。在一些實施例中，該疾病為嗜酸性球過多症。

在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約5.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約4.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約2.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約1.0重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.7重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.5重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。在一些實施例中，各苯胺物質係以等於或小於約0.3重量%之含量存在，以式(I)化合物的重量計。

本文所述之醫藥組成物可以將提供最佳醫藥功效之劑量投與至需要這類治療之患者(動物及人類)。應瞭解，任何特定應用中需要使用之劑量將隨患者不同而變化，不僅隨所選擇之特定化合物或者組成物而變化，且亦隨投與途徑、所治療病況之性質、患者之年齡及病況、同時進行之藥物治療或者患者隨後所遵循之特殊膳食以及熟悉本技藝者將認識到之其他因素而變化，其中適當劑量最終由主治醫師決定。

治療可按需要持續長時段或者短時段。組成物可依例如每天一至四次或者更多次之方案來投與。合適治療期可為例如至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或者無限期時間。治療期可在達成所需結果時終止。組合療法

本發明係描述涉及投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或投與包含有本文所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組成物，與一或多種治療劑的組合療法。本文所述之組合療法可以自己使用，或進一步與一或多種額外治療劑（例如，以下所述之一或多種額外治療劑）組合。例如，所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含有本文所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組成物，係可與癌症標靶治療劑、癌症標靶生物製劑、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑一起投與。該等治療劑在組合療法中可與本文所述之另一治療劑一起投與或依序投與。

組合療法可藉由投與兩種或者更多種治療劑來達成，該兩種或者更多種治療劑中之各者係分開調配且投與。在一些實施例中，包含有本文所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組成物係以獨立調配物投與，而不是以包含有一或多種額外治療劑（例如，本文所述之一或多種額外治療劑）之調配物投與。替代性地，可藉由在單一調配物中投與二或多種治療劑來實現組合療法。

組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。儘管在多數情況下需要用於組合療法中之兩種或者更多種藥劑同時存在於患者身體內，但其不必定如此。

組合療法亦可包括使用成分藥劑之不同定序進行之組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或者更多次投與。舉例而言，若藥劑X及藥劑Y組合使用，則吾人可將其以任何組合形式依序，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之次序投與一或多次。

在一些實施例中，所述可根據本發明投與之額外治療劑包括(但不限於)細胞毒性劑、順鉑(cisplatin)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、洛那法尼(lonafarib)、替吡法尼(tipifarnib)、4-((5-((4-(3-chlorophenyl)-3-oxopiperazin-1-yl)methyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)benzonitrile hydrochloride、(R)-1-((1H-imidazol-5-yl)methyl)-3-benzyl-4-(thiophen-2-ylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo diazepine-7-carbonitrile、西妥昔單抗(cetuximab)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2b、芳香酶組合物、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雙(氯乙基)甲胺(chlormethine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷醯胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素 (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(teniposide)、17α-乙炔雌二醇(17α-ethinyl estradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、潑尼松(prednisone)、氟甲睪固酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、17α-羥孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、氟他胺(flutamide)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、長春瑞賓(vinorelbine)、阿那曲唑(anastrazole)、利妥唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、貝伐單抗(bevacizumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、三氧化二砷、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、西妥昔單抗(cetuximab)、沙奧特帕(Thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、利妥昔單抗(rituximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、地塞米松(dexamethasone)、比卡魯胺(bicalutamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)及戊柔比星(valrubicin)。

在一些實施例中，所述可投與之額外治療劑包括(但不限於) AKT抑制劑、烷基化劑、全反式視網酸、抗雄激素、阿紮胞苷、BCL2抑制劑、BCL-XL抑制劑、BCR-ABL抑制劑、BTK抑制劑、BTK/LCK/LYN抑制劑、CDK1/2/4/6/7/9抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK9抑制劑、CBP/p300抑制劑、EGFR抑制劑、內皮素受體拮抗劑、ERK抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、FLT3抑制劑、糖皮質素受體促效劑、HDM2抑制劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、IKKβ抑制劑、免疫調節藥物(IMiD)、巨大戟萜醇、ITK抑制劑、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制劑、MTOR抑制劑、PI3激酶抑制劑、雙重PI3激酶/MTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶C促效劑、SUV39H1抑制劑、TRAIL、VEGFR2抑制劑、Wnt/β-鏈蛋白訊息傳導抑制劑、地西他濱及抗CD20單株抗體。

在一些實施例中，該額外治療劑為選自以下組成之群的免疫調節劑： CTLA4抑制劑，諸如(但不限於)伊匹單抗及曲美單抗；PD1抑制劑，諸如(但不限於)派姆單抗(pembrolizumab)及納武單抗(nivolumab)；PDL1抑制劑，諸如(但不限於)阿特珠單抗(以前的MPDL3280A)、德瓦魯單抗(durvalumab) (以前的MEDI4736)、艾維路單抗(avelumab)、PDR001；4 1BB或4 1BB配體抑制劑，諸如(但不限於)烏瑞魯單抗(urelumab)及PF-05082566；OX40配體促效劑，諸如(但不限於) MEDI6469；GITR試劑，諸如(但不限於) TRX518；CD27抑制劑，諸如(但不限於)瓦利路單抗(varlilumab)；TNFRSF25或TL1A抑制劑；CD40促效劑，諸如(但不限於) CP-870893；HVEM或LIGHT或LTA或BTLA或CD160抑制劑；LAG3抑制劑，諸如(但不限於) BMS-986016；TIM3抑制劑；Siglecs抑制劑；ICOS或ICOS配體促效劑；B7 H3抑制劑，諸如(但不限於) MGA271；B7 H4抑制劑；VISTA抑制劑；HHLA2或TMIGD2抑制劑；嗜乳脂蛋白抑制劑，包括BTNL2抑制劑；CD244或CD48抑制劑；TIGIT及PVR家族成員的抑制劑；KIR抑制劑，諸如(但不限於)立魯單抗(lirilumab)；ILT及LIR的抑制劑；NKG2D及NKG2A抑制劑，諸如(但不限於) IPH2201；MICA及MICB的抑制劑；CD244抑制劑；CSF1R抑制劑，諸如(但不限於)艾馬珠單抗(emactuzumab)、卡瑞利珠單抗(cabiralizumab)、吡昔替尼(pexidartinib)、ARRY382、BLZ945；IDO抑制劑，諸如(但不限於) INCB024360；沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、TGFβ抑制劑，諸如(但不限於)加尼西替尼(galunisertib)；腺苷或CD39或CD73抑制劑；CXCR4或CXCL12抑制劑，諸如(但不限於)尤洛庫單抗(ulocuplumab)及(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-胺基-5-胍基-1-側氧基戊烷-2-基)-26,29-雙(4-胺基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲醯胺)-5-胍基戊醯胺基)-5-胍基戊醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-6-(3-胍基丙基)-3,20-雙(4-羥基苄基)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-壬側氧基-9,23-雙(3-脲基丙基)三水合氫-1H,16H-吡咯并[2,1-p][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]壬氮雜次環三十二烷基-12-甲醯胺BKT140；磷脂醯絲胺酸抑制劑，諸如(但不限於)巴維昔單抗(bavituximab)；SIRPA或CD47抑制劑，諸如(但不限於) CC-90002；VEGF抑制劑，諸如(但不限於)貝伐單抗；及神經纖毛蛋白抑制劑，諸如(但不限於) MNRP1685A。

在一些實施例中，該額外治療劑為選自由包括(但不限於)以下之化學治療劑所組成之群的化學治療劑：抗微管蛋白劑（太平洋紫杉醇(paclitaxel)、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白結合粒子，諸如nab-太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、艾日布林(eribulin)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼(vincristine)）、長春瑞濱(vinorelbine)、DNA烷基化劑（包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)）、DNA嵌入劑（包括多柔比星(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)和表柔比星(epirubicin)）、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)及甲胺蝶呤(methotrexate)。

在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白結合粒子、艾日布林(eribulin)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、多柔比星(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)）、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、LY2835219、LEE011、PD 0332991、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、艾德昔布(idelalisib)、喹雜替尼(quizartinib)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)、乙酸阿比特龍酯(abiraterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、強的松(prednisone)、地塞米松(dexamethazone)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、貝林諾他(belinostat)、DZNep 5-氮雜-2'-去氧胞苷、硼替佐米(bortezomib)、卡非唑米(carfilzomib)、沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、拉立珠單抗(labrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)）、MPDL3280A、貝伐單抗(bevacizumab)、阿柏西普(aflibercept)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、阿多-曲妥珠單抗曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、放射線療法及西普魯塞T (sipuleucel T)。

在一些實施例中，該額外治療劑為選自以下組成之群的激酶抑制劑：埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、LY2835219、LEE011、PD 0332991、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、艾德昔布(idelalisib)及喹雜替尼(quizartinib)。

在一些實施例中，該額外治療劑為抗PD1治療劑。可與本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或者包含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組成物組合投與之抗PD1治療劑的實例包括(但不限於)納武單抗、皮地利珠單抗(pidilizumab)、西米單抗(cemiplimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、AMP-224、AMP-514及派姆單抗。

在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下免疫調節劑組成之群，包括(但不限於)抗PD-L1治療劑，包括阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559及艾維路單抗(avelumab)；抗TIM3治療劑，包括TSR-022及MBG453；抗LAG3治療劑，包括瑞拉單抗(relatlimab)、LAG525及TSR-033；CD40促效劑治療劑，包括SGN-40、CP-870,893及RO7009789；抗CD47治療劑，包括Hu5F9-G4；抗CD20治療劑、抗CD38治療劑，或其他免疫調節治療劑，包括沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、潑尼松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)。在一些實施例中，該額外治療劑為艾維路單抗(avelumab)。

在一些實施例中，該額外治療劑為選自由以下組成之群的化學治療劑：抗微管蛋白劑（例如太平洋紫杉醇、用於可注射懸浮液的太平洋紫杉醇蛋白質結合粒子、艾瑞布林(eribulin)、凱素(abraxane)、多烯紫杉醇、伊沙匹隆(ixabepilone)、塔昔特倫(taxiterem)、長春新鹼(vincristine)或長春瑞賓(vinorelbine)）；LHRH拮抗劑，包括(但不限於)亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)或組胺瑞林(histrelin)；抗雄激素劑，包括(但不限於)阿比特龍(abiraterone)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)及阿帕魯胺(apalutamide)；抗雌激素劑，包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；DNA烷基化劑（包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide)）；DNA嵌入劑（包括小紅莓(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體小紅莓、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及表柔比星(epirubicin)）、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)。

在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下標靶治療劑組成之群，包括：激酶抑制劑埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、阿貝力布(abemaciclib)、LEE011、帕泊昔布(palbociclib)、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、艾德昔布(idelalisib)、喹雜替尼(quizartinib)、阿瓦替尼(avapritinib)、BLU-667、BLU-263、Loxo 292、拉羅替尼(larotrectinib)及喹雜替尼(quizartinib)；抗雌激素劑，包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；抗雄激素劑，包括(但不限於)乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；類固醇劑，包括(但不限於)潑尼松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)；PARP抑制劑，包括(但不限於)訥拉帕尼(neraparib)、奧拉帕尼(olaparib)及蘆卡帕尼(rucaparib)；拓樸異構酶I抑制劑，包括(但不限於)伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及拓朴替康(topotecan)；拓樸異構酶II抑制劑，包括(但不限於)依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及米托蒽醌(mitoxantrone)；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，包括(但不限於)伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比諾他(panobinostat)、丙戊酸及貝林諾他(belinostat)；DNA甲基化抑制劑，包括(但不限於) DZNep及5-氮雜-2'-去氧胞苷；蛋白酶體抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)、沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)；生物製劑，包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠單抗(ado-trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)；疫苗，包括(但不限於)西普亮塞-T (sipuleucel-T)；及放射療法。

在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：TIE2免疫激酶抑制劑，包括瑞把替尼(rebastinib)或ARRY-614。

在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：TIE2免疫激酶抑制劑，包括瑞把替尼(rebastinib)或ARRY-614，以及抗PD1治療劑。

在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：抗血管生成劑，包括AMG386、貝伐單抗及阿柏西普；及抗體-藥物共軛物(ADC)，包括貝倫妥單抗維多汀、曲妥珠單抗恩他新；及含有有效負載之ADC，諸如喜樹鹼之衍生物、比咯苯并二氮三烯七環二聚體(pyrrolobenzodiazepine dimer (PBD))、吲哚啉并二氮三烯七環二聚體(indolinobenzodiazepine dimer (IGN))、DM1、DM4、MMAE或MMAF。

在一些實施例中，該額外治療劑係選自包括戈舍瑞林(goserelin)及亮丙立德(leuprolide)之促黃體素釋放激素(LHRH)類似物。在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：依維莫司(everolimus)、曲貝替定(trabectedin)、凱素(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、達塔尼布(dasatanib)、尼羅替尼(nilotinib)、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗(panitumumab)、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、萊皮吐(Lep-etu)、諾拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奧法屯納(of atumtunab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、替西單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、棉子酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR₁ KRX-0402、胺甲硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、羅米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立諾他(vorinostat)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、小紅莓(doxorubicin)、伊立替康(irinotecan)、脂質體小紅莓、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱(capecitabine)、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲醯基]-L-麩胺酸二鈉鹽七水合物、喜樹鹼、PEG標記的伊立替康、他莫昔芬(tamoxifen)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、DES (己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、共軛雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基]-喹啉酮、凡塔藍尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6, Azgly 10]之乙酸鹽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂ 乙酸鹽[C₅₉ H₈₄ N₁₈ Oi₄ -(C₂ H₄ O₂ )_x ，其中x=1至2.4]、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己酸羥基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、拉洛昔芬(raloxifene)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟魯他胺(flutanide)、尼魯米特(nilutamide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、愛必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺異羥肟酸、丙戊酸、曲古黴素A (trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、胺魯米特(aminoglutethimide)、安薩克林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬醯胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素、道諾黴素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟達拉賓(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、格列衛(gleevac)、羥脲(hydroxyurea)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯胺(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他汀(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈脲菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、維甲酸(tretinoin)、長春地辛(vindesine)、13-順-視黃酸、苯丙胺酸氮芥(phenylalanine mustard)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雌氮芥(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-去氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、6-巰基嘌呤、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、促鈣三醇(calcitriol)、伐柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、拓朴替康(topotecan)、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、鯊癌靈(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺(squalamine)、內皮抑制素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管抑制素、維他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、碘西芬(idoxyfene)、螺內酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、波替米布(bortezimib)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、小紅莓(doxorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine)、貝伐單抗(bevacizumab)(單株抗體)及愛必妥(erbitux)、不含十六醇聚氧乙烯醚的太平洋紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、埃博黴素B (epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、哌噴昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅細胞生成素、顆粒球群落刺激因子、左侖膦酸鹽(zolendronate)、潑尼松(prednisone)、西妥昔單抗(cetuximab)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、阿紮胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬醯胺酶、來那度胺(lenalidomide)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氫皮質酮(hydrocortisone)、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗(alemtuzumab)、全反式維甲酸、酮康唑(ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白、氮芥(nitrogen mustard)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、伊布谷單抗泰澤坦(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱(decitabine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、貝瑟羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、阿侖膦酸鹽(editronate)、米托坦(mitotane)、環孢靈(cyclosporine)、脂質體道諾黴素(liposomal daunorubicin)、愛迪溫納-天冬醯胺酶(Edwina-asparaginase)、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌啶(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、派非格司亭(pegfilgrastim)、紅細胞生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)及阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、易普單抗(ipilumumab)、維羅非尼(vemurafenib)及其混合物。

在一些實施例中，該額外治療劑為HSP90抑制劑(例如AT13387)。在一些實施例中，該額外治療劑為環磷醯胺。在一些實施例中，該額外治療劑為AKT抑制劑(例如呱立福辛(perifosine))。在一些實施例中，該額外治療劑為BCR-ABL抑制劑(例如尼羅替尼)。在一些實施例中，該額外治療劑為mTOR抑制劑(例如RAD001)。在一些實施例中，該額外治療劑為FGFR抑制劑(例如厄達替尼(erdafitinib)、KO947或BGJ398)。在一些實施例中，該額外治療劑為抗PDL1治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑為Bcl2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))。在一些實施例中，該額外治療劑為自噬抑制劑(例如羥氯喹(hydroxychloroquine))。在一些實施例中，該額外治療劑為MET抑制劑。實例

本發明之範疇不受意欲作為本發明幾個態樣之說明的實例中所揭示的特定實施例限制，且功能上等效的任何實施例均落入本發明之範疇內。實際上，除本文所示及所述之外，本發明之各種修改將為所屬領域技術人員顯而易見且欲落入所附申請專利範圍之範疇內。

在以下提供的實例中，使用了以下縮寫：「HPMCAS-HG」係指羥甲基丙基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(高PH溶解度等級)；「SDD」係指噴霧乾燥分散體；及「PVP-XL」係指交聯聚乙烯吡咯烷酮。「化合物1」係指本文所述之式(I)化合物。「化合物2」係指具有以下結構之化合物3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮：

除非另有說明，以下所述之固體分散體中之式(I)化合物的百分比數量係指式(I)化合物相對於該固體分散體之總重量的重量百分比。

如以下實例1中所用，「w/w懸浮部分」係指該懸浮液中之呈重量百分比形式的組分部分，用以基於懸浮液中之化合物1數量來製備該噴霧乾燥分散體。實例 1. 包含有化合物 1 及 HPMCAS-HG 之噴霧乾燥分散體的製備。

製備懸浮液。 將HPMCAS-HG添加至純水與丙酮溶液並攪拌，以確保聚合物溶解。將化合物1添加至該溶液，在15-25 °C溫度下混合該懸浮液。在其餘的噴霧乾燥製程中，繼續進行混合。

啟動 / 關閉溶劑的製備及使用。 將純水與丙酮混合。在噴霧乾燥週期的開始及結束時噴灑啟動及關閉溶劑。

噴霧乾燥。 使該懸浮液通過並列式熱交換器（流速38-51 kg/小時），將懸浮液加熱至112-124 °C的溫度範圍以在噴霧乾燥之前使懸浮顆粒溶解。接著將該溶液在製藥噴霧乾燥機(PSD-2或同等設備)中進行噴霧乾燥，該製藥噴霧乾燥機配備有毛細管噴嘴，氮氣罩氣壓為65-85 psig並使用400-500 kg/小時的整體乾燥氣體，腔室出口溫度為50-70°C且冷凝器溫度為-10 °C。

二次乾燥。 使用攪拌真空乾燥器在40-50 °C的溫度範圍及40-50 mbar的腔室壓力下，將上述製備所產生之部分潮濕的噴霧乾燥中間物乾燥以提供包含有化合物1與HPMCAS-HG的SDD。用於判定式 (I) 化合物（化合物 1 ）中之雜質數量的分析方法。 儀器、試劑及雜質標記溶液

儀器
HPLC系統	配備有光電二極體陣列UV偵測器及數據系統的適宜RP-HPLC。
管柱	配備有HPLC管柱過濾器(0.5 µm)之Zorbax Bonus RP, 4.6 x 150 mm, 3.5 µm (Agilent)，或同等管柱

用於鑑別、測定、降解產物、及劑量單位一致性之HPLC儀器參數

參數	數值
管柱溫度	40°C
自動進樣器溫度	20°C
流速	1.0 mL/分鐘
注入體積	3 µL
偵測	240 nm之UV 光譜收集200 – 400 nm
採集運行時間	20分鐘
流動相	流動相A：純水流動相B：乙腈
密封圈及針頭清洗	THF:HPLC級用水:FA, 75:25:0.1 (v/v/v)
稀釋劑	THF:純水:FA, 75:25:0.1 (v/v/v)
梯度	分鐘	% 流動相 A	% 流動相 B
0	80	20
6.0	20	80
16.0	0	100
16.1	80	20
20.0	80	20
後分析管柱清洗	應根據測試位置程序執行後分析管柱清洗

縮寫：FA:甲酸；THF:四氫呋喃；UV:紫外光；v:體積。來自根據實例 1 製備之批次之雜質的定性。

屬性	雜質	以實例1製程製作的第1批	以實例1製程製作的第2批	以實例1製程製作的第3批	以實例1製程製作的第4批
相關物質 (%w/w ，相對於化合物1重量%)	雜質A	0.14%	0.13%	0.16%	0.15%
雜質B	＜ 0.05%	＜ 0.05%	＜ 0.05%	＜ 0.05%
二苯脲	＜ 0.05%	＜ 0.05%	＜ 0.05%	＜ 0.05%

實例 2. 包含有化合物 1 及 HPMCAS-HG 之噴霧乾燥分散體的製備。

製備溶液。 將化合物1添加至純水與THF溶液並攪拌，以確保聚合物溶解。將HPMCAS-HG添加至溶液並在環境溫度下混合直至聚合物溶解。啟動 / 關閉溶劑的製備及使用。 將純水與THF混合。在噴霧乾燥週期的開始及結束時噴灑啟動及關閉溶劑。

噴霧乾燥。 接著以175-205 g/分鐘之噴灑速率並使用1550-2150 g/分鐘之整體乾燥氣體流速及40-50 °C之腔室出口溫度，將該溶液在製藥噴霧乾燥機中進行噴霧乾燥。

二次乾燥。 使用托盤乾燥器在15-45 °C的溫度範圍下，將上述製備所產生之部分潮濕的噴霧乾燥中間物乾燥以提供包含有化合物1與HPMCAS-HG的SDD。實例 3. 含有式 (I) 化合物之固體分散體之純度研究。

含有式(I)化合物之固體分散體樣本的純度研究（第1批、第2批、第3批、第4批）係使用HPLC進行。每批係依據實例1中概述的製程來製備。研究結果係顯示於下表1中。表 1 ：含有式 (I) 化合物之固體分散體之以 HPLC 測定的純度。

批次編號	第 1 批	第 2 批	第 3 批	第 4 批
外觀	白色粉末	白色粉末	白色粉末	白色粉末
鑑別 (HPLC)	重複1: 100.0% 重複2: 99.9%	重複1: 100.0% 重複2: 100.0%	重複1: 100.0% 重複2: 100.0%	重複1: 100.0% 重複2: 100.0%
化合物 1 測定 (% w/w)	24.8	24.9	24.9	24.9
化合物 2 (% w/w ，相對於化合物 1 的重量 )	0.14	0.13	0.13	0.13

備註：LOD: 偵測固體分散體 之含量。實例 4. 式 (III) 化合物對照標準品的製備。

將3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(40 g)、苯基異氰酸酯(30 g, 2.7當量)、吡啶(3當量)及甲磺酸(1當量)合併於包含有1-甲基-2-吡咯啶酮(10倍體積)與四氫呋喃(5倍體積)之溶劑中。在50°C下攪拌該混合物7天且偶爾添加額外的0.1 - 0.2當量的苯基異氰酸酯(0.1-0.2當量)以得到粗製的1-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-1-甲基-3-苯脲濕餅。將粗製濕餅於1-甲基-2-吡咯啶酮(4倍體積)與甲醇(8倍體積)中結晶，以得到57 g的1-(3-(2-溴-4-氟-5-(3-苯基脲基)苯基)-1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-1-甲基-3-苯脲。MS m/z: 629 (M+1).¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.44 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.29 and 8.27 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 and 7.70 (d, 1 H), 7.59 and 7.57 (d, 2 H), 7.45 and 7.43 (d, 2 H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 7.24 (s, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2 H), 4.35-4.28 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 1.27-1.23 (t, 3 H)。等效物

所屬領域技術人員將頂多使用常規實驗即可認識到或能夠確定尤其在本文中所述之特定實施例的許多等效物。這類等效物意欲涵蓋在隨附申請專利範圍的範疇中。這類等效物意欲涵蓋在隨附申請專利範圍的範疇中。

Claims

一種包含有式(I)表示之化合物的醫藥組成物
式 (I) 及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其中該組成物包含含量各為等於或小於約3.0重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。
如請求項1之組成物，其中該組成物具有等於或小於約0.5重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。
如請求項1或2之組成物，其中該組成物具有等於或小於約0.3重量%之苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至3中之任一項之組成物，其中該一或多種苯胺物質係選自以下組成之群：式(II)表示之化合物：
,式 (II) 苯胺、及其組合。
如請求項1至4中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至5中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至6中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至7中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含小於約10重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至8中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含小於約3重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至9中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含小於約1重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至10中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含約0.1重量%至約0.5重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項1至11中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含約0.01重量%至約0.1重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
一種包含有式(I)表示之化合物的醫藥組成物
式 (I) 及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其中該醫藥組成物包含一或多種苯胺物質以及式(III)表示之化合物：
式 (III) 每一者的含量為等於或小於3.0重量%，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13之組成物，其中該組成物具有等於或小於約0.5重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13或14之組成物，其中該組成物具有等於或小於約0.3重量%之苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13至15中之任一項之組成物，其中該一或多種苯胺物質係選自以下組成之群：式(II)表示之化合物：
,式 (II) 苯胺、及其組合。
如請求項13至16中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13至17中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13至18中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13至19中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中式(III)化合物係以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13至20中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中式(III)化合物係以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項13至21中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中式(III)化合物係以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
一種包含有式(I)表示之化合物的醫藥組成物
式 (I) 及醫藥學上可接受之載劑，其中該組成物具有小於3% w/w之以下各者：式(II)表示之化合物：
,式 (II) 式(III)表示之化合物：
,式 (III) 苯胺，以及二苯脲。
一種包含有式(I)表示之化合物的醫藥組成物：
式 (I) 及醫藥學上可接受之載劑，其中該組成物具有小於3% w/w之以下各者：3-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮、苯胺及二苯脲。
如請求項1至24中之任一項之組成物，其中該組成物包含約10重量%至約50重量%之所述化合物，以該組成物的總重量計。
如請求項1至25中之任一項之組成物，其中該組成物包含約10重量%至約30重量%之所述化合物，以該組成物的總重量計。
如請求項1至26中之任一項之組成物，其中該組成物包含約20重量%至約30重量%之所述化合物，以該組成物的總重量計。
如請求項1至27中之任一項之組成物，其中該組成物包含約25重量%之所述化合物，以該組成物的總重量計。
如請求項1至28中之任一項之組成物，其中該化合物的純度以HPLC測定為至少98%。
如請求項1至29中之任一項之組成物，其中該化合物實質上呈非晶形形式。
如請求項1至30中之任一項之組成物，其中該醫藥學上可接受之載劑係選自以下組成之群：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、羥乙基纖維素、甲基纖維素及羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、及其混合物。
如請求項1至31中之任一項之組成物，其中該醫藥學上可接受之載劑係選自以下組成之群：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、及其混合物。
如請求項1至32中之任一項之組成物，其中該醫藥學上可接受之載劑為羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯。
如請求項1至33中之任一項之組成物，其中式(I)表示之化合物與該一或多種醫藥學上可接受之載劑的比例係自約40:60至約10:90。
如請求項1至34中之任一項之組成物，其中式(I)表示之化合物與該一或多種醫藥學上可接受之載劑的比例係自約30:70至約20:80。
如請求項1至35中之任一項之組成物，其中式(I)表示之化合物與該一或多種醫藥學上可接受之載劑的比例為約25:75。
如請求項1至36中之任一項之組成物，其中該組成物為固體口服調配物。
如請求項37之組成物，其中該固體口服調配物為錠劑。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至38中之任一項之組成物。
如請求項39之方法，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
如請求項1至38中之任一項之組成物的用途，其係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。
如請求項41之用途，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
一種包含有式(I)表示之化合物的固體分散體
式 (I) 及醫藥學上可接受之聚合物，其中該固體分散體包含含量各為等於或小於約3.0重量%之一或多種苯胺物質，以式(I)化合物的重量計。
如請求項43之固體分散體，其中該醫藥學上可接受之聚合物係選自以下組成之群：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、羥乙基纖維素、甲基纖維素及羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、及其混合物。
如請求項43或44之固體分散體，其中該醫藥學上可接受之聚合物係選自以下組成之群：聚乙烯氫吡咯酮、聚氧化乙烯、聚乙烯乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙烯乙二醇、聚乙烯己內醯胺與聚醋酸乙烯酯組成之接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己內醯胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)酸、脂質、纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、葡聚糖、麥芽糊精、玻尿酸、聚唾液酸、硫酸軟骨素、肝素、褐藻醣膠、戊聚糖多硫酸鹽、螺旋藻寡醣(spirulan)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯對酞酸酯、纖維素醋酸酯異酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯酞酸、羥丙基甲基纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚醣、丙酸葡聚醣、琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸葡聚醣、醋酸琥珀酸葡聚醣、丙酸琥珀酸葡聚醣、醋酸丙酸琥珀酸葡聚醣、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1:1、及其混合物。
一種醫藥組成物，其包含如請求項43至45中之任一項之固體分散體以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
如請求項43至45中之任一項之固體分散體或如請求項46之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項43至45及47中之任一項之固體分散體或如請求項46或47之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約0.1重量%至約0.5重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項43至45及47至48中之任一項之固體分散體或如請求項46至48中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其中該一或多種苯胺物質為式(II)表示之化合物：
式 (II) 且以小於約0.01重量%至約0.1重量%之含量存在於該組成物中，以式(I)化合物的重量計。
如請求項43至45及47至49中之任一項之固體分散體或如請求項46至49中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含小於約10重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項43至45及47至50中之任一項之固體分散體或如請求項46至50中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含小於約3重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項43至45及47至51中之任一項之固體分散體或如請求項46至51中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含小於約1重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項43至45及47至52中之任一項之固體分散體或如請求項46至52中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含約0.1重量%至約0.5重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
如請求項43至45及47至53中之任一項之固體分散體或如請求項46至53中之任一項之醫藥學上可接受之組成物，其進一步包含約0.01重量%至約0.1重量%之式(III)表示之化合物：
式 (III) 以式(I)化合物的重量計。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌，該方法包含向患者投與治療有效量之如請求項46至54中之任一項之組成物。
如請求項55之方法，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
如請求項46至54中之任一項之組成物的用途，其係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。
如請求項57之用途，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
一種包含有式(I)表示之化合物的醫藥組成物
式 (I) 及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其中該醫藥組成物具有小於約0.05%的二苯脲。
一種包含有式(I)表示之化合物的固體分散體
式 (I) 及醫藥學上可接受之載劑，其中該化合物以HPLC測定的純度大於約90%。
如請求項61之固體分散體，其以HPLC測定的純度大於約95%。
一種醫藥組成物，其包含如請求項60之固體分散體以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
一種醫藥組成物，其包含如請求項61之固體分散體以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項62或63之組成物。
如請求項64之方法，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
如請求項62或63之組成物的用途，其係用於製備用於治療選自以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。
如請求項66之用途，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
一種式(I)表示之已實質純化的化合物
式 (I) ，其具有小於約3.0重量%之選自以下組成之群的雜質：式(II)表示之化合物：
,式 (II) 苯胺、及其組合物。
如請求項68之化合物，其中該等雜質中之每一者的含量係等於或小於約0.5重量%，以式(I)化合物的重量計。
一種式(I)表示之高純度化合物
式 (I) 其具有小於約3.0%的苯胺物質雜質。
如請求項70之化合物，其中該等雜質中之每一者的含量係等於或小於約0.5重量%，以式(I)化合物的重量計。
一種式(I)表示之已實質純化的化合物
式 (I) ，其具有小於約3.0重量%之選自以下組成之群的雜質：式(II)表示之化合物：
,式 (II) 式(III)表示之化合物：
,式 (III) 及其組合物。
如請求項72之化合物，其中該雜質的含量係等於或小於約0.5重量%，以式(I)化合物的重量計。
一種式(I)表示之高純度化合物
式 (I) 其具有小於約0.05%的二苯脲雜質。
如請求項74之化合物，其中該化合物包含小於0.5%之一或多種苯胺物質中的每一者。
一種醫藥組成物，其包含如請求項70至75之化合物中之任一者以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、自發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項76之組成物。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、及嗜酸性球過多症，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至38、46至54、59、62至63、及76中之任一項之組成物。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之KIT驅動的生殖細胞腫瘤、KIT驅動的皮膚癌、或KIT驅動的腎細胞癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至38、46至54、59、62至63、及76中之任一項之組成物。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之PDGFRA驅動的陰莖癌、前列腺癌、PDGFRA驅動的前列腺癌、PDGFRA驅動的非黑色素瘤皮膚癌、PDGFRA驅動的神經膠質瘤、PDGFRA驅動的肉瘤、PDGFRA驅動的神經膠母細胞瘤、或PDGFRA驅動的胰臟癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至38、46至54、59、62至63、及76中之任一項之組成物。
一種治療選自以下組成之群之疾病的方法：在有需要之患者中之陰道癌、前列腺癌、陰莖癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、或乳腺肉瘤，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至38、46至54、59、62至63、及76中之任一項之組成物或一或多種錠劑，其中該疾病包含PDGFRAB突變。
如請求項78之方法，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
一種用於製備如請求項43至45、47至54、60及61中之任一項之包含有式(I)化合物之固體分散體的製程
式 (I) ，該製程包含： (a) 將式(I)化合物、溶劑、該聚合物及水混合以得到懸浮液； (b) 視情況攪拌及/或混合該懸浮液且同時維持溫度於10ºC至約25ºC； (c) 將該懸浮液加熱以溶解懸浮顆粒，之後導入噴霧乾燥機內；及 (d) 對該懸浮液進行噴霧乾燥以得到經噴霧乾燥的分散體； (e) 對該經噴霧乾燥的分散體進行乾燥；藉以得到固體分散體。
如請求項83之製程，其中所述加熱包含使該懸浮液通過並列式熱交換器。
一種包含有由請求項83或84之製程所產生之式(I)化合物的固體分散體
式 (I) 。