KR20040079970A - 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법 - Google Patents

변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 건조 기체의 흐름을 개선하기 위한 압력 노즐 및 확산판, 및 건조 시간을 증가시키기 위한 건조 챔버 연장부를 도입하는 통상적인 분무-건조 방법의 개선에 의한 농도-증가 중합체중 약물의 균질한 고체 분산액의 제조에 관한 것이다.

Description

변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체 비결정성 약물 분산액의 제조 방법{METHOD FOR MAKING HOMOGENEOUS SPRAY-DRIED SOLID AMORPHOUS DRUG DISPERSIONS UTILIZING MODIFIED SPRAY-DRYING APPARATUS}
분무-건조를 이용하여 유체 공급 원료로부터 분말을 생성하는 방법은 공지되어 있으며, 분유로부터 벌크 화학물질 및 의약품에 이르기까지 적용된다(미국 특허 제 4,187,617 호 및 문헌 [Mujumbar et al.,Drying 91, pages 56-73, 1991]을 참조하시오). 분무-건조를 이용하여 약물 및 농도-증가 중합체의 고체 비결정성 분산액을 제조하는 방법도 또한 공지되어 있다(일반 양도된 유럽 특허출원 제 0 901 786, 1 027 886, 1 027 887, 1 027 888 호 및 일반 양도된 PCT 출원 WO 00/168092 및 WO 00/168055 호를 참조하시오). 그리고, 노즐 분무기를 이용하는 분무-건조기에 공기 분산기로서 천공판을 사용하는 것도 또한 공지되어 있다(문헌 [Masters,Spray Drying Handbook, pages 263-268, 4thed., 1985]을 참조하시오).
전형적인 분무-건조 장치는 건조 챔버, 용매-함유 공급물을 건조 챔버내로 분무하기 위한 분무 수단, 건조 챔버내로 흘러들어가 분무된 용매-함유 공급물로부터 용매를 제거하기 위한 가열 건조 기체 공급원, 및 건조 챔버 하류에 위치한 생성물 회수 수단을 포함한다. 상기 장치의 예로는 니로 모델(Niro Models) PSD-1, PSD-2 및 PSD-4(덴마크 소보그 소재의 니로(Niro) A/S)가 포함된다. 분무-건조에 의해 고체 비결정성 분산액을 제조하기 위해 사용될 때, 통상적으로 균질한 고체 비결정성 분산액을 제조하기 위해 필요한 용매의 신속한 제거를 달성하기 위해 분무된 용매-함유 공급물의 소적은 작아야 하는 것으로 시사된다. 그러므로, 선행 기술은 용매-함유 공급물을 분무시키기 위한 2-유체 노즐이 장착된 분무-건조 장치를 이용한다. 상기 노즐은 전형적으로 직경 5 내지 30 ㎛의 공급 용액 소적을 생성하며, 액체 공급물 소적과 건조 기체의 난류 혼합은 유체의 신속한 건조를 유도하여 고체 입자를 형성한다. 전술한 방식으로 사용될 때, 상기 분무-건조 장치는 사용 환경에 도입될 때 농도 증가를 나타내는, 약물과 중합체의 실질적으로 비결정성이며 실질적으로 균질한 고체 비결정성 분산액을 제조하는데 효과적이다. 그러나, 상기에서 언급한 바와 같이, 상기 장치에서 생성된 분무-건조된 입자는 종종 작은 중간 입자 크기(직경이 약 30 ㎛ 미만) 및 다량의 "미분"(약 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 입자들)을 갖는다. 상기 생성물은 또한 전형적으로 높은 비체적(specific volume)을 갖는다. 비체적은 분무-건조된 분말의 부피를 그의 질량으로 나눈 값으로 전형적으로 ㎝3/g의 단위로 기록된다. 일반적으로, 분말의 비체적이 높을수록, 그의 흐름 특성은 불량하다. 그 결과, 2-유체 노즐이 장착된 분무-건조 장치를 사용하여 생성된 분산액은 비교적 불량한 흐름 특성 및 불량한 회수 효율을 갖는다.
본 발명자들은 분무-건조된 분산액의 흐름 특성 및 회수 효율이 50 ㎛ 이상의 평균 소적 직경을 갖는 소적(상기 소적의 약 10 부피% 미만이 10 ㎛ 미만의 크기를 갖는다)을 생성하는 분무 수단이 장착된 분무-건조 장치를 사용함으로써 개선될 수 있음을 밝혀내었다. 상기 분무 수단은 본원에서 "압력 노즐"로 지칭된다. 압력 노즐을 사용하여 제조된 균질한 고체 비결정성 분산액은 최소의 미분이 존재하면서 비교적 더 큰 중간 입자 크기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 생성된 분산액은 개선된 흐름 특성 및 개선된 회수 효율을 갖는다(2002년 2월 1일자로 출원되고 본원에 참고로 인용된, 일반 양도된 미국 가출원 번호 제 60/353,986 호(대리인 사건 PC23203)를 참조하시오).
그러나, 그 외의 다른 것은 모두 동일하여, 압력 노즐에 의해 생성된 상기 보다 큰 소적으로부터 용매를 제거하는 속도는 2-유체 노즐에 의해 생성된 것과 같은 보다 작은 소적에서 용매를 제거하는 속도보다 느리다. 통상적으로, 큰 소적이 더 느리게 건조되는 이러한 경향을 상쇄시키기 위해, 건조 기체를 분무된 소적 흐름에 평행하지 않은 흐름 방향으로 도입한다. 이러한 방식으로 도입된 건조 기체는 초기에 아래쪽으로 향하는 소적 또는 입자들을 건조기의 상단으로 역으로 운반하는 거대한 순환 셀을 유도한다. 상기 흐름은 건조 기체와 분무된 분무 용액의 난류 혼합을 야기하여, 소적들의 보다 신속한 건조를 유도한다. 그러나, 거대 입자를 분무-건조하기 위한 상기 종래의 방법은 (1) 노즐 자체상에 및 건조 기체 유입구 부근의 건조기 표면상에 물질의 축적, (2) 입자들 일부의 과도하게 신속한 건조, 및 (3) 덜 균일한 건조 조건을 야기한다. 그 결과, 생성된 생성물은 불량한함량 균일성, 높은 비체적, 불량한 흐름 특성, 및 고온 표면위에 축적이 일어날 때 생성물의 화학 분해 가능성을 갖는 경향이 있다. 따라서, 종래의 분무-건조 장치에 상기와 같이 비-평행하게 건조 기체를 도입하는 것은 배제되어야 한다.
그러므로, 당해 분야에 개선된 흐름 특성, 개선된 함량 균일성 및 개선된 회수 효율을 갖는 고체 비결정성 분산액을 고수율로 생성하는 개선된 분무-건조 방법에 대한 요구가 존재한다.
도 1은 건조 기체와 분무된 용매-함유 공급물의 신속한 혼합을 촉진하기 위해 건조 기체를 통상적으로 비-평행하게 도입하는 분무-건조 장치의 횡단면도이다.
도 2는 분무기 주위의 생성물 축적을 도시한, 도 1에 도시된 장치의 일부분의 횡단면도이다.
도 3은 전형적인 2-유체 분무 노즐의 개략도이다.
도 4는 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름을 제공하기 위한 기체-분산 수단을 갖는, 도 1에 도시된 장치의 횡단면도이다.
도 5는 기체-분산 수단 및 건조 챔버 연장부를 둘 다 갖는, 도 1에 도시된 장치의 횡단면도이다.
도 6 및 7은 통상적인 분무-건조 장치 및 본 발명의 장치를 이용하여 제조된 분무-건조된 약물 분산액의 중간 입자 크기 및 입자 크기 분포의 비교를 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따르면, 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름을 촉진하는 기체-분산 수단, 특정 높이 및 부피를 갖는 건조 챔버, 및 본원에서 압력 노즐로 지칭되는, 50 ㎛ 이상의 중간 소적 직경을 갖는 소적(상기 소적의 약 10 부피% 미만이 10 ㎛ 미만의 크기를 갖는다)을 생성하는 분무 수단의 이용을 포함하는, 농도-증가 중합체 중의 약학물질의 균질한 분무-건조된 고체 비결정성 분산액을 제조하기 위한 개선된 방법이 제공된다.
도면과 관련하여, 도면에서 동일한 숫자들은 유사한 요소들을 나타내며, 도 1에는 전형적인 선행 기술의 분무-건조 장치(10)가 도시되어 있다. 하기의 논의에서, 분무-건조 장치는 원통형인 것으로 가정한다. 그러나, 건조기는 정사각형, 직사각형 및 8각형을 포함하여, 용매-함유 공급물을 분무 건조하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수도 있다. 상기 분무-건조 장치는 또한 하나의 분무 수단을 갖는 것으로 도시되어 있다. 그러나, 용매-함유 공급물의 보다 높은 처리량을 달성하기 위해 분무-건조 장치에 다수의 분무 수단이 포함될 수 있다.
도 1에 도시된 장치는 건조 챔버(20), 건조 챔버 상단(21), 회수 원뿔(22), 회수 원뿔의 말단부(23)에 연결된 연결관(26), 사이클론(28) 및 회수 용기(29)를 포함한다. 용매-함유 공급물(32)을 분무시키는 분무기(30)가 도시되어 있다. 건조 기체 공급원(도시하지 않음)으로부터의 건조 기체는, 건조 기체 유입구(31)를 통해, 전형적으로 건조 챔버 상단(21)의 환형 개구부를 통해, 분무 수단(30)을 거쳐 전형적으로 건조기 상단의 중심에서 수직으로 도입되는 분무된 소적 흐름에 평행하지 않은 흐름 방향으로 도입된다. 비-평행한 건조 기체 흐름은 전형적으로 챔버 중심 부근의 분무 소적을 향하는 내부 벡터와 중앙에서 벗어난 흐름인 방사상 벡터를 갖는다. 이러한 방식으로 도입된 건조 기체는, 도 1에 화살표로 나타낸 바와 같이, 다량의 분획이 건조 기체 유입구(31) 및 분무 수단(30) 부근을 통과하도록 하기 위해 초기에는 아래쪽으로 및 이어서는 건조 챔버 상단(21)까지 역으로 소적 또는 입자들을 운반하는 거대 순환 셀을 형성하는, 원형(일반적으로 원통형 챔버의 둘레에 평행한)의 대규모 흐름을 유도한다. 상기 흐름은 건조 기체와 분무된 용매-함유 공급물(32)의 신속한 난류 혼합을 도입하여, 소적의 신속한 건조를 유도하여 분산액의 고체 입자들을 생성한다. 고체 분산액 입자는 건조 기체에 의해 회수 원뿔(22)을 통해 연결관(26) 및 이어서 사이클론(28)으로 운반된다. 사이클론에서, 입자들은 건조 기체 및 증발된 용매로부터 분리되어 입자들이 회수 용기(29)에 회수된다. 사이클론 대신, 필터를 사용하여 건조 기체 및 증발된 용매로부터 입자를 분리하고 회수할 수 있다.
건조 기체는 실질적으로 어떤 기체라도 될 수 있으나, 가연성 증기의 발화로 인한 화재 또는 폭발의 위험을 최소화하고 약물, 농도-증가 중합체 또는 분산액중 기타 물질들의 바람직하지 않은 산화를 최소화하기 위해, 질소, 질소가 풍부한 공기 또는 아르곤과 같은 불활성 기체를 사용한다. 장치(10)의 기체 유입구에서 건조 기체의 온도는 전형적으로 약 60 내지 약 300 ℃이다. 회수 원뿔(22)의 유출구 또는 말단부(23)에서 생성물 입자, 건조 기체 및 증발 용매의 온도는 전형적으로 약 0 내지 약 100 ℃의 범위이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 통상적으로는 저-용해도 약물 및 농도-증가 중합체의 균질한 고체 비결정성 분산액을 생성하기 위해서는 분무된 소적의 신속한 고형화가 필요한 것으로 알려져 있다. 이를 달성하기 위해서, 선행 기술은 일반적으로 50 ㎛ 이하의 중간 직경 및 5 내지 30 ㎛의 전형적인 평균 소적 직경을 갖는 비교적 작은 소적들을 생성하는, 도 3에 도시된 2-유체 노즐과 같은 분무 수단이 장착된 도 1에 도시된 바와 같은 장치를 사용하였다. 상기 2-유체 노즐에서는, 용매-함유 공급물(32)을 공기 또는 질소와 같은 분무 기체(36)와 혼합하여, 공급물을 작은 소적으로 분무시킨다. 상기 작은 소적 크기는, 노즐 내부 및 노즐 외부에서의 건조 기체 일부분의 난류 혼합과 함께, 큰 표면적 및 소적으로부터 용매를 증발시키기 위한 구동력을 야기하여, 소적으로부터 용매의 신속한 제거를 유도한다. 생성된 분산액 입자는 전형적으로 30 ㎛ 이하의 중간 직경을 갖는다. 또한, 많은 비율, 전형적으로는 약 10 부피%보다 큰 비율의 입자가 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 미분을 구성하여 분산액 입자의 비교적 불량한 흐름 특성을 초래한다. 상기 미분들은 일반적으로 생성물에 불량한 흐름 특성을 초래할 뿐 아니라, 그들이 종종 접하는 정전하가 그의 큰 표면-대-질량 비로 인해 그들의 질량에 비해 크게 될 만큼 충분히 작다. 그 결과, 이들은 사이클론-기재 및 필터-기재 회수 방식에서 불량한 회수 효율을 갖는다.
본 발명자들은 압력 노즐, 즉, 50 ㎛ 이상의 중간 소적 직경을 갖는 소적들(약 10 부피% 미만의 소적이 10 ㎛ 미만의 크기를 갖는다)을 생성하는 분무 수단을 이용함으로써 개선된 성질을 갖는 분무-건조된 분산액을 수득할 수 있음을 밝혀내었다. 상기 분무 수단에 의해 생성된 소적들은 2-유체 노즐이 장착된 것과 같은 종래의 분무-건조 장치에 사용된 것보다 훨씬 더 크다. 그 결과, 상기 보다 큰 소적들로부터 용매를 제거하는 속도는 보다 작은 소적으로부터 용매를 제거하는 것보다 느리다. 이러한 보다 느린 용매 제거 속도에도 불구하고, 본 발명자들은 상기 분무 수단을 이용하여 균질한 분무-건조된 분산액이 생성될 수 있음을 알아내었다.
도 1 에 도시된 바와 같은 통상적인 분무-건조 장치에 압력 노즐을 사용하는 경우, 생성된 비-평행 흐름은 건조 기체와 분무된 분무 용액의 신속한 난류 혼합을 야기하는 전술한 바와 같은 거대 순환 셀을 형성하여 보다 큰 소적의 신속한 건조를 유도한다. 상기 접근방법은 압력 노즐에 의해 생성된 보다 큰 소적을 통상적인 크기의 건조 챔버에서 건조시킨다는 이점을 갖는다. 그 결과, 상기 방식으로 균질한 고체 비결정성 분산액이 성공적으로 제조될 수 있다. 그러나, 그럼에도 불구하고 입자들의 신속한 건조는 비교적 불량한 흐름 특성을 갖는 높은 비체적의 생성물을 초래할 수 있다. 또한, 소적에 대한 건조 조건이 균일하지 않아서 광범위한 입자 크기, 밀도 및 형태를 갖는 생성물이 야기된다. 마지막으로, 하기에서 설명하는 바와 같이, 상기 장치에 물질이 축적되어 수율을 감소시키고 장치의 빈번한 운전정지를 야기할 수 있다.
도 1의 선행 기술 장치의 주된 결점은, 특히 압력 노즐 분무기가 장착된 경우, 건조 기체 유입구(31) 부근의 건조 챔버 상단(21) 내부상에 및 분무 노즐(30) 위와 그 주위에 물질(34)이 축적되는 것이다. 이러한 물질(34)의 축적은 부분적으로, 상기에서 언급하고 도 1에 화살표로 예시된 바와 같이 소적 또는 부분 건조된입자들을 챔버 상단(21)까지 건조 기체 유입구(31) 및 분무 수단(30)을 지나서 운반하는 순환 셀에 기인하는 것으로 생각된다. 이로 인해 용매-함유 공급물(32)의 소적 및 부분 건조된 입자들이 완전히 건조되기 전에 건조 챔버 상단(21) 및 분무 수단(30)의 뜨거운 표면과 접촉하게 된다. 도 2에 도시된 분무기(30) 위 및 그 주위에 물질(34)의 축적은 결국 용매-함유 공급물(32)의 흐름을 방해하고, 이것은 공급물의 분무를 불리하게 변화시켜 소적 크기를 변화시키고 공급물 흐름을 감소시킴으로써, 분무-건조 장치의 용량을 감소시킨다. 이것은 높은 생성물 품질 및 생산성을 유지하기 위해 장치의 빈번한 운전정지 및 세척을 요한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 건조 기체 흐름의 주축이 일반적으로 분무 수단(30) 축에 평행하고 건조 기체가 건조 챔버(20)의 지름을 가로질러 비교적 균일하게 유동하도록 건조 기체를 도입함으로써, 건조 챔버 내부의 흐름은 국소적으로 난류일지라도, 일반적으로 아래쪽을 향하는 "조직화된 플러그 흐름"(하기에 기술함)이 챔버 상단(21)으로부터 상당한 거리동안 유지될 수 있음을 밝혔다. 상기 방식으로 건조 기체를 도입하는 것은 (1) 입자가 챔버 상단(21)까지 위쪽으로 역으로 순환되는 것을 방지하고; (2) 분무 수단(30), 챔버 상단(21) 및 건조 기체 유입구(31) 상에 물질(34)의 축적을 방지하고; (3) 소적에 보다 균일한 건조 조건을 제공하여 보다 균일한 생성물을 유도하고; (4) 소적을 보다 서서히 건조시켜 일반적으로 개선된 흐름 특성을 갖는, 보다 치밀하고 낮은 비체적의 생성물을 생성시킨다.
건조 챔버(20) 내부에 건조 챔버 상단(21) 아래에 위치한 기체-분산 수단(24)을 포함하는, 어떤 생성물 회수 수단도 갖지 않는 변형된 분무-건조 장치(11)의 횡단면도가 도 4에 도시되어 있다. 기체-분산 수단(24)은, 도 4의 윗 부분에 아래쪽을 가리키는 다수의 화살표로 도식적으로 나타낸 바와 같이, 건조 기체가 초기에 일반적으로 분무 수단(30)의 축에 평행하고 장치의 지름을 가로질러 비교적 고르게 분포되도록 챔버(20)내로 건조 기체를 도입시킨다. 따라서, 건조 기체는, 분무-건조기의 윗부분을 통과하는 건조 기체의 흐름을 장치의 상단으로부터의 "조직화된 플러그 흐름"으로 기술할 수 있도록 도입된다. "조직화된 플러그 흐름"이란 건조 기체 흐름이 다음의 두 조건중 적어도 하나를 만족시킴을 의미한다. 첫째, 건조 챔버의 지름을 가로질러 임의 지점에서, 건조 챔버(20)의 벽에 평행한 건조 기체 속도 벡터가 주로 회수 원뿔(22)의 말단부(23) 쪽을 향한다. 둘째, 건조 챔버 상단 부근의 임의의 순환 셀이 작으며, 순환 셀의 직경이 건조 챔버 직경의 20% 미만이고 순환 셀이 기체-분산 수단(24)의 적어도 20 ㎝ 아래에 위치한다. 건조기 상단으로부터의 상기 조직화된 플러그 흐름은 필수적으로 건조기의 말단부까지 이를 수 있거나, 또는 건조기의 길이 아래쪽 방향으로 일부만 미칠 수 있다. 일반적으로, 소적 또는 입자들이 기체-분산 수단(24) 및 분무 수단(30) 부근에서 건조기의 하부로부터 건조기의 상단까지 역으로 순환될 수 없도록, 순환되더라도 거의 순환될 수 없도록, 아래쪽으로 향하는 조직화된 플러그 흐름이 건조기의 아래쪽으로 충분히 멀리(적어도 약 20 ㎝) 미치는 것이 유일한 필수조건이다. 따라서, 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름은 소적 또는 입자들을 건조 챔버의 상단까지 역으로 운반시키는 순환 셀의 형성을 현저하게 감소시킨다.
조직화된 플러그 흐름의 또 다른 두가지 이점은 (1) 건조 기체의 속도가 건조 챔버의 전체 지름에 걸쳐 균일하여, 건조 챔버내에서 입자들의 보다 균일한 체류 시간, 및 입자 크기, 밀도 및 형태의 개선된 균일성을 제공하고, (2) 입자들이 일반적으로 보다 서서히 건조되므로, 보다 치밀하고 보다 낮은 비체적의 입자들이 생성된다는 것이다. 상기 낮은 비체적 생성물은 일반적으로 개선된 흐름 특성을 갖기 때문에 바람직하다.
도 4는 건조 챔버 일부의 아래쪽에 목적하는 조직화 플러그 흐름을 달성하는 것으로 밝혀진 전술한 방식으로 건조 기체를 도입시키기 위한 한 방법을 예시한 것이다. 한 태양에서, 기체-분산 수단(24)은, 건조 챔버(20)의 내부와 함께 연장되며 그 표면적의 약 0.5 내지 약 5%, 바람직하게는 약 1%를 차지하는 고르게 분포된 다수의 천공을 갖는 판으로 구성되는데, 상기 각각의 천공은 직경이 약 0.1 내지 약 6 ㎜, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 ㎜이다. 또 다른 태양에서, 천공의 밀도는 분무 수단이 판을 통과해 건조 챔버내로 연장되는 확산판의 중심부에서 더 낮다. 원통형 건조 챔버의 경우, 상기 보다 낮은 밀도 영역은 확산판의 중심부로부터 건조 챔버 직경의 약 10 내지 약 35%의 직경까지 이른다. 상기 저밀도 영역에서의 천공의 밀도는 확산판의 바깥쪽 부분에서의 천공 밀도의 약 10 내지 약 50%이다. 기체-분산 수단(24)은 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름(도 4에 아래쪽 방향의 화살표로 도시됨)을 형성하며, 소적 또는 입자들을 기체-분산 수단(24) 및 분무 수단(30)으로 운반하는 거대 순환 셀을 현저하게 감소시킨다. 이것은 일반적으로 상기 두 영역에서 생성물 축적을 크게 감소시킨다.
그러나, 도 4에 도시된 분무-건조기 장치는 일반적으로 소적의 크기를 제한하고, 이어서 건조 챔버(20) 및 회수 원뿔(22)의 하부의 벽 위에 물질(34)의 과도한 축적없이 형성될 수 있는 생성물 입자의 크기를 제한한다. 상기 문제를 배제하기 위한 한가지 방법은 보다 작은 소적 및 입자를 생성하도록 분무 조건을 조정하는 것이다. 두 번째 방법은 건조 기체 유입구 온도(및, 이어서 유출구 온도)를 증가시켜, 보다 신속한 소적 건조를 유도하는 것이다. 상기 접근방법들은 둘 다 성공적이긴 하지만 바람직하지는 않은데, 그 이유는 상기 방법들이 보다 작은 입자 크기 및/또는 보다 높은 입자 비체적을 야기하여 불량한 흐름 특성을 갖는 생성물을 초래하기 때문이다. 그러나, 본 발명자들은 건조 챔버의 높이, 즉, 회수 원뿔(22)의 임의 표면까지의 최소 거리를 증가시킴으로써, (1) 증가된 생성물 수율(건조 챔버 또는 회수 원뿔의 내면에 물질이 거의 또는 전혀 축적되지 않음으로써), (2) 증가된 입자 크기 및 (3) 감소된 비체적을 갖는 생성물을 수득할 수 있음을 밝혀내었다.
도 5에는 도 4와 관련하여 기술한 바와 동일한 디자인을 갖는 기체-분산 수단(24)을 포함하는 본 발명의 변형된 분무-건조 장치(13)의 횡단면도가 도시되어 있다. 상기 장치(13)는 또한 통상적인 건조 챔버보다 큰 높이(H)를 갖는 건조 챔버(20)를 갖는다. 보다 큰 높이는 소적이 건조 챔버(20) 또는 회수 원뿔(22)의 벽에 충돌하기 전에 이동하는 최소 거리를 증가시켜, 소적이 충분히 건조되어 건조 챔버 또는 회수 원뿔의 내면상에 물질(34)의 축적이 최소화된다. 높이가 보다 크면 또한 생성물 분산액의 개선된 성질을 제공하는 가공 조건을 선택할 수 있게 된다. 예를 들면, 높이가 보다 크면 건조 시간이 더 길어져, 보다 큰 소적을 생성하는 분무 수단을 사용할 수 있다. 그 결과, 보다 큰 입자 및 따라서 개선된 흐름 특성과 회수 효율을 갖는 생성물 분산액이 생성될 수 있다. 높이가 보다 크면 또한 소적을 보다 서서히 건조시키는 가공 조건을 선택할 수 있게 되어 보다 낮은 비체적 및 따라서 개선된 흐름 특성을 갖는 생성물이 야기된다. 50 ㎛ 이상의 평균 소적 직경을 가지며 약 10 부피% 미만의 소적이 10 ㎛ 미만의 크기를 갖는 소적을 생성하는 분무 수단(30), 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름을 야기하는 기체-분산 수단(24), 및 소적이 건조 챔버(20) 또는 회수 원뿔(22)의 벽에 충돌하기 전에 이동하는 최소 거리를 증가시키는 보다 큰 높이(H)를 갖는 변형된 장치(13)를 사용하면, 분무 수단(30), 챔버 뚜껑(21), 건조 기체 유입구(31), 건조 챔버(20) 또는 회수 원뿔(22) 상에 물질(34)의 축적이 최소화되면서, 큰 입자 크기, 최소 미분, 낮은 비체적, 높은 회수 효율 및 우수한 흐름 특성을 갖는 균질한 고체 비결정성 분산액이 고수율로 생성된다.
소적이 건조 챔버(20) 또는 회수 원뿔(22)의 벽에 충돌하기 전에 이동하는 충분한 최소 거리를 제공하는 건조 챔버(20)의 높이(H)는, (1) 용매-함유 공급물의 건조 특성, (2) 분무-건조기로 유입되는 용매-함유 공급물 및 건조 기체의 유량, (3) 건조 기체의 유입구 온도, (4) 소적 크기 및 소적 크기 분포 및 (5) 분무-건조기에서의 물질의 평균 체류 시간을 포함하여, 여러 요인들의 함수이다.
본 발명자들은 건조 챔버의 높이가 조금만 증가해도 분무-건조기의 개선된 성능을 야기할 수 있음을 알아내었다. 예를 들면, 용매-함유 공급물에 사용하기 위해 설계된 종래의 니로(Niro) PSD-1 분무-건조 장치는 약 0.8 m의 높이를 갖는다. 압력 노즐을 상기 건조기에 사용하는 경우, 상당 부분의 소적이 건조 챔버 및 회수 원뿔의 벽에 충돌하기 전에 충분히 건조되지 않아서 건조기내에 물질의 축적 및 불량한 수율 및 불량한 함량 균일성을 야기한다. 그러나, 높이가 1.0 m로 1.25배 증가하면 소적이 충분히 건조되어 내부 건조기 표면상에 물질이 축적이 최소화된다.
본 발명자들은 또한 종래의 니로 PSD-1 분무-건조기의 높이를 3.25배 증가(2.6 m로)시키면 바람직한 성질을 갖는 균질한 고체 비결정성 분무-건조된 분산액을 생성하는데 훨씬 더 큰 유연성이 제공됨을 밝혀내었다. 상기와 같은 장치를 이용하여, 큰 입자(즉, 50 ㎛보다 큰), 낮은 비체적(즉, 4 ㎖/g보다 낮은)을 갖는 분산액을 고수율(즉, 95%보다 높은)로 생성시키는 분무-건조 조건을 선택할 수 있다. 상기 성질들을 갖는 분산액은 종래의 PSD-1 분무-건조기에서는 생성될 수 없다.
분무-건조 공정의 실험 및 유한-요소 모형화를 통해, 본 발명자들은 주어진 약물 및 주어진 농도-증가 중합체의 균질한 고체 비결정성 분산액을 생성하기 위해, 소적이 건조 장치의 표면에 충돌하기 전에 이동하는 충분한 최소 거리를 허용하기 위해서는 건조 챔버의 높이가 1.0 m 이상이어야 한다고 결정하였다. 보다 바람직하게는, 건조 챔버의 높이는 1.5 m 이상, 가장 바람직하게는 2.0 m 이상이다. 상기 최소 높이 조건을 충족시키는 분무-건조기는, 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름을 야기하는 기체-분산 수단 및 압력 노즐과 결합되어, 고품질 생성물을 고수율로 생성시킬 것이다.
소적이 건조 장치의 표면에 충돌하기 전에 이동하는 최소 거리를 결정하는데건조 챔버의 높이가 중요하지만, 건조 장치의 부피도 또한 중요하다. 분무-건조기의 용량은, 부분적으로, 용매-함유 공급물의 유량을 건조 기체의 온도 및 유량에 맞춤으로써 결정한다. 간단히 말하면, 건조 기체의 온도 및 유량은 용매-함유 공급물을 증발시키기 위한 충분한 열이 분무-건조 장치에 전달되도록 충분히 높아야 한다. 따라서, 용매-함유 공급물의 유량이 증가함에 따라, 목적 생성물을 생성하기 위한 충분한 에너지를 제공하기 위해 건조 기체의 유량 및/또는 온도도 증가되어야 한다. 건조 기체의 허용되는 온도는 종종 용매-함유 공급물중에 존재하는 약물의 화학 안정성에 의해 제한되므로, 종종 건조 기체 유량을 증가시켜 분무-건조 장치의 증가된 용량(즉, 용매-함유 공급물의 증가된 흐름)을 제공한다. 일정한 부피를 갖는 건조 장치의 경우, 건조 기체 유량의 증가는 건조기에서의 소적 또는 입자들의 평균 체류 시간의 감소를 야기할 것이고, 이것은 건조 챔버가 종래의 건조기보다 큰 높이를 가지더라도 분무-건조기 내의 표면에 충돌하기 전에 고체 입자를 형성하기 위해 소적으로부터 용매를 증발시키는데 불충분한 시간을 초래할 수 있다. 그 결과, 소적이 건조기의 내부 표면에 충돌할 때까지 소적을 충분히 건조시켜 물질의 축적을 방지하도록 건조기의 부피가 충분히 커야한다.
상기 건조 시간은 분무-건조 장치의 부피 대 건조 장치에 공급되는 건조 기체의 부피 유량의 비로 정의되거나 또는 하기 수학식 I로 나타내는 "평균 체류 시간" τ로서 고려할 수 있다:
상기에서,V 건조기 는 분무 건조기의 부피이고,G는 건조기에 공급되는 건조 기체의 부피 유량이다. 건조기의 부피는 건조 챔버(20)와 회수 원뿔(22)의 부피의 합이다. 직경 D, 건조 챔버의 높이 H 및 회수 원뿔의 높이 L을 갖는 원통형 분무-건조 장치의 경우, 건조기의 부피V 건조기 는 다음과 같이 주어진다:
본 발명자들은 소적이 분무-건조기 내부 표면에 충돌하기 전에 충분한 건조 시간을 갖기 위해서는 평균 체류 시간이 10 초 이상 되어야 한다고 결정하였다; 보다 바람직하게, 평균 체류 시간은 15 초 이상, 가장 바람직하게는 20 초 이상이다.
예를 들면, 0.25 m3/초의 건조 기체 부피 유량 및 20 초의 평균 체류 시간의 경우, 분무-건조 장치의 필요한 부피는 다음과 같이 계산할 수 있다:
V 건조기 = τ·G= 20초·0.25m3/초 = 5 m3.
따라서, 5 m3의 부피, 2.3 m의 높이 H 및 60°의 원뿔각(27)을 갖는 회수 원뿔(22)(회수 원뿔(22)의 높이 L이 건조 챔버(20)의 직경 D와 동일함 또는 L = D임을 의미함)을 갖는 분무-건조기의 경우, 분무-건조 챔버의 필요한 직경 D는 상기 수식으로부터 다음과 같이 계산할 수 있다:
또는, D = 1.5 m.
분무-건조기의 직경이 1.5 m 이상이면, 건조기에서의 입자의 평균 체류 시간은 20 초 이상일 것이며, 압력 노즐에 의해 생성된 소적은 이들이 건조기의 표면에 충돌할 때까지 충분히 건조되어 건조 챔버 및 회수 원뿔의 벽에 물질의 축적을 최소화할 것이다.
상기 기준을 이용하여, 고수율하에 바람직한 성질을 갖는 약물과 농도 증가 중합체의 균질한 고체 비결정성 분산액을 생성하는데 필요한 분무-건조기의 높이 및 부피를 결정할 수 있다.
약물
본 발명은 약물과 농도-증가 중합체의 고체 비결정성 분산액의 제조에 유용하다. "약물"이란 용어는 통상적인 것으로, 동물, 특히 인간에게 투여시 유리한 예방 및/또는 치료 성질을 갖는 화합물을 의미한다. 저-용해도 약물이 본 발명에 사용하기에 바람직한 부류이지만, 본 발명으로부터 이익을 얻기 위해 약물이 저-용해도 약물일 필요는 없다. 그럼에도 불구하고 바람직한 사용 환경에서 상당한 용해도를 나타내는 약물도, 농도-증가 중합체를 첨가하여 치료 효과에 필요한 용량의 크기를 감소시키거나 또는 약물 효과의 신속한 개시가 필요한 경우에 약물 흡수 속도를 증가시킬 수 있는 경우, 본 발명에 의해 가능해진 증가된 용해도/생체이용률로부터 이익을 얻을 수 있다.
본 발명은 "저-용해도 약물"의 고체 분산액을 제조하고 상기 약물의 용해도를 증대시키는데 특히 적합한데, 상기 저-용해도 약물이란 약물이 "실질적으로 수-불용성"이거나, 즉, 약물이 생리학적으로 적절한 pH(예를 들면, pH 1 내지 8)에서 0.01 ㎎/㎖ 미만의 최소 수-용해도를 가지거나, 또는 "약간 수용성", 즉, 약 1 내지 2 ㎎/㎖ 이하의 수-용해도를 가지거나 또는 낮거나 중간 정도의 수-용해도를 가져 약 1 ㎎/㎖로부터 높게는 약 20 내지 40 ㎎/㎖까지의 수-용해도를 가질 수 있음을 의미한다. 본 발명은 약물의 용해도가 감소함에 따라 더 큰 유용성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 10 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저-용해도 약물에 바람직하고, 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저-용해도 약물에 보다 바람직하며, 0.1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저-용해도 약물에 훨씬 더 바람직하다. 일반적으로, 상기 약물은 10 ㎖보다 큰 용량-대-수용해도 비, 보다 전형적으로는 100 ㎖보다 큰 용량-대-수용해도 비를 갖는다고 할 수 있으며, 이때 약물 용해도(㎎/㎖)는 USP 모방 위장 완충제를 포함하는 임의의 생리학적으로 적절한 수용액(예를 들면, 1 내지 8의 pH 값을 갖는 수용액)에서 관찰한 최소값이며, 용량은 ㎎이다. 따라서, 용량-대-수용해도 비는 용량(㎎)을 용해도(㎎/㎖)로 나누어 계산할 수 있다.
바람직한 부류의 약물로는 고혈압치료제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당-저하제, 울혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, 베타 차단제, 소염제, 정신병치료제, 인지기능 강화제, 동맥경화 치료제, 콜레스테롤-저하제, 비만치료제, 자가면역 질환 치료제, 발기불능 치료제, 항균제 및 항진균제, 수면제, 파킨슨병 치료제, 알츠하이머병 치료제, 항생물질, 항우울제, 항바이러스제, 글라이코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스터 전이 단백질(CETP) 억제제가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
지명된 각각의 약물은 약물의 중성 형태, 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 고혈압치료제의 특정 예로는 프라조신, 니페디핀, 암로디핀 베실레이트, 트리마조신 및 독사조신이 포함되고; 혈당 저하제의 특정 예는 글리피지드 및 클로르프로파미드이고; 발기불능 치료제의 특정 예는 실데나필 및 실데나필 시트레이트이고; 항종양제의 특정 예로는 클로르암부실, 로무스틴 및 에키노마이신이 포함되며; 이미다졸-형 항종양제의 특정 예는 튜뷸라졸이고; 고콜로스테롤혈증 치료제의 특정 예는 아토르바스타틴 칼슘이고; 불안완화제의 특정 예로는 하이드록시진 하이드로클로라이드 및 독세핀 하이드로클로라이드가 포함되고; 소염제의 특정 예로는 베타메타손, 프레드니솔론, 아스피린, 피록시캄, 발데콕시브, 카프로펜, 셀레콕시브, 플러르비프로펜 및 (+)-N-[4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일]-N-하이드록시우레아가 포함되며; 바비튜레이트의 특정 예는 페노바비탈이고; 항바이러스제의 특정 예로는 어사이클로비르, 넬피나비르 및 비라졸이 포함되고; 바이타민/영양제의 특정 예로는 레티놀 및 바이타민 E가 포함되고; 베타 차단제의 특정 예로는 티몰올 및 나돌올이 포함되고; 구토제의 특정 예는 아포모핀이고; 이뇨제의 특정 예로는 클로르탈리돈 및 스피로노락톤이 포함되고; 항응고제의 특정 예는 디큐마롤이고; 강심제의 특정 예로는 디곡신 및 디기톡신이 포함되고; 안드로겐의 특정 예로는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론이 포함되고; 무기질 코르티코이드의 특정 예는 데속시코르티코스테론이고; 스테로이드성 수면제/마취제의 특정 예는 알팍살론이고; 동화약물의 특정 예로는 플루옥시메스테론 및 메테인스테놀론이 포함되며; 항우울제의 특정 예로는 설피라이드, [3,6-다이메틸-2-(2,4,6-트라이메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-다이메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트라이메틸페녹시)피리딘, 피록시딘, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신 및 서트랄린이 포함되고; 항생물질의 특정 예로는 카베니실린 인다닐나트륨, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 트롤레안도마이신, 독시실린 하이클레이트, 암피실린 및 페니실린 G가 포함되고; 항감염제의 특정 예로는 벤즈알코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘이 포함되고; 혈관 확장제의 특정 예로는 니트로글리세린 및 미오플라진이 포함되고; 수면제의 특정 예는 에토미데이트이고; 탄산탈수효소 억제제의 특정 예로는 아세타졸아미드 및 클로르졸아미드가 포함되며; 항진균제의 특정 예로는 에코나졸, 터코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 그리세오풀빈이 포함되고; 항원충제의 특정 예는 메트로니다졸이고; 구충제의 특정 예로는 티아벤다졸 및 옥스펜다졸 및 모란텔이 포함되고; 항히스타민제의 특정 예로는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진, 데카보에톡실오라타딘 및 신나리진이 포함되고; 정신병 치료제의 특정 예로는 지프라시돈, 올란제핀, 티오틱센 하이드로클로라이드, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌이 포함되고; 위장약의 특정 예로는 로퍼아미드 및 시사프리드가 포함되고; 세로토닌 길항물질의 특정 예로는 케탄세린 및 미안세린이 포함되고; 마취제의 특정 예는 리도카인이고; 저혈당약의 특정 예는 아세토헥사미드이고; 항구토제의 특정 예는 디멘하이드리네이트이고; 항균제의 특정 예는 코트리목사졸이며; 도파민양작용제의 특정 예는 L-도파(DOPA)이고; 알츠하이머병 치료제의 특정 예는 THA 및 도네페질이고; 궤양치료제/H2길항물질의 특정 예는 파모티딘이고; 진정제/수면제의 특정 예로는 클로르다이아제폭사이드 및 트라이아졸람이 포함되고; 혈관확장제의 특정 예는 알프로스타딜이고; 혈소판 억제제의 특정 예는 프로스타사이클린이고; ACE 억제제/고혈압 치료제의 특정 예로는 에날라프릴산, 퀴나프릴 및 리시노프릴이 포함되고; 테트라사이클린 항생물질의 특정 예로는 옥시테트라사이클린 및 미노사이클린이 포함되고; 마크롤라이드 항생물질의 특정 예로는 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 스피라마이신이 포함되며; 아잘라이드 항생물질의 특정 예는 아지트로마이신이고; 글라이코겐 포스포릴라제 억제제의 특정 예로는 [R-(R"S")]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-[메톡시메틸아미노]-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복스아미드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드가 포함되고; 콜레스테롤 에스터 전이 단백질 억제제의 특정 예로는 [2R,4S]-4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스터, [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터 및 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터가 포함된다.
고체 약물-함유 분산액
본 발명의 방법에 의해 생성된 분무-건조 생성물은 약물과 하나 이상의 농도-증가 중합체의 분산액을 포함한다. 분산액 중의 약물의 적어도 주요 부분은 비결정성이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약물의 "주요 부분"이란 용어는 분산액 중 약물의 적어도 60%가 결정 형태가 아니라 비결정성 형태임을 의미한다. "비결정성"이란 간단히 약물이 비-결정 상태임을 의미한다. 바람직하게, 분산액 중의 약물은 실질적으로 비결정성이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 비결정성"이란 결정 형태의 약물의 양이 약 25%를 초과하지 않는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는, 분산액 중의 약물은 "거의 완전히 비결정성"인데, 이것은 결정 형태의 약물의 양이 약 10%를 초과하지 않음을 의미한다. 결정성 약물의 양은 분말 X-선 회절(PXRD), 주사 전자 현미경(SEM) 분석, 시차 주사 열량계(DSC) 또는 임의의 기타 표준 정량 측정법에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 조성물은 약물의 용량 및 농도-증가 중합체의 효과에 따라 약 1 내지 약 80 중량%의 약물을 함유할 수 있다. 수성 약물 농도 및 상대적 생체이용률의 증가는 전형적으로 낮은 약물 농도, 전형적으로 약 25 중량% 미만 내지 약 40 중량%에서 가장 우수하다. 그러나, 투여형 크기의 실용상의 한계로 인해, 종종 보다 높은 약물 수준이 바람직하며 많은 경우에서 용이하게 수행된다.
비결정성 약물은 고체 비결정성 분산액 내에 순수한 상으로, 중합체 또는 상기 상태들의 임의의 조합 전체에 균질하게 분포된 약물의 고체 용액으로, 또는 그 사이의 중간 상태로 존재할 수 있다. 분산액은 비결정성 약물이 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질한 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 균질한"이란 고체 분산액 내에 비교적 순수한 비결정성 영역에 존재하는 약물 분획이 비교적 적은 것, 약물 총량의 약 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만인 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 분산액은 일부 약물이 풍부한 영역을 가질 수도 있지만, 분산액 자체는 단일 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 것이 바람직한데, 이것은 분산액이 실질적으로 균질함을 입증하는 것이다. 이것은 일반적으로 2개의 뚜렷한 Tg(하나는 약물의 것이고 하나는 중합체의 것임)를 나타내는 순수한 비결정성 약물 입자와 순수한 비결정성 중합체 입자의 단순한 물리적 혼합물과는 현저히 다르다. 본원에서 사용된 바와 같은 Tg는 유리질 물질이 점진적으로 가열하면 유리질 상태에서 고무질 상태로 비교적 급속하게(예를 들면, 10 내지 100 초) 물리적으로 변화되는 특징적인 온도이다. 중합체, 약물 또는 분산액과 같은 비결정성 물질의 Tg는 동기계적 분석기(DMA), 팽창계, 유전 분석기 및 DSC를 포함하여 여러 기술에 의해 측정할 수 있다. 각각의 기술에 의해 측정된 정확한 값은 다소 달라질 수 있지만, 통상적으로 서로 10 내지 30 ℃ 이내에 포함된다. 사용된 기술과 무관하게, 비결정성 분산액이 단일 Tg를 나타내는 경우, 이것은 분산액이 실질적으로 균질함을나타내는 것이다. 본 발명의 방법에 의해 제조된, 실질적으로 균질한 분산액은 일반적으로 물리적으로 보다 안정하며 불균질 분산액에 비해 개선된 농도-증가 특성 및 차례로, 개선된 생체이용률을 갖는다.
농도-증가 중합체
본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물에 사용하기에 적합한 농도-증가 중합체는, 이들이 불리한 방식으로 약물과 화학적으로 반응하지 않는다는 의미에서, 불활성이어야 한다. 중합체는 중성이거나 이온화가능할 수 있으며, 1 내지 8의 pH 범위의 적어도 일부분에 걸쳐 0.1 ㎎/㎖ 이상의 수-용해도를 가져야 한다.
중합체는 "농도-증가 중합체"로, 이것은 중합체가 다음 조건 중 하나 이상, 바람직하게는 두가지를 모두 충족시킴을 의미한다. 첫 번째 조건은 농도-증가 중합체가 등가량의 미분산 약물로 이루어지고 농도-증가 중합체는 함유하지 않는 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 약물의 최대 약물 농도(MDC)를 증가시키는 것이다. 즉, 일단 조성물이 사용 환경에 도입되면, 중합체는 대조용 조성물에 비해 약물의 수성 농도를 증가시킨다. 바람직하게는, 상기 중합체는 수용액 중에서 약물의 MDC를 대조용 조성물에 비해 1.25배 이상, 보다 바람직하게는 2배 이상, 가장 바람직하게는 3배 이상 증가시킨다. 두 번째 조건은 농도-증가 중합체가 중합체는 함유하지 않고 약물로 이루어진 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 약물의 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 증가시키는 것이다. (AUC의 계산은 약학 분야에서 공지되어 있는 절차이며, 예를 들면, 문헌 [Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics",ACS Monograph,185, 1986]에 기술되어 있다.) 보다 특히, 사용 환경에서, 약물 및 농도-증가 중합체를 포함하는 조성물은 사용 환경에 도입 후 약 90 분부터 약 270 분까지의 임의의 기간동안 등가량의 약물로 이루어지고 중합체는 함유하지 않는 대조용 조성물의 1.25배 이상이 되는 AUC를 제공한다. 바람직하게는, 조성물에 의해 제공된 AUC는 대조용 조성물의 2배 이상, 보다 바람직하게는 3배 이상이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사용 환경"은 포유동물, 특히 인간의 위장관의 생체내 환경이거나, 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS) 용액 또는 금식한 십이지장 모델(Model Fasted Duodenal, MFD) 용액과 같은 시험 용액의 시험관내 환경일 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 농도-증가 중합체는 셀룰로스성이거나 비-셀룰로스성일 수 있다. 중합체는 중성이거나 수용액 중에서 이온화가능할 수 있다. 이들 중에서, 이온화가능하고 셀룰로스성인 중합체가 바람직하며, 이온화가능한 셀룰로스성 중합체가 더욱 바람직하다.
농도-증가 중합체는 특성상 "친양쪽성"인 것이, 즉, 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 갖는 것이 바람직하다. 친양쪽성 중합체는 상기 중합체가 약물과 비교적 강한 상호작용을 하는 경향이 있고 용액중의 다양한 유형의 중합체/약물 조립체의 생성을 촉진할 수 있는 것으로 생각되기 때문에 바람직하다. 특히 바람직한 부류의 친양쪽성 중합체는 이온화가능한 중합체, 이온화될 때 중합체의 친수성 부분들의 적어도 일부분을 구성하는 상기 중합체의 이온화가능한 부분이다. 예를 들면, 특정 이론에 결부되길 바라는 것은 아니지만, 상기 중합체/약물 조립체는 중합체의 소수성 영역들이 약물 쪽으로 안쪽으로 향하고 중합체의 친수성 영역들이 수성 환경 쪽으로 바깥쪽으로 향하고 있는, 농도-증가 중합체로 둘러싸인 소수성 약물 군을 포함할 수 있다. 또는, 약물의 특정한 화학 성질에 따라, 중합체의 이온화된 작용기들은, 예를 들면, 약물의 이온성 또는 극성 기와의 이온-쌍 또는 수소 결합에 의해 결합될 수 있다. 이온화가능한 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역들은 이온화된 작용기를 포함할 것이다. 또한, 상기 중합체의 이온화된 기(중합체가 이온화가능한 경우)의 동일 전하들의 반발은 중합체/약물 조립체의 크기를 나노미터 또는 초미세한 규모로 제한하는 역할을 할 수 있다. 용액 중 상기 약물/농도-증가 중합체 조립체는 하전된 중합체 미셀(micell)-유사 구조와 매우 유사할 수 있다. 어떤 경우에든, 작용 메카니즘에 무관하게, 본 발명자들은 상기 친양쪽성 중합체, 특히 하기에 열거한 것들과 같은 이온화가능한 셀룰로스성 중합체가 약물과 상호작용하여 수성 사용 환경에서 보다 고농도의 약물을 유지하는 것으로 나타남을 발견하였다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중합체의 한 부류는 비-이온성 (중성) 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 대표적인 중합체로는 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클릭아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 그 반복 단위의 적어도 일부분이 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태로 존재하는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 포함된다.
바람직한 부류의 중성 비-셀룰로스성 중합체는 하나 이상의 친수성, 하이드록실-함유 반복 단위 및 하나 이상의 소수성, 알킬- 또는 아릴-함유 반복 단위의 비닐 공중합체로 이루어진다. 상기 중성 비닐 공중합체는 "친양쪽성 하이드록실-작용성 비닐 공중합체"로 지칭된다. 친양쪽성 하이드록실-작용성 비닐 공중합체는 소수성, 저-용해도 약물과 상호작용하기에 충분한 소수성 기 및 또한 우수한 용해를 위한 충분한 수-용해도를 가지기에 충분한 친수성 기를 둘 다 제공하는 상기 공중합체의 친양쪽성으로 인해 높은 농도 증가를 제공하는 것으로 생각된다. 친양쪽성 하이드록실-작용성 비닐 공중합체의 공중합체 구조로 인해 또한 특정 저-용해도 약물에 의한 성능을 최대화하도록 그의 친수성 및 소수성을 조정할 수 있다.
바람직한 공중합체는 하기의 화학식을 갖는다:
상기에서, A 및 B는 "친수성의 하이드록실-함유" 치환체 및 "소수성" 치환체를 각각 나타내고, n 및 m은 각각 중합체 분자 당 친수성 비닐 반복 단위의 평균 수 및 소수성 비닐 반복 단위의 평균 수를 나타낸다. 공중합체는 블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체일 수 있거나, 또는 이들은 이들 두 공중합체 사이의 임의의 구조를 가질 수 있다. n 및 m의 합은 일반적으로 약 50 내지 약 20,000이므로, 중합체는 약 2,500 내지 약 1,000,000 달톤의 분자량을 갖는다.
친수성, 하이드록실-함유 반복 단위 "A"는 단순히 하이드록실(-OH)이거나, 또는 하나 이상의 하이드록실이 결합된, 탄소수 1 내지 6개의 임의의 단쇄 알킬일수 있다. 하이드록실-치환된 알킬은 탄소-탄소 또는 에테르 결합을 통해 비닐 주쇄에 결합될 수 있다. 따라서, 예시적인 "A" 구조로는 하이드록실 자체 이외에, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시 및 하이드록시프로폭시가 포함된다.
소수성 치환체 "B"는 단순히 수소(-H)(이 경우, 소수성 반복 단위는 에틸렌이다); 탄소-탄소 결합을 통해 결합된, 12개 이하의 탄소를 갖는 알킬 또는 아릴 치환체, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 페닐; 에테르 결합을 통해 결합된, 12개 이하의 탄소를 갖는 알킬 또는 아릴 치환체, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 페녹시; 에스터 결합을 통해 결합된, 12개 이하의 탄소를 갖는 알킬 또는 아릴 치환체, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트 또는 벤조에이트일 수 있다. 본 발명의 친양쪽성 하이드록실-작용성 비닐 공중합체는 치환된 비닐 공중합체를 제조하기 위해 사용된 임의의 통상적인 방법에 의해 합성될 수 있다. 폴리비닐 알콜/폴리비닐 아세테이트와 같은 몇몇 치환된 비닐 공중합체들이 공지되어 있으며 상업적으로 시판된다.
합성하기에 특히 편리한 친양쪽성 하이드록실-작용성 비닐 공중합체의 부그룹은 소수성 치환체 "B"가 A의 하나 이상의 하이드록실에 에스터 결합을 통해 알킬레이트 또는 아릴레이트 기가 결합된 친수성 치환체 "A"를 포함하는 것들이다. 상기 공중합체는, 먼저 치환체 B를 갖는 소수성 비닐 반복 단위의 단독중합체를 제조한 후 에스터 기의 일부를 가수분해시켜 소수성 반복 단위의 일부를 치환체 A를 갖는 친수성의 하이드록실-함유 반복 단위로 전환시킴으로써 합성할 수 있다. 예를들면, 단독중합체 폴리비닐뷰티레이트를 부분 가수분해시키면 A가 하이드록실(-OH)이고 B가 뷰티레이트(-OOC-CH2CH2CH3)인 공중합체, 비닐알콜/비닐뷰티레이트 공중합체가 생성된다.
모든 유형의 공중합체에 대해, n의 값은 생성된 공중합체가 적어도 부분적으로 수용성이도록 m의 값에 비해 충분히 커야한다. n/m 비의 값은 A 및 B에 따라 달라지긴 하지만, 일반적으로 약 1 이상, 보다 통상적으로는 약 2 이상이다. n/m 비는 200 정도로 높을 수 있다. 공중합체가 소수성 단독중합체의 가수분해에 의해 생성되는 경우, n 및 m의 상대값은 전형적으로 "가수분해 퍼센트"로 기록되는데, 상기 값은 가수분해 형태 또는 하이드록실 형태로 존재하는 공중합체의 총 반복 단위의 분율(퍼센트로 표시)이다. 가수분해 퍼센트, H는 다음과 같이 주어진다:
따라서, 75%의 가수분해 퍼센트를 갖는 비닐뷰티레이트/비닐알콜 공중합체(뷰티레이트 기의 일부의 가수분해에 의해 생성됨)는 3의 n/m 비를 갖는다.
친양쪽성 하이드록실-작용성 비닐 공중합체의 특히 바람직한 부류는 A가 하이드록실이고 B가 아세테이트인 것들이다. 상기 공중합체들은 비닐아세테이트/비닐알콜 공중합체로 지칭된다. 몇몇 상업용 등급들도 또한 때때로 간단히 폴리비닐알콜로 지칭된다. 그러나, 진짜 단독중합체 폴리비닐알콜은 친양쪽성이 아니며 거의 완전히 수-불용성이다. 바람직한 비닐아세테이트/비닐알콜 공중합체는 H가 약 67 내지 99.5%이거나, n/m이 약 2 내지 200의 값을 갖는 것들이다. 바람직한 평균분자량은 약 2500 내지 1,000,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 3000 내지 약 100,000 달톤이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 또 다른 부류의 중합체는 이온화가능한 비-셀룰로스성 중합체를 포함한다. 대표적인 중합체로는 카복실산-작용화된 비닐 중합체, 예를 들면, 카복실산 작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카복실산 작용화된 폴리아크릴레이트, 예를 들면, 미국 매사추세츠주 맬든 소재의 롬 테크 인코포레이티드(Rohm Tech Inc.)에서 제조한 유드라지트(EUDRAGIT, 등록상표) 시리즈; 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 젤라틴 및 알부민과 같은 단백질; 전분 글라이콜레이트와 같은 카복실산 작용화된 전분이 포함된다.
친양쪽성인 비-셀룰로스성 중합체는 비교적 친수성 단량체와 비교적 소수성 단량체의 공중합체이다. 예로는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다. 상기 공중합체의 대표적인 상업적 등급으로는 메타크릴레이트와 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트(등록상표) 시리즈가 포함된다.
바람직한 부류의 중합체는 하나 이상의 에스터- 및/또는 에테르-결합된 치환체를 갖는(중합체는 각 치환체에 대해 0.05 이상의 치환도를 갖는다) 이온성 및 중성(또는 비-이온성) 셀룰로스 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-결합된 치환체는 에테르기에 결합된 잔기로서 "셀룰로스" 앞에 열거됨을 주목해야 한다; 예를 들면, "에틸벤조산 셀룰로스"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스터-결합 치환체는 카복실레이트로서 "셀룰로스" 뒤에 열거된다; 예를 들면, "셀룰로스 프탈레이트"는 중합체에 에스터-결합된 각 프탈레이트잔기의 하나의 카복실산 및 다른 미반응 카복실산을 갖는다.
또한, "셀룰로스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)와 같은 중합체 명칭은 에스터 결합을 통해 셀룰로스 중합체의 하이드록실기의 상당 부분에 결합된 아세테이트 및 프탈레이트 기를 갖는 셀룰로스 중합체의 임의의 부류를 말함을 주지해야 한다. 일반적으로, 각 치환체 기의 치환도는 중합체의 다른 기준이 충족되는 한 0.05 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 치환된 셀룰로스 쇄 상의 사카라이드 반복 단위 당 3개의 하이드록실의 평균 수를 말한다. 예를 들면, 셀룰로스 쇄 상의 하이드록실이 모두 프탈레이트-치환된 경우, 프탈레이트 치환도는 3이다. 각각의 중합체 부류의 유형에는 또한 중합체의 성능을 거의 변화시키지 않는, 비교적 소량으로 부가된 추가의 치환체를 갖는 셀룰로스 중합체도 포함된다.
친양쪽성 셀룰로스 중합체는 모(母) 셀룰로스 중합체가 각각의 사카라이드 반복 단위 상에 존재하는 3개의 하이드록실기 중 어느 하나 또는 전부가 하나 이상의 비교적 소수성인 치환체로 치환된 중합체를 포함한다. 소수성 치환체는 필수적으로, 충분히 높은 치환 수준 또는 치환도로 치환되는 경우 셀룰로스 중합체를 필수적으로 수-불용성으로 만들 수 있는 임의의 치환체일 수 있다. 소수성 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 등과 같은 에테르-결합된 알킬기; 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트 등과 같은 에스터-결합된 알킬기; 및 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트와 같은 에테르- 및/또는 에스터-결합된 아릴기가 포함된다. 중합체의 친수성 영역들은, 비치환된 하이드록실기가 그 자체로 비교적 친수성이기 때문에 비교적 비치환된 부분들일 수 있거나, 또는 친수성 치환체로 치환된영역들일 수 있다. 친수성 치환체로는 에테르- 또는 에스터-결합된 비이온성 기, 예를 들면, 하이드록시 알킬 치환체인 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 및 알킬 에테르기, 예를 들면, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시가 포함된다. 특히 바람직한 친수성 치환체는 에테르- 또는 에스터-결합된 이온화가능한 기, 예를 들면, 카복실산, 티오카복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트인 것들이다.
셀룰로스 중합체의 한 부류는, 중합체가 수용액중에서 실질적으로 비-이온성임을 의미하는 중성 중합체를 포함한다. 상기 중합체들은 에테르-결합되거나 에스터-결합될 수 있는 비-이온성 치환체를 함유한다. 대표적인 에테르-결합된 비-이온성 치환체로는 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 등; 하이드록시 알킬기, 예를 들면, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등; 및 페닐과 같은 아릴기가 포함된다. 대표적인 에스터-결합된 비-이온성 치환체로는 알킬기, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트 등; 및 아릴기, 예를 들면, 페닐레이트가 포함된다. 그러나, 아릴기가 포함되는 경우, 중합체가 1 내지 8의 임의의 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 약간의 수용해도를 가지도록 중합체는 충분한 양의 친수성 치환체를 포함할 필요가 있을 수 있다.
중합체로 사용될 수 있는 대표적인 비-이온성 셀룰로스 중합체로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스가 포함된다.
바람직한 중성 셀룰로스 중합체 세트는 친양쪽성인 중합체들이다. 예시적인 중합체로는 비치환된 하이드록실 또는 하이드록시프로필 치환체에 비해 비교적 높은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로스 반복 단위가 중합체상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역들을 구성하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트가 포함된다.
셀룰로스 중합체의 바람직한 부류는 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온성이고, 에테르-결합되거나 에스터-결합될 수 있는 하나 이상의 이온성 치환체를 포함하는 중합체를 포함한다. 대표적인 에테르-결합된 이온성 치환체로는 다음이 포함된다: 카복실산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산, 예를 들어, 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산, 에톡시프탈산 및 에톡시아이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성체, 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성체, 및 에톡시피콜린산 등과 같은 피콜린산의 다양한 이성체; 티오아세트산과 같은 티오카복실산; 하이드록시페녹시 등과 같은 치환된 페녹시기; 아미노에톡시, 다이에틸아미노에톡시, 트라이메틸아미노에톡시 등과 같은 아민; 포스페이트 에톡시와 같은 포스페이트; 및 설포네이트 에톡시와 같은 설포네이트. 대표적인 에스터-결합된 이온성 치환체로는 다음이 포함된다: 카복실산, 예를 들면, 석시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 아이소프탈레이트, 트라이멜리테이트, 및 피리딘다이카복실산 등의 다양한 이성체; 티오카복실산, 예를 들면, 티오석시네이트; 치환된 페녹시기, 예를 들면, 아미노 살리실산; 아민, 예를 들면, 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 천연 또는 합성 아미노산; 포스페이트, 예를 들면, 아세틸 포스페이트; 및 설포네이트, 예를 들면, 아세틸 설포네이트. 또한 필요한 수용해도를 갖는 방향족-치환된 중합체의 경우, 임의의 이온성 기가 이온화되는 pH 값에서 중합체를 적어도 수용성으로 만들도록 하이드록시프로필 또는 카복실산 작용기와 같은 충분한 친수성 기가 중합체에 결합되는 것이 또한 바람직하다. 몇몇 경우에서, 프탈레이트 또는 트라이멜리테이트 치환체와 같은 방향족 치환체는 그 자체로 이온화될 수 있다.
생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 대표적인 셀룰로스 중합체로는 다음이 포함된다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 석시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 뷰티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트트라이멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 뷰티레이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 아이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘다이카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트.
친수성 및 소수성 영역들을 갖는, 친양쪽성의 정의를 충족시키는 대표적인 셀룰로스성 중합체로는 하나 이상의 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로스 반복 단위가 아세테이트 치환체를 갖지 않거나 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트라이멜리테이트 치환체를 갖는 것들에 비해 소수성인 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트와 같은 중합체가 포함된다.
셀룰로스 이온성 중합체의 특히 바람직한 부그룹은 카복실산 작용성 방향족 치환체와 알킬레이트 치환체를 둘 다 가져 친양쪽성인 것들이다. 대표적인 중합체로는 다음이 포함된다: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 뷰티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 뷰티레이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 아이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘다이카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트.
셀룰로스 이온성 중합체의 또 다른 특히 바람직한 부그룹은 비-방향족 카복실레이트 치환체를 갖는 것들이다. 대표적인 중합체로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 및 카복시메틸 에틸 셀룰로스가 포함된다. 생리적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 이들 셀룰로스 중합체중에서, 본 발명자들은 다음이 가장 바람직한 것을 알게 되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 및 카복시메틸 에틸 셀룰로스. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직하다.
또 다른 바람직한 부류의 중합체는 중화된 산성 중합체로 이루어진다. "중화된 산성 중합체"란 "산성 잔기" 또는 "산성 치환체"의 상당 부분이 "중화된", 즉, 그의 탈양자화 형태로 존재하는 임의의 산성 중합체를 의미한다. "중화된 산성 셀룰로스 중합체"란 "산성 잔기" 또는 "산성 치환체"의 상당 부분이 "중화된" 임의의 셀룰로스 "산성 중합체"를 의미한다. "산성 중합체"란 상당한 수의 산성 잔기를 갖는 임의의 중합체를 의미한다. 일반적으로, 상당한 수의 산성 잔기는 중합체 1 g 당 산성 잔기 약 0.1 밀리당량 이상일 것이다. "산성 잔기"는 물과 접촉하거나 물에 용해되어 적어도 부분적으로 수소 양이온을 물에 공여하여 수소-이온 농도를 증가시킬 수 있도록 충분히 산성인 임의의 작용기를 포함한다. 상기 정의는 작용기가 중합체에 공유 결합된 경우 지칭되는 바와 같이, 약 10 미만의 pKa를 갖는 임의의 작용기 또는 "치환체"를 포함한다. 상기 설명에 포함되는 작용기의 전형적인 부류로는 카복실산, 티오카복실산, 포스페이트, 페놀기 및 설포네이트가 포함된다. 상기 작용기는 폴리아크릴산의 경우와 같이 중합체의 1차 구조를 구성할 수 있지만, 보다 일반적으로는 모 중합체의 주쇄에 공유 결합되므로 "치환체"로 지칭된다. 중화된 산성 중합체는 본원에 참고로 인용된, 2001년 6월 22일자로 출원된 일반 양도된 미국 특허 출원 제 60/300,255 호에 보다 상세히 기술되어 있다.
특정 중합체들을 본 발명에 의해 제조될 수 있는 분산액에 사용하기에 적합한 것으로 논의하였지만, 상기 중합체들의 블렌드도 또한 적합할 수 있다. 따라서, "농도-증가 중합체"란 용어는 단일 종의 중합체 이외에 중합체들의 블렌드도 포함하는 것이다.
본 발명에 의해 제조된 분무-건조된 분산액에 존재하는 약물의 양에 대한 농도-증가 중합체의 양은 약물 및 농도-증가 중합체에 따라 달라지며, 0.01 내지 5의 약물-대-중합체 중량 비로 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에서, 약물 용량이 매우 작은 경우, 예를 들면, 25 ㎎ 이하인 경우를 제외하고, 약물-대-중합체 비는 0.05보다 크고 2.5 미만인 것이 바람직하며, 종종 1 이하의 약물-대-중합체 비에서 또는 일부 약물의 경우 심지어 0.2 이하에서도 약물 농도 또는 상대적 생체이용률의 증가가 관찰된다. 약물 용량이 약 25 ㎎ 이하인 경우, 약물-대-중합체 중량비는 0.05보다 훨씬 더 작을 수 있다. 일반적으로, 용량에 관계없이, 약물 농도 또는 상대적 생체이용률의 증가는 약물-대-중합체 중량비를 감소시킴에 따라 증가한다. 그러나, 정제, 캡슐 또는 현탁액의 총 질량을 낮게 유지해야 하는 실용상의 한계로 인해, 종종, 만족스러운 결과가 수득되는 한 비교적 높은 약물-대-중합체 비를 이용하는 것이 바람직하다. 만족스러운 결과를 제공하는 최대 약물:중합체 비는 약물에 따라 달라지며, 하기에 기술하는 시험관내 및/또는 생체내 용해 시험에서 가장 잘 측정된다.
일반적으로, 약물 농도 또는 약물의 상대적 생체이용률을 최대화하기 위해서는, 약물-대-중합체 비가 낮을수록 바람직하다. 낮은 약물-대-중합체 비에서는, 약물이 용액으로부터 침전되거나 결정화되는 것을 억제하기 위해 용액 중에 이용가능한 충분한 농도-증가 중합체가 존재하며, 따라서 약물의 평균 농도는 훨씬 더 높다. 높은 약물/중합체 비에서는, 용액 중에 충분한 농도-증가 중합체가 존재할 수 없으며, 약물의 침전 또는 결정화가 보다 쉽게 일어날 수 있다. 그러나, 투여형에 사용될 수 있는 농도-증가 중합체의 양은 종종 허용되는 투여형의 최대 총 질량에 의해 제한된다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하는 것이 바람직한 경우, 낮은 약물/중합체 비에서는 목적하는 용량을 단일 정제 또는 캡슐로 전달하기 위해 약물 및 중합체의 총 질량이 허용될 수 없을 정도로 클 수 있다. 따라서, 사용 환경에 용이하게 전달되기에 충분히 작은 투여형으로 충분한 약물 용량을 제공하기 위해 특정 투여형에 최대 약물 농도 또는 상대적 생체이용률을 제공하는 것보다 낮은 약물/중합체 비를 사용할 필요가 종종 있다.
농도 증가
농도-증가 중합체는 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 약물의 농도를 개선하기 위해 본 발명에 의해 제조된 분무-건조된 분산액중에 충분한 양으로 존재한다. 최소한, 본 발명에 의해 제조된 조성물은 미분산된 약물만으로 이루어진 대조군에 비해 농도-증가를 제공한다. 따라서, 조성물을 사용 환경에 투여할 때 조성물이 등가량의 결정성 약물로 이루어지고 농도-증가 중합체는 존재하지 않는 대조군에 비해 개선된 약물 농도를 제공하도록 농도-증가 중합체는 충분량으로 존재한다.
약물 및 농도-증가 중합체를 포함하는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 시험관내 용해 시험에서 증가된 농도의 용해 약물을 제공한다. MFD 용액 또는 PBS 용액 중에서의 시험관내 용해 시험에서 증가된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체이용률의 우수한 지표인 것으로 나타났다. 적절한 PBS 용액은 NaOH에 의해 pH 6.5로 조정된, 20 mM Na2HPO4, 47 mM KH2PO4, 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM 나트륨 타우로콜산 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 또한 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 특히, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 상기 조성물을 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고 진탕시켜 용해를 촉진시킴으로써 용해-시험에 적용할 수 있다. 일반적으로, 시험 용액에 첨가되는 조성물의 양은, 조성물 중의 약물이 모두 용해된 경우, 시험 용액 중 약물만의 평형 용해도의 약 2배 이상, 바람직하게는 약 10배 이상이 되는 약물 농도를 제공하는 양이다. 보다 높은 수준의 용해 약물 농도는 훨씬 다량의 조성물의 첨가에 의해 입증될 수 있다.
한 태양에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 중합체는 함유하지 않고 등가량의 약물로만 이루어진 대조용 조성물의 평형 농도의 1.25배 이상이 되는 MDC를 제공한다. 즉, 대조용 조성물에 의해 제공된 평형 농도가 1 ㎍/㎖라면, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 약 1.25 ㎍/㎖ 이상의 MDC를 제공한다. 비교용 조성물은 통상적으로 미분산된 약물만으로 이루어지거나(예를 들면, 전형적으로, 그의 가장 열역학적으로 안정한 결정 형태로 결정성 약물 단독으로, 또는 약물의 결정 형태가 알려지지 않은 경우, 대조군은 비결정성 약물 단독으로 이루어질 수 있다), 또는 약물과, 시험 조성물 중 중합체의 중량과 동일한 중량의 불활성 희석제로 이루어진다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물에 의해 달성된 약물의 MDC는 대조용 조성물의 평형 농도의 약 2배 이상, 보다 바람직하게는 약 3배 이상이다.
또는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 수성 사용 환경에서, 사용 환경의 도입후에 적어도 약 90 분부터 약 270 분까지의 임의 기간동안, 등가량의 미분산된 약물로 이루어진 대조용 조성물의 약 1.25배 이상, 바람직하게는 약 2배 이상, 가장 바람직하게는 약 3배 이상의 AUC를 제공한다.
수용액중의 증가된 약물 농도를 평가하기 위한 시험관내 시험은, (1) 진탕하에 충분량의 대조용 조성물, 전형적으로는 약물 단독을 시험관내 시험 매질, 예를 들면, MFD 또는 PBS 용액에 첨가하여 약물의 평형 농도를 달성하고; (2) 약물이 모두 용해되는 경우 약물의 이론상의 농도가 2 이상의 농도계수만큼, 바람직하게는 10 이상의 농도계수만큼 약물의 평형 농도를 초과하도록, 동일한 시험 매체 중의 충분량의 시험 조성물(예를 들면, 약물 및 중합체)을 진탕하면서 첨가하고; (3) 시험 매질 중의 시험 조성물의 측정된 MDC 및/또는 수성 AUC를 대조용 조성물의 평형 농도 및/또는 수성 AUC와 비교함으로써 수행될 수 있다. 상기 용해 시험을 수행하는데 있어서, 사용된 시험 조성물 또는 대조용 조성물의 양은, 약물이 모두 용해되는 경우 약물 농도가 평형 농도의 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상이 되도록 하는 양이다. 사실상, 몇몇 매우 불용성인 약물의 경우, 달성된 MDC를 확인하기 위해, 약물이 모두 용해되는 경우 약물 농도가 약물의 평형 농도의 100배 또는 훨씬 더 이상이 되도록 하는 양의 시험 조성물을 사용하는 것이 필수적일 수 있다.
용해된 약물의 농도는 전형적으로 시험 매질을 샘플링하고 시험 매질중의 약물 농도 대 시간을 플롯팅함으로써 시간의 함수로서 측정되어, MDC를 확인할 수 있다. MDC는 시험 기간동안 측정된 용해 약물의 최대값으로 취한다. 수성 AUC는, 조성물을 수성 사용 환경에 도입한 시간(시간이 제로(0)일 때) 내지 사용 환경에 도입한 후 270 분(시간이 270 분일 때)까지의 임의의 90분 기간동안 농도 대 시간 곡선을 적분하여 계산한다. 전형적으로, 조성물이 그 MDC에 신속하게, 즉, 약 30 분 미만으로 도달하는 경우, AUC를 계산하기 위해 사용된 시간 간격은 제로(0) 시간 내지 90 분의 시간이다. 그러나, 전술한 임의의 90 분 기간동안 조성물의 AUC가 본 발명의 기준을 충족시키면, 제조된 조성물은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주한다.
잘못된 측정을 야기하는 거대 약물 입상 물질을 배제하기 위해, 시험 용액을 여과시키거나 원심분리시킨다. "용해된 약물"은 전형적으로 0.45 ㎛의 주사기 필터를 통과하는 물질, 또는 원심분리 후 상등액에 잔류하는 물질로 정의된다. 여과는 미국 뉴저지주 이튼타운 소재의 사이언티픽 리소시즈(Scientific Resources)에서 타이탄(TITAN, 등록상표)이란 상표명으로 판매하는, 13 ㎜의 0.45 ㎛ 폴리비닐리딘 다이플루오라이드 주사기 필터를 이용하여 수행할 수 있다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 미세원심분리관에서 13,000G로 60 초동안 원심분리시켜 수행한다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법을 이용할 수 있으며 유용한 결과가 수득된다. 예를 들면, 다른 유형의 마이크로필터를 이용하여 상기에서 언급한 필터에 의해 수득된 것보다 다소 높거나 낮은(± 10 내지 40%) 값이 수득될 수 있지만, 여전히 바람직한 분산액을 확인할 수 있을 것이다. "용해된 약물"의 상기 정의는 단량체성 용매화 약물 분자 뿐 아니라, 광범위한 종, 예를 들면, 약물 응집체, 중합체와 약물의 혼합물의 응집체, 미셀, 중합체성 미셀, 콜로이드성 입자 또는 나노결정, 중합체/약물 복합체와 같은 서브미크론 치수를 갖는 중합체/약물 조립체, 및 언급한 용해 시험에서 여액 또는 상등액에 존재하는 약물-함유 종과 같은 다른 종들을 포함함을 인지해야 한다.
또는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은, 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여시, 등가량의 미분산 약물로 이루어진 대조용 조성물을 투여할 때 관찰된 것보다 약 1.25배 이상되는 혈중 약물 농도의 AUC를 제공한다. 상기 조성물은 또한 약 1.25의 상대적 생체이용률을 갖는다고 할 수 있는 것으로 주목된다. 투여를 촉진하기 위해, 투여 비히클을 사용하여 용량을 투여할 수 있다. 투여 비히클은 물이 바람직하지만, 또한 시험 또는 대조용 조성물을 현탁시키기 위한 물질을 함유할 수도 있으나, 단, 이들 물질들은 조성물을 용해시키기 않거나 또는 생체내에서 약물 용해도를 변화시키지 않아야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은, 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여시, 등가량의 미분산 약물로 이루어진 대조용 조성물을 투여할 때 관찰된 것보다 약 2배 이상, 보다 바람직하게는 약 3배 이상되는 혈중 약물 농도의 AUC를 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 시험관내 또는 생체내 시험에서 또는 둘 다에서 평가될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 분산액 중 약물의 상대적 생체이용률은 상기 측정을 위한 통상적인 방법을 이용하여 동물 또는 인간에서 생체내에서 시험할 수 있다. 교차 연구와 같은 생체내 시험을 이용하여 약물 및 농도-증가 중합체의 조성물이 전술한 바와 같은 중합체는 함유하지 않고 약물로만 이루어진 대조용 조성물에 비해 증대된 상대적 생체이용률을 제공하는지를 측정할 수 있다. 생체내 교차 연구에서는, 약물과 중합체의 시험 조성물을 시험 대상 군의 절반에 투여하고, 적절한 세출(washout) 기간(예를 들면, 1 주일) 후에 동일한 대상들에게 중합체는 존재하지 않고 시험 조성물과 등가량의 약물로만 이루어진 대조용 조성물을 투여한다. 군의 나머지 절반에게는 먼저 대조용 조성물을 투여한 후 시험 조성물을 투여한다. 시험 군에 대해 측정된 혈중(혈청 또는 혈장) 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 대조용 조성물에 의해 제공된 혈중 AUC로 나눈 값으로서 상대적 생체이용률을 측정한다. 바람직하게는, 상기 시험 조성물/대조용 조성물 비는 각각의 대상에 대해 측정한 다음, 상기 비를 연구에 참가한 모든 대상에 대해 평균한다. AUC의 생체내 측정은 세로좌표(y-축)를 따라 약물의 혈청 또는 혈장 농도 대 가로좌표(x-축)를 따라 시간을 플롯팅하여 수행할 수 있다. AUC의 측정은 공지된 절차이며, 예를 들면, 문헌 [Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics",ACS Monograph,185, 1986]에 기술되어 있다.
조성물의 제조
약물 및 농도-증가 중합체의 분산액은 분무-건조 방법으로 제조하는데, 상기 방법에 의해 적어도 주요 부분(60% 이상)의 약물이 비결정성 상태가 된다. 분산액은 일반적으로 약물이 실질적으로 비결정성이고 실질적으로 중합체 전체에 균질하게 분포되도록 중합체에 분산되는 경우 그의 최대 생체이용률 및 안정성을 갖는다. 일반적으로, 분산액의 균질도가 증가함에 따라, 약물의 수성 농도 및 상대적 생체이용률의 상승도 또한 증가한다. 따라서, 높은 균질도를 나타내는 단일 유리 전이 온도를 갖는 분산액이 가장 바람직하다.
분무-건조 공정에서, 약물 및 하나 이상의 농도-증가 중합체를 공통 용매에 용해시킨다. 여기서, "공통"이란 화합물들의 혼합물일 수 있는 용매가 약물과 중합체(들)을 둘 다 용해시킴을 의미한다. 약물과 중합체가 둘 다 용해된 후, 용매를 증발에 의해 분무-건조 장치에서 신속하게 제거하여, 실질적으로 균질한 고체 비결정성 분산액을 제조한다. 상기 분산액에서, 약물은 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되며, 중합체(들) 중에 분산된 약물의 고체 용액으로 생각될 수 있는데, 이때 상기 분산액은 열역학적으로 안정하거나, 즉, 중합체중의 약물 농도가 그의 평형값 이하이거나, 또는 상기 분산액은 분산액 중합체(들) 중의 약물 농도가 그의 평형값보다 높은 과포화된 고체 용액인 것으로 간주될 수 있다.
용매는 분무-건조 방법으로 제거한다. "분무-건조"란 용어는 통상적으로 사용되며, 광범위하게는 액체 혼합물을 작은 소적들로 파괴하고(분무화), 소적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력이 존재하는 분무-건조 장치에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거함을 포함하는 공정을 말한다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치는 일반적으로 문헌 [Perry'sChemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57, Sixth Edition, 1984]에 기술되어 있다. 분무-건조 공정 및 장치에 대한 보다 상세한 내용은 문헌 [Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2, 1954; and Masters,Spray Drying Handbook, Fourth Edition, 1985]에 개관되어 있다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 일반적으로 분무-건조 장치에서 용매의 분압을 건조 소적의 온도에서 용매의 증기압 미만으로 유지함으로써 제공된다. 이것은 (1) 분무-건조 장치중의 압력을 부분 진공(예를 들면, 0.01 내지 0.50 atm)으로 유지하거나; 또는 (2) 액체 소적을 따뜻한 건조 기체와 혼합하거나; 또는 (3) 상기 (1)과 (2) 둘 다에 의해 달성된다. 또한, 용매 증발에 필요한 열의 일부는 분무 용액을 가열함으로써 제공될 수 있다.
분무-건조에 적합한 용매는 약물 및 중합체가 서로 용해되는 임의의 유기 화합물일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 또한 150 ℃ 이하의 비점을 갖는 휘발성 용매이다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 가져야 하며, 국제 표준화 위원회(International Committee on Harmonization, ICH)의 지침에 따라 허용되는 수준으로 분산액으로부터 제거되어야 한다. 상기 수준으로 용매를 제거하기 위해서는 트레이-건조와 같은 후속의 가공 단계가 필요할 수 있다. 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올 및 뷰탄올과 같은 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소-뷰틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트와 같은 에스터; 및 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트라이클로로에테인과 같은 다양한 기타 용매들이 포함된다. 다이메틸 아세트아미드또는 다이메틸설폭사이드와 같은 저급 휘발성 용매들도 또한 사용할 수 있다. 중합체와 약물이 충분히 용해되어 분무-건조 공정이 실행되도록 하는 한, 50% 메탄올 및 50% 아세톤과 같은 용매들의 혼합물도 또한 사용할 수 있으며, 물과의 혼합물도 사용할 수 있다.
용매-함유 공급물의 조성은 분산액 중 약물-대-중합체의 바람직한 비, 및 용매 중에서의 약물과 중합체의 용해도에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 고체 비결정성 분산액을 생성하기 위해 제거되어야 하는 용매의 총량을 감소시키기 위해, 약물과 중합체가 용매에 용해된다면, 용매-함유 공급물 중 약물과 중합체의 합한 농도가 가능한 한 높은 것이 바람직하다. 따라서, 용매-함유 공급물은 일반적으로 약 0.1 중량% 이상, 바람직하게는 약 1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 이상의, 약물과 중합체의 합한 농도를 가질 것이다. 그러나, 약물과 중합체의 합한 농도가 더 낮은 용매-함유 공급물을 사용하여서도 적합한 고체 비결정성 분산액을 제조할 수 있다.
약물과 중합체를 포함하는 용매-함유 공급물은 압력 노즐을 통해 분무시킨다. "압력 노즐"이란 약 10 부피% 미만의 소적들이 약 10 ㎛ 미만의 크기를 가지면서 50 ㎛ 이상의 평균 소적 직경을 갖는 소적들을 생성하는 분무기를 의미한다. 일반적으로, 적절하게 크기선별되고 디자인된 압력 노즐은 분무 용액을 목적하는 속도로 노즐을 통해 펌핑할 때 상기 크기 범위 이내의 소적들을 생성하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 400 g/분의 분무 용액을 PSD-1 건조기로 운반하려고 하는 경우, 노즐은 목적하는 평균 소적 크기를 달성하기 위한 용액의 점도 및 유량에 부합되도록 선택되어야 한다. 노즐이 너무 크면 목적하는 유량으로 운전될 때 너무 큰 소적 크기를 운반할 것이다. 이것은 분무 용액의 점도가 높을수록 특히 그러하다. 너무 큰 소적들은 건조 속도를 너무 느리게 하여 불균질 분산액이 수득될 수 있다. 너무 작은 노즐을 사용하면 바람직하지 않게 작은 소적이 수득되거나, 또는 특히 고점도 공급 용액의 경우 목적하는 유량을 달성하기 위해 허용될 수 없을 정도로 높은 펌프 압력이 필요할 수 있다.
거의 대부분의 분무기들은 액체 공급물을 크기별로 분포되는 소적들로 분무시킨다. 분무기에 의해 발생된 소적들의 크기 분포는 용융-왁스 및 냉동-적하 기술과 같은 기계적 기술; 하전선 및 열선 기술과 같은 전기적 기술; 및 사진술 및 광-산란 기술과 같은 광학적 기술을 포함하여 여러 기술들에 의해 측정할 수 있다. 분무 수단에 의해 발생된 소적 크기 분포를 측정하기 위한 보다 일반적인 방법들 중 하나는 미국 매사추세츠주 프레이밍햄 소재의 맬버른 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd.)에서 시판하는 맬버른 입자 크기 분석기(Malvern Particle Size Analyzer)를 사용하는 것이다. 상기 기기를 이용하여 소적 크기 및 소적 크기 분포를 측정하기 위해 이용되는 원리에 대한 추가의 세부사항은 문헌 [Lefebvre,Atomization and Sprays, 1989]에서 찾아볼 수 있다.
소적-크기 분석기를 사용하여 수득된 데이터를 이용하여 소적의 여러 특징적인 직경을 측정할 수 있다. 이들 직경 중 하나는 그와 같거나 더 작은 직경을 갖는 소적을 함유하는 전체 액체 부피의 10%를 구성하는 소적들의 직경에 상응하는소적 직경인 D10이다. 즉, D10이 10 ㎛인 경우, 소적들의 10 부피%가 10 ㎛ 이하의 직경을 갖는다. 따라서, 분무 수단은 D10이 약 10 ㎛보다 크도록, 즉, 소적들의 90 부피%가 약 10 ㎛보다 큰 직경을 가지도록 소적을 생성하는 것이 바람직하다. 상기 조건은 고형화된 생성물 중 미분들(즉, 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 입자)의 수를 최소화한다. 바람직하게는, D10은 약 15 ㎛보다 크고, 보다 바람직하게는 약 20 ㎛보다 크다.
분무기에 의해 생성된 소적들의 또 다른 유용한 특징적인 직경은 D90으로, 이것은 그와 같거나 더 작은 직경을 갖는 소적들을 함유하는 전체 액체 부피의 90%를 구성하는 소적들의 직경에 상응하는 소적 직경이다. 즉, D90이 100 ㎛인 경우, 소적들의 90 부피%가 100 ㎛ 이하의 직경을 갖는다. 본 발명의 기술을 이용하여 실질적으로 균질하고 실질적으로 비결정성인 분산액을 생성하기 위해, 본 발명자들은 D90이 약 300 ㎛ 미만, 바람직하게는 250 ㎛ 미만이어야 함을 알아냈다. D90이 너무 높으면, 보다 큰 입자들의 건조 속도가 너무 느려져 불균질 분산액이 수득될 수 있다.
또 다른 유용한 파라미터는 다음과 같이 정의되는 "스팬(Span)"이다:
상기에서, D50은 그와 같거나 더 작은 직경을 갖는 소적들을 함유하는 전체 액체 부피의 50%를 구성하는 소적들의 직경에 상응하는 직경이고, D90및 D10은 상기에서와 같이 정의된다. 당해 분야에서 때때로 상대 스팬 인자(Relative Span Factor) 또는 RSF로 지칭되는 스팬은 소적 크기 분포의 균일성을 나타내는 무단위 파라미터이다. 일반적으로, 스팬이 낮을수록, 분무 수단에 의해 생성된 소적 크기 분포는 더 좁다. 보다 좁은 소적 크기 분포는 일반적으로 건조된 입자에 더 좁은 입자 크기 분포를 야기하여 개선된 흐름 특성을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 생성된 소적의 스팬은 약 3 미만, 보다 바람직하게는 약 2 미만, 가장 바람직하게는 약 1.5 미만이다.
분무-건조기에서 생성된 고체 분산액 입자들의 크기는 일반적으로 분무 수단에 의해 생성된 소적의 크기보다 다소 작다. 전형적으로, 분산액 입자들의 특징적인 직경은 소적들의 특징적인 직경의 약 80%이다. 따라서, 한 태양에서, 본 발명의 방법은 입자들의 약 10 부피% 미만이 약 8 ㎛ 미만의 크기를 가지면서 약 40 ㎛ 이상의 평균 직경을 갖는 고체 비결정성 분산액을 생성한다. 바람직하게는 분산액 입자들의 80 부피% 이상, 보다 바람직하게는 90 부피% 이상이 10 ㎛보다 큰 직경을 갖는다. 입자들은 5 ㎖/g 미만, 바람직하게는 4 ㎖/g 미만의 벌크 비체적을 가질 수 있다. 입자들은 40 ㎛ 이상, 바람직하게는 50 ㎛ 이상의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.
균질한 고체 비결정성 분산액을 제조하는데 사용하기 위한 분무기를 선택할 때, 목적 유량, 허용되는 최대 액체 압력, 및 용매-함유 공급물의 점도 및 표면 장력을 포함하여 여러 요인들을 고려해야 한다. 상기 요인들과 소적 크기 및 소적 크기 분포에 대한 그들의 영향 사이의 관계는 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
상기에서 언급했듯이, 분무기의 선택은 사용되는 분무-건조 장치의 규모에 따라 달라질 것이다. 보다 작은 규모의 장치의 경우, 적합한 분무기의 예로는 미국 일리노이주 휘튼 소재의 스프레잉 시스템즈 인코포레이티드(Spraying Systems, Inc.)에서 시판하는 SK 및 TX 분무 건조 노즐 시리즈; 영국 케시르 위드네스 소재의 델라반(Delavan) LTV에서 시판하는 WG 시리즈; 및 독일 운테르시마우 소재의 두센 쉴리크 게엠베하(Dusen Schlick GMBH)에서 시판하는 모델 121 노즐이 포함된다. 보다 큰 규모의 장치의 경우, 전형적인 분무기로는 델라반 LTV에서 시판하는 SDX 및 SDX III 노즐이 포함된다.
많은 경우에, 용매-함유 공급물은 가압하에 분무기로 운반된다. 필요한 액체 압력은 압력 노즐의 디자인, 노즐 구경의 크기, 용매-함유 공급물의 점도 및 기타 특성, 및 목적하는 소적 크기 및 크기 분포에 의해 결정된다. 일반적으로, 액체 압력은 2 내지 200 atm 이상의 범위이어야 하며, 4 내지 150 atm이 보다 전형적이다.
소적들의 큰 표면-대-부피 비 및 용매의 증발을 위한 큰 구동력은 소적에 신속한 고형화 시간을 유도한다. 고형화 시간은 약 20 초 미만, 바람직하게는 약 10 초 미만, 보다 바람직하게는 1 초 미만이어야 한다. 상기 신속한 고형화는 종종 약물이 풍부한 상 및 중합체가 풍부한 상으로 분리되는 대신 균일하고 균질한 분산액을 유지하는 입자들에 중요하다. 상기에서 언급한 바와 같이, 농도 및 생체이용률을 크게 증가시키기 위해 종종 가능한 한 균질한 분산액을 수득하는 필수적이다.
상기 언급한 바와 같이, 건조 챔버에서의 입자들의 평균 체류 시간은 10 초 이상, 바람직하게는 20 초 이상이어야 한다. 그러나, 분말이 건조 챔버에 체류하는 실제 시간은 전형적으로 상기에서 계산한 바와 같이 최소 건조 시간보다 더 길다. 전형적으로, 고형화 후에, 생성된 분말은 분무-건조 챔버에 약 5 내지 60 초동안 머물러 용매의 추가의 증발을 야기한다. 고체 분산액이 건조기에서 유출될 때 그의 최종 용매 함량은 낮아야 하는데, 그 이유는 이것이 분산액중 약물 분자의 이동성을 감소시켜 그의 안정성을 개선하기 때문이다. 일반적으로, 분산액이 분무-건조 챔버에서 유출될 때 분산액의 용매 함량은 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 미만이어야 한다. 트레이-건조와 같은 후속 가공 단계를 이용하여 용매를 상기 수준으로 제거할 수 있다.
부형제 및 투여형
고체 비결정성 분산액에 존재하는 핵심 성분들은 간단히 약물과 농도-증가 중합체이지만, 분산액의 성능, 취급성 또는 가공을 개선하기 위해 분산액에 기타 부형제들이 포함될 수 있다. 임의로, 분산액은, 일단 제조되면, 조성물을 정제, 캡슐, 좌약, 현탁액, 현탁용 분말, 크림, 경피용 패치, 데포우 등으로 제형화하기 위해 다른 부형제와 혼합될 수 있다. 분산액은 필수적으로 약물을 실질적으로 변형시키지 않는 임의의 방식으로 다른 투여형 성분들에 첨가할 수 있다. 부형제는 분산액과 별도일 수 있고/있거나 분산액 내에 포함될 수 있다.
일반적으로, 계면활성제, pH 조절제, 충전제, 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 안료, 윤활제, 활택제, 향료 등과 같은 부형제를 통상적인 목적으로 조성물의 성질에 불리한 영향을 미치지 않는 전형적인 양으로 사용할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990] 참조).
부형제 중 매우 유용한 한 부류는 바람직하게는 0 내지 10 중량%로 존재하는 계면활성제이다. 적합한 계면활성제로는 지방산 및 알킬 설포네이트; 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 상업적 계면활성제(미국 뉴저지주 페어론 소재의 론자, 인코포레이티드(Lonza, Inc.)에서 시판하는 하이아민(HYAMINE, 등록상표) 1622); 다이옥틸 나트륨 설포석시네이트(미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 말린크로트 스페크. 켐.(Mallinckrodt Spec. Chem.)에서 시판하는 도큐세이트 소디움(DOCUSATE SODIUM)); 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 아이씨아이 아메리카스 인코포레이티드(ICI Americas Inc.)에서 시판하는 트윈(TWEEN, 등록상표)); 미국 뉴저지주 패터슨 소재의 리포켐 인코포레이티드(Lipochem Inc.)에서 시판하는 리포졸브(LIPOSORB, 등록상표) O-20; 미국 위스콘신주 제인스빌 소재의 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.)에서 시판하는 카프멀(CAPMUL, 등록상표) POE-0; 및 천연 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 타우로콜산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴, 및 기타 인지질 및 모노- 및 다이글리세라이드가 포함된다. 상기 물질들은, 예를 들면, 습윤을 촉진시킴으로써 용해 속도를 증가시키거나, 또는 그렇지 않으면 투여형으로부터 약물 방출 속도를 증가시키는데 유리하게 이용될 수 있다.
산, 염기 또는 완충제와 같은 pH 조절제의 첨가는 조성물의 용해를 지연시키거나(예를 들면, 농도-증가 중합체가 음이온성인 경우 시트르산 또는 석신산과 같은 산), 또는 양자택일적으로 조성물의 용해 속도를 증가시켜(예를 들면, 중합체가 양이온성인 경우 나트륨 아세테이트 또는 아민과 같은 염기) 유리할 수 있다.
통상적인 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 충전제, 붕해제 또는 결합제도 또한 조성물 자체의 일부로 첨가하거나 또는 습윤 또는 기계적 또는 기타 수단을 통한 과립화에 의해 첨가할 수 있다. 이들 물질은 조성물의 90 중량%까지 차지할 수 있다.
매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예로는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트(무수 및 이수화물) 및 전분이 포함된다.
붕해제의 예로는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 알지네이트, 카복시 메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨, 및 크로스포비돈(CROSPOVIDONE; BASF 코포레이션에서 시판)의 상표명으로 시판되는 것과 같은 폴리비닐 피롤리돈의 가교결합 형태가 포함된다.
결합제의 예로는 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 및 구아 고무 및 트라가칸트와 같은 고무가 포함된다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 스테아르산이 포함된다.
방부제의 예로는 설파이트(산화방지제), 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알콜 및 나트륨 벤조에이트가 포함된다.
현탁제 또는 증점제의 예로는 잔탄 고무, 전분, 구아 고무, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 실리카겔, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이산화 티타늄이 포함된다.
항고착제(anticaking agent) 또는 충전제의 예로는 산화 규소 및 락토스가 포함된다.
가용화제의 예로는 에탄올, 프로필렌 글라이콜 또는 폴리에틸렌 글라이콜이 포함된다.
당해 분야에 공지된 부형제들을 포함하여 다른 통상적인 부형제들을 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 일반적으로, 안료, 윤활제, 향료 등과 같은 부형제를 통상적인 목적으로 조성물의 성질에 불리한 영향을 미치지 않는 전형적인 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 코, 직장, 질, 피하, 정맥내 및 폐를 포함하여(이로 제한되지는 않는다) 매우 다양한 경로로 전달될 수 있다. 일반적으로, 경구적 경로가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 또한 약물을 투여하기 위한 매우 다양한 투여형으로 사용할 수 있다. 대표적인 투여형은 건조상태로, 또는 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액을 형성하기 위해 물 또는 기타 액체를 첨가하여 복원된 상태로 경구적으로 섭취될 수 있는 분말 또는 과립; 정제; 캡슐; 다중입자; 및 환제이다. 상기 투여형에 적합한 물질을 생성하기 위해 다양한 첨가제들을 본 발명의 조성물과 함께 혼합하거나 분쇄하거나 또는 과립화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 액체 비히클 중의 입자들의 현탁액으로 전달되도록 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 상기 현탁액은 제조시에 액체로서 또는 페이스트로서 제형화될 수 있거나, 또는 이들은 나중에, 하지만 경구 투여되기 전에 액체, 전형적으로 물을 첨가하는 건조 분말로서 제형화될 수 있다. 현탁액으로 구성되는 상기 분말은 종종 새쉐이(sachet) 또는 구성용 경구용 분말(OPC)로 지칭된다. 상기 투여형은 임의의 공지된 절차에 의해 제형화되고 복원될 수 있다. 가장 간단한 접근방법은 투여형을 간단히 물을 첨가하고 진탕시킴으로써 복원되는 건조 분말로 제형화하는 것이다. 또는, 투여형은 혼합되고 진탕되어 경구용 현탁액을 형성하는 액체 및 건조 분말로서 제형화될 수 있다. 또 다른 태양으로, 투여형은 먼저 하나의 분말에 물을 첨가하여 용액을 생성하고 상기 용액에 두 번째 분말을 진탕하면서 혼합하여 현탁액을 생성하는 2개의 분말로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 약물의 분산액은 장기간 보관을 위해 건조한 상태로 제형화되는 것이 바람직한데, 상기 건조한 상태가 약물의 화학적 및 물리적 안정성을 촉진하기 때문이다.
본 발명의 조성물은 약물을 투여함으로써 치료에 적용되는 임의의 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 1
도 5에 도시된 바와 실질적으로 동일한 구조의 분무-건조 장치를 이용하여 고체 비결정성 분산액을 제조하였다. 분산액은 25 중량%의 저-용해도 약물 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터("약물 1") 및 75 중량%의 친양쪽성 중합체 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 포함하였다. 약물 1을 "중간 미세" 등급(아쿼트(AQUOT)-MF)의 HPMCAS(신 에츠(Shin Etsu)에서 제조)와 함께 용매(아세톤) 중에서 혼합하여 분무 용액을 제조하였다. 분무 용액은 2.5 중량%의 약물 1, 7.5 중량%의 HPMCAS 및 90 중량%의 아세톤을 포함하였다. 분무 용액을 고압 펌프(미국 노쓰캐롤라이나주 샌포드 소재의 제니쓰, 인코포레이티드(Zenith, Inc.)의 Z-드라이드 2000 고압 기어 펌프(Z-Drive 2000 High Pressure Gear Pump))를 이용하여 압력 노즐(스프레잉 시스템즈 프레셔 노즐 앤드 바디(Spraying Systems Pressure Nozzle and Body), 모델 번호 SK 71-16)이 장착된 분무 건조기[액체 공급물 처리 용기 모델 번호 PSD-1(Liquid Feed Process Vessel Model No. PSD-1)을 갖는 니로 유형 XP 포터블 분무-건조기(Niro type XP Portable Spray-Dryer)]로 펌핑하였다. 상기 압력 노즐에 의해 생성된 소적 크기는 맬버른 입자 크기 분석기(Malvern Particle Size Analyzer)를 이용하여 측정하여 하기의 결과를 얻었다: 평균 소적 직경은 125 ㎛, D10은 64 ㎛, D50은 110 ㎛, D90은 206 ㎛였으며, 1.3의 스팬이 야기되었다.
건조 챔버의 높이가 표준 PSD-1 건조기에 공급된 것보다 더 크도록 분무-건조기를 변형시켰다. 분무-건조기 치수는 다음과 같았다: D = 0.8 m, H = 1.0 m, L = 0.8 m. 따라서, 분무-건조 장치의 부피는 다음과 같았다:
분무-건조기에 또한 기체-분산기를 장착하여 그를 통한 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름을 발생시켰다. 기체-분산기는 건조 챔버의 상단을 가로질러 연장되는, 직경 0.8 m의 스테인리스 스틸 판으로 이루어졌다. 상기 판은 판의 표면적의 약 1%를 차지하는 다수의 1/16 인치(1.7 ㎜) 천공들을 가졌다. 천공들은 판 전체에 균일하여 분포되었으나, 단, 기체-분산기 판의 중심 0.2 m에서 천공의 밀도는 판의 바깥 부분에서의 천공 밀도의 약 25%이었다. 확산 판의 사용으로 건조 챔버를 통한 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름이 발생되었으며 분무-건조기 내에서의 생성물 재순환이 현저히 감소되었다. 압력 노즐은 운전되는 동안 기체-분산기 판과 동일 높이에 위치하였다.
분무 용액은 19 atm(262 psig)의 압력에서 180 g/분으로 분무-건조기에 펌핑하였다. 건조 기체(질소)는 103 ℃의 유입구 온도 및 1.6 표준 m3/분의 유량에서 기체-분산기 판으로 운반되었다. 증발된 용매 및 건조 기체는 51 ± 4 ℃의 온도에서 분무 건조기로부터 유출되었다.
분무 건조기에서의 소적의 최소 체류 시간은 다음과 같이 계산하였다:
τ = 0.65/1.6 = 0.41분 x 60초/분 = 24 초.
상기 방법으로 생성된 분무-건조된 분산액은 사이클론에 수거한 다음, 분무-건조된 입자들을 폴리에틸렌-정렬 트레이 위로 1 ㎝ 이하의 깊이로 살포한 후 이들을 40 ℃에서 16 시간동안 건조시켜 용매 트레이 건조기에서 건조시켰다. 건조후, 실시예 1의 고체 분산액은 25 중량%의 약물 1을 함유하였다. 표 1은 사용된 분무-건조 조건을 요약한 것이다. 상기 과정에 대한 전체 수율은 96%이었다. 분산액 제조후 분무 건조기를 검사한 결과 분무-건조기 상단, 압력 노즐, 건조 챔버 벽 또는 챔버 원뿔 위에 생성물이 축적된 증거가 보이지 않았다.
대조군 1(C1)은 동일한 장치를 이용하여 2-유체 분무 노즐(병류, 외부 혼합, 1.0 ㎜ 액체 오리피스 가짐, 니로 모델 번호 15698-0100)을 이용하여 분무-건조된, HPMCAS-MF와 약물 1의 고체 비결정성 분산액으로 이루어졌다. 분무-건조 조건들은 표 1에 요약하였다.
실시예 1의 샘플을 분산액의 물리적 성질을 측정하기 위해 다양한 방법으로 분석하였다. 첫 번째로, 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 브루커, 인코포레이티드(Bruker Inc.)의 AXS D8 어드밴스(Advance)를 이용하여 실시예 1에 대해 분말 X-선 회절 분석을 수행하였다. 상기 분석 결과 회절패턴에 결정성 피크를 나타내지 않아, 분산액 중의 약물이 거의 완전히 비결정성임을 알 수 있었다.
실시예 1의 분산액에 의해 제공된 농도 증가는 용해 시험에서 입증되었다.이 시험을 위해, 7.2 ㎎의 실시예 1의 분산액을 함유하는 샘플을 2벌로 미세원심분리관에 가하였다. 상기 관을 37 ℃ 온도-조절 챔버에 놓고, pH 6.5의 1.8 ㎖ PBS 및 290 mOsm/㎏을 가하였다. 샘플을 볼텍스(vortex) 혼합기를 사용하여 약 60 초간 신속히 혼합하였다. 샘플을 37 ℃에서 13,000G에서 1 분간 원심분리하였다. 그 다음, 생성된 상등액을 샘플링하고 메탄올로 1:6(부피비)으로 희석한 후, 워터스 심머트리(Waters Symmetry) C8 컬럼 및 15%(0.2% H3PO4)/85% 메탄올로 이루어진 이동상을 이용하여 256 nm의 UV 흡광도에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 관의 내용물을 볼텍스 혼합기 상에서 혼합하고 다음 샘플을 취할 때까지 37 ℃에서 요동시키지 않고 방치하였다. 4, 10, 20, 40, 90 및 1200 분에 샘플을 수거하였다. 대조군 1 및 결정성 약물 1을 동일한 절차를 이용하여 시험하였다. 결과는 표 2에 나타내었다.
상기 샘플들에서 수득된 약물의 농도를 이용하여 처음 90 분에서의 약물의 최대 농도값(Cmax90) 및 처음 90 분에서의 약물 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC90)을 측정하였다. 결과를 표 3에 나타내었다. 이들 데이터는 실시예 1의 분산액이 결정성 대조군의 717배보다 더 큰 Cmax90을 제공한 한편, AUC90은 결정성 대조군의 670배보다 더 큰 것을 보여준다. 상기 데이터는 또한 압력 노즐을 이용하여 제조된 실시예 1의 분산액이 2-유체 노즐을 이용하여 제조된 대조군 1의 분산액과 대략 동일한 농도 증가를 제공하였음을 보여준다.
실시예 1 및 대조군 C1의 분산액의 입자 크기 분포는 미국 캘리포니아주 어빈 소재의 호리바, 인코포레이티드(Horiba, Inc.)의 LA-910 모델 광-산란 입자 크기 분석기를 이용하여 각각의 건조 고체 분산액의 광 산란 분석에 의해 측정하였다. 도 6은 실시예 1 및 대조군 C1에 대한 부피 빈도(%) 대 입자 직경(㎛)을 나타낸 것이다. 이들 데이터로부터, 평균 입자 직경(부피 빈도 곡선의 피크) 및 미분 퍼센트(약 10 ㎛ 미만의 입자 크기에서의 부피 빈도 곡선 아래 면적을 곡선 아래 총 면적으로 나눈 것)를 표 4에 요약하였다. 이들 데이터는 도 5의 압력 노즐 및 분무-건조기 디자인(실시예 1)을 사용하여 제조된 분산액 입자들의 평균 직경이 2-유체 노즐을 사용한 동일 분무-건조기(대조군 C1)에 의해 제조된 분산액 입자들의 평균 직경보다 큰 것을 보여준다. 또한, 실시예 1의 분산액 중의 미분의 수가 상당히 감소되었다.
실시예 1의 분산액의 벌크 비체적 및 탭(tapped) 비체적을 하기 절차를 이용하여 측정하였다. 실시예 1의 분산액 샘플을 빈그릇 무게를 측정한 100-㎖ 눈금 실린더에 붓고, 샘플의 부피 및 중량을 기록하였다. 부피를 중량으로 나누어 4.8 ㎖/g의 벌크 비체적을 수득하였다. 다음으로, 분산액을 함유하는 실린더를 반켈(VanKel) 탭 밀도 기기, 모델 50-1200을 사용하여 1000회 태핑(tapping)하였다. 탭 부피를 분산액의 동일 중량으로 나누어 3.1 ㎖/g의 탭 비체적을 수득하였다. 대조군 C1의 분산액을 가지고 유사한 시험을 수행하였다. 표 5에 기록된 결과는 압력 노즐을 사용하여 제조된 분산액(실시예 1)이 2-유체 노즐을 사용하여 제조된 분산액(대조군 C1)보다 낮은 비체적(벌크 및 탭 둘 다)을 가짐을 나타낸다. 보다 낮은 비체적은 분산액에 개선된 흐름 특성을 제공한다.
비교예 1
실시예 1에서와 동일한 구조의 기체-분산기 판을 가지며 D = 0.8 m, H = 0.8 m, L = 0.8 m의 치수를 갖는, 도 4에 도시된 바와 실질적으로 동일한 구조의 분무-건조 장치를 이용하여 실시예 1과 동일한 조성의 고체 비결정성 분산액을 제조하였다. 분무-건조 장치의 부피는 0.53 m3으로 계산되었다.
상기 분무-건조기를 실시예 1에서와 동일한 조건 하에 운전시키는 경우, 건조 챔버 및 회수 원뿔의 벽 위에 물질의 축적이 예상되어 불량한 함량 균일성 및불량한 수율을 야기할 것으로 예상된다.
실시예 2
건조 챔버의 높이(H)가 2.3 m인 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 분무-건조기 구조하에 실시예 1에서와 같이 고체 비결정성 분산액을 제조하여 분무 챔버에 보다 큰 부피를 제공하였다. 따라서, 분무-건조 장치의 부피는 1.29 m3이었다. 표 6은 사용된 분무-건조 조건을 나타낸 것이다. 질소 건조 기체를 45 ℃의 유입구 온도 및 1.4 표준 m3/분의 유량에서 기체-분산기 판을 통해 순환시켰다. 증발된 용매 및 습윤 건조 기체는 10 ℃의 온도에서 분무-건조기에서 유출되었다.
상기 수학식 I과 관련하여, 분무 건조기에서의 소적들에 대한 최소 체류 시간은 다음과 같이 계산되었다:
τ = 1.29/1.4 = 0.92분 x 60초/분 = 55 초.
분산액 제조후 분무 건조기를 검사한 결과 분무-건조기 상단, 압력 노즐, 건조 챔버의 벽 또는 챔버 원뿔 위에 생성물이 축적된 증거가 보이지 않았다.
실시예 2의 분산액의 물리적 성질을 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 결과는 표 7에 요약하였는데, 이것은 또한 실시예 1, 대조군 C1 및 결정성 약물 1에 대한 결과들도 포함한다.
상기 결과는 실시예 2의 보다 큰 부피의 분무-건조기를 사용하여 제조된 분산액이 실시예 1 및 대조군 C1의 분산액과 유사한 용해 성질을 가져, 결정성 약물 1만의 720배보다 더 큰 Cmax90값 및 결정성 약물 1만의 626배보다 큰 AUC90값을 제공함을 보여준다. 또한, 실시예 2의 분산액의 평균 입자 크기는 2-유체 노즐을 사용하여 제조된 분산액(대조군 C1)보다 더 컸으며, 실시예 2의 분산액에는 미분이 훨씬 적었다. 실시예 2에서 보다 큰 부피의 분무-건조기를 사용한 결과 또한 보다 낮은 비체적을 가진 생성물이 야기되어 개선된 흐름 특성이 얻어졌다.
실시예 3
아세톤 중의 10 중량%의 물의 혼합물을 포함하는 용매를 사용하여 실시예 1의 분무-건조 장치를 이용하여, HPMCAS-MF와 함께 50 중량%의 저 용해도 약물 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드("약물 2")를 포함하는 고체 비결정성 분산액을 제조하였다. 분무-건조 조건은 표 8에 나타내었다. 질소 건조 기체를 103 ℃의 유입구 온도 및 1.6 표준 m3/분의 유량에서 기체-분산기 판으로 운반하였다. 증발된 용매 및 건조 기체는 51 ± 4 ℃의 온도에서 분무 건조기로부터 유출되었다.
상기 수학식 I과 관련하여, 분무 건조기에서의 소적에 대한 최소 체류 시간은 다음과 같이 계산되었다:
τ = 0.65/1.6 = 0.41분 x 60초/분 = 24 초.
분산액 제조후 분무-건조기를 검사한 결과 분무-건조기 상단, 압력 노즐, 건조 챔버의 벽 또는 챔버 원뿔 위에 생성물이 축적된 증거가 보이지 않았다.
대조군 2(C2)는 실시예 1에서와 동일한 장치를 이용하여 니로 2-유체 외부-혼합 분무 노즐을 이용하여 분무-건조시킨, HPMCAS-MF와 약물 2의 분산액으로 이루어졌다. 분무 조건은 표 8에 언급하였다.
실시예 3, 대조군 C2 및 결정성 약물 2 단독의 분산액의 물리적 성질을 다음의 예외하에 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 농도 증가의 경우, 약물이 모두 용해되는 경우 수득된 농도가 2000 ㎍/㎖가 되도록 충분량의 분산액을 미세원심분리관에 가하였다. 샘플을 297 nm에서의 흡광도와 함께 HPLC(휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 HPLC, 조르박스(Zorbax) SB C18 컬럼, 35% 아세토나이트릴/65% H2O)로 분석하였다.
상기 물리적 성질 시험 결과는 표 9에 요약되어 있으며, 도 5의 압력 노즐및 분무-건조기 디자인을 사용하여 제조된 분산액(실시예 3)이 2-유체 노즐을 갖는 동일한 건조기 디자인을 이용하여 제조된 분산액(대조군 C2)보다 더 큰 평균 입자 직경 및 더 적은 미분을 가짐을 나타낸다. 도 7은 실시예 3(압력 노즐을 사용하여 제조) 및 대조군 C2에 대한 부피 빈도 대 입자 직경을 나타낸 것이다. 실시예 3의 분산액의 용해 성능은 2-유체 노즐을 사용하여 제조된 분산액보다 약간 더 우수하였다. 실시예 3의 분산액은 결정성 대조군의 4.9배의 Cmax90및 결정성 대조군의 4.1배의 AUC90을 제공하였다. 마지막으로, 실시예 3의 분산액은 대조군 C2보다 낮은 비체적을 가져, 개선된 흐름 특성을 갖는 생성물이 수득되었다.
상기 명세서에 사용된 용어 및 표현들은 설명의 견지에서 본원에 사용된 것이고 제한하는 것이 아니며, 상기 용어 및 표현을 사용하는 데 있어 나타내고 기술한 특징들 또는 그의 일부의 등가물을 배제하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 하기 청구의 범위에 의해서만 규정되고 한정됨을 인지해야 한다.

Claims (15)

  1. (a) 약물, 농도-증가 중합체 및 용매를 포함하는 공급 용액을 제조하는 단계;
    (b) (i) 부피V 건조기및 높이H를 갖는 건조 챔버; (ii) 상기 공급 용액을 소적으로 분무시키기 위한 분무 수단; (iii) 건조 기체를G의 유량으로 상기 건조 챔버로 운반하는, 상기 소적을 건조하기 위한 가열 건조 기체 공급원; 및 (iv) 상기 건조 기체의 조직화된 플러그 흐름을 야기하는, 건조 기체를 상기 건조 챔버내로 분산시키기 위한 기체-분산 수단을 포함하는 분무-건조 장치(여기서,V 건조기는 m3으로 측정되고,H는 1 m 이상이고,G는 m3/초로 측정되며,V 건조기/G≥ 10 초의 수학적 관계를 만족시킨다)에 상기 공급 용액을 도입하는 단계;
    (c) 상기 건조 챔버에서 분무 수단에 의해 공급 용액을, 50 ㎛ 이상의 평균 직경 및 10 ㎛ 이상의 D10을 갖는 소적으로 분무시키는 단계;
    (d) 상기 소적을 가열 건조 기체와 접촉시켜 약물과 농도-증가 중합체의 고체 비결정성 분산액의 입상 물질을 생성하는 단계; 및
    (e) 상기 입상 물질을 회수하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 농도-증가 중합체가, 고체 비결정성 분산액이 필수적으로 등가량의 약물만으로 이루어진 대조용 조성물에 비해 사용 환경에서 약물의 농도 증가를 제공하기에 충분한 양으로 용액에 존재하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    기체-분산 수단이 천공판인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    건조 기체가 약 60 내지 약 300 ℃의 유입 온도를 갖는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    건조 기체가 약 0 내지 약 100 ℃의 유출 온도를 갖는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    소적이 약 3 미만의 스팬(Span)을 갖는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    입상 물질의 80 부피% 이상이 10 ㎛보다 큰 직경을 갖는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    분산액 중의 약물이 실질적으로 비결정성이며, 분산액이 실질적으로 균질한 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    조성물이 하기 성능 중 어느 하나를 제공하는 방법:
    (a) 대조용 조성물에 의해 제공된 값의 약 1.25배 이상되는, 사용 환경에서의 약물의 최대 약물 농도; 또는
    (b) 대조용 조성물에 의해 제공된 값의 1.25배 이상되는, 사용 환경에 도입한 시간부터 도입후 약 270 분까지 임의의 90 분 기간동안 사용 환경에서의 약물 농도 대 시간 곡선 아래 면적.
  9. 제 1 항에 있어서,
    조성물이 대조용 조성물의 1.25배 이상되는 약물의 상대적 생체이용률을 제공하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    약물이 고혈압치료제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당-저하제, 울혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, 베타 차단제, 소염제, 정신병치료제, 인지기능 강화제, 동맥경화 치료제, 콜레스테롤-저하제, 비만치료제, 자가면역 질환 치료제, 발기불능 치료제, 항균제 및 항진균제, 수면제, 파킨슨병 치료제, 알츠하이머병 치료제, 항생물질, 항우울제, 항바이러스제, 글라이코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스터 전이 단백질 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    약물이,
    [R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-[메톡시메틸아미노]-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복스아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드;
    [2R,4S]-4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터; 및
    [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터
    로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    농도-증가 중합체가 이온성 셀룰로스성 중합체, 비-이온성 셀룰로스성 중합체, 이온성 비-셀룰로스성 중합체, 비-이온성 비-셀룰로스성 중합체, 중화된 산성 중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    중합체가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 반복 단위의 적어도 일부분이 가수분해 형태로 존재하는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴록사머 및 그의 블렌드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의한 생성물.
  15. 약물 및 중합체를 포함하는 다수의 고체 비결정성 분산액 입자들을 포함하는 조성물로서, 상기 입자들이 40 ㎛ 이상의 평균 직경 및 5 ㎖/g 미만의 벌크 비체적을 가지며 상기 입자들의 80 부피% 이상이 10 ㎛보다 큰 직경을 갖는 조성물.
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US (6) US6763607B2 (ko)
EP (1) EP1469833B1 (ko)
JP (2) JP4865989B2 (ko)
KR (1) KR100664822B1 (ko)
CN (1) CN1309370C (ko)
BR (1) BR0307333A (ko)
CA (1) CA2472028C (ko)
ES (1) ES2878403T3 (ko)
GT (1) GT200300018A (ko)
HK (1) HK1074164A1 (ko)
HN (1) HN2003000053A (ko)
IL (1) IL162819A0 (ko)
MX (1) MXPA04007433A (ko)
PA (1) PA8565301A1 (ko)
PE (1) PE20030805A1 (ko)
PL (1) PL372247A1 (ko)
PT (1) PT1469833T (ko)
RS (1) RS61604A (ko)
RU (1) RU2278659C9 (ko)
TW (1) TW200302749A (ko)
UY (1) UY27640A1 (ko)
WO (1) WO2003063822A2 (ko)
ZA (1) ZA200404882B (ko)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924133B1 (en) * 1999-10-01 2005-08-02 Novozymes A/S Spray dried enzyme product
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
MXPA03011935A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
DE60233874D1 (de) * 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
US20050226934A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Inclusion complexes of active compounds in acrylate (co)polymers and methods for their production
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
KR100664822B1 (ko) 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
CA2474958A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
CN1681479A (zh) * 2002-08-12 2005-10-12 辉瑞产品公司 半有序药物和聚合物的药物组合物
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
KR100880279B1 (ko) * 2003-06-03 2009-01-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법
US7344491B1 (en) 2003-11-26 2008-03-18 Nanobiomagnetics, Inc. Method and apparatus for improving hearing
US8651113B2 (en) * 2003-06-18 2014-02-18 Swr&D Inc. Magnetically responsive nanoparticle therapeutic constructs and methods of making and using
US7723311B2 (en) * 2003-06-18 2010-05-25 Nanobiomagnetics, Inc. Delivery of bioactive substances to target cells
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
CA2551254A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Stabilized pharmaceutical solid compositions of low-solubility drugs, poloxamers, and stabilizing polymers
CA2548376A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
US20050163906A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Guillermo Silva Coconut beverage and method of producing the same
DE602005010074D1 (de) 2004-05-28 2008-11-13 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer
ATE458476T1 (de) 2004-06-01 2010-03-15 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Verfahren für die zubereitung der amorphen form eines medikamentes
CN1307974C (zh) * 2004-08-10 2007-04-04 上海信谊康捷药业有限公司 含极微量药物的制剂生产工艺
EP1817315A1 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Processes for producing crystalline macrolides
WO2006062980A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006099452A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
EP1858891A2 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
EP1885338A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
EP1909762A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-16 Isp Investments Inc. Amorphous efavirenz and the production thereof
WO2007056205A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Eastman Chemical Company Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents
MX2008011976A (es) * 2006-03-20 2009-04-07 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas.
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
CA2667668A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 N.V. Organon Amorphous asenapine and processes for preparing same
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
US20080152717A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments, Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
US8613946B2 (en) * 2006-12-21 2013-12-24 Isp Investment Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
BRPI0720857B1 (pt) * 2006-12-29 2019-04-02 Basell Poliolefine Italia S.R.L Processo e aparelho para secagem de um polímero
US20080181961A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
US10189957B2 (en) * 2007-01-26 2019-01-29 Isp Investments Llc Formulation process method to produce spray dried products
US8398732B2 (en) * 2007-04-10 2013-03-19 Gea Process Engineering Inc. Process gas filtration
EP2093225A1 (en) 2007-05-01 2009-08-26 Plus Chemicals B.V. Process for preparing crystalline eletriptan hydrobromide form ß
US8256134B2 (en) * 2007-06-25 2012-09-04 Pulse Holdings LLC Drying apparatus and methods for ethanol production
US7937850B2 (en) * 2007-06-25 2011-05-10 J. Jireh Holdings Llc Methods and apparatus for drying condensed distiller's solubles (CDS) to produce dried distiller's solubles (DDS)
AU2008305790B2 (en) * 2007-09-24 2012-08-09 Ziccum Ab System and method for producing dry formulations
US8517723B2 (en) 2007-10-01 2013-08-27 Pulse Holdings, LLC Methods for drying a viral vaccine
TWI435726B (zh) * 2007-10-17 2014-05-01 Todd F Ovokaitys 室溫下穩定之非晶形阿斯匹靈及其製備方法
WO2009052246A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Ovokaitys, Todd, F. Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same
US8268354B2 (en) * 2007-11-07 2012-09-18 Aridis Pharmaceuticals Sonic low pressure spray drying
KR100917185B1 (ko) 2007-11-13 2009-09-15 (주)아모레퍼시픽 고분자 입자제조장치, 고분자입자 제조방법 및 이 방법에의해 제조된 고분자 입자를 포함하는 조성물
WO2009085637A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Url Pharma, Inc. Amorphous metaxalone and amorphous dispersions thereof
US7988074B2 (en) * 2008-03-05 2011-08-02 J. Jireh Holdings Llc Nozzle apparatus for material dispersion in a dryer and methods for drying materials
SE532388C2 (sv) * 2008-03-14 2010-01-12 Tetra Laval Holdings & Finance Förpackningslaminat och -behållare med två separata gasbarriärskikt samt metod för deras framställning
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US20110312916A1 (en) 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
ES2873502T3 (es) 2009-03-27 2021-11-03 Bend Res Inc Proceso de secado por pulverización
ES2769357T3 (es) 2009-06-16 2020-06-25 Pfizer Formas farmacéuticas de apixaban
AU2011264993B2 (en) 2010-06-09 2014-02-06 Abbvie Bahamas Ltd. Solid dispersions containing kinase inhibitors
WO2011154014A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Gea Process Engineering A/S Controlled humidity drying
PT2611529T (pt) 2010-09-03 2019-05-09 Bend Res Inc Método de secagem por pulverização
PT2611530T (pt) 2010-09-03 2019-05-09 Bend Res Inc Aparelho de secagem por pulverização e métodos de utilização do mesmo
WO2012040502A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
US8939388B1 (en) 2010-09-27 2015-01-27 ZoomEssence, Inc. Methods and apparatus for low heat spray drying
US9332776B1 (en) 2010-09-27 2016-05-10 ZoomEssence, Inc. Methods and apparatus for low heat spray drying
CN103328089B (zh) * 2010-12-21 2016-09-07 哈佛学院院长等 喷雾干燥技术
DK2661254T3 (da) 2011-01-05 2017-11-06 Hospira Inc Sprøjtetørring af vancomycin
MX2013010306A (es) 2011-03-08 2013-12-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
DK2858989T3 (da) 2012-05-17 2020-06-02 Genentech Inc Amorf form af en AKT-hæmmende pyrimidinyl-cyclopentan-forbindelse, sammensætninger deraf og fremgangsmåder dertil
EP2745901A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-25 Urea Casale SA Method for transforming a prilling tower, in particular in a plant for the synthesis of urea
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
EP2950797B1 (en) 2013-02-01 2019-09-11 Glialogix, Inc. Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
US9884067B2 (en) 2013-03-14 2018-02-06 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US20150064252A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
US9511341B2 (en) * 2013-08-30 2016-12-06 Sunny Pharmtech Inc. Method for preparing acetazolamide sodium powder
EP3524247A1 (en) * 2013-11-11 2019-08-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
PT107567B (pt) * 2014-03-31 2019-02-13 Hovione Farm S A Secador por atomização com atomizador múltiplo, método para o aumento de escala de pós para inalação secos por dispositivo de atomização múltiplo e uso de vários atomizadores num secador por atomização
PT107568B (pt) 2014-03-31 2018-11-05 Hovione Farm S A Processo de secagem por atomização para a produção de pós com propriedades melhoradas.
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
US9561184B2 (en) 2014-09-19 2017-02-07 Velico Medical, Inc. Methods and systems for multi-stage drying of plasma
EP3212169B1 (en) 2014-10-31 2021-01-13 Bend Research, Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
IL235751A0 (en) * 2014-11-18 2015-02-26 Omrix Biopharmaceuticals Ltd An addition to the spray dryer
CN107530338B (zh) 2015-04-21 2020-12-01 艾格尔峰生物制药有限公司 包含洛那法尼和利托那韦的药物组合物
US20170135969A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Jds Therapeutics, Llc Topical arginine-silicate-inositol for wound healing
WO2017173111A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoquinolinyl triazolone complexes
MX2018012557A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Janssen Sciences Ireland Uc Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside.
US20170296993A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-19 Premex S.A. Multiple modular system for the formation of particles in powder and microcapsule form for different processes
US10967345B2 (en) 2016-04-18 2021-04-06 Premex S.A.S. Multiple modular system for the formation of particles in powder and microcapsule form for different processes
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
EP3506895A4 (en) 2016-09-01 2020-04-15 JDS Therapeutics, LLC MAGNESIUM BIOTINATE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2018075865A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Glialogix, Inc. Compositions for the treatment of neurodegenerative diseases
US9861945B1 (en) 2017-08-04 2018-01-09 ZoomEssence, Inc. Ultrahigh efficiency spray drying apparatus and process
US9993787B1 (en) 2017-08-04 2018-06-12 ZoomEssence, Inc. Ultrahigh efficiency spray drying apparatus and process
US10155234B1 (en) 2017-08-04 2018-12-18 ZoomEssence, Inc. Ultrahigh efficiency spray drying apparatus and process
US10486173B2 (en) 2017-08-04 2019-11-26 ZoomEssence, Inc. Ultrahigh efficiency spray drying apparatus and process
WO2019028446A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 ZoomEssence, Inc. APPARATUS AND METHOD FOR HIGH-PERFORMANCE SPRAY DRYING
CN107843102A (zh) * 2017-11-29 2018-03-27 成都市菜达人农业科技有限公司 一种离心式大米烘干装置
US20190231705A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. High drug load polymeric nanoparticle formulations and methods of making and using same
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CR20200378A (es) 2018-03-14 2021-01-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Régimen posológico del modulador del emsalblaje de la cápside
US10569244B2 (en) 2018-04-28 2020-02-25 ZoomEssence, Inc. Low temperature spray drying of carrier-free compositions
JP2022515314A (ja) 2018-11-02 2022-02-18 ニュートリション・２１，エルエルシー イノシトール安定化アルギニンケイ酸塩複合体及びイノシトールを含有するビデオゲームプレーヤーの認知機能を改善するための組成物
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
EP4076413A1 (en) * 2019-12-16 2022-10-26 Nutrition 21, LLC Methods of production of arginine-silicate complexes
TW202136258A (zh) 2019-12-30 2021-10-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 １—（４—溴—５—（１—乙基—７—（甲胺基）—２—側氧基—１，２—二氫—１，６—萘啶—３—基）—２—氟苯基）—３—苯脲組合物
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
CN112539604B (zh) * 2020-11-27 2022-07-29 济南森峰激光科技股份有限公司 一种用于激光熔覆粉末的干燥装置
CN116744937A (zh) * 2021-01-29 2023-09-12 可劳迈戴斯有限公司 将烟酰胺核苷和其他烟酰基核苷化合物微囊化的基于乙基纤维素的包衣
CN114353499B (zh) * 2022-02-10 2023-01-24 安徽海蓝生物科技有限公司 一种l-酒石酸生物制备用流化床及其制备工艺
WO2023158616A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Viking Therapeutics, Inc. ORAL DOSAGE FORMS OF TRβ AGONIST VK2809 FOR THE TREATMENT OF LIVER DISORDERS AND METHODS OF PREPARING THE SAME
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11975274B2 (en) 2022-09-15 2024-05-07 Velico Medical, Inc. Blood plasma product
US11841189B1 (en) 2022-09-15 2023-12-12 Velico Medical, Inc. Disposable for a spray drying system

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL46210C (ko) 1936-06-19
US2460546A (en) 1942-10-01 1949-02-01 C H Wheeler Mfg Co Method and apparatus for treating materials
US2531343A (en) * 1944-12-11 1950-11-21 Swift & Co Manufacture of dried egg material
GB1131242A (en) 1965-02-18 1968-10-23 Gen Foods Ltd Improvements in or relating to spray-drying apparatus
US3324567A (en) * 1965-07-19 1967-06-13 Nat Dairy Prod Corp Drying method and apparatus
SE364170B (ko) 1969-02-01 1974-02-18 Morinaga Milk Industry Co Ltd
DE2201111A1 (de) 1971-01-19 1972-07-27 Niro Atomizer As Zerstaeubungstrocknungsvorrichtung zur Herstellung von Pulver,z.B. Milchpulver
IT1025765B (it) 1974-11-18 1978-08-30 Gastaldi Francesco Essiccatore perfezionato a spruzzo
US4056599A (en) 1975-10-20 1977-11-01 Bechtel International Corporation Process for the recovery of magnesium chloride hydrate and potassium chloride from carnallite and bischofite
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
US4187617A (en) 1978-12-18 1980-02-12 Becker James J Jr Spray dryer
US4380491A (en) 1981-08-26 1983-04-19 Combustion Engineering, Inc. Spray nozzle assembly for spray dryer
US4865989A (en) 1981-12-22 1989-09-12 U.C. Regents Eukaryotic vectors and plasmids having PGK regulatory signals
US5209821A (en) * 1985-05-09 1993-05-11 Purdue Research Foundation Apparatus for removing volatiles from, or dehydrating, liquid products
US4702799A (en) 1985-09-03 1987-10-27 Nestec S.A. Dryer and drying method
US5227017A (en) * 1988-01-29 1993-07-13 Ohkawara Kakohki Co., Ltd. Spray drying apparatus equipped with a spray nozzle unit
IT1230095B (it) 1989-04-27 1991-10-05 Parenta Srl Procedimento per la preparazione di forme sterili di polveri iniettabili di antibiotici.
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5000947A (en) 1989-05-30 1991-03-19 Moleculon, Inc. Shaped articles containing liquefiable powders for delivery of cosmetic and other personal care agents
PT96229B (pt) 1989-12-22 1998-06-30 Syntex Pharma Int Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas em po, secas por pulverizacao, directamente compressiveis em comprimidos, contendo naproxeno ou naproxeno sodico
ATE118178T1 (de) 1990-11-29 1995-02-15 Faulding F H & Co Ltd Verfahren zur herstellung von flüssigkeiten enthaltenden pulvern.
KR0159947B1 (ko) 1991-03-12 1998-11-16 마사아키 오카와라 분수형 가압 2류체 노즐 장치와 그것을 편입하여 이루어지는 스프레이 드라이어 장치, 및 가압 2류체에 있어서의 액적 경 제어법
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
DE4244466C2 (de) 1992-12-24 1995-02-23 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
AU681651B2 (en) * 1994-03-11 1997-09-04 Niro Holding A/S Spray drying device
ES2163504T5 (es) 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
JP3440623B2 (ja) * 1995-04-20 2003-08-25 三菱化学株式会社 二流体ノズルを用いる噴霧乾燥方法
ATE205477T1 (de) 1995-06-06 2001-09-15 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-amide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
KR19990021931A (ko) 1995-06-08 1999-03-25 디르크 반테 미세구형 전분의 항편두통 조성물
NL1000611C2 (nl) * 1995-06-20 1996-12-23 Stork Friesland Bv Inrichting, alsmede werkwijze voor het bereiden van een gesproeidroogd produkt.
AUPN605795A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
DE19542442A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von in Wasser redispergierbaren, Organosiliciumverbindungen enthaltenden Pulverzusammensetzungen
US5858409A (en) * 1996-04-17 1999-01-12 Fmc Corporation Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals
US20030064108A1 (en) 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
AUPN969796A0 (en) 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
WO1998023593A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
JP3651220B2 (ja) * 1998-01-07 2005-05-25 三菱化学株式会社 噴霧乾燥機およびこれを用いる噴霧乾燥方法
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
ES2310164T3 (es) 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
DE60042352D1 (de) 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
US6253463B1 (en) 1999-04-26 2001-07-03 Niro A/S Method of spray drying
AU4133899A (en) * 1999-06-08 2000-12-28 Niro A/S A process and a plant for spray drying
WO2001019808A1 (en) 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
CA2396380C (en) 1999-12-23 2015-04-21 David Hayes Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
CN1309370A (zh) 2000-02-14 2001-08-22 顾丽萍 在网络或互联网络上进行文件或数据库搜索的方法及系统
WO2001068645A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
US20010053791A1 (en) * 2000-03-16 2001-12-20 Babcock Walter C. Glycogen phosphorylase inhibitor
PE20011184A1 (es) 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1186347A1 (de) * 2000-09-05 2002-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren und Vorrichtung zum Zerstäuben von Flüssigkeiten
US6848197B2 (en) 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
MXPA03011935A (es) 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
KR100664822B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
CA2474838C (en) 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
CA2474958A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
WO2003063868A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
SI1482924T1 (sl) 2002-03-05 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd Katepsin cistein proteazni inhibitorji
US6820865B2 (en) 2003-01-21 2004-11-23 David Nicholson Low Nozzle valve type spray dryer
US7357849B2 (en) 2005-09-01 2008-04-15 Watervap, Llc Method and system for separating solids from liquids

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Publication number Publication date
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CA2472028C (en) 2010-03-30
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