KR20060087501A

KR20060087501A - 약물과 중합체의 고체 무정형 분산액을 형성시키기 위한스프레이 건조 방법

Info

Publication number: KR20060087501A
Application number: KR1020067002434A
Authority: KR
Inventors: 로날드 아서 베이어린크; 다니엘 엘몬트 도브리; 드웨인 토마스 프리센; 다나 마리 세텔; 로더릭 잭 레이
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2006-08-02
Also published as: EP1653928A2; BRPI0413313A; WO2005011636A3; CL2004001884A1; EP2283822A3; PT1653928E; MXPA06001418A; US10383941B2; NO20060305L; NZ544892A; IL173130A0; EP2283822A2; US20050031692A1; TW200524675A; AU2004261061A1; ATE548027T1; TWI290852B; RU2006103256A; RU2318495C2; JP2007501219A

Abstract

약물과 중합체의 고체 무정형 분산액이 포함된 약학 조성물을 형성시키기 위해 스프레이 건조 방법이 사용된다.

Description

약물과 중합체의 고체 무정형 분산액을 형성시키기 위한 스프레이 건조 방법{SPRAY DRYING PROCESSES FOR FORMING SOLID AMORPHOUS DISPERSIONS OF DRUGS AND POLYMERS}

본 발명은, 약물과 중합체의 고체 무정형 분산액이 포함된 약학 조성물을 형성시키기 위해 스프레이 건조 방법에 관한 것이다.

때때로, 약물과 중합체의 고체 무정형 분산액을 형성하는 것이 요구된다. 고체 무정형 분산액을 형성시키려는 하나의 이유는, 약물과 중합체의 무정형 분산액을 형성함으로써 불량한 수용성 약물의 수성 용해된 약물 농도가 개선될 수 있다는 것이다. 예를 들면, 쿠라톨로(Curatolo) 등의 EP 0 901 786 A2 호에서는, 가용성이 부족한 약물과 중합체 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 약학적 스프레이-건조된 분산액을 형성시키는 것에 대해 개시하고 있다. 이러한 약물과 중합체의 고체 무정형 분산액은 결정 형태의 약물과 비교하여 수용액 중에 높은 농도의 용해된 약물을 제공한다. 이러한 고체 무정형 분산액은 약물이 중합체 전반에 걸쳐 균질하게 분산되어 있는 경우 가장 우수하게 수행하는 경향을 갖는다.

스프레이 건조 방법들은 잘 공지되어 있지만, 스프레이 건조 고체 무정형 분 산액은 여러 특이한 도전들을 제공한다. 스프레이 건조는, 용매 중의 약물 및 중합체를 용해시켜 스프레이 용액을 형성시키고, 상기 스프레이 용액을 분무시켜 소적을 형성한 후, 상기 소적으로부터 용매를 신속하게 증발시켜 소립자 형태의 고체 무정형 분산액을 형성하는 것을 포함한다. 고체 무정형 분산액 입자는 중합체 중의 무정형 약물의 균질한 고체 분산액인 것이 바람직하다. 흔히, (용매의 부재 하에서) 중합체 중의 약물의 용해도보다 높은 고체 무정형 분산액 중의 약물 양이 요구되지만, 여전히 약물-풍부 도메인들 내로 분리되기보다는 오히려 중합체 중에 균질하게 분산되어 있는 약물을 갖는다. 이러한 균질한 고체 무정형 분산액은 "열역학적으로 불안정한"이라고 지칭된다. 스프레이 건조에 의해 이러한 분산액을 형성하기 위해 용매는 스프레이 용액 소적으로부터 신속하게 증발되어야 하며, 이로 인해 균질한 고체 무정형 분산액이 달성된다. 그러나, 용매의 신속한 증발은 매우 작거나, 매우 저밀도이거나(높은 비체적을 갖거나), 또는 이들 모두의 상태로 존재하는 입자가 되려는 경향을 갖게 된다. 이러한 입자 성질은 고체 무정형 분산액 입자가 함유된 투여 형태의 물질과 형성을 조작하는데 어렵게 만들 수 있다.

반면, 더욱 크고 더욱 조밀한 입자가 되려는 경향을 갖는 건조 조건은 다른 문제점들을 초래할 수 있다. 우선, 스프레이 용액 소적으로부터의 용매의 완만한 증발은 약물이 소적의 증발 도중 중합체로부터 구별되도록 하며, 이로 인해 비균질한 상-분리된 분산액을 초래한다. 즉, 고체 분산액은 약물-풍부 상 및 중합체-풍부 상을 함유한다. 둘째, 크고 조밀한 입자를 선호하는 건조 조건은 고체 무정형 분산액 중에 고수준의 잔여 용매를 초래할 수 있다. 이는 2가지 이상의 이유로 인 해 바람직하지 않다. 우선, 고체 무정형 분산액 입자 내의 높은 잔여 용매 수준은 비균질한 분산액을 초래하며, 여기서 약물 상은 중합체로부터 분리된다. 둘째, 잔여 용매의 양이 증가함에 따라, 스프레이 건조로부터의 생산 수율은 소적의 불완전한 건조로 인해 감소하며, 이로 인해 습한 소적이 건조기의 여러 부분에 점착하게 된다. 건조기 표면에 점착하는 중합체 및 약물은 단지 수율을 저하시킬 뿐만 아니라 표면으로부터 탈락될 수 있으며, 크고 비균질한 입자 및 청크(chunk)로서 생성물 중에 존재한다. 이러한 물질은 흔히 물질이 대부분의 스프레이 건조된 물질보다 더 긴 기간 동안 고온에 노출되는 경우 더욱 높은 수준의 불순물을 갖는다.

또한, 상업적인 목적을 위한 다량의 고체 무정형 분산액 입자의 생산은 고용량의 용매가 사용되어야 한다. 다량의 스프레이 용액을 스프레이 건조시키는데 사용된 공정은, 용매를 신속하게 증발시켜 균질한 고체 무정형 분산액을 형성시켜야 하는 필요성과 목적 수준의 잔여 용매 및 조작 특성을 갖는 입자를 형성시켜야 하는 필요성의 균형을 유지시킬 수 있어야 한다.

최종적으로, 흔히는 화염 또는 폭발의 잠재력을 감소시키고 불활성인 건조 기체(예: 질소)를 이용하는 것이 바람직하다. 비용 때문에 이러한 기체의 사용을 최소화시킬 뿐만 아니라 후속적인 사용에서 이러한 기체의 증기로서 배출된 용매의 양을 최소화시키는 바람직하다.

따라서, 저용해도 약물 및 중합체가 포함된 고체 무정형 분산액의 약학 조성물을 제조하기 위해서는, 균질하고 조밀하고 낮은 잔여 용매 함량을 갖는 다량의 스프레이 건조된 고체 무정형 분산액을 제공할 수 있는 스프레이 건조 공정이 요구 된다.

발명의 요약

하나의 양태에서, 하기 단계들을 포함하는, 약물 및 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산액이 포함된 약학 조성물을 형성시키기 위한 방법이 제공된다. 입구 및 출구를 갖는 건조 챔버에 연결된 분무기를 갖는 건조 장치가 제공된다. 용매 중에 저용해도 약물 및 중합체를 용해시킴으로써 스프레이 용액이 형성된다. (저용해도 약물은 아래 정의되는 바와 같이 수용액에서 낮은 용해도를 갖는다.) 스프레이 용액은 분무기를 통해 챔버 내에 스프레이되어 체적 평균 크기 500㎛ 미만의 소적을 형성한다. 건조 기체는 소적이 약 20초 미만 이내에 고형화되도록 하는 유량 및 온도(T_입구)에서 입구를 통해 유동한다. 스프레이 용액의 공급률은 10㎏/시 이상이고, 스프레이 용액의 공급률 및 건조 기체의 T_입구는 출구에서의 건조 기체가 온도(T_출구)를 갖고 상기 온도(T_출구)가 용매의 끓는점보다 낮도록 제어된다.

발명자들은, 출구에서의 배출 건조 기체의 온도 또는 T_출구가 균질하고 낮은 잔여 용매를 갖고 조밀한 고체 무정형 분산액을 제조하는데 중요한 것으로 보일지라도, 스프레이 건조된 분산액의 성질이 스프레이 건조 조건에 따라 크게 변할 수 있음을 밝혀냈다. 따라서, 스프레이 건조 공정의 규모를 고용량의 스프레이 용액 및 고용량의 건조 기체로 증가시키는 경우, 각각의 유량은 T_출구가 적어도 용매의 끓 는점 이상으로 유지하도록 제어되어야 한다.

발명자들은, 실질적으로 균질하고 조밀하고 낮은 잔여 용매 수준을 갖는 고체 무정형 분산액을 형성시키기 위해, 비교적 차갑고 건조한 조건 하에서 스프레이 용액을 스프레이 건조시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 고열 건조 조건을 사용하여 용매를 신속하게 증발시키는 통상의 스프레이 건조 방법들을 대비한다. 통상적으로, 스프레이 건조 장치로부터 생성물의 생산을 최대화하기 위해, 스프레이 용액은 건조 장치의 허용치 한계에서 장치 내로 공급된다. 건조 기체 유량은 건조 장치에 의해 제한되기 때문에, 건조 기체는 용매를 증발시키기에 충분한 에너지를 공급하도록 매우 높은 온도로 가열된다. 아래 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이, 발명자들은, 통상적인 고열 스프레이 건조 조건들이 균질하고 조밀하고 낮은 잔여 용매를 갖는 고체 무정형 분산액를 제조하는데 도움이 되지 않음을 밝혀냈다. 그 대신, 건조 기체 입구 온도 및 스프레이 용액 공급률은 출구에서의 건조 기체의 온도(T_출구)에 의해 측정될 때 건조 챔버 내의 비교적 차가운 조건을 유지하도록 제어되어야 한다. 또한, 조건들은 건조하도록 선택된다. 즉, 설령 입구에서의 더욱 낮은 건조 기체 온도(T_입구)에서도 용매가 신속하게 증발되도록 건조 챔버 내의 용매에 비해 충분히 과량의 건조 기체를 갖는다. 본 발명의 방법의 최종 이점들 중 하나는 통상의 제조방법에서 가능한 것보다 높은 약물 대 중합체 비율을 갖는 균질한 고체 무정형 분산액을 초래한다는 것이다.

다른 양태에서, 하기 단계들을 포함하는, 약물 및 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산액이 포함된 약학 조성물을 형성시키기 위한 방법이 제공된다. 입구 및 출구를 갖는 건조 챔버에 연결된 분무기를 갖는 건조 장치가 제공된다. 용매 중에 저용해도 약물 및 중합체를 용해시킴으로써 스프레이 용액이 형성된다. 스프레이 용액은 분무기를 통해 챔버 내에 스프레이되어 체적 평균 크기 500㎛ 미만의 소적을 형성한다. 건조 기체는 소적이 약 20초 미만 이내에 고형화되도록 하는 유량 및 온도(T_입구)에서 입구를 통해 유동한다. 입구 내에 유입되는 건조 기체는 증기 형태의 용매를 추가로 포함한다. 이 양태의 바람직한 실시양태에서, 출구로부터 건조 챔버를 빠져 나오는 건조 기체는 용매 수거 시스템을 통해 입구로 재순환되고, 용매 수거 시스템은 오직 건조 기체가 입구 내로 재유입되기 전에 건조 기체로부터 용매의 일부만을 제거한다.

본 발명의 다른 양태에서, T_출구는 용매의 끓는점 미만에서 5 내지 25℃이고, 더욱 바람직하게는 T_출구는 용매의 끓는점 미만에서 10 내지 20℃이다.

다른 양태에서, T_출구는 건조 챔버로부터 빠져 나옴에 따라 고체 무정형 분산액의 잔여 용매 수준에서 고체 무정형 분산액의 유리전이온도보다 낮다.

다른 양태에서, 건조 챔버 내의 용매의 이슬점은 T_출구보다 실질적으로 낮으며, T_출구보다 10℃ 이상, 20℃ 이상, 또는 30℃ 이상 낮을 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 건조 용액은 별도의 혼합 장치(예: 분말 분산기) 내에서 저용해도 약물, 중합체 및 용매를 혼합시킴으로써 형성된다.

본 발명의 다른 양태에서, 분무기는 압력 노즐이다. 하나의 실시양태에서, 압력 노즐은 노즐의 출구 오리피스에 인접한 내부 원뿔 표면을 한정하여 노즐 상의 건조된 물질의 축적(build-up)을 감소시킨다.

본 발명의 다른 양태에서, 스프레이 용액은 높은 공급률을 갖는다. 공급률은 50㎏/시 이상, 100㎏/시 이상 또는 200㎏/시 이상일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 스프레이 용액은 적어도 400 내지 600㎏/시이다.

본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점들은 발명의 상세한 설명을 고려하면 더욱 용이하게 이해될 것이다.

도 1은 스프레이 건조 시스템의 개략도이다.

도 2는 혼합 시스템의 개략도이다.

도 3은 스프레이 건조 조건 세트의 예에 대한 등온 챠트이다.

도 4는 압력 노즐의 조립도이다.

도 5는 도 4의 노즐 몸체의 횡단면도이다.

도 6은 기체 분산기의 개략도이다.

도 7은 건조 챔버의 일례에 대한 횡단면의 개략도이다.

본 발명은, 저용해도 약물과 중합체의 균질한 고체 무정형 분산액이 포함된 약학 조성물을 형성시키기 위한 스프레이-건조 방법, 구체적으로는 다량의 스프레이 용액을 스프레이-건조시켜 고체 무정형 분산액을 다량으로 형성시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서, 균질한 고체 무정형 분산액은 우선 저용해도 약물 및 중합체를 용매 중에 용해시켜 스프레이 용액을 형성시킴으로써 형성된다. 그 다음, 용매는 신속하게 제거되어 고체 무정형 분산액을 형성한다.

본원에 개시된 방법에 의해 형성되는 생성된 분산액 중의 약물 농도는 (실온에서) 중합체 중의 약물의 용해도 미만일 수 있다. 이러한 분산액은 열역학적으로 안정한 분산액으로 지칭되며 보통 균질한 상태이다. 즉, 약물은 분자 수준에서 중합체 중에 실질적으로 균질하게 분산되며, 이로 인해 고체 용액으로서 관찰될 수 있다.

흔히, 중합체 중의 약물의 농도가 그의 용해도를 초과하지만 여전히 균질한 상태인 분산액을 형성시키는 것이 바람직하다. 이러한 분산액은 열역학적으로 불안정하다고 지칭된다. 열역학적으로 불안정한 균질한 고체 무정형 분산액을 형성하기 위한 주요 부분은 용매를 신속하게 제거하는 것이다. 용매가 증발함에 따라 약물과 중합체 상이 스프레이 용매로부터 분리되는 시간보다 빠른 시간 범위에서 용매가 스프레이 용매로부터 제거된다면, 중합 중의 약물의 농도가 그의 용해도보다 높으며 이로 인해 열역학적으로 불안정할 경우에도 균질한 고체 무정형 분산액이 형성될 수 있다. 그러나, 용매가 크게 제거되는 비율은 생성된 고체 무정형 분산액의 물리적 성질에 영향을 미친다. 고체 무정형 분산액의 목적하는 성질 및 이들 성질에 도달하는데 필요한 스프레이-건조 조건은 아래 더욱 상세하게 기재되고 있다.

고체 무정형 분산액

I. 고체 무정형 분산액의 목적하는 성질

수성 사용 환경에서 저용해도 약물의 농도-증가를 달성하기 위해, 고체 무정형 분산액은 몇몇 특성들을 가져야 한다. 수성 사용 환경은 생체 외 사용 환경, 예컨대 용해 시험 매질, 또는 생체 내 사용 환경, 예컨대 GI관일 수 있다. 용해된 약물의 농도-증가 정도는, 아래에 더욱 상세하게 기재되어 있지만, 일반적으로 분산액은, 수성 사용 환경에 투약되는 경우, 적어도 일시적으로는 사용 환경에서의 약물의 결정 형태의 용해도보다 높은 사용 환경에서의 용해된 약물 농도를 제공한다. 사용 환경에서 농도-증가를 제공하는 고체 무정형 분산액은, (1) 고체 분산액이 "실질적으로 균질하고", (2) 약물이 "실질적으로 무정형이고", (3) 고체 분산액이 비교적 높은 약물 적재를 갖고, (4) 고체 분산액이 낮은 잔여 용매 함량과 같은 특징들을 갖는다.

1. 실질적으로 균질한

본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 균질한"이란 고체 분산액 중에 비교적 순수한 무정형 도메인에 존재하는 약물이 비교적 적은 약 20% 미만인 것을 의미한다. 바람직하게는, 순수한 무정형 도메인 내에 존재하는 약물의 양은 약물의 총량의 10% 미만이다. 실질적으로 균질한 분산액에서, 약물은 중합체 전반에 걸쳐 가능한 균질하게 분산되며, 중합체(들) 중에 분산된 약물의 고체 용액으로서 생각될 수 있다. 분산액은 일부 약물-풍부 도메인을 가질 수도 있지만, 분산액 자체는 단일 유리전이온도(T_g)를 갖는 것이 바람직한데, 이는 분산액이 실질적으로 균질함을 입증하는 것이다. 이는 일반적으로 2개의 뚜렷한 T_g(하나는 약물의 것이고 하나는 중합체의 것임)를 나타내는 순수한 무정형 약물 입자와 순수한 무정형 중합체 입자의 단순한 물리적 혼합물과는 대비된다. 본원에서 사용된 바와 같은 T_g는 유리질 물질이 점진적인 가열에 따라 유리질 상태에서 고무질 상태로 비교적 급속하게(예컨대, 10초로부터 100초까지) 물리적인 변화를 겪는 특징적인 온도이다.

시간 경과에 따라 고체 무정형 분산액의 균질성을 유지하기 위해, 고체 무정형 분산액의 T_g는 주위 저장 온도보다 높은 것이 바람직하다. 고체 무정형 분산액 중의 약물의 이동성은 고체 무정형 분산액의 T_g에 따라 달라진다. 이동성은 고체 물질을 통해 확산되려는 약물의 능력을 지칭한다. 고체 무정형 분산액 중의 약물의 이동성이 높은 경우, 약물은 약물과 중합체의 균질한 고체 용액으로부터 상 분리되어 별도의 약물-풍부 도메인을 형성할 수 있다. 이러한 약물-풍부 도메인은 다시 결정화될 수 있다. 이러한 경우, 생성된 비균질한 분산액은 균질한 고체 무정형 분산액에 비해 낮은 수성 용액 중의 용해된 약물 농도 및 낮은 생체이용률을 제공하려는 경향을 갖는다. 약물의 이동성은 고체 무정형 분산액의 T_g가 주위 온도보다 높은 경우 극적으로 감소된다. 특히, 고체 무정형 분산액의 T_g는 40℃ 이상, 바람직하게는 60℃ 이상인 것이 바람직하다. T_g가 고체 무정형 분산액의 물 및 용매 함량의 함수이며, 다시 고체 무정형 분산액이 노출되는 상대 습도(RH)의 함수이기 때문에, 이들 T_g 값은 저장 도중 밝혀진 것과 동일한 RH와 평행한 양의 물-함유 고체 무정형 분산액의 T_g를 지칭한다. 바람직하게는, 고체 무정형 분산액의 T_g는 50% RH에서 측정할 경우 40℃ 이상, 바람직하게는 60℃ 이상이다. 약물 자체가 비교적 낮은 T_g(약 70℃ 이하)를 갖는 경우, 분산액 중합체는 50% RH에서 40℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상, 더욱 바람직하게는 100℃ 초과의 T_g를 갖는다.

2. 실질적으로 무정형

또한, 분산액 중의 약물은 "실질적으로 무정형"이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 무정형"이란 무정형 약물의 양이 75중량% 이상임을 의미한다. 즉, 결정 형태의 약물의 양은 약 25%를 초과하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 분산액 중의 약물이 "거의 완전히 무정형"인데, 이는 약물의 90중량% 이상이 무정형이거나, 또는 결정 형태의 약물의 양이 약 10%를 초과하지 않음을 의미한다. 결정 약물의 양은 분말 X-선 회절, 주사 전자 현미경(SEM) 분석, 시차 주사 열량계(DSC) 또는 임의의 기타 표준 정량 측정법에 의해 측정될 수 있다.

최대 수준의 용해된 약물 농도 및 생체이용률 증가를 특히 사용 전 장시간 동안 저장할 경우에 얻기 위해, 약물이 가능한 정도로 무정형 상태로 잔존하는 것이 바람직하다. 발명자들은 이것이 고체 무정형 분산액의 유리전이온도(T_g)가 전술된 바와 같이 분산액의 저장 온도보다 실질적으로 높은 경우 가장 우수하게 달성된다는 것을 밝혀냈다.

3. 약물의 양

투여될 불활성 물질의 양을 감소시키기 위해, 통상적으로는 약물이 잘 수행될 분산액을 달성하면서도 가능한 많은 양으로 고체 무정형 분산액 중에 존재하는 것이 바람직하다(예컨대, 포유동물과 같은 동물에게 투여하는 경우 사용 환경 및 생체이용률에서 용해된 약물 농도를 증가시킨다). 본 발명의 고체 무정형 분산액 중에 존재하는 중합체의 양과 비교되는 약물의 양은 약물 및 중합체에 따라 달라진다. 흔히, 존재하는 약물의 양은 중합체 중의 약물의 용해도보다 크다. 본 발명은 약물을 균질하게 분산되면서 중합체 중의 그의 용해도보다 높은 수준에서 고체 무정형 분산액 중에 존재하게 한다. 약물의 양은 약물 대 중합체 중량 비율을 0.01 내지 약 49로 크게 변화시킬 수 있다(예컨대, 1 내지 98중량% 약물). 그러나 대부분의 경우, 약물 대 중합체 비율은 약 0.05(4.8중량% 약물) 이상, 더욱 바람직하게는 0.10(9중량% 약물) 이상, 더욱더 바람직하게는 약 0.25(20중량% 약물) 이상인 것이 바람직하다. 약물 및 중합체의 선택에 따라 더욱 높은 비율이 가능하며, 그 예는 0.67(40중량% 약물) 이상이다. 그러나, 일부 경우, 높은 약물 적재에서 농도-증가 정도는 감소하며, 이로 이해 약물 대 중합체 비율이 일부 분산액에 대해 약 2.5(71중량% 약물) 미만일 수 있고, 더욱이 약 1.5(60중량% 약물) 미만일 수 있다.

또한, 분산액 중의 약물과 중합체의 양은 바람직하게는 다른 부형제에 비해 많다. 총괄적으로, 약물 및 중합체는 바람직하게는 분산액의 80중량% 이상을 차지하며, 고체 무정형 분산액의 90중량% 이상 100중량% 이하를 차지할 수 있다.

4. 낮은 잔여 용매 함량

고체 무정형 분산액은 또한 낮은 잔여 용매 함량을 갖는다. 잔여 용매 함량은 스프레이 건조기로부터 빠져 나온 즉시의 스프레이-건조에 따른 고체 무정형 분산액 중에 존재하는 용매의 양을 의미한다. 분산액 중의 용매의 존재는 분산액의 유리전이온도를 저하시킨다. 따라서, 분산액 중의 약물의 이동성 및 그에 따른 상이 분리 및 결정화하려는 그의 성향은 고체 무정형 분산액 중의 잔여 용매의 양이 감소함에 따라 감소한다. 일반적으로, 고체 무정형 분산액의 잔여 용매 함량은 약 10중량% 미만, 바람직하게는 약 5중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 3중량% 미만이어야 한다.

II. 분산액의 목적하는 크기와 밀도

전술된 성질들 이외에, 또한 고체 무정형 분산액이 조작 및 가공을 촉진시키는 특정의 특징들을 갖는 것이 바람직하다. 분산액은 조작을 촉진시키는 다음의 특징들을 가져야 한다: (1) 분산액은 너무 작지 않아야 하고, (2) 분산액은 조밀해야 한다.

1. 크기

일반적으로, 스프레이 건조에 의해 형성된 고체 무정형 분산액은 작은 입자로서 건조 챔버를 빠져 나온다. 작은 입자 크기는 일부 경우 용해 성능을 도울 수 잇지만, 매우 작은 입자, 특히 미세물질(예컨대 직경 약 1㎛ 미만)은 조작 및 가공이 어려울 수 있다. 일반적으로, 입자의 평균 크기는 직경 500㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 직경 200㎛ 미만, 더욱더 바람직하게는 직경 100㎛ 미만이어야 한다. 평균 입자 직경의 바람직한 범위는 약 1 내지 약 100㎛, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 80㎛이다. 입자 크기는 맬버른 레이저(Malvern laser) 광 산란 장치를 사용하는 것과 같은 통상의 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

바람직하게는, 고체 무정형 분산액은 매우 작은 입자(1㎛ 미만) 분획을 최소화하도록 비교적 좁은 크기 분포를 갖는다. 입자는 3 이하, 더욱 바람직하게는 약 2.5 이하의 스팬(Span)을 가질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "스팬"은 다음과 같은 식으로 정의된다.

상기 식에서,

D₁₀은 동일하거나 더 작은 직경을 갖는 입자들을 함유하는 전체 체적의 10%를 구성하는 입자의 직경에 상응하는 직경이고,

D₅₀은 동일하거나 더 작은 직경을 갖는 입자들을 함유하는 전체 체적의 50%를 구성하는 입자의 직경에 상응하는 직경이고,

D₉₀은 동일하거나 더 작은 직경을 갖는 입자들을 함유하는 전체 체적의 90%를 구성하는 입자의 직경에 상응하는 직경이다.

2. 밀도

밀도는 또한 건조 블렌딩, 습식 또는 건식 과립화, 캡슐 충전 또는 정제로의 압축과 같은 단위 작업에서 조작 및 포스트 가공을 촉진시키기에 충분하게 조밀해야 한다. 고체 무정형 분산액 입자는 0.1g/cc 이상인 밀도를 가져야 한다. 밀도는 대표 샘플을 수거하고, 질량을 측정한 후, 과립화된 실린더 내의 샘플의 체적을 측정함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 0.15g/cc 이상, 더욱 바람직하게는 0.2g/cc 초과의 밀도를 갖는다. 즉, 입자의 벌크 비체적은 10cc/g 이하, 바람직하게는 6.7cc/g 미만, 바람직하게는 5cc/g 미만이어야 한다. 입자는 약 8cc/g 이하, 더욱 바람직하게는 5cc/g 미만, 더욱더 바람직하게는 약 3.5cc/g 이하의 테이핑된(tapped) 비체적을 가질 수 있다. 입자는 약 3 이하, 더욱 바람직하게는 약 2 이하의 하우스너 비율(Hausner ratio)을 가질 수 있다. (하우스너 비율은 테이핑된 비체적에 의해 나누어진 벌크 비체적의 비율이다.)

스프레이 건조를 위한 공정

용어 "스프레이-건조"는, 통상적이고 광범위하게는 액체 혼합물을 작은 소적으로 분쇄하고(분무), 콘테이너 내의 소적으로부터 용매를 신속하게 제거하되, 여기서 용매 증발을 위한 강한 구동력이 존재하는 공정을 지칭하는데 사용된다. 스프레이-건조 시스템(10)의 예는 도 1에 개략적으로 도시된다. 스프레이-건조 시스템(10)은 약물(12), 중합체(14) 및 용매(16)를 위한 탱크 또는 호퍼(hopper)를 포함한다. 시스템(10)은 혼합기(20)를 사용하여 스프레이 용액을 혼합시키기 위한 탱크(18)를 포함한다. 스프레이 용액은 용매 중의 용해된 약물 및 중합체를 함유한다. 선택적 용매 탱크(22)는 가공을 보조하는데 사용될 수 있다. 탱크(18)는 펌프(26)를 갖는 공급라인(24)을 통해 건조 챔버(28)에 연결되어 있다. 공급라인(24)은 챔버(28)의 상부에 위치하는 분무기(30)에 연결되어 있다. 분무기(30)는 스프레이 용액을 건조 챔버(28) 내의 미세 소적으로 분무시킨다. 건조 기체(예: 질소)는 또한 기체 분산기(32)를 통해 챔버 내로 도입된다. 건조 기체는 입구(34)에서 건조 챔버(28) 내에 유입된다. 용매는 챔버(28) 내의 소적으로부터 증발되며, 이로 인해 약물과 중합체의 고체 무정형 분산액 입자가 형성된다. 고체 무정형 분산액 입자 및 배출 건조 기체(현재 냉각된 건조 기체 및 증발된 용매)는 건조 챔버(28)의 하부에서 출구(36) 밖으로 건조 챔버(28)를 빠져 나온다. 고체 무정형 분산액 입자는 사이클론(38) 또는 기타 수거 장치에 의해 배출 기체로부터 분리될 수 있다.

스프레이 용액 및 건조 조건은 다양한 요인들을 균형시키기 위해 선택되어야 한다. 우선, 스프레이 용액 및 건조 조건은 전술된 물리적 특성들을 갖는 실질적으로 균질한 고체 무정형 분산액을 생성시켜야 한다. 둘째, 스프레이 용액 및 건조 조건은 또한 고용량의 스프레이 용액에서 이러한 분산액의 효과적인 제조를 허용해야 한다. 이들 2가지 목적을 달성하는데 필요한 스프레이 용액 및 건조 조건은 아래 더욱 상세하게 기재되고 있다.

I. 스프레이 용액

스프레이 용액은 생성된 고체 무정형 분산액의 약물 적재를 결정하며, 또한 고체 무정형 분산액이 균질한지 여부 및 분산액의 제조 효율에 영향을 미친다. 스프레이 용액은 적어도 약물, 중합체 및 용매를 함유한다.

1. 약물과 중합체의 양

용매 중에 용해된 약물과 중합체의 상대량은 생성된 고체 무정형 분산액 중의 목적하는 약물 대 중합체 비율을 수득하도록 선택된다. 예를 들면, 0.33의 약물 대 중합체 비율을 갖는 분산액(25중량% 약물)이 요구된다면, 스프레이 용액은 용매 중에 용해된 1부 약물 및 3부 중합체를 포함한다.

스프레이 용액의 전체 용해된 고체 함량은 스프레이 용액이 고체 무정형 분산액의 제조가 효과적이도록 충분히 높은 것이 바람직하다. 전체 용해된 고체 함량은 용매 중에 용해된 약물, 중합체 및 기타 부형제의 양을 지칭한다. 예를 들면, 5중량% 용해된 고체 함량을 갖는 스프레이 용액을 형성하여 최종적으로 25중량% 약물 적재를 갖는 고체 무정형 분산액을 제조하기 위해, 스프레이 용액은 1.25중량% 약물, 3.75중량% 중합체 및 95중량% 용매를 포함한다. 약물은 스프레이 용액 중에서 용해도 한계까지 용해되지만, 용해된 양은 통상적으로 분무 전에 용액의 온도에서 용액 중의 약물 용해도의 80% 미만이다. 용해된 고체 함량은 용매 중의 약물과 중합체의 용해도에 따라 0.2중량%로부터 30중량%까지 변할 수 있다. 용매 중의 우수한 용해도를 갖는 약물에서, 스프레이 용액은 바람직하게는 3중량% 이상, 더욱 바람직하게는 5중량% 이상, 더욱더 바람직하게는 10중량% 이상의 고체 함량을 갖는다. 그러나, 용해된 고체 함량은 너무 높지 않아야 하거나, 또는 스프레이 용액은 너무 점성이어서 작은 소적으로 효과적으로 분무되지 않을 수 있다. 스프레이 용액 점도는 약 0.5 내지 약 50,000cp, 더욱 전형적으로는 10 내지 2,000cp일 수 있다.

2. 용매 선택

둘째, 용매는 낮은 잔여 용매 수준을 갖는 실질적으로 균질한 분산액을 수득하도록 선택된다. 용매는 하기 특징들에 기초하여 선택된다. (1) 약물 및 중합체 모두는 가용성이며, 바람직하게는 용매 중에서 높은 용해도를 갖는다. (2) 용매는 비교적 휘발성이다. (3) 용액은 용매 제거 도중 겔화된다. 바람직하게는, 용액 중의 약물의 용해도는 용액이 겔화되는 고체 함량에서 약물이 가용성이게 잔존하도록 충분하게 높다.

a. 용해도 특성

거의 완전하게 무정형이고 실질적으로 균질한 분산액을 달성하기 위해, 용매는 중합체 및 약물이 모두 가용성이며 바람직하게는 매우 가용성인 스프레이 용액을 산출한다. 약물 및 중합체는 분무 전에 스프레이 용액 중의 용매에 완전하게 용해되는 것이 바람직하다. 이로 인해, 중합체, 약물 및 용매가 분자 수준으로 치밀하게 혼합된다. 바람직하게는, 약물은 25℃에서 0.5중량% 이상, 바람직하게는 2.0중량% 이상, 더욱 바람직하게는 5.0중량% 이상의 용매 중 용해도를 갖는다.

중합체는 또한 용매 중에서 매우 가용적이어야 한다. 그러나, 중합체에서, 이는 그를 형성하는 용액의 속성에 의해 가장 적절하게 나타낸다. 이상적으로, 용매는 중합체가 그리 응집되지 않고 가시적으로 맑은 용액이 형성되도록 충분하게 중합체를 용매화시키도록 선택된다. 중합체 응집에서, 용액은 응집력이 높은 경우 흐리거나 혼탁하며, 용액은 다량의 광을 산란시키는 것으로 나타난다. 따라서, 용매의 허용 가능성은 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이 용액의 혼탁도 또는 광 산란 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, 중합체 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)에서, 아세톤은 우수한 용매 선택이며, 이는 중합체가 용해되는 경우 맑은 용액을 형성한다. 반면, 순수한 에탄올은 실제 용해된 고체 함량에서 HPMCAS에 대한 불량한 선택인데, 이는 HPMCAS의 작은 부분(약 20 내지 30중량%)만이 에탄올 중에 가용적이기 때문이다. 이는 에탄올을 용매로서 사용하는 경우 생성되는 이질 혼합물의 속성에 의해 입증된다: 겔화되고 비용해된 중합체의 불투명한 용액보다 맑은 용액. 우수한 용매화는 또한 아래 기재되는 다른 관련 성질, 즉 겔화를 초래한다. 용매화가 불량하다면, 중합체는 겔화보다는 오히려 침전된다(용매-부족 고체와 중합체-부족 용액으로 분리된다). 즉, 매우 점성인 액체 또는 고체 단일상(중합체 및 용매) 물질로서 잔존한다.

스프레이-건조에 적합한 용매는 약물 및 중합체가 서로 가용성인 임의의 화합물일 수 있다. 바람직한 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올 및 뷰탄올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소-뷰틸 케톤; 에스터, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 기타 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트라이클로로에테인이 포함된다. 다이메틸 아세트아미드 또는 다이메틸설폭사이드와 같은 저급 휘발성 용매들이 또한 사용될 수 있다. 중합체와 약물이 충분히 용해되어 스프레이-건조 공정이 수행되도록 하는 한, 50% 메탄올 및 50% 아세톤과 같은 용매들의 혼합물이 또한 사용할 수 있으며, 물과의 혼합물도 사용할 수 있다. 일부의 경우, 스프레이 용액 중의 중합체의 용해도를 조력하도록 소량의 물을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.

b. 끓는점

신속한 용매 제거를 달성하기 위해 및 생성된 고체 무정형 분산액을 낮게(바람직하게는 약 5중량% 미만으로) 유지하기 위해, 비교적 휘발성인 용매가 선택된다. 바람직하게는, 용매의 끓는점은 약 200℃ 미만, 더욱 바람직하게는 약 150℃ 미만, 더욱더 바람직하게는 약 100℃ 미만이다. 용매가 용매들의 혼합물인 경우, 용매의 약 40% 이하는 낮은 휘발성 용매를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 혼합물에서, 다른 성분의 끓는점은 낮다(예컨대, 100℃ 미만이다). 용매 블렌드의 끓는점은 실험으로 측정될 수 있다. 그러나, 용매가 너무 휘발성이면, 용매는 너무 빨리 증발할 것이며, 이로 인해 증발 단계가 낮은 온도에서 실시되지 않는 한 낮은 밀도를 갖는 입자가 생성된다. 출구에서의 폐기 건조 기체의 온도(T_출구)가 약 20℃ 미만인 조건 하의 작동은 대개 비현실적이다. 실제적으로, 아세톤(56℃ 끓는 점) 및 메탄올(65℃ 끓는점)은 여러 약물에 대해 잘 작용한다.

c. 겔화

용매는 증발 공정 도중의 고형화 전에 바람직하게는 약물, 중합체 및 용매의 분무된 소적이 겔화되도록 선택된다. 초기에, 스프레이 용액은 용매 중의 용해된 약물과 중합체의 균질한 용액이다. 스프레이 용액이 건조 챔버 내에 스프레이되는 경우, 스프레이 용액은 액체 소적으로 분무된다. 용매는 액체 소적으로부터 신속하게 증발되며, 이로 인해 용해된 약물 및 중합체의 농도가 소적 중에서 증가된다. 용매가 계속적으로 증발함에 따라, 다음 3개의 가능한 시나리오가 존재한다: (1) 소적 중의 중합체 농도는 중합체의 겔화점을 초과하여 균질한 겔을 형성하고; (2) 소적 중의 용해된 약물의 농도는 소적에서 용액 중의 약물의 용해도를 초과하며, 이로 인해 용액으로부터 약물이 상 분리되거나; 또는 (3) 소적 중의 중합체의 농도는 소적에서 용액 중의 중합체의 용해도를 초과하며, 이로 인해 용액으로부터 중합체가 상 분리된다. 균질한 고체 무정형 분산액은 대부분 용매가 증발함에 따라 중합체, 약물 및 용매가 약물 상 분리 또는 중합체 침전 전에 균질한 겔을 형성하도록 용매, 및 중합체 및 약물의 농도가 선택되는 경우에 쉽게 형성된다. 반면, 약물 또는 중합체가 중합체 겔화 전에 상 분리된다면, 실질적으로 균질한 분산액을 수득하는 스프레이 건조 조건을 선택하는데 더욱 어려워진다. 약물의 용해도 한계에 도달하기 전에 용액의 겔화는 약물 상 분리 공정을 크게 저하시키면, 이로 인해 유의적인 상 분리 없이 스프레이-건조 공정에서 입자의 고형화에 대한 충분한 시간을 제공한다.

중합체를 겔화시키는 용매의 선택에 의해, 중합체의 농도는 용매가 증발함에 따라 중합체의 겔화점을 초과할 것이며, 이로 인해 약물, 중합체 및 용매의 균질한 겔이 생성된다. 이와 같이 생성되는 경우, 소적 중의 용액의 점도는 신속하게 증가하며, 이로 인해 용매의 존재에도 불구하고 소적 중의 약물과 중합체가 부동화된다. 용매가 추가로 제거됨에 따라, 약물 및 중합체는 소적 전반에 걸쳐 균질하게 분포되어 잔존하며, 이로 인해 실질적으로 균질한 고체 분산액이 생성된다.

다르게는, 용매 및 중합체와 약물의 농도는 용매가 증발함에 따라 약물 농도가 용매 중의 약물 용해도를 초과하도록(즉, 초과 포화되도록(supersaturate)) 선택될 수 있다. 이러한 경우, 약물은 용매 중에 비교적 낮은 용해도를 갖지만, 중합체는 포화점에서 높은 용해도 및 겔을 갖는다. 용액이 최종적으로 용액으로부터 상 분리되지 않는(예컨대, 초과 포화되는) 지점보다 높은 약물 농도를 갖지만 액체(예컨대, 아직 고체는 아님)는 여전히 짧은 기간을 갖는 한, 이러한 시스템은 만족스런 고체 무정형 분산액을 얻어서(예컨대, 약물이 무정형 또는 결정 약물로서 상 분리되지 않아서), 약물이 실질적으로 상 분리되지 않을 수 있다.

3. 용액 혼합

모든 약물 및 중합체가 완전하게 용해되는 균질한 스프레이 용액을 달성하도록 스프레이 용액이 제조되는 것이 중요하다. 일반적으로, 약물 및 중합체는 용매에 첨가되고, 공정 전반에 걸쳐 기계적으로 혼합 또는 진탕된다. 혼합 공정의 예는 서브머징된(submerged) 추진기(impellar) 또는 진탕기를 포함한다. 용액은 바람직하게는 중합체 및 약물 모두가 확실하게 용해되도록 비교적 긴 기간 동안 예컨대 4 내지 8시간 동안 혼합된다.

바람직한 실시양태에서, 약물 및 중합체는 별도의 혼합 장치, 예컨대 고전단 분말 분산기, 제트 혼합기 또는 라인 블렌더(line blender)를 사용하여 용매와 혼합된다. 발명자들은, 스프레이 용액의 큰 배치를 형성시킬 수 있는 하나의 문제점(약 100ℓ 초과)이 합리적인 시간 내에 중합체가 용매 중에 완전하게 용해되지 않는다는 것을 밝혀냈다. 중합체 분말이 잘 분산되지 않거나 또는 너무 빨리 용매에 첨가되면, 중합체는 응집되어 용해되기 시작할 수 있다. 용매는 중합체의 외층을 용매화하기 시작하여 겔이 형성될 것이다. 일단 겔의 외층이 형성되면, 겔 층을 통해 건조 중합체의 내층 내로 용매가 관통되는 것이 점차 어려워진다. 이러한 부분적으로 용매화된 클럼프(clump)는 예컨대 분무기를 막히게 함으로써 스프레이-건조 공정을 간섭할 수 있다. 또한, 이러한 클럼프는 대부분이 목적하는 것보다 높은 약물 대 중합체 비율로 이루어지고 일부가 목적하는 것보다 낮은 약물 대 중합체 비율을 갖는 비균질한 입자를 얻을 수 있다. 극한 경우, 일부 입자는 중합체로 대부분 이루어질 수도 있다. 이 문제를 제거하기 위해, 중합체는 예컨대 고전단 분말 분산기를 사용함으로써 스프레이 용액이 함유된 탱크와 별도로 약물과 혼합될 수 있다.

도 2는 용액 탱크(18), 펌프(40), 호퍼(42) 및 개별 혼합 장치(44)를 포함하는 혼합 시스템을 개략적으로 도시한다. 용액 탱크(18)는 초기에 용매를 함유하며, 이는 펌프(40)를 통해 혼합 장치(44)로 펌핑된다. 건조 분말 물질, 예컨대 약물, 중합체 또는 이들 모두는 호퍼(42)를 통해 장치(44) 내에 공급된다. 혼합 장치(44)는 충분한 기계적 진탕 및/또는 전단을 이용하여 용매와 건조 물질을 조합시켜서 용해된 약물과 중합체의 균질한 용액을 형성하며, 이는 다시 탱크(18) 내에 공급된다. 개별 혼합 장치들의 예로는 캐나다 온타리오 워터루 소재의 콰드로 엔지니어링 인코포레이티드(Quadro Engineering Incorporated); 미국 메사츄세츠주 이스트 롱메도우 소재의 실버슨 머신즈 인코포레이티드(Silverson Machines Inc.); 미국 뉴햄프셔 로체스터 소재의 라이트닌(LIGHTNIN); 및 미국 뉴져지주 램시 소재의 에카토 코포레이션(EKATO Corporation)으로부터 입수 가능한 고전단 분말 분산기가 포함된다.

II. 용매의 증발

1. 공정 조건

용매가 스프레이 용액으로부터 증발하는 방식은 또한 고체 무정형 분산액 입자의 밀도와 크기, 및 고체 무정형 분산액이 균질한지 여부에 영향을 미친다. 용매를 제거하는데 있어서의 어려움은 균질한 입자의 형성을 이룰 수 있는 요인들이 종종 원하지 않는 저밀도의 입자 및 그 반대를 생성하는 것이다. 실질적으로 무정형인 균질한 분산액을 형성하기 위해, 용매를 신속하게 제거하는 것이 요구된다. 스프레이 용액이 약울, 중합체 및 용매의 균질한 혼합물이기 때문에, 용매는 약물 및 중합체가 서로 분리되는데 필요한 시간에 비해 짧은 시간 프레임에서 제거되어야 한다. 반면, 조밀한 입자를 형성하기 위해, 용매는 서서히 제거되어야 한다. 그러나, 이로 인해 비균질하고/하거나 원하지 않는 높은 잔여 용매 수준을 갖는 입자가 수득될 수 있다.

일반적으로, 용매는 소적들이 건조 챔버의 출구에 도달하는 경우 본질적으로 고체이고 10중량% 미만의 잔여 용매 함량을 갖도록 충분하고 신속하게 증발한다. 소적의 큰 표면-체적 비율 및 용매 증발을 위한 큰 구동력은 수초 이하, 더욱 전형적으로는 0.1초 미만의 실제 건조 시간을 초래한다. 10중량% 미만의 잔여 용매 수준으로의 건조 시간은 100초 미만, 바람직하게는 20초 미만, 더욱 바람직하게는 1초 미만이어야 한다.

또한, 고체 분산액의 최종 용매 함량은 이것이 건조 챔버를 빠져 나올 때 낮아야 하는데, 이는 분산액 중의 잔여 용매가 분산액의 T_g를 저하시키기 때문이다. 따라서, 건조 조건은 낮은 잔여 용매 수준을 초래하도록 선택되어서 분산액이 건조 챔버를 빠져 나옴에 따라 그의 유리전이온도가 높아야 한다. 일반적으로, 고체 무정형 분산액의 용매 함량은 건조 챔버를 빠져 나옴에 따라 약 10중량% 미만, 바람직하게는 약 5중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 3중량% 미만이어야 한다. 바람직하게는, 잔여 용매 수준은 고체 무정형 분산액의 T_g가 출구에서의 배출 건조 기체의 온도(T_출구)보다 적어도 20℃ 미만이고, 더욱 바람직하게는 T_출구 이상이도록 충분하게 낮다. 예를 들면, 출구에서의 건조 기체는 40℃의 온도를 가지며, 잔여 용매 수준에서의 고체 무정형 분산액의 T_g는 건조 챔버로부터 빠져 나옴에 따라 바람직하게는 20℃ 이상, 더욱 바람직하게는 40℃ 이상이다.

이는 또 다른 가능한 도전을 강조하고 있다. 일반적으로, 낮은 잔여 용매 수준은 T_출구의 더욱 높은 값이 초래되는 건조 기체의 온도(T_입구)를 상승시킴으로써 통상적으로 달성된다. 발명자들은 비교적 낮은 입구 온도(T_입구)에서 (스프레이 용액의 유량에 비해) 비교적 높은 유량의 건조 입자를 사용함으로써 상기 문제를 피하였다. 이로 인해, 낮은 잔여 용매 수준을 달성하면서도 비교적 낮은 T_출구를 달성하는 목적하는 결과가 나타난다. 이 세트의 작동 조건은 일반적으로 T_출구-T_g를 20℃ 미만, 바람직하게는 0℃ 미만으로 유지시키려는 원하는 목표를 나타낸다. 실제적으로, 건조 기체 유량은 전술된 바와 같이 비교적 좁은 범위 내에 고정된다. 따라서, 건조 기체 유량 대 스프레이 용액 유량의 비율은 스프레이 용액 유량(및 T_출구를 낮게 유지하기 위해 T_입구)을 저하시킴으로써 소정의 장치에 대해 크게 유지시킨다. 이는 장치의 생산성(㎏생성물/시)이 저하됨에 따라 통상의 스프레이 건조 방법과 대비된다.

스프레이 용액이 80중량% 이상까지의 용매로 이루어질 수 있기 때문에, 증발 공정 동안 용매의 실제량은 제거되어야 한다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 일반적으로 건조 챔버 내의 용매의 분압을 건조 소적의 온도에서의 용매의 증기압 미만으로 잘 유지시킴으로써 제공된다. 이는 (1) 챔버 내의 압력을 부분 진공(예컨대, 0.01 내지 0.50바아)에서 유지시키거나; (2) 스프레이 용액의 액체 소적을 가온의 건조 기체와 혼합시키거나; 또는 (3) 이들 모두를 수행함으로써 달성된다. 또한, 용매의 증발에 필요한 열 부분은 또한 스프레이 용액을 가열시킴으로써 제공될 수 있다.

일부 파라미터는 스프레이 소적으로부터의 용매 증발의 비율 및 정도, 및 다음의 생성된 고체 무정형 분산액 입자의 특징들에 영향을 미친다: (1) 건조 챔버 내의 압력; (2) 건조 기체의 공급률; (3) 건조 기체의 조성; (4) 스프레이 용액의 온도; (5) 입구에서의 건조 기체 온도(T_입구); (6) 스프레이 용액의 공급률; 및 (7) 분무된 스프레이 용액의 소적 크기.

건조 챔버 내의 압력 및 건조 기체의 공급률은 전형적으로는 건조 챔버 및 관련 생성물 수거기(예컨대, 사이클론, 백하우스(baghouse) 등)의 특정 배치구조에 의해 비교적 좁은 작동 범위 내에서 측정된다. 스프레이 건조기 내의 압력은 전형적으로는 주위 압력에 비해 양(+)의 압력(예컨대, 1바아 초과)에서 유지된다. 예를 들면, NIRP(덴마크 코펜하겐 소재의 Niro A/S) PSD-2 스프레이 건조기에서, 챔버 내의 압력은 1.017 내지 1.033바아, 바람직하게는 1.022 내지 1.032바아일 수 있다. 챔버 내의 양(+)의 압력을 유지하기 위한 요건은 부분적으로 안정성을 고려해야 하는데, 이는 건조 챔버 내로 공기가 유입되는 양상을 감소시키며 이로 인해 공기에 대한 증발된 용매의 노출을 최소화하기 때문이다. 또한, 사이클론과 같은 생성물 수거기는 전형적으로 양(+)의 압력에서 더욱 효과적으로 작동한다.

스프레이 챔버 내로 유입되는 건조 기체는 챔버 내로 도입된 증발 용매(예컨대, 스프레이 용액 용매)를 위한 싱크(sink)가 되도록 충분하게 높은 유량에서 유지되어야 한다. 이는 차가운 조건 하에서 증발이 발생되기에 충분한 건조 분위기를 제공한다. 낮은 잔여 용매 수준을 달성하기 위해, 건조 챔버 내의 건조 기체 중의 용매의 이슬점이 낮아야 한다. 건조 기체 중의 용매 증기의 양(이는 이슬점을 측정한다)은 목적하는 잔여 용매 함량을 갖는 고체 무정형 분산액과 균형을 이룬 용매 증기의 양보다 낮아야 한다. 예를 들면, 건조 챔버를 빠져 나오는 고체 무정형 분산액이 10중량% 이하의 잔여 용매 함량을 갖는다면, 건조 챔버 내의 건조 기체 중의 용매 증기의 최대량은, T_출구의 온도에서 10중량%의 잔여 용매를 갖는 고체 무정형 분산액과 균형을 이룬 기체 중에 존재하는 용매 증기의 양보다 적어야 한다. 건조 챔버 내에 존재할 수 있는 용매 증기의 최대량은 임의의 목적하는 소정의 잔여 용매 수준에 대해 계산되거나 또는 실험하여 측정될 수 있다. 실험적으로 측정되면, 고체 무정형 분산액은 건조 기체로 밀봉된 콘테이너 내에 위치할 수 있다. 용매 증기는 첨가될 수 있다. 고체 무정형 분산액은 주기적으로 평가하여 용매 증기와 균형을 이룬 잔여 용매 함량을 측정할 수 있다.

실제적으로, 건조한 건조 기체를 위한 요건은 건조 기체 중의 용매의 매우 낮은 이슬점을 초래한다. 건조 챔버 내의 용매의 이슬점은 (용매 모두가 증발된다면) 실질적으로 T_출구보다 낮아야 하며, T_출구보다 10℃ 이상, 20℃ 이상 또는 30℃ 이상 낮아야 한다. 예를 들면, 40℃의 출구 온도(T_출구)에서 용매 아세톤으로 스프레이 건조시키는 경우, 건조 기체 유량은 건조 챔버 내의 아세톤의 이슬점이 -5 내지 5℃이도록 설정될 수 있다. 이 건조한 건조 기체는 비교적 차가운 조건 하에서도 신속하게 증발하기 위한 강한 구동력을 제공한다. 50 내지 약 80㎏/시의 스프레이 용액 공급률을 위해, 건조 기체의 공급률은 약 400 내지 약 600㎥/시일 수 있다. 스프레이 용액의 큰 공급률(예컨대, 약 400 내지 500㎏/시의 공급률)을 위해, 건조 기체 공급률은 약 2000 내지 약 2500㎥/시일 수 있다. 이로 인해 비교적 높은 건조 기체 공급률 대 스프레이 용액 공급률이 초래된다. 바람직하게는, 비율은 4㎥/㎏ 이상, 더욱 바람직하게는 4.5㎥/㎏ 이상이다.

건조 기체는 실질적으로 임의의 기체일 수 있지만, 가연성 증기의 발화로 인해 화염 또는 폭발 위험성을 최소화시키고, 불활성 기체(예: 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤)가 사용되는 분산액 중의 약물, 농도-증가 중합체 또는 기타 물질의 원하지 않는 산화를 최소화시키는 기체일 수 있다. 또한, 입구에서 건조 챔버 내로 유입되는 건조 기체는 소량의 용매를 증기 형태로 함유할 수 있다. 다시 도 1을 참고하면, 스프레이 건조 장치는 용매 회수 시스템(48)을 추가로 포함하는 건조 기체 재순환 시스템(46)을 포함할 수 있다. 건조 기체 재순환 시스템(48)과 관련하여 아래에 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이, 건조 기체 중의 용매 증기의 양은 소적으로부터의 용매의 증발률에 영향을 미치며, 이로 인해 입자의 밀도에 영향을 끼치게 된다.

스프레이 용액의 온도는 전형적으로는 스프레이 용액의 성분들의 용해도 특성 및 안정성에 의해 측정된다. 일반적으로, 스프레이 용액은 약 0 내지 50℃의 온도에서 고정되며, 통상적으로는 실온 주위에서 유지된다. 온도는 용액 중의 약물 또는 중합체의 용해도를 개선시키기 위해 상승될 수 있다. 또한, 스프레이 용액의 온도는 승온에서 건조 공정에 추가 열을 제공하도록 설정되어 소적으로부터의 용매의 증발률을 추가로 증가시킬 수 있다. 온도는 필요하다면 스프레이 용액 중의 약물의 안정성을 개선시키기 위해 저하될 수 있다.

T_입구로서 언급되는 챔버의 입구에서의 건조 기체의 온도는 스프레이 용액 소적으로부터 용매의 증발을 구동시키도록 설정되지만, 이와 동시에 건조 챔버 내의 비교적 차가운 분위기를 유지시키도록 제어된다. 건조 기체는 통상적으로 건조 챔버 내로의 유입 용매를 증발시키는 에너지를 공급하도록 가열된다. 일반적으로, 건조 기체는 용매의 끓는점보다 높은 온도 T_입구로 가열될 수 있으며, 용매 끓는점보다 약 5 내지 약 150℃ 높을 수 있다. 예를 들면, 주위 조건에서 56℃의 끓는점을 갖는 용매 아세톤을 사용하여 스프레이 건조시키는 경우, T_입구에 대한 전형적인 온도는 건조 챔버를 약 1.035바아의 압력에서 작동하는 경우 60 내지 200℃이다. 실제적으로, 건조기 입구 내로 유입되는 건조 기체의 온도(T_입구)는 80℃ 초과, 90℃ 초과, 100℃ 초과일 수 있다.

T_입구의 최대 값에 대한 구속 사항들 중 한 세트는 스프레이 건조된 고체 무정형 분산액의 열적 성질이다. T_입구는 건조 기체에 대한 입구 주위에 존재하는 고체 무정형 분산액 입자를 분해시키지 않도록 충분하게 낮아야 한다. 일반적으로, T_입구는 고체 무정형 분산액의 융점보다 낮게 유지된다. T_입구에 대한 바람직한 최대 값은, 고체 무정형 분산액을 가열시킴으로써, 및 상기 고체 무정형 분산액이 예컨대 탈색되거나 또는 점착성을 갖게 됨으로써 분해되기 시작하는 온도를 측정함으로써 측정될 수 있다. T_입구는 이들 조건들이 발생하는 온도 미만으로 유지되는 것이 바람직하다. 전형적으로, T_입구는 200℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만이다. 하나의 실시양태에서, T_입구는 90 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 130℃이다.

스프레이 용액의 공급률은 여러 요인들, 예컨대 건조 기체 입구 온도(T_입구), 건조 기체 유량, 건조 챔버 및 분무기의 크기에 따라 달라질 것이다. 실제적으로, Niro PSD-2 스프레이 건조기를 사용하여 스프레이 건조시키는 경우 스프레이 용액의 공급률은 10 내지 85㎏/시, 더욱 바람직하게는 50 내지 75㎏/시일 수 있다. 본 발명은 스프레이 용액의 공급률이 증가됨에 따라 특정 유용성을 가지면, 이로 인해 생성물의 생산량이 증가하게 된다. 바람직한 실시양태에서, 스프레이 용액의 공급률은 50㎏/시 이상, 바람직하게는 100㎏/시 이상, 더욱 바람직하게는 200㎏/시 이상, 더욱더 바람직하게는 400㎏/시 이상이다. 하나의 실시양태에서, 스프레이 용액 공급률은 400 내지 600㎏/시일 수 있다.

스프레이 용액의 공급률은 T_입구와 관련하여 효과적인 스프레이 건조, 높은 생산 수율 및 우수한 입자 특성을 달성하도록 제어된다. 스프레이 용액의 공급률 및 T_입구에 대한 허용 가능한 범위는 건조 공정의 열역학에 의해 측정될 수 있으며, 이는 쉽게 정량화된다. 가열된 건조 기체의 열량 및 유량은 공지되어 있고; 스프레이 용액의 열량, 증발열 및 유량은 공지되어 있고; 건조 챔버로부터 그의 환경으로의 열 손실이 정량화 가능하다. 따라서, 입구 스트림(스프레이 용액 및 건조 기체)의 에너지 및 질량 균형은 공정의 출구 조건들에 대해 예측 가능하게 한다. 즉, 건조 챔버로부터 빠져 나오는 건조 기체의 출구 온도(T_출구로서 지칭됨), 및 건조 챔버 내의 건조 기체 중의 용매 증기 농도.

소정의 건조 챔버, 스프레이 용액 및 작동 파라미터 세트에 대한 질량 및 에너지 균형은 (건습구 습도계 챠트(psychrometric chart)와 유사한) 등온 챠트에 제시될 수 있다. 도 3은 Niro PSD-2 파일롯-규모 스프레이-건조기에 대한 등온 챠트의 예이다. 이 챠트는 16중량% 고체 및 84중량% 아세톤을 포함하는 스프레이 용액, 및 530㎥/시의 건조 기체 유량에 대한 것이다. 수평 축은 60℃ 내지 최대 180℃의 건조 기체의 입구 온도(T_입구)를 나타낸다. 수직 축은 스프레이 용액의 공급률(㎏/시)을 나타낸다. 사선의 실선은 일정한 건조 기체 출구 온도(T_출구)를 나타낸다. 사선의 대시선은 건조 기체 중의 용매의 일정한 이슬점(T_이슬점)을 나타낸다. 이 유형의 챠트는 소정의 스프레이 용액에 대한 소정의 건조 챔버의 가능한 출력을 측정하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 등온 챠트는 목적하는 양을 갖는 고체 무정형 분산액이 제조되는 작동 조건들의 범위를 규정하는데 사용될 수 있다.

더욱 상세하게 다시 도 3을 참고하면, 생성된 고체 무정형 분산액에 대한 여러 공정 조건들의 관계가 관찰될 수 있다. 스프레이 건조 공정에 대한 하나의 제한사항은 건조 기체 중의 용매 증기의 이슬점과 T_출구의 관계이다. 건조 기체 중의 용매 증기의 이슬점이 일단 T_출구를 초과하면, 건조 챔버 내의 건조 기체는 용매 증기 중에서 포화되며, 고체 무정형 분산액의 완전한 건조가 불가능하다. 사실상, 이 제한사항에 대한 접근조차도 불충분한 건조 시간 및/또는 거리로 인해 건조 챔버의 벽들을 가격하는 상당량의 스프레이 용액이 초래된다. 이 영역은 챠트에서 "낮은 수율-증가 잔여 용매" 구역으로서 표지화된다. 따라서, 스프레이 조건들은 이슬점이 실질적으로 T_출구 미만으로 유지하도록 선택되어야 한다. 바람직하게는, 이슬점은 적어도 T_출구보다 20 내지 30℃ 적다.

스프레이 건조 공정에 대한 다른 제한사항은 T_출구와 생성된 고체 무정형 분산액의 용융 온도와 유리전이온도 사이의 관계이다. T_출구가 용융 온도보다 높다면, 고체 무정형 분산액 입자는 건조 챔버 벽들과의 접촉에서 용융될 수 있으며, 이로 인해 불량한 수율이 나타난다. 또한, T_출구를 고체 무정형 분산액의 유리전이온도보다 낮게 유지하는 것이 바람직하다. 전술된 바와 같이, 고체 무정형 분산액의 약물의 이동성은 고체 무정형 분산액의 유리전이온도의 함수이다. 고체 무정형 분산액의 온도가 그의 유리전이온도보다 낮은 경우, 약물의 이동성은 낮으며, 약물은 중합체 전반에 걸쳐 무정형 상태로 균질하게 분산되어 잔존한다. 그러나, 고체 무정형 분산액이 지속적인 기간 동안 그의 유리전이온도보다 높다면, 약물의 이동성은 상기 기간 동안 높고, 약물은 분산액 중에 상 분리될 수 있으며, 궁극적으로 결정화될 수 있다. 따라서, 실질적으로 균질하고 실질적으로 무정형인 분산액은 T_출구가 고체 무정형 분산액의 유리전이온도보다 낮게 유지되는 경우의 결과와 거의 유사하다. 도 3을 참고하면, 고체 무정형 분산액의 유리전이온도는 약 30℃이다. 따라서, 50℃의 사선(T_출구로 표시됨) 미만의 영역은 비균질한 생성물이 초래되는 것으로 보인다. 바람직하게는, T_출구는 고체 무정형 분산액 입자의 T_g + 20℃(T_g+20℃) 미만이며, 바람직하게는 T_g 미만이다.

또한, 발명자들은 약 50중량% 이상의 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산액에서, T_출구는 일반적으로 고체 무정형 분산액 중의 잔여 용매의 밀도를 지칭하는 것을 밝혀냈다. 발명자들은 T_출구가 증가함에 따라 입자의 밀도는 감소함을 밝혀냈다. 어떠한 특정 이론에 구애됨 없이, 발명자들은 높은 건조 온도에서, 소적은 건조한 외부 "스킨(skin)"을 형성하는 것으로 생각한다. 이 스킨은 입자의 표면 구역을 구축한다. 소적 내의 온도가 높은 경우, 소적은 공동 구체 형상으로 건조하며, 이로 인해 저밀도를 나타낸다. 낮은 온도에서, 소적은 빨리 건조한 스킨을 형성하지 않으며, 스킨은 형성할 경우 증발 도중 더욱 조림한 입자들로 붕괴된다. 더욱 낮은 T_출구로서 반영한 바와 같이 건조 챔버 내의 온도를 저하시키면, 더욱 느리게 건조하게 되고 더욱 높은 밀도의 생성물을 나타낸다. 그러나, T_출구가 너무 낮으면, 고체 무정형 분산액 중의 잔여 용매 수준은 너무 높게 될 것이다. 다시 도 3을 참고하면, 10℃ 초과의 T_출구 위의 면적은 고체 무정형 분산액 중의 증가된 잔여 용매로 인해 "낮은 수율"로서 표지화된다. 일반적으로, T_출구가 용매 이슬점보다 높게 용매 끓는점보다 낮게, 바람직하게는 용매 끓는점보다 약 5 내지 약 25℃ 미만, 더욱 바람직하게는 용매 끓는점보다 약 10 내지 약 20℃ 미만으로 유지하는 것이 바람직하다.

실제적으로, 건조 기체의 공급률, 챔버 내의 압력 및 스프레이 용액의 열은 전형적으로 좁은 범위 내에서 미리 결정된다. 따라서, 스프레이 용액의 공급률 및 건조 기체의 온도(T_입구)는 전술된 바와 같이 만족스러운 T_출구를 얻도록 제어된다. 다시 도 3을 참고하면, 도 3에 의해 나타낸 건조기의 작동의 최적의 영역은 50℃의 T_출구등온 라인과 30℃의 T_출구등온 라인 사이의 사선 대역이다. 따라서, T_입구 및 스프레이 용액의 공급률은 이 대역 내에서 T_출구에 도달하도록 제어된다. 건조 챔버의 열 용량을 최대화하기 위해, 조건은 대역의 높은 입구 온도(T_입구) 및 높은 스프레이 용액 공급률 코너에서 작동하도록 선택된다. 그러나, 입자의 밀도는 종종 건조 기체 대 스프레이 용액 공급률의 비율이 증가함에 따라 증가한다. 따라서, 이는 소정의 T_출구에 대한 대역의 더욱 낮은 좌측 코너(즉, 더욱 낮은 스프레이 용액 공급률 및 더욱 낮은 T_입구)에서 작동하도록 하는 것이 바람직할 수 있지만, 이는 건조 챔버를 통한 공급 용액의 최적의 출력을 초래하지는 않는다. 이는 더욱 낮은 T_이슬점를 초래하며, 이로 인해 건조기 건조 기체가 초래된다. 도 3에서, T_이슬점가 -5 내지 5℃인 구성으로 작동하면, 조밀하고(＜10cc/g의 비체적) 낮은 잔여 용매(＜10중량%)를 갖는 균질한 고체 무정형 분산액이 수득된다. 또한, 앞서 논의된 바와 같이, T_입구는 또한 건조 챔버 내의 임의의 과도한 고온 표면에서 스프레이-건조된 생성물의 국지적인 용융, 챠링(charring) 또는 연소로 인해 건조 챔버 내의 고체 무정형 분산액의 축적이 감소되면 온화하게 될 수 있다.

2. 스프레이 건조 장비

a. 분무기

스프레이 용액은 분무기를 통해 건조 챔버 내에 공급되어 작은 소적을 형성한다. 작은 소적이 형성되면, 표면적 대 체적의 비율이 높아지며, 이로 인해 용매의 증발을 돕게 된다. 일반적으로, 용매의 신속한 증발을 달성하기 위해, 스프레이-건조 공정 도중 형성된 소적의 크기는 직경 약 500㎛ 미만, 바람직하게는 약 300㎛ 미만인 것이 바람직하다. 소적 크기는 일반적으로 1 내지 500㎛이되, 5 내지 200㎛이 더욱 전형적이다. 분무기의 예로는 압력 노즐, 회전 분무기 및 2-유동 노즐이 포함된다. 균질한 고체 무정형 분산액을 형성하는데 사용하기 위한 분무기를 선택하는 경우, 스프레이 용액의 목적하는 공급률, 최대의 허용 가능한 액체 압력, 및 스프레이 용액의 점도 및 표면 장력을 비롯한 여러 요인들이 고려되어야 한다. 이들 요인들과 소적 크기 및 소적 크기 분포에 대한 이들의 영향력 사이의 관계는 당해 분야에 잘 공지되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 분무기는 압력 노즐이다. "압력 노즐"이란 약 10체적% 미만의 소적들이 약 1㎛ 미만의 크기를 가지면서 10㎛ 이상의 평균 소적 직경을 갖는 소적들을 생성하는 분무기를 의미한다. 일반적으로, 적절하게 크기가 선별되고 디자인된 압력 노즐은 스프레이 용액이 목적하는 속도에서 노즐을 통해 펌핑될 때 10 내지 100㎛ 범위의 소적들을 생성하는 것이다. 따라서, 예를 들면 400g/분의 스프레이 용액을 PSD-1 건조기로 전달하려고 하는 경우, 노즐은 목적하는 평균 소적 크기를 달성하기 위한 용액의 점도와 유량에 부합되도록 선택되어야 한다. 노즐이 너무 크면, 목적하는 유량에서 작동할 때 너무 큰 소적 크기가 전달될 것이다. 이는 스프레이 용액의 점도가 높을수록 특히 그러한데, 이는 용액 점도가 분무기의 성능에 직접적으로 영향을 미치기 때문이다. 점도가 증가함에 따라, 소적 크기는 증가하고, 스프레이 용액의 일정한 유량에 대해 노즐 압력은 감소한다. 너무 큰 소적들은 건조 속도를 너무 느리게 하며, 이로 인해 비균질한 분산액이 수득될 수 있거나, 또는 스프레이-건조기 벽에 도달되는 경우에 여전히 유체로 존재한다면, 소적들은 건조 벽에 들러붙거나 이를 코팅할 수도 있으며, 이로 인해 목적하는 생성물이 낮은 수율로 수득되거나 전혀 수득되지 못하게 된다. 이러한 경우, 스프레이-건조 챔버의 높이는 건조 챔버 또는 수거 원뿔의 벽들에 충돌하기 전에 소적이 이동하는 증가된 최소 거리를 제공하도록 증가될 수 있다. 이러한 변형된 스프레이-건조 장치는 더욱 큰 소적들을 생성시키는 분무 수단의 사용을 허용한다. 이러한 변형된 스프레이-건조 장치에 대한 상세한 내용은 아래 기재되고 있다. 너무 작은 노즐을 사용하면, 원하지 않게 작은 소적이 수득되거나, 또는 특히 고점도 공급 용액의 경우 목적하는 유량을 달성하기 위해 허용될 수 없을 정도로 높은 펌프 압력이 필요할 수 있다.

압력 노즐의 특히 바람직한 유형은 원뿔의 형태의 배출 오리피스를 갖는 것이다. 이러한 압력 노즐은 도 4에서 조립체 형태로 제시된다. 압력 노즐(50)은 스프레이 용액 공급물을 수용하기 위해 상부에 위치하는 입구 오리피스(도시되어 있지 않음), 및 액체 소적을 스프레이 챔버(28) 내에 스프레이시키기 위해 하부(52)에 위치하는 배출 오리피스를 갖는다. 도 4는 하우징(54), 가스킷(56), 회전(swirl) 챔버(58), 오리피스 인서트(60) 및 노즐 몸체(62)를 포함하는 압력 최전 노즐을 도시하고 있다. 도 5는 예시적인 노즐 몸체(62)의 단면을 도시하고 있다. 배출 오리피스(52)에 인접한 노즐 몸체(62)의 내부 테이퍼링된(tapered) 벽(64)은 스프레이된 소적의 원뿔 각에 해당하는 원뿔 형상을 한정한다. 이러한 원뿔 형상은 배출 오리피스(52)에 인접한 노즐(66)의 외면에 건조한 고체 물질의 축적을 감소시키는 이점을 갖는다. 이러한 원뿔 형상이 한정되는 내부 벽을 갖는 예시적인 압력 노즐로는 DELAVAN SDX Cone Face 노즐(미국 사우스캐롤라이나주 뱀버그 소재의 델라반 인코포레이티드(Delavan, Inc.))이 있다. 압력 노즐은 당해 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이 회전 압력 노즐일 수 있다. 도 4 및 5에 제시된 바와 같은 이러한 압력 노즐은, 스프레이 용액의 공동 "원뿔"을 용액 필름 또는 시이트 형태로 생성시켜서 공동 원뿔 형상 소적 연무로 분무되는 회전 챔버를 포함한다.

거의 대부분의 분무기들은 스프레이 용액을 크기별로 분포되는 소적들로 분무시킨다. 분무기에 의해 발생된 소적들의 크기 분포는 용융-왁스 및 냉동-적하 기술과 같은 기계적 기술; 하전선 및 열선 기술과 같은 전기적 기술; 및 사진술 및 광-산란 기술과 같은 광학적 기술을 비롯한 여러 기술들에 의해 측정될 수 있다. 분무기에 의해 발생된 소적 크기 분포를 측정하기 위한 예시적인 장치로는, 미국 메사츄세츠주 프레밍햄 소재의 맬버른 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd.)로부터 입수 가능한 맬버른 입자 크기 분석기(Malvern Particle Size Analyzer), 및 미네소타주 쇼어뷰 소재의 TSI 인코포레이티드(TSI, Inc.)로부터 입수 가능한 도플러 입자 분석기(Doppler Particle Analyzer)가 포함된다. 이러한 기기를 이용하여 소적 크기 및 소적 크기 분포를 측정하는데 이용되는 원리에 대한 추가의 세부사항은 문헌 [Lefebvre, Atomization and Sprays (1989)]에서 찾아볼 수 있다.

소적 크기 분석기를 사용하여 수득된 데이터는 소적의 여러 특징적인 직경을 측정하는데 사용될 수 있다. 이들 중 하나는 동일하거나 더 작은 직경을 갖는 소적들을 함유하는 전체 액체 체적의 10%를 구성하는 소적들의 직경에 상응하는 소적 직경인 D₁₀이다. 즉, D₁₀이 1㎛인 경우, 소적들의 10체적%가 1㎛ 이하의 직경을 갖는다. 따라서, 분무 수단은 D₁₀이 약 1㎛보다 크도록, 즉, 소적들의 90체적%가 약 1㎛보다 큰 직경을 갖도록 소적을 생성하는 것이 바람직하다. 이 요건은 고형화된 생성물 중 미분들(즉, 1㎛ 미만의 직경을 갖는 입자)의 수를 확실하게 최소화한다. 바람직하게는, D₁₀은 약 10㎛보다 크고, 더욱 바람직하게는 약 15㎛보다 크다.

분무 수단에 의해 생성된 소적들의 또 다른 유용한 특징적인 직경은 D₉₀으로서, 이는 동일하거나 더 작은 직경을 갖는 소적들을 함유하는 전체 액체 체적의 90%를 구성하는 소적들의 직경에 상응하는 소적 직경이다. 즉, D₉₀이 100㎛인 경우, 소적들의 90체적%가 100㎛ 이하의 직경을 갖는다. 본 발명의 기술을 이용하여 실질적으로 균질하고 실질적으로 무정형인 분산액을 생성하기 위해, D₉₀는 약 300㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 미만이어야 한다. D₉₀이 너무 높으면, 더욱 큰 입자들의 건조 속도가 너무 느려져 비균질한 분산액이 수득될 수 있거나, 또는 스프레이 건조기 벽에 도달하는 경우에 여전히 유체이면, 더욱 큰 소적들은 앞서 지적한 바와 같이 건조 벽에 들러붙거나 이를 코팅할 수도 있다.

또 다른 유용한 파라미터는 다음과 같이 정의되는 "스팬"이다.

상기 식에서,

D₅₀은 동일하거나 더 작은 직경을 갖는 소적들을 함유하는 전체 액체 체적의 50%를 구성하는 소적들의 직경에 상응하는 직경이고,

D₉₀ 및 D₁₀은 상기한 바와 같이 정의된다.

당해 분야에서 때때로 상대 스팬 인자(Relative Span Factor) 또는 RSF로 지칭되는 스팬은 소적 크기 분포의 균일성을 나타내는 무단위 파라미터이다. 일반적으로, 스팬이 낮을수록, 분무 수단에 의해 생성된 소적 크기 분포는 더욱 좁고, 이는 다시 일반적으로 건조된 입자에 대한 더욱 좁은 입자 크기 분포를 초래하며, 이로 인해 개선된 유동 특성이 나타난다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 생성된 소적의 스팬은 약 3 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 미만, 가장 바람직하게는 약 1.5 미만이다.

건조 챔버 내에서 생성된 고체 무정형 분산액 입자들의 크기는 일반적으로 분무기에 의해 생성된 소적의 크기보다 다소 작다. 전형적으로, 고체 무정형 분산액 입자들의 특징적인 직경은 소적들의 특징적인 직경의 약 80%이다. 불량한 유동 특징들로 인해 작은 무정형 분산액 입자를 피하고자 하기 때문에, 노즐은 전형적으로는 스프레이 건조 장치 내에서 충분히 건조될 수 있는 가장 큰 소적 크기들을 생산하도록 선택된다.

앞서 지적한 바와 같이, 분무기의 선택은 사용되는 스프레이-건조 장치의 규모에 따라 달라질 것이다. 용매-함유 공급물 약 5 내지 400g/분을 스프레이할 수 있는 Niro PSD-1과 같은 더욱 작은 규모의 장치의 경우, 적합한 분무기의 예로는 미국 일리노이주 휘튼 소재의 스프레잉 시스템즈(Spraying Systems)에서 시판하는 SK 및 TX 스프레이 건조 노즐 시리즈; 영국 케시르 위드네스 소재의 델라반 LTV(Delavan LTV)에서 시판하는 WG 시리즈; 및 독일 운터시마우 소재의 두젠 슐리크 게엠베하(Dusen Schlick GMBH)에서 시판하는 모델 121 노즐이 포함된다. 용매-함유 공급물 약 25 내지 600㎏/시를 스프레이할 수 있는 더욱 큰 규모의 장치의 경우, 예시적인 분무기로는 델라반 LTV에서 시판하는 SDX 및 SDX III 노즐, 및 스프레잉 시스템즈 SB 시리즈가 포함된다.

다수의 경우에, 스프레이 용액은 가압 하에 분무기로 전달된다. 필요한 압력은 압력 노즐의 디자인, 노즐 오리피스의 크기, 용매-함유 공급물의 점도 및 기타 특성, 및 목적하는 소적 크기 및 크기 분포에 의해 결정된다. 일반적으로, 공급물 압력은 1 내지 500바아 또는 그 이상이어야 하며, 2 내지 100바아가 더욱 전형적이다. 분무기로서 압력 노즐을 사용하는 PSD-2 스프레이 건조기에서, 노즐 압력은 50 내지 약 90㎏/시의 공급 유량에서 40 내지 55바아일 수 있다. 분무기로서 압력 노즐을 사용하는 PSD-5 스프레이 건조기에서, 노즐 압력은 약 400 내지 약 500㎏/시의 스프레이 용액 공급 유량에서 140 내지 210바아일 수 있다.

압력 노즐을 사용하는 경우, 스프레이 용액을 분무기로 보내는 펌프는 낮은 펄스를 갖는 목적하는 공급률에서 충분한 압력을 생성시킬 수 있어야 한다. 예시적인 펌프로는 포지티브 배수 격판 펌프(positive displacement diaphragm pump) 및 피스톤 펌프가 포함된다. 도 1을 다시 참고하면, 폄프(26)는 독일 노더스테트 소재의 브란 + 레우베 게엠베하(Bran + Leubbe GmbH)로부터 입수 가능한 포지티브 배수 격판 펌프 모델 VED일 수 있다.

b. 기체 분산기

스프레이 건조 장치는 건조 기체를 소적과 혼합시키기 위한 기체 분산기를 또한 포함한다. 기체 분산기는, 모든 소적이 스프레이 챔버 내 및 분무기 상의 생성물 축적을 최소화하는 방식으로, 새로이 도입된 건조 기체가 분무된 스프레이 소적과 충분하게 혼합되어 증발하되도록 디자인된다. 따라서, 기체 분산기는 분무기 스프레이 패턴, 건조 기체 유량 및 건조 챔버 치수를 염두에 두고 디자인된다.

도 1은 기체 분산기(32)를 개략적으로 도시하고 있다. 도 6은 건조 챔버(100)의 개략적 단면을 도시하며, 이는 건조 챔버(100) 내 및 건조 챔버 상부(104) 아래에 위치하는 기체-분산 수단(102)을 포함한다. 건조 기체는 챔버(108) 내에 유입되고 플레이트(112) 내의 개구부(110)를 관통한다. 기체-분산 수단(102)은, 도 6의 상부에 아래를 향하는 여러 개의 화살표에 의해 개략적으로 제시된 바와 같이, 초기에 일반적으로 분무 수단(106)의 축에 평행하고 장치의 직경을 비교적 고루 가로질러 분배되도록 건조 기체를 챔버(100) 내에 도입되게 한다. 기체 분산기의 세부사항은 참고로 본원에 인용하는 2002년 2월 2일자로 출원된 통상 양도된 미국 가특허출원 제 60/354,080 호(PC23195)에 더욱 완전하게 기재되어 있다. 다르게는, 미국 매릴랜드주 콜롬비아 소재의 니로 인코포레이티드(Niro, Inc.)로부터 입수 가능한 DPH 기체 분산기가 사용될 수 있다.

c. 건조 챔버

건조 챔버의 크기 및 형상은, 챔버의 임의의 표면을 충돌시키기 전에 스프레이 용액 소적을 충분하게 증발시키며 생성물이 효과적으로 수거되도록 디자인된다. 도 7을 참고하면, 전형적으로 건조 챔버는 원통형 상부(140) 및 저부 수거 원뿔(142)을 갖는다. 일반적으로 분무기와 건조 챔버의 내부면 사이의 거리는, 증발될 수 있는 소적의 크기를 제한하며, 다시 건조 챔버와 수거 원뿔의 측벽에서의 과도한 물질 축적 없이 형성될 수 있는 생성물 입자의 양을 한정한다.

건조 챔버의 원통형 상부(140)의 높이(H)는 건조 챔버의 저부를 충돌하기 전에 증발하기에 충분한 시간을 분무 소적에 허용하는데 충분한 크기이어야 한다. 소적이 건조 챔버의 벽 또는 수거 원뿔의 벽에 충돌하기 전에 이동하는데 충분한 최소 거리를 제공하는 건조 챔버 상부의 높이(H)는, (1) 용매-함유 공급물의 건조 특성, (2) 스프레이-건조기에 유입되는 용매-함유 공급물 및 건조 기체의 유량, (3) 건조 기체의 입구 온도, (4) 소적 크기 및 소적 크기 분포, (5) 스프레이-건조기에서의 물질의 평균 체류 시간, (6) 건조 챔버 내의 기체 순환 패턴, 및 (7) 분무 패턴을 비롯한 여러 요인들의 함수이다. 500㎥/시의 건조 기체 유동에서, 약 1m 초과의 높이(H)가 일반적으로 바람직하다. 높이는 부분적으로 선택된 특정 기체 분산기에 의존한다. 도 6에 도시된 기체 분산기에서, 통상 양도된 미국 가특허출원 제 60/354,080 호에 더욱 완전하게 기재되어 있는 바와 같이, 더욱 큰 높이(H)가 요구된다.

소적이 건조 장치의 표면에 충돌하기 전에 이동하는 최소 거리를 결정하는데 있어서 건조 챔버의 높이가 중요하지만, 건조 장치의 체적도 또한 중요하다. 스프레이-건조기의 용량은 부분적으로는 스프레이 용액의 공급률을 건조 기체의 온도와 유량에 맞춤으로써 결정된다. 전술된 바와 같이, 건조 기체의 온도와 유량은 스프레이 용액을 증발시키기에 충분한 열이 스프레이-건조 장치에 전달되도록 충분하게 높아야 한다. 따라서, 스프레이 용액의 유량이 증가됨에 따라, 목적 생성물이 생성되기에 충분한 에너지를 제공하기 위해 건조 기체의 유량 및/또는 온도도 증가되어야 한다. 건조 기체의 허용 가능한 온도는 종종 스프레이 용액 중에 존재하는 약물의 화학적 안정성에 의해 제한되기 때문에, 흔히는 건조 기체 유량을 증가시켜 스프레이-건조 장치의 증가된 용량(즉, 스프레이 용액의 증가된 공급률)을 제공한다. 소정의 체적을 갖는 건조 장치의 경우, 건조 기체 유량의 증가는 건조기 내 소적 또는 입자들의 평균 체류 시간에서의 감소를 초래할 것이며, 이로 인해 비록 건조 챔버가 종래 건조기보다 큰 높이를 갖더라도 스프레이-건조기 내의 표면에 충돌하기 전에 소적으로부터 용매를 증발시켜 고체 입자를 형성하는데 있어서는 불충분한 시간이 초래될 수 있다. 그 결과, 소적이 건조기의 내면에 충돌할 때까지 소적을 충분히 건조시켜 물질의 축적을 방지하도록 건조기의 체적이 충분하게 커야 한다.

이 건조 시간은, 건조 챔버의 체적 대 건조 장치에 공급되는 건조 기체의 체적 유량의 비율로서 정의되거나, 또는 하기 식으로 나타내는 "평균 체류 시간"(τ)로서 고려될 수 있다.

상기 식에서,

V _건조기 는 건조 챔버의 체적이고,

G는 건조 챔버에 공급되는 건조 기체의 체적 유량이다.

건조기의 체적은 건조 챔버(110)와 수거 원뿔(112)의 체적의 합이다. 직경(D), 건조 챔버의 높이(H) 및 수거 원뿔의 높이(L)를 갖는 원통형 스프레이-건조 장치의 경우, 건조기의 체적 V _건조기 는 다음과 같이 제시된다.

발명자들은 소적이 스프레이-건조기 내 표면에 충돌하기 전에 충분한 건조 시간을 확실하게 갖기 위해서는 평균 체류 시간이 10초 이상 되어야 한다고 결정하였다; 더욱 바람직하게, 평균 체류 시간은 15초 이상, 가장 바람직하게는 20초 이상이다.

예를 들면, 0.25㎥/초의 건조 기체 체적 유량 및 20초의 평균 체류 시간의 경우, 스프레이-건조 장치의 필요한 체적은 다음 식과 같이 계산할 수 있다.

V _건조기 = τ·G = 20초·0.25㎥/초 = 5㎥.

따라서, 5㎥의 체적, 2.3 m의 높이(H), 및 60°원뿔 각(114)의 수거 원뿔(112)(수거 원뿔(112)의 높이(L)가 건조 챔버의 직경(D)과 동일하거나, 또는 L = D임을 의미함)을 갖는 스프레이-건조기의 경우, 스프레이-건조 챔버의 필요한 직경(D)은 상기 식으로부터 다음 식과 같이 계산할 수 있다.

또는, D = 1.5 m.

스프레이-건조기의 직경이 1.5m 이상이면, 건조기에서의 입자의 평균 체류 시간은 20초 이상일 것이며, 분무기에 의해 생성된 소적은, 이들이 건조기의 표면에 충돌할 때까지, 건조 챔버의 벽 및 수거 원뿔의 벽에 대한 물질의 축적의 최소화, 소적의 적절한 높이와 직경, 분무 패턴 및 기체 유동 패턴이 되도록 충분히 건조할 수 있다.

건조 챔버의 종횡비는 챔버의 직경(D)에 의해 나누어 진 건조 챔버의 상부(140)의 높이(H)의 비율이다. 예를 들면, 건조 챔버가 2.6m의 높이(H) 및 1.2m의 직경(D)을 갖는다면, 건조 챔버는 2.6/1.2=2.2의 종횡비를 갖는다. 일반적으로, 건조 챔버의 종횡비는 약 0.9 내지 약 2.5로 변할 수 있다. 니로 인코포레이티드로부터 입수 가능한 기체 DPH 기체 분산기에서, 약 1 내지 1.2의 종횡비는 잘 작동하지만, 도 6에 제시된 기체 분산기에서는, 약 2 이상의 더욱 큰 종횡비가 요구된다. 수거 원뿔의 원뿔 각(114)은 효과적인 생성물 수거를 달성하도록 선택된다. 원뿔 각(114)은 약 30 내지 약 70°, 바람직하게는 40 내지 약 60°으로 변할 수 있다.

하나의 실시양태에서, 10 내지 약 90㎏/시의 스프레이 용액 공급률이 가능한 건조 챔버는, 약 2.6m의 높이(H), 약 1.2m의 직경, 2.2의 종횡비, 약 60℃의 원뿔 각, 약 1.3m의 원뿔 높이(L), 및 약 400 내지 약 550㎥/시의 기체 유량에서의 약 30 내지 35초의 기체 체류 시간을 갖는다. 다른 실시양태에서, 400 내지 약 500㎏/시의 스프레이 용액 공급률이 가능한 건조 챔버는, 약 2.7m의 높이(H), 약 2.6m의 직경(D), 약 1의 종횡비, 약 40℃의 원뿔 각, 약 3.7m의 원뿔 높이(L), 및 약 2000 내지 2500㎥/시의 기체 유량에서의 약 30 내지 35초의 기체 체류 시간을 갖는다.

c. 고체 무정형 분산액의 수거

도 1을 다시 참고하면, 고체 무정형 분산액 입자는 스프레이 건조 챔버(28)을 빠져 나오고, 폐기 건조 기체와 함께 하나 이상의 생성물 수거기에 전송된다. 예시적인 생성물 수거기로는 사이클론, 백 하우스 및 더스트 수거기가 포함된다. 예를 들면, 도 1에 제시된 시스템에서, 사이클론(38)은 고체 무정형 분산액 입자의 대부분을 수거한다. 고체 무정형 분산액 입자는 한 쌍의 밸브(120 및 122)를 통해 사이클론(38)을 빠져 나오고, 드럼과 같은 콘테이너(124) 내에 수거된다. 사이클론(38)은 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이 입자를 사이클론(38) 내에서 진탕시키도록 진동기(도시되어 있지 않음) 또는 기타 기계 장치를 포함하여서 사이클론(38)으로부터의 물질 제거의 효율을 개선시킬 수 있다. 폐기 건조 기체는 사이클론(38)을 빠져 나와 백 하우스(126)를 관통하며, 여기서 사이클론(38)을 우회한 작고 미세한 입자를 수거하게 된다.

d. 건조 기체의 재순환

스프레이 건조 공정이 다량의 건조 기체를 사용하기 때문에, 흔히는 건조 기체를 재순환시키는 것이 요구된다. 도 1을 다시 참고하면, 스프레이 건조 시스템은 선택적으로는 건조 챔버 출구(36)로부터 건조 기체를 재순환시키기 위한 건조 챔버 입구(32)까지 폐쇄 루프를 형성하는 건조 기체 재순환 시스템(46)을 포함할 수 있다. 건조 기체 재순환 시스템은, 건조 기체를 용매 회수 시스템(48)으로 보내는 백 하우스(126)에 이어지는 취입기(128)를 포함한다. 예시적인 용매 회수 시스템은 응축기, 습윤-기체 스크러버(scrubber), 반투과 가능한 막, 흡수, 생물학적기체 스트러버, 흡착, 및 점적(trickle) 베드 반응기를 포함한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 용매 회수 시스템은 응축기(130)이다. 응축기(130)는 건조 기체를 냉각시켜 용매를 제거한다. 그 다음, 건조 기체는 가공 가열기(132)로 진행되며, 여기서 상기 건조 기체는 가열되어 목적하는 입구 온도(T_입구)에 도달된다. 그 다음, 다른 취입기(134)는 건조 기체를 기체 분산기(32) 내에 보내며, 이로 인해 건조 기체는 입구(34)를 통해 건조 챔버(28) 내에 유입될 수 있다. 재순환 루프(46)는 재순환된 건조 기체를 통기시키는 출구(136), 및 건조 기체를 재순환 루프로의 첨가를 허용하는 입구(138)를 또한 포함한다.

용매 제거 시스템(48)에서, 응축기(130)는 아틀라스 인더스트리얼 매뉴팩츄링(Atlas Industrial Manufacturing)(미국 뉴져지주 클리프톤)과 같은 여러 공급원으로부터 입수 가능한 쉘 및 튜브 열 교환기이다. 전형적인 응축기 출구 온도는 약 -30 내지 약 15℃이며, 이는 용매의 빙점에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 용매로서 아세톤을 사용하는 경우, 응축 출구 온도는 -30 내지 0℃, 바람직하게는 -25 내지 -5℃이다. 응축기는 전형적으로 응축기가 단지 건조 기체로부터 용매 증기의 일부만을 제거하도록 출구 온도에서 작동한다. 예를 들면, 용매 아세톤을 사용하는 경우, 응축기 온도는 응축기를 빠져 나오는 건조 기체가 약 5 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 30중량%의 아세톤 상대 증기 증기를 갖도록 설정될 수 있다. 다르게는, 응축기를 빠져 나오는 건조 기체 중의 아세톤의 이슬점은 약 -20 내지 약 25℃, 더욱 바람직하게는 약 -5 내지 약 20℃일 수 있다.

발명자들은, 소량의 잔여 용매 증기를 건조 기체 중에 보유시키면, 생성된 스프레이 건조된 분산액의 물리적 성질이 개선될 수 있다. 이는 통상적인 지식에서 건조 기체가 용매의 신속한 증발을 달성하는데 있어서 가능한 건조해야 하기 때문에 놀라운 결과이다. 특히, 소량의 용매를 함유하는 건조 기체를 사용하면, 건조 챔버를 빠져 나온 고체 무정형 분산액 입자의 비체적 및 잔여 용매가 되지만, 여전히 균질한 고체 무정형 분산액이 생성된다. 바람직하게는, 건조 기체 중의 용매 증기의 양은 5 내지 약 50중량%이다.

다르게는, 건조 기체 중의 용매 증기의 양이 용매 제거 시스템의 효율의 함수이기 때문에, 용매 제거 시스템은 재순환된 건조 기체를 사용하여 용매 제거 시스템으로부터 소량의 용매가 빠져 나오게 허용하도록 작동할 수 있다. 예를 들면, 도 1에 도시된 건조 기체 재순환 시스템에서, 응축기는 소량의 용매 증기를 응축기를 통과시키게 하는 온도에서 작동할 수 있다. 아세톤계 스프레이 용액에 대한 약 -5 내지 약 5℃의 응축기 출구 온도는 건조 기체 중의 충분한 양의 용매 증기를 초래한다. 그러나, 건조 기체 중에 너무 많은 용매 증기를 포함하지 않도록 주의해야 하는데, 이는, 건조 기체 중의 더욱 높은 양의 용매 증기에서 고체 무정형 분산액 중의 잔여 용매가 증가하기 시작하여서, 소적의 더욱 작은 효율의 건조에 대응하며 궁극적으로 건조 기체가 용매 증기로 점차 포화되는 경우에 전혀 건조해지지 않기 때문이다.

어떠한 이론에 구애되지 않으면서, 발명자들은 건조 기체 중의 소량의 용매 증기의 존재가 하기 효과들 중 하나 또는 이들 모두에 의해 건조를 개선시킬 수 있는 것으로 생각한다. 첫째, 건조 기체 중의 용매 증기는 (앞서 논의된 바와 같이) 스킨의 형성을 지연시킴으로써 스프레이 용액의 소적들을 더욱 균일하게 건조시킬 수 있다. 둘째, 용매 증기는 그의 건조 기체보다 높은 열량으로 인해 동일한 온도에서 건조한 건조 기체의 동일한 유동과 비교할 때 소정의 온도 및 유동에 대해 더욱 많은 열 에너지를 건조 챔버 내에 제공할 수 있다. 상기 둘 다의 경우, 소량의 용매 증기를 건조 기체에 첨가하면, 잔여 용매가 감소되고, 건조 챔버를 빠져 나오는 고체 무정형 분산액 입자의 비체적이 감소된다.

약물

"약물"이란 용어는 통상적인 것으로서, 동물, 특히 인간에게 투여할 경우 유리한 예방 및/또는 치료 성질을 갖는 화합물을 지칭한다. 저-용해도 약물이 본 발명에 사용하기에 바람직한 부류이지만, 본 발명으로부터 이익을 얻기 위해 약물이 저-용해도 약물일 필요는 없다. 그럼에도 불구하고, 바람직한 사용 환경에서 상당한 용해도를 나타내는 약물도, 치료 효과에 필요한 투여량의 크기를 감소시키거나 또는 약물 효과의 신속한 개시가 필요한 경우에 약물 흡수 속도를 증가시킨다면, 본 발명에 의해 가능해진 증가된 용해도/생체이용률로부터 이익을 얻을 수 있다.

바람직하게는, 상기 약물은 "저-용해도 약물"이며, 이는 약물이 "실질적으로 수-불용성"이거나, 즉 약물이 생리학적으로 적절한 pH(예를 들면, pH 1 내지 8)에서 0.01㎎/㎖ 미만의 최소 수-용해도를 갖거나, 또는 "약간 수용성", 즉 약 1 내지 2㎎/㎖까지의 수-용해도를 갖거나 또는 낮거나 중간 정도의 수-용해도를 가져서 약 1㎎/㎖로부터 높게는 약 20 내지 40㎎/㎖까지의 수-용해도를 가질 수 있음을 의미한다. 본 발명은 약물의 용해도가 감소함에 따라 더욱 큰 유용성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 10㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저-용해도 약물에 바람직하고, 1㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저-용해도 약물에 더욱 바람직하며, 0.1㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 저-용해도 약물에 더욱더 바람직하다. 일반적으로, 상기 약물은 10㎖보다 큰 투여량-대-수용해도 비율, 더욱 전형적으로는 100㎖보다 큰 용량-대-수용해도 비율을 갖는다고 할 수 있으며, 이때 상기 약물 용해도(㎎/㎖)는 USP 모의실험(simulated) 위장관 완충제를 포함하는 임의의 생리학적으로 적절한 수용액(예를 들면, 1 내지 8의 pH 값을 갖는 수용액)에서 관찰한 최소 값이며, 상기 투여량은 ㎎으로 표시된다. 따라서, 투여량-대-수용해도 비율은 투여량(㎎)을 용해도(㎎/㎖)로 나누어 계산될 수 있다.

바람직한 부류의 약물로는 고혈압치료제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당-저하제, 울혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, 베타 차단제, 소염제, 정신병치료제, 인지기능 강화제, 콜레스테롤-저하제, 동맥경화 치료제, 비만치료제, 자가면역 장애 치료제, 발기불능 치료제, 항균제, 항진균제, 최면제, 파킨슨병 치료제, 알츠하이머병 치료제, 항생물질, 항우울제, 항바이러스제, 글라이코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스터 전이 단백질 억제제가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

명명된 각각의 약물은 약물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. "약학적으로 허용 가능한 형태"는 입체이성체, 입체이성체 혼합물, 거울상이성체, 용매화물, 수산화물, 이종동형체(isomorph), 다형체, 의사형체(pseudomorph), 중성 형태, 염 형태 및 전구약물을 비롯한 임의의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 변형체를 의미한다. 고혈압치료제의 특정 예로는 프라조신, 니페디핀, 암로디핀 베실레이트, 트리마조신 및 독사조신이 포함되고; 혈당 저하제의 특정 예는 글리피지드 및 클로르프로파미드이고; 발기불능 치료제의 특정 예는 실데나필 및 실데나필 시트레이트이고; 항종양제의 특정 예로는 클로르암부실, 로무스틴 및 에키노마이신이 포함되며; 이미다졸-형 항종양제의 특정 예는 튜뷸라졸이고; 고콜로스테롤혈증 치료제의 특정 예는 아토르바스타틴 칼슘이고; 불안완화제의 특정 예로는 하이드록시진 하이드로클로라이드 및 독세핀 하이드로클로라이드가 포함되고; 소염제의 특정 예로는 베타메타손, 프레드니솔론, 아스피린, 피록시캄, 발데콕시브, 카프로펜, 셀레콕시브, 플루르비프로펜 및 (+)-N-[4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일]-N-하이드록시유레아가 포함되며; 바비튜레이트(barbiturate)의 특정 예는 페노바비탈이고; 항바이러스제의 특정 예로는 어사이클로비르, 넬피나비르 및 비라졸이 포함되고; 바이타민/영양제의 특정 예로는 레티놀 및 바이타민 E가 포함되고; 베타 차단제의 특정 예로는 티몰올 및 나돌올이 포함되고; 구토제의 특정 예는 아포모핀이고; 이뇨제의 특정 예로는 클로르탈리돈 및 스피로노락톤이 포함되고; 항응고제의 특정 예는 디큐마롤이고; 강심제의 특정 예로는 디곡신 및 디기톡신이 포함되고; 안드로겐의 특정 예로는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론이 포함되고; 무기 코르티코이드의 특정 예는 데속시코르티코스테론이고; 스테로이드계 최면제/마취제의 특정 예는 알팍살론이고; 동화약물(anabolic agent)의 특정 예로는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론이 포함되며; 항우울제의 특정 예로는 설피라이드, [3,6-다이메틸-2-(2,4,6-트라이메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-다이메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트라이메틸페녹시)피리딘, 피록시딘, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신 및 서트랄린이 포함되고; 항생제의 특정 예로는 카베니실린 인다닐소듐, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 트롤레안도마이신, 독시실린 하이클레이트, 암피실린 및 페니실린 G가 포함되고; 감염 치료제의 특정 예로는 벤즈알코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘이 포함되고; 혈관 확장제의 특정 예로는 나이트로글라이세린 및 미오플라진이 포함되고; 최면제의 특정 예는 에토미데이트이고; 탄산탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor)의 특정 예로는 아세타졸아미드 및 클로르졸아미드가 포함되며; 항진균제의 특정 예로는 에코나졸, 터코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 그리세오풀빈이 포함되고; 항원생물제의 특정 예는 메트로니다졸이고; 구충제의 특정 예로는 싸이아벤다졸, 옥스펜다졸 및 모란텔이 포함되고; 항히스타민제의 특정 예로는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진, 데카보에톡실오라타딘 및 신나리진이 포함되고; 정신병 치료제의 특정 예로는 지프라시돈, 올란제핀, 싸이오틱센 하이드로클로라이드, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌이 포함되고; 위장약의 특정 예로는 로퍼아미드 및 시사프리드가 포함되고; 세로토닌 길항제의 특정 예로는 케탄세린 및 미안세린이 포함되고; 마취제의 특정 예는 리도카인이고; 저혈당 치료제의 특정 예는 아세토헥사미드이고; 항구토제의 특정 예는 다이멘하이드리네이트이고; 항균제의 특정 예는 코트리목사졸이며; 도파민 치료제(dopaminergic agent)의 특정 예는 L-DOPA이고; 알츠하이머병 치료제의 특정 예는 THA 및 도네페질이고; 궤양치료제/H₂ 길항제의 특정 예는 파모티딘이고; 진정제/최면제의 특정 예로는 클로르다이아제폭사이드 및 트라이아졸람이 포함되고; 혈관확장제의 특정 예는 알프로스타딜이고; 혈소판 억제제의 특정 예는 프로스타사이클린이고; ACE 억제제/고혈압 치료제의 특정 예로는 에날라프릴산 및 리시노프릴이 포함되고; 테트라사이클린 항생제의 특정 예로는 옥시테트라사이클린 및 미노사이클린이 포함되고; 마크롤라이드 항생제의 특정 예로는 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 스피라마이신이 포함되며; 아잘라이드 항생제의 특정 예는 아지트로마이신이고; 글라이코겐 포스포릴라제 억제제의 특정 예로는 [R-(R^*S^*)]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-[메톡시메틸아미노]-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복스아미드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드가 포함되고; 콜레스테롤 에스터 전이 단백질 억제제의 특정 예로는 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터, [2R,4S]-4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터, 및 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터가 포함되며, 본원에 전반적인 목적을 위해 전체가 참고로 인용되고 있는 통상 소유된 미국 특허출원 제 09/918,127 호 및 제 10/066,091 호에 개시된 약물, 및, 본원에 전반적인 목적을 위해 전체가 참고로 인용되고 있는, DE 19741400 A1 호; DE 19741399 A1 호; WO 9914215 A1 호; WO 9914174 호; DE 19709125 A1 호; DE 19704244 A1 호; DE 19704243 A1 호; EP 818448 A1 호; WO 9804528 A2 호; DE 19627431 A1 호; DE 19627430 A1 호; DE 19627419 A1 호; EP 796846 A1 호; DE 19832159 호; DE 818197 호; DE 19741051 호; WO 9941237 A1 호; WO 9914204 A1 호; WO 9835937 A1 호; JP 11049743 호; WO 200018721 호; WO 200018723 호; WO 200018724 호; WO 200017164 호; WO 200017165 호; WO 200017166 호; EP 992496 호 및 EP 987251 호와 같은 특허 및 공개 특허출원에 개시된 약물이 포함된다.

중합체

본 발명의 여러 양태에 사용하기에 적합한 중합체는 약학적으로 허용 가능해야 하며, 생리학적으로 적절한 pH(예컨대, 1 내지 8)에서 수용액에서 적어도 어느 정도의 용해도를 가져야 한다. 1 내지 8의 pH 범위의 적어도 일부분에 걸쳐 0.1㎎/㎖ 이상의 수-용해도를 갖는 임의의 중성 또는 이온화 가능한 중합체가 적합할 수 있다.

중합체는 속성상 "친양쪽성"인 것이 바람직하며, 즉 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 가짐을 의미한다. 친양쪽성 중합체는 이러한 중합체가 약물과 비교적 강한 상호작용을 하는 경향이 있고 용액 중의 다양한 유형의 중합체/약물 조립체의 생성을 촉진할 수 있는 것으로 생각되기 때문에 바람직하다. 특히 바람직한 부류의 친양쪽성 중합체는 이온화 가능한 것으로서, 이러한 중합체의 이온화 가능한 부분은 이온화될 경우 중합체의 친수성 부분들의 적어도 일부분을 구성한다.

본 발명에 사용하기에 적합한 중합체의 한 부류는 중성 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체로는, 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 바이닐 중합체 및 공중합체; 하나 이상의 친수성 하이드록실-함유 반복 단위와 하나 이상의 소수성 알킬- 또는 아릴-함유 반복 단위의 바이닐 공중합체; 그반복 단위의 적어도 일부분을 가수분해되지 않은 (바이닐 아세테이트) 형태로 갖는 폴리바이닐 알코올; 폴리바이닐 알코올 폴리바이닐 아세테이트 공중합체; 폴리바이닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 폴리바이닐 알코올 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(이는 또한 폴록사머(poloxamer)로서 지칭됨)가 포함된다.

본 발명에 사용하기에 적합한 또 다른 부류의 중합체는 이온화 가능한 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체로는 카복실산-작용화된 바이닐 중합체, 예컨대 카복실산 작용화된 폴리메트아크릴레이트 및 카복실산 작용화된 폴리아크릴레이트, 예컨대 미국 매사추세츠주 맬든 소재의 롬 테크 인코포레이티드(Rohm Tech Inc.)에서 제조된 EUDRAGITS(등록상표); 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트; 고분자량 단백질(예: 젤라틴 및 알부민); 및 카복실산 작용화된 전분(예: 전분 글라이콜레이트)이 포함된다.

친양쪽성인 비-셀룰로스 중합체는 비교적 친수성 단량체와 비교적 소수성 단량체의 공중합체이다. 그 예로는 아크릴레이트와 메트아크릴레이트의 공중합체가 포함된다. 이러한 공중합체의 예시적인 상업적 등급으로는 메트아크릴레이트와 아크릴레이트의 공중합체인 EUDRAGITS가 포함된다.

바람직한 부류의 중합체는, 하나 이상의 에스터- 및/또는 에터-결합된 치환기를 갖는 이온화 가능한 및 중성(또는 이온화 불가능한) 셀룰로스 중합체를 포함하되, 상기 중합체는 각 치환기에 대해 0.05 이상의 치환도를 갖는다. 본원에 사용된 중합체 명명법에서, 에터-결합된 치환기는 에터 기에 결합된 잔기로서 "셀룰로스" 앞에 열거됨을 주목해야 한다. 예를 들면, "에틸벤조산 셀룰로스"는 에톡시벤조산 치환기들을 갖는다. 유사하게, 에스터-결합 치환기는 카복실레이트로서 "셀룰로스" 뒤에 열거된다. 예를 들면, "셀룰로스 프탈레이트"는 중합체에 에스터-결합된 각 프탈레이트 잔기의 하나의 카복실산, 및 다른 미반응된 카복실산을 갖는다.

또한, "셀룰로스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)와 같은 중합체 명칭은, 에스터 결합을 통해 셀룰로스 중합체의 하이드록실기의 상당 부분에 결합되는 아세테이트 및 프탈레이트 기를 갖는 셀룰로스 중합체의 임의의 부류를 지칭함을 주지해야 한다. 일반적으로, 각 치환기의 치환도는 중합체의 다른 기준들이 충족되는 한 0.05 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 치환된 셀룰로스 쇄 상의 사카라이드 반복 단위당 3개의 하이드록실의 평균 수를 지칭한다. 예를 들면, 셀룰로스 쇄 상의 모든 하이드록실이 프탈레이트-치환된 경우, 프탈레이트 치환도는 3이다. 각각의 중합체 부류의 유형에는 중합체의 성능을 거의 변화시키지 않는, 비교적 소량으로 부가된 추가의 치환기를 갖는 셀룰로스 중합체도 또한 포함된다.

친양쪽성 셀룰로스 중합체는 모 셀룰로스 중합체가 각각의 사카라이드 반복 단위 상에 존재하는 3개의 하이드록실 기 중 어느 하나 또는 전부가 하나 이상의 비교적 소수성인 치환기로 치환된 중합체를 포함한다. 필수적으로 소수성 치환기는 충분히 높은 치환 수준 또는 치환도로 치환되는 경우 셀룰로스 중합체를 필수적으로 수-불용성으로 만들 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 소수성 치환기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 등과 같은 에터-결합된 알킬 기; 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트 등과 같은 에스터-결합된 알킬 기; 및 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트와 같은 에터- 및/또는 에스터-결합된 아릴 기가 포함된다. 중합체의 친수성 영역들은, 비치환된 하이드록실 기가 그 자체로 비교적 친수성이기 때문에 비교적 비치환된 부분들일 수 있거나, 또는 친수성 치환기로 치환된 영역들일 수 있다. 친수성 치환기로는 에터- 또는 에스터-결합된 이온화 불가능한 기, 예컨대 하이드록시 알킬 치환기인 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 및 알킬 에터 기, 예컨대 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시가 포함된다. 특히 바람직한 친수성 치환기는 에터- 또는 에스터-결합된 이온화 가능한 기, 예컨대 카복실산, 싸이오카복실산, 치환된 페녹시 기, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트인 것들이다.

셀룰로스 중합체의 한 부류는, 중합체가 수용액 중에서 실질적으로 비-이온성임을 의미하는 중성 중합체를 포함한다. 상기 중합체들은 에터-결합 또는 에스터-결합될 수 있는 이온화 불가능한 치환기를 함유한다. 예시적인 에터-결합된 이온화 불가능한 치환기로는 알킬 기(예: 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 등); 하이드록시 알킬 기(예: 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등); 및 아릴 기(예: 페닐)가 포함된다. 예시적인 에스터-결합된 이온화 불가능한 치환기로는 알킬 기(예: 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트 등); 및 아릴 기(예: 페닐레이트)가 포함된다. 그러나, 아릴 기가 포함되는 경우, 중합체가 1 내지 8의 임의의 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 약간의 수용해도를 가지도록 중합체는 충분한 양의 친수성 치환기를 포함할 필요가 있을 수 있다.

중합체로 사용될 수 있는 예시적인 이온화 불가능한 셀룰로스 중합체로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스가 포함된다.

바람직한 이온화 불가능한 (중성) 셀룰로스 중합체 세트는 친양쪽성인 중합체들이다. 예시적인 중합체로는, 비치환된 하이드록실 또는 하이드록시프로필 치환기에 비해 비교적 높은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스 반복 단위가 중합체 상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역들을 구성하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트가 포함된다.

셀룰로스 중합체의 바람직한 부류는 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온성이고, 에터-결합되거나 에스터-결합될 수 있는 하나 이상의 이온화 가능한 치환기를 포함하는 중합체를 포함한다. 예시적인 에터-결합된 이온화 가능한 치환기로는 다음이 포함된다: 카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산, 예컨대 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산, 에톡시프탈산 및 에톡시아이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성체, 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성체, 및 에톡시피콜린산 등과 같은 피콜린산의 다양한 이성체; 싸이오아세트산과 같은 싸이오카복실산; 하이드록시페녹시 등과 같은 치환된 페녹시 기; 아미노에톡시, 다이에틸아미노에톡시, 트라이메틸아미노에톡시 등과 같은 아민; 포스페이트 에톡시와 같은 포스페이트; 및 설포네이트 에톡시와 같은 설포네이트. 예시적인 에스터-결합된 이온화 가능한 치환기로는 다음이 포함된다: 카복실산, 예컨대 석시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 아이소프탈레이트, 트라이멜리테이트, 및 피리딘다이카복실산 등의 다양한 이성체; 싸이오카복실산, 예컨대 싸이오석시네이트; 치환된 페녹시 기, 예컨대 아미노 살리실산; 아민, 예컨대 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 천연 또는 합성 아미노산; 포스페이트, 예컨대 아세틸 포스페이트; 및 설포네이트, 예컨대 아세틸 설포네이트. 또한, 필요한 수용해도를 갖는 방향족-치환된 중합체의 경우, 임의의 이온화 가능한 기가 이온화되는 pH 값에서 중합체를 적어도 수용성으로 만들도록 하이드록시프로필 또는 카복실산 작용기와 같은 충분한 친수성 기가 중합체에 결합되는 것이 또한 바람직하다. 일부 경우, 프탈레이트 또는 트라이멜리테이트 치환기와 같은 방향족 치환기는 그 자체로 이온화될 수 있다.

생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 예시적인 셀룰로스 중합체로는 다음이 포함된다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로스, 에틸카복시메틸 셀룰로스(또한 카복시메틸에틸 셀룰로스 또는 CMEC로도 지칭됨), 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 석시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 뷰티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 뷰티레이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 아이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘다이카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트. 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 이들 셀룰로스 중합체 중에서, 발명자들은 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, 카복실에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 에틸 카복시메틸 셀룰로스가 가장 바람직하다는 것으로 밝혀냈다.

또 다른 바람직한 부류의 중합체는 중화된 산성 중합체로 이루어진다. "중화된 산성 중합체"란 "산성 잔기" 또는 "산성 치환기"의 상당 부분이 "중화된", 즉, 그의 탈양자화 형태로 존재하는 임의의 산성 중합체를 의미한다. "산성 중합체"란 상당한 수의 산성 잔기를 갖는 임의의 중합체를 의미한다. 일반적으로, 상당한 수의 산성 잔기는 중합체 1g당 산성 잔기 약 0.1밀리당량 이상일 것이다. "산성 잔기"는, 물과 접촉하거나 물에 용해되어 적어도 부분적으로 수소 양이온을 물에 공여하여 수소-이온 농도를 증가시킬 수 있기에 충분하게 산성인 임의의 작용기를 포함한다. 이 정의는 작용기가 중합체에 공유 결합된 경우 지칭되는 바와 같이, 약 10 미만의 pKa를 갖는 임의의 작용기 또는 "치환기"를 포함한다. 상기 설명에 포함되는 작용기의 전형적인 부류로는 카복실산, 싸이오카복실산, 포스페이트, 페놀 기 및 설포네이트가 포함된다. 이러한 작용기는 폴리아크릴산의 경우와 같이 중합체의 1차 구조를 구성할 수 있지만, 더욱 일반적으로는 모 중합체의 주쇄에 공유 결합되므로 "치환기"로 지칭된다. 중화된 산성 중합체는, 본원에 참고로 인용하는, 2001년 6월 22일자로 출원된 통상 양도된 미국 특허출원 제 60/300,256 호에 더욱 상세히 기술되어 있다.

특정 중합체들을 본 발명에 의해 제조될 수 있는 분산액에 사용하기에 적합한 것으로 논의하였지만, 이러한 중합체들의 블렌드도 또한 적합할 수 있다. 따라서, "중합체"란 용어는 단일 종의 중합체 이외에 중합체들의 블렌드도 포함하는 것이다.

농도-증가

조성물에 사용되는 중합체는 "농도-증가 중합체"로서, 이는 중합체가 다음 조건들 중 하나 이상, 바람직하게는 둘 다를 충족시킴을 의미한다. 첫째 조건은, 농도-증가 중합체가 등가량의 미세결정 약물로 그의 가장 낮은 에너지 형태로 이루어지되 중합체는 함유하지 않는 대조 조성물과 비교할 때 사용 환경에서 약물의 최대 약물 농도(MDC)를 증가시키기에 충분한 양으로 존재하는 것이다. 즉, 일단 조성물이 사용 환경에 도입되면, 중합체는 대조 조성물에 비해 약물의 수성 농도를 증가시킨다. 대조 조성물에는 가용화제, 또는 약물의 용해도에 실질적으로 영향을 미치는 기타 성분들이 없으며, 약물이 대조 조성물 중에서 고체 형태로 존재하는 것으로 이해된다. 대조 조성물은 통상적으로 비분산된 형태 또는 결정 형태의 약물을 그의 가장 낮은 에너지, 가장 낮은 용해도 형태로 단독으로 존재한다. 바람직하게는, 중합체는 수용액 중에서 약물의 MDC를 대조 조성물에 비해 1.25배 이상, 더욱 바람직하게는 2배 이상, 가장 바람직하게는 3배 이상 증가시킨다. 놀랍게도, 중합체는 수성 농도에서 극도로 큰 증가를 달성할 수 있다. 일부 경우, 시험 조성물에 의해 제공된 약물의 MDC는 대조군에 의해 제공된 평형 농도보다 적어도 5배 내지 10배 초과로 존재한다.

둘째 조건은, 농도-증가 중합체가 등가량의 미세결정 약물로 그의 가장 낮은 에너지 형태로 이루어지되 중합체는 함유하지 않는 대조 조성물과 비교할 때 사용 환경에서 약물의 농도 대 시간 곡선 아래의 용해 면적(dissolution area under the concentration versus time curve, AUC)을 증가시키기에 충분한 양으로 존재하는 것이다. (AUC의 계산은 약학 분야에서 공지되어 있는 절차이며, 예컨대 문헌 [Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph, 185, (1986)]에 기술되어 있다.) 더욱 특히, 사용 환경에서, 약물 및 농도-증가 중합체를 포함하는 조성물은 사용 환경에 도입 후 약 0분부터 약 270분까지의 임의의 약 90분 기간 동안 등가량의 약물로 이루어지되 중합체는 함유하지 않는 대조 조성물의 1.25배 이상이 되는 AUC를 제공한다. 바람직하게는, 조성물에 의해 제공된 AUC는 대조 조성물의 2배 이상, 더욱 바람직하게는 3배 이상이다. 일부 분산액에서, 본 발명의 시험 조성물은 전술된 바와 같이 대조 조성물보다 5배 이상, 더욱이 10배 초과의 AUC 값을 제공할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 농도-증가 중합체는 조성물이 무정형 약물로 이루어지되 농도-증가 중합체를 함유하지 않는 제 2 대조 조성물에 비해 높은 농도-증가를 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게는, 중합체는 수용액 중의 약물의 MDC 또는 AUC 중 하나 이상, 바람직하게는 둘 다를 제 2 대조 조성물보다 1.25배 이상, 더욱 바람직하게는 2배 이상, 가장 바람직하게는 3배 이상까지 증가시킨다.

"사용 환경"은 동물, 특히 인간의 GI관의 생체 내 사용 환경, 또는 포스페이트 완충 염수(PBS) 용액 또는 금식한 십이지장 모델(Model Fasted Duodenal, MFD) 용액과 같은 시험 용액의 생체 외 환경일 수 있다.

본 발명의 방법을 사용하여 형성된 저-용해도 약물 및 농도-증가 중합체를 포함하는 생성된 고체 무정형 분산액은, 생체 외 용해 시험에서 증가된 농도의 용해 약물을 제공한다. MFD 용액 또는 PBS 용액 중에서의 생체 외 용해 시험에서 증가된 약물 농도는 생체 내 성능 및 생체이용률의 우수한 지표인 것으로 나타났다. 적절한 PBS 용액은 NaOH에 의해 pH 6.5로 조정된, 20mM Na₂HPO₄, 47mM KH₂PO₄, 87mM NaCl 및 0.2mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3mM 소듐 타우로콜산 및 1.4mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 또한 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 특히, 본 발명의 방법에 의해 형성된 조성물은 상기 조성물을 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고 진탕시켜 용해를 촉진시킴으로써 용해-시험에 적용할 수 있다.

수용액 중의 증가된 약물 농도를 평가하기 위한 생체 외 시험은, (1) 진탕 하에 충분량의 대조 조성물, 전형적으로는 약물을 단독으로 생체 외 시험 매질, 예컨대 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하여 약물의 평형 농도를 달성하고; (2) 약물이 모두 용해되는 경우 약물의 이론상 농도가 2 이상, 바람직하게는 10 이상의 계수만큼 약물의 평형 농도를 초과하도록, 동일한 시험 매체 중의 충분량의 시험 조성물(예를 들면, 약물 및 중합체를 포함하는 조성물)을 진탕하면서 첨가하고; (3) 시험 매질 중의 시험 조성물의 측정된 MDC 및/또는 수성 AUC를 대조 조성물의 평형 농도 및/또는 수성 AUC와 비교함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용해 시험을 수행하는데 있어서, 사용된 시험 조성물 또는 대조 조성물의 양은, 약물이 모두 용해되는 경우 약물 농도가 평형 농도의 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상이 되도록 하는 양이다.

용해된 약물의 농도는 전형적으로 시험 매질을 샘플링하고 시험 매질 중의 약물 농도 대 시간을 플롯팅함으로써 시간의 함수로서 측정되어, MDC를 확인할 수 있다. MDC는 시험 기간 동안 측정된 용해 약물의 최대 값으로 취한다. 수성 AUC는, 조성물을 수성 사용 환경에 도입한 시간(시간이 제로(0)일 때) 내지 사용 환경에 도입한 후 270분(시간이 270분일 때)까지의 임의의 90분 기간 동안 농도 대 시간 곡선을 적분하여 계산한다. 전형적으로, 조성물이 그 MDC에 신속하게, 즉 약 30분 미만으로 도달하는 경우, AUC를 계산하기 위해 사용된 시간 간격은 제로(0)시간 내지 90분의 시간이다. 그러나, 전술한 임의의 90분 기간 동안 조성물의 AUC가 본 발명의 기준을 충족시키면, 제조된 조성물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주한다.

잘못된 측정을 야기하는 거대 약물 입자 물질을 배제하기 위해, 시험 용액을 여과 또는 원심분리시킨다. "용해된 약물"은 전형적으로 0.45㎛의 주사기 필터를 통과하는 물질, 또는 원심분리 후 상청액에 잔존하는 물질로 정의된다. 여과는 사이언티픽 리소시즈(Scientific Resources)(사이언티픽 리소시즈, 미국 미네소타주 세인트 폴 소재)에서 상표명 TITAN(등록상표)으로 판매하는, 13㎜의 0.45㎛ 폴리바이닐리딘 다이플루오라이드 주사기 필터를 이용하여 수행할 수 있다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 미세원심분리관에서 13,000G로 60초 동안 원심분리시켜 수행한다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법을 이용할 수 있으며 유용한 결과가 수득된다. 예를 들면, 다른 유형의 마이크로필터를 이용하여 상기에서 언급한 필터에 의해 수득된 것보다 다소 높거나 낮은(±10 내지 40%) 값이 수득될 수 있지만, 여전히 바람직한 분산액을 확인할 수 있을 것이다. "용해된 약물"의 상기 정의는 단량체 용매화 약물 분자 뿐 아니라, 광범위한 종, 예컨대 약물 응집체, 중합체와 약물의 혼합물의 응집체, 미셀, 중합체성 미셀, 콜로이드성 입자 또는 나노결정, 중합체/약물 복합체와 같은 서브미크론 치수를 갖는 중합체/약물 조립체, 및 언급한 용해 시험에서 여액 또는 상청액에 존재하는 약물-함유 종과 같은 다른 종들을 포함함을 인지해야 한다.

다르게는, 조성물은 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여되는 경우 등가량의 미세결정 약물로 이루어진 대조 조성물을 투여할 때 관찰된 것보다 약 1.25배 이상, 바람직하게는 약 2배 이상, 더욱 바람직하게는 3배 이상, 더욱더 바람직하게는 5배 이상, 더욱더 바람직하게는 약 10배 이상인 혈 중 약물 농도의 AUC를 제공한다. 이러한 조성물은 또한 약 1.25 내지 약 10배의 상대적 생체이용률을 갖는다고 할 수 있는 것으로 주목된다.

조성물 중 약물의 상대적 생체이용률은 이러한 측정을 위한 통상적인 방법을 이용하여 동물 또는 인간에서 생체 내 시험될 수 있다. 교차 연구와 같은 생체 내 시험은, 약물과 농도-증가 중합체의 조성물이 전술한 바와 같은 대조 조성물에 비해 증가된 상대적 생체이용률을 제공하는지 여부를 측정하는데 사용될 수 있다. 생체 내 교차 연구에서는, 약물과 중합체의 시험 조성물을 시험 대상 군의 절반에 투여하고, 적절한 세척(washout) 기간(예컨대, 1주일) 후에 동일한 대상들에게 시험 조성물로서 등가량의 결정 약물로만 이루어진 대조 조성물(중합체는 존재하지 않음)을 투여한다. 상기 군의 나머지 절반에는 우선 대조 조성물을 투여한 후, 시험 조성물을 투여한다. 시험 군에 대해 측정된 혈(혈청 또는 혈장) 중 농도 대 시간 곡선 아래 시간 면적(AUC)을 대조 조성물에 의해 제공된 혈 중 AUC로 나눈 값으로서 상대적 생체이용률을 측정한다. 바람직하게는, 상기 시험 조성물/대조 조성물 비율은 각각의 대상에 대해 측정한 후, 상기 비율을 연구에 참가한 모든 대상에 대해 평균 처리한다. AUC의 생체 내 측정은 세로 좌표(y-축)에 따른 약물의 혈청 또는 혈장 농도 대 가로 좌표(x-축)에 따른 시간을 플롯팅하여 수행할 수 있다. 투여를 촉진시키기 위해, 투여 비히클은 투여량을 투약하는데 사용될 수 있다. 투여 비히클은 바람직하게는 물이지만, 시험 조성물 또는 대조 조성물을 현탁시키기 위한 물질을 함유할 수 있되, 단 이들 물질은 조성물을 용해시키지 않거나 또는 생체 내 약물 용해도를 변화시키지 않는다.

본 발명의 다른 특징들 및 실시양태들은 의도된 범위를 제한하기보다는 오히려 발명의 설명을 위해 제시되는 하기 실시예들로부터 분명해질 것이다.

실시예 1

이 실시예는 농도-증가 중합체 중의 약물의 무정형 분산액을 형성하는 개선 된 방법을 입증하고 있다. 약물(1)은 토세트라피브(torcetrapib)로서도 공지되어 있고 하기 식으로 표시되는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터이다.

아세톤 중의 4중량%의 약물(1)과 12중량%의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)(AQUOT-MG, 일본 도쿄 소재의 신 에츠(Shin Etsu)로부터 입수 가능함)를 함유하는 스프레이 용액을 형성시킴으로써 분산액을 제조하였다. 스프레이 용액은 약 130cp의 점도를 가졌다. 고압 펌프를 사용함으로써, 압력 노즐(스프레잉 시스템즈(Spraying Systems) SK 80-16)이 장착된 스프레이 건조기[액체 공급물 처리 용기 모델 번호 PSD-1(Liquid Feed Process Vessel Model No. PSD-1)을 갖는 니로 유형 XP 포터블 스프레이-건조기(Niro type XP Portable Spray-Dryer)]에 스프레이 용액을 펌핑하였다. PSD-1은 9인치 챔버 연장부가 구비 되며, 기체 분산기를 위한 1% 개구 면적을 갖는 확산기 플레이트를 갖는다. 노즐은 작동 도중 확산기 플레이트로 플러싱시켰다. 550psi의 분무 압력 약 280g/분에서 스프레이 용액을 스프레이 건조기에 펌핑하였다. 건조 기체(질소)를 132℃의 입구 온도 및 1280g/분의 유량에서 기체 분산기 내에 유입시켰다. 증발된 용매 및 습한 건조 기체를 37℃의 출구 온도에서 출구에서 스프레이 건조기로부터 배출시켰다. 이 공정에 의해 형성된 스프레이-건조된 분산액을 사이클론 내에 수거하고, 습한 건조 기체를 백 하우스로 배출시킨 후, 응축기로 배출시킨 다음, 가공 가열기로 배출시킨 후, 스프레이 건조 챔버 내로 역으로 재순환시켰다. 응축기 출구 온도는 -18℃이었다.

스프레이 건조 후의 고체 무정형 분산액의 성질은 다음 표 1과 같다.

실시예 2 내지 4

실시예 1에 기재된 바와 같이 건조 기체를 재순화시키면서 실시예 2 내지 4를 스프레이 건조시켰다. 아세톤 중의 4중량%의 약물(1)과 12중량%의 HPMCAS를 함유하는 스프레이 용액을 형성시키고 하기 표 2에 제시된 작동 조건으로 이들 용액을 스프레이 건조시킴으로써 분산액을 제조하였다.

스프레이 건조 후의 고체 무정형 분산액의 성질은 다음 표 3과 같다(비교하기 위해, 실시예 1을 다시 제시한다).

표 3의 데이터에서는 소량의 용매 증기를 함유하면 고체 무정형 분산액 입자의 잔여 용매 수준 및 비체적이 저하될 수 있다고 나타난다. 표 3에 제시된 바와 같이, 고체 무정형 분산액 입자 내의 잔여 용매의 양은 -1.2℃의 응축기 출구 온도에서 가장 낮았다(실시예 3). 더욱 낮은 응축기 출구 온도 및 이로 인해 건조 기체 중의 더욱 낮은 용매 증기압에서는, 잔여 용매 양이 증가된다. 이와 같이, 8.9℃의 더욱 높은 출구 응축기 온도에서(실시예 4), 잔여 용매 수준은 4.8중량%로 증가한다. 따라서, 건조 기체 중에 소량의 용매 증기를 함유하면, 건조한 건조 기체를 사용할 때보다 낮은 양의 잔여 용매가 고체 무정형 분산액 중에 수득될 수 있다. 고체 무정형 분산액 입자의 비체적은 또한 건조 기체 중 용매 증기의 양이 증가함에 따라 감소되었다.

실시예 5 및 6

이들 실시예는 재순환된 건조 기체가 이용된 니로 PSD-2 포터블 스프레이-건조기를 사용하여 농도-증가 중합체 중의 약물(1)의 고체 무정형 분산액을 형성하는 개선된 방법을 입증하고 있다. 아세톤 중의 4중량%의 약물(1)과 12중량%의 HPMCAS(AQUOT-MG, 일본 도쿄 소재의 신 에츠로부터 입수 가능함)를 함유하는 스프레이 용액을 형성시키고 저전도 추진기를 사용하여 혼합함으로써 고체 무정형 분산액을 제조하였다. 압력 노즐(60°역상 원뿔면을 갖는 스프레잉 시스템즈 SK 70-27) 및 DPH 기체 분산기(니로 인코포레이티드로부터 입수함)가 장착된 니로 PSD-2 건조 챔버를 사용하여 스프레이 용액을 스프레이 건조시켰다. 스프레이 조건을 다음 표 4에 제시한다.

스프레이 건조 후의 고체 무정형 분산액의 성질은 다음 표 5와 같다.

실시예 5 및 6은 다시 응축기 출구 온도가 -20℃로부터 0℃까지 증가됨에 따라(실시예 5로부터 실시예 6까지), 건조 기체 중의 아세톤 증기 농도에서의 증가가 잔여 용매 및 벌크 비체적에서의 감소를 초래한다.

실시예 7

실시예 5의 스프레이-건조 시스템을 사용함으로써, 4중량%의 약물(1), 12중량%의 중합체 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 및 84중량%의 용매 아세톤이 포함된 스프레이 용액을 스프레이한다. 노즐 압력을 500 내지 800psi, 바람직하게는 600 내지 700psi로 유지시킨다. 건조 챔버 내의 압력을 175 내지 325mmWC, 바람직하게는 225 내지 325mmWC로 유지시킨다. 건조 입구 내로 유입되는 건조 기체의 온도를 입구에서 90 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 130℃의 온도로 가열한다. 스프레이 용액의 공급률을 50 내지 85㎏/시, 더욱 바람직하게는 60 내지 75㎏/시에서 설정한다. 건조 기체 유량을 400 내지 500㎥/시, 바람직하게는 470 내지 480㎥/시에서 설정한다. 입구 온도 및 스프레이 용액 공급률을 제어하여 출구 온도를 35 내지 45℃, 바람직하게는 38 내지 42℃로 유지한다. 90 내지 170mmWC, 바람직하게는 110 내지 150mmWC의 구별된 압력을 갖는 사이클론 내에 고체 무정형 분산액 입자들을 수거한다. 응축기를 통해 건조 기체를 재순환시키고, 응축기 출구 온도를 -30 내지 0℃, 바람직하게는 -25 내지 -15℃에서 유지한다.

실시예 8

4중량%의 약물(1), 12중량%의 중합체 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 및 84중량%의 용매 아세톤이 포함된 스프레이 용액을 체적 약 21㎥의 건조 챔버 내에 스프레이한다. 분무기는 배출 오리피스에 인접한 테이퍼링된 원뿔 형상의 표면을 한정하는 내부 벽을 갖는 압력 노즐이다. 노즐 압력을 약 2,000 내지 약 3,000psi로 유지시킨다. 건조 챔버 내의 압력을 약 0 내지 800mmWC로 유지시킨다. 건조 입구 내로 유입되는 건조 기체의 온도를 입구에서 100 내지 200℃, 바람직하게는 120 내지 160℃의 온도로 가열한다. 스프레이 용액의 공급률을 400 내지 500㎏/시에서 설정한다. 건조 기체 유량을 2000 내지 2500㎥/시에서 설정한다. 입구 온도 및 스프레이 용액 공급률을 제어하여 출구 온도를 35 내지 45℃, 바람직하게는 38 내지 42℃로 유지한다. 고체 무정형 분산액 입자들을 사이클론 내에 수거한다. 응축기를 통해 건조 기체를 재순환시키고, 응축기 출구 온도를 -30 내지 0℃, 바람직하게는 -25 내지 -15℃에서 유지한다.

Claims

약물 및 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산액이 포함된 약학 조성물을 형성시키기 위한 방법으로서,

(a) 입구 및 출구를 갖는 건조 챔버에 연결된 분무기를 갖는 건조 장치를 제공하는 단계;

(b) 상기 저용해도 약물 및 상기 중합체를 용매 중에 용해시킴으로써 스프레이 용액을 형성하되, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카복시 메틸 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;

(c) 상기 스프레이 용액을 상기 분무기를 통해 상기 챔버 내에 스프레이하여 체적 평균 크기 500㎛ 미만의 소적을 형성하는 단계;

(d) 소적이 약 20초 미만 이내에 고형화되도록 하는 유량 및 온도(T_입구)에서, 상기 입구를 통해 건조 기체를 유동시켜서 상기 중합체 중의 상기 저용해도 약물의 고체 무정형 분산액을 형성하되, (e) 상기 중합체 중의 상기 저용해도 약물의 고체 무정형 분산액은 수성 사용 환경에서 상기 저용해도 약물 단독으로 구성된 대조 조성물에 비해 상기 저용해도 약물의 농도-증가 또는 신속한 용해를 제공하는 단계를 포함하며, 여기서

상기 스프레이 용액의 공급률은 10㎏/시 이상이고, 상기 스프레이 용액의 공급률 및 상기 건조 기체의 T_입구는 상기 출구에서의 상기 건조 기체가 온도(T_출구)를 갖고 상기 온도(T_출구)가 상기 용매의 끓는점보다 낮도록 제어하는 방법.
약물 및 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산액이 포함된 약학 조성물을 형성시키기 위한 방법으로서,

(a) 입구 및 출구를 갖는 건조 챔버에 연결된 분무기를 갖는 건조 장치를 제공하는 단계;

(b) 상기 저용해도 약물 및 상기 중합체를 용매 중에 용해시킴으로써 스프레이 용액을 형성하되, 상기 저용해도 약물은 CETP 억제제 및 항바이러스제로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;

(c) 상기 스프레이 용액을 상기 분무기를 통해 상기 챔버 내에 스프레이하여 체적 평균 크기 500㎛ 미만의 소적을 형성하는 단계;

(d) 소적이 약 20초 미만 이내에 고형화되도록 하는 유량 및 온도(T_입구)에서, 상기 입구를 통해 건조 기체를 유동시켜서 상기 중합체 중의 상기 저용해도 약물의 고체 무정형 분산액을 형성하되, (e) 상기 중합체 중의 상기 저용해도 약물의 고체 무정형 분산액은 수성 사용 환경에서 상기 저용해도 약물 단독으로 구성된 대조 조성물에 비해 상기 저용해도 약물의 농도-증가 또는 신속한 용해를 제공하는 단계를 포함하며, 여기서

상기 스프레이 용액의 공급률은 10㎏/시 이상이고, 상기 스프레이 용액의 공급률 및 상기 건조 기체의 T_입구는 상기 출구에서의 상기 건조 기체가 온도(T_출구)를 갖고 상기 온도(T_출구)가 상기 용매의 끓는점보다 낮도록 제어하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 T_출구가 상기 용매의 끓는점보다 5℃ 이상 낮은 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 T_출구가 상기 건조 챔버 내의 상기 용매의 이슬점보다 10℃ 이상 높은 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 T_출구가 상기 고체 무정형 분산액의 유리전이온도보다 낮은 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 건조 기체가 상기 용매를 증기 형태로 추가로 포함하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 건조 기체의 적어도 일부를 상기 출구로부터 상기 입구까지 재순환시키는, 용 매 제거 시스템이 포함된 건조 기체 재순환 시스템을 추가로 포함하는 방법.
제 7 항에 있어서,

상기 용매 제거 시스템을 빠져 나오는 상기 건조 기체가 20℃ 미만의 용매 이슬점을 갖는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 건조 기체의 유량 대 상기 스프레이 용액 공급률의 비율이 4㎥/㎏ 이상인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 분무기가 상기 배출 오리피스에 인접한 테이퍼링된(tapered) 원뿔 형상의 표면을 한정하는 압력 노즐인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 스프레이 용액이 200㎏/시 이상의 공급률을 갖는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 T_입구가 90 내지 130℃이고, 상기 T_출구가 35 내지 45℃인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 고체 무정형 분산액이 10중량% 미만의 잔여 용매 함량 및 10cc/g 미만의 비체적을 갖는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 저용해도 약물이 토세트라피브(torcetrapib)이고, 상기 중합체가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트인 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의한 생성물.