JP2011016821A - 薬物及び重合体の固体無定形分散を形成するための噴霧乾燥(スプレードライ)方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下のステップからなる難溶解性薬物を含む医薬組成物を形成するための方法。(a)乾燥チャンバ28に連結されたアトマイザ30を有する乾燥用器具を提供するステップ;(b)難溶解性薬物及び重合体の噴霧溶液を形成する、前記重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等から成る群から選択されているステップ;(c)前記乾燥チャンバ内に前記噴霧溶液を噴霧して液滴を形成するステップ;(d)前記液滴が20秒未満で凝固して、溶媒蒸気を含んだ乾燥用ガスが前記溶媒の沸点よりも低い温度で出口36から排出するような流速及び温度にて乾燥用ガスを流すステップ;(e)前記排出された乾燥用ガスから溶媒蒸気を除去するステップ;および(f)前記溶媒蒸気を減少させたガスを入口で前記乾燥用ガスと合わせるステップ。
【選択図】図1
Description
本発明は、難溶解性薬物及び重合体の固体無定形分散を含む医薬組成物を形成するため噴霧乾燥(スプレードライ)方法に関する。
1つの態様では、以下の段階を含む、薬物と重合体を含む固体無定形分散を含む医薬組成物を形成するための方法が提供されている。入口及び出口を有する乾燥チャンバに連結されたアトマイザを有する乾燥用器具が提供される。難溶解性薬物及び重合体を溶媒中で溶解させることによって、噴霧溶液が形成される。(難溶解性薬物は、以下で定義されているような水溶液中での低い溶解度を有する。)噴霧溶液は、アトマイザを通してチャンバ内に噴霧されて、500μm未満の体積平均サイズをもつ液滴を形成する。乾燥用ガスは、液滴が約20秒未満で凝固するような温度TIN及び流速で入口を通して流される。噴霧溶液の供給速度は、少なくとも10kg/時であり、噴霧溶液の供給速度及び乾燥用ガスのTINは、出口での乾燥用ガスが溶媒の沸点よりも低い温度でTOUTを有するような形で制御される。
もう1つの態様では、TOUTは、乾燥チャンバから退出するときの固体無定形分散の残存溶媒レベルでの固体無定形分散のガラス遷移温度よりも低い。
該発明のもう1つの態様においては、アトマイザは圧力ノズルである。1実施形態においては、圧力ノズルは、ノズル上への乾燥した材料の蓄積を低減させるべくノズルの出口オリフィスの近くに内部円錐形表面を画定する。
本発明の態様は以下の通りであってもよい。
(a) 入口及び出口を有する乾燥室に連結されたアトマイザを有する乾燥用器具を提供するステップ;
(b) 溶媒中に難溶解性の前記薬物及び前記重合体を溶解させることにより噴霧溶液を形成するステップであって、前記重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、及びセルロースアセタートトリメリタートから成る群から選択されているステップ;
(c) 前記アトマイザを通して前記乾燥チャンバ内に前記噴霧溶液を噴霧して500μm未満の体積平均サイズをもつ液滴を形成するステップ;
(d) 前記液滴が約20秒未満で凝固して前記重合体内に前記難溶解性薬物の前記固体無定形分散を形成するような流速及び温度TINで前記入口を通して乾燥用ガスを流すステップ;
を含み、
(e) ここで、前記重合体中の前記難溶解性薬物の前記固体無定形分散が、前記難溶解性薬物単独で構成された対照組成物に比較して速い水性使用環境中の前記難溶解性薬物の溶解又は濃度増強のいずれかを提供し、
前記噴霧溶液の供給速度が少なくとも10kg/時であり、前記噴霧溶液の前記供給速度及び前記乾燥用ガスの前記TINは、前記出口における前記乾燥用ガスが温度TOUTを有するように制御され、前記TOUTが前記溶媒の前記沸点よりも低い前記方法。
(a) 入口及び出口を有する乾燥室に連結されたアトマイザを有する乾燥用器具を提供するステップ;
(b) 溶媒中に前記難溶解性薬物及び前記重合体を溶解させることにより噴霧溶液を形成するステップであって、前記難溶解性薬物がcETC阻害物質及び抗ウイルス薬から成る群から選択されているステップ;
(c) 前記アトマイザを通して前記乾燥チャンバ内に前記噴霧溶液を噴霧して500μm未満の体積平均サイズをもつ液滴を形成するステップ;
(d) 前記液滴が約20秒未満で凝固して前記重合体内に前記難溶解性薬物の前記固体無定形分散を形成するような流速及び温度TINで前記入口を通して乾燥用ガスを流すステップ;
を含み、
(e) ここで、前記重合体中の前記難溶解性薬物の前記固体無定形分散が、前記難溶解性薬物単独で構成された対照組成物に比べて速い水性使用環境中の前記難溶解性薬物の溶解又は濃度増強のいずれかを提供し、
前記噴霧溶液の供給速度が少なくとも10kg/時であり、前記噴霧溶液の前記供給速度及び前記乾燥用ガスの前記TINは、前記出口における前記乾燥用ガスが温度TOUTを有するように制御され、前記TOUTが前記溶媒の前記沸点よりも低い前記方法。
(4)前記TOUTが前記乾燥チャンバ内での前記溶媒の露点より少なくとも10℃高い、(1)又は(2)に記載の方法。
(6)前記乾燥用ガスがさらに蒸気形態の前記溶媒を含む、(1)又は(2)に記載の方法。
(9)前記乾燥用ガスの前記流速対前記噴霧溶液の供給速度の前記比が少なくとも4m3/kgである、(1)又は(2)に記載の方法。
(11)前記噴霧溶液が少なくとも200kg/時の流速を有する、(1)又は(2)に記載の方法。
(13)前記固体無定形分散が、10重量%未満の残存溶媒含有量を有する、(1)又は(2)に記載の方法。
(15)(1)〜(14)のいずれか1項に記載の方法の産物。
本発明は、難溶解性薬物及び重合体の均質な固体無定形分散を含む薬学組成物を形成するための噴霧乾燥プロセス、特に、大体積の噴霧溶液を噴霧乾燥して固体無定形分散を大量に形成するためのプロセスに関する。当該プロセスでは、まず最初に噴霧溶液を形成するべく溶媒中に難溶解性薬物及び重合体を溶解させることにより、均質の固体無定形分散が形成される。次に溶媒を急速に除去して固体無定形分散を形成する。
I. 固体無定形分散の所望の特性
水性使用環境中の難溶解性薬物の濃度増強を達成するためには、固体無定形分散はいくつかの特性を有していなくてはならない。水性使用環境は、溶解試験媒質といったようなインビトロ使用環境か、又は胃腸管といったインビボ使用環境のいずれかであり得る。溶解した薬物の濃度増強の度合については、以下でさらに詳細に記述するが、一般に、分散は、水性使用環境に投与された時点で、使用環境中の薬物の結晶形態の溶解度よりも大きい使用環境中の溶解済み薬物濃度を、少なくとも一時的に提供する。使用環境中で濃度増強を提供する固体無定形分散は、以下のような特徴をもつ:(1)固体分散は「実質的に均質」である;(2)薬物は「実質的に無定形」である;(3)固体分散は、比較的高い薬物負荷をもつ;及び(4)固体分散は低い残存溶媒含有量を有する。
本書で使用される「実質的に均質」というのは、固体無定形分散内の比較的純粋な無定形領域に存在する薬物が比較的小さく、およそ20%未満であることを意味する。好ましくは純粋無定形領域内に存在する薬物の量は、薬物の合計量の10%未満である。実質的に均質な分散中では、薬物は重合体全体を通して可能なかぎり均質に分散しており、重合体(単複)中に分散した薬物の固溶体と考えることができる。分散はいくつかの薬物富有領域を有し得るものの、分散が実質的に均質であることを実証する単一のガラス遷移温度(Tg)を分散自体が有することが好ましい。このことは、一方は薬物のもの、もう一方は重合体のものという2つの全く異なるTgを一般に示す純粋な無定形薬物粒子及び純粋な無定形重合体粒子の単純な物理的混合物と対照をなす。本書で使用されるTgというのは、漸進的な加熱の時点でガラス材料が、ガラス状態からゴム状態までの比較的急速な(例えば10〜100秒)物理的変化を受ける特徴的な温度である。
さらに、分散中の薬物は、「実質的に無定形」である。本書で使用されている「実質的に無定形」という語は、無定形形態である薬物の量が少なくとも75重量%であること、すなわち、存在する結晶質薬物の量が約25重量%を超えないことを意味する。より好ましくは、分散中の薬物は「ほぼ完全に無定形」であり、これはすなわち薬物の少なくとも90重量%が無定形であるか又は結晶質形態の薬物の量が10重量%を超えないことを意味している。結晶質薬物の量は、粉末X線回折、走査型電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量計(DSC)又はその他のあらゆる標本定量測定法によって測定可能である。
投薬すべき不活性材料の量を低減させるために、通常は、うまく性能を発揮する(例えば哺乳動物といったような動物に投薬した場合の生物学的利用能及び使用環境内での溶解した薬物濃度を増強させる)分散をなおも達成しながら可能なかぎり多い量で薬物が固体無定形分散中に存在していることが望ましい。本発明の固体無定形分散内に存在する重合体の量との関係における薬物の量は、薬物及び重合体によって左右される。往々にして、存在する薬物の量は、重合体内の薬物の溶解度よりも大きい。該発明は、なおも均質に分散された状態にありながら重合体中でのその溶解度よりも高いレベルで固体無定形分散の中に薬物が存在できるようにする。薬物の量は、0.01〜約49の薬物−重合体重量比から大幅に変動しうる(例えば1重量%の薬物〜98重量%の薬物)。しかしながら、大部分のケースでは、薬物対重合体比が少なくとも約0.05(4.8重量%の薬物)、より好ましくは少なくとも0.10(9重量%の薬物)さらに一層好ましくは少なくとも約0.25(20重量%の薬物)であることが好ましい。より高い比率は、少なくとも0.67(40重量%の薬物)といったような薬物及び重合体の選択に応じて可能であり得る。しかしながら、一部のケースでは、濃度−増強の度合は高い薬物負荷で低下し、かくして、薬物対重合体比は一部の分散については約2.5(71重量%の薬物)未満であり得、約1.5未満(60重量%の薬物)でさえあり得る。
固体無定形分散は同様に低い残存溶媒含有量を有する。残存溶媒含有量というのは、噴霧乾燥機から退出した直後の噴霧乾燥後の固体無定形分散内に存在する溶媒の量を意味する。分散中の溶媒の存在は、分散のガラス遷移温度を低下させる。かくして、分散中の薬物の移動度ひいてはその相分離及び結晶化傾向は、固体無定形分散中の残存溶媒量が減少するにつれて減少する。一般的に、固体無定形分散の残存溶媒含有量は約10重量%未満、好ましくは約5重量%未満さらに一層好ましくは3重量%未満であるべきである。
上述の特性に加えて、固体無定形分散が、取扱い及び処理を容易にするような或る種の特徴を有することも望まれる。分散は、取扱いを容易にするために以下の特徴を有するべきである:(1)分散は過度に小さくてはならない;及び(2)分散は高密度であるべきである。
一般に、噴霧乾燥によって形成された固体無定形分散は、小さい粒子として乾燥チャンバから退出する。小さい粒度は一部のケースでは溶解性能を補助し得るが、非常に小さい粒子、特に微粉(例えば直径約1μm未満)は取扱い及び処理が困難であり得る。一般に、粒子の平均サイズは、直径500μm未満でなくてはならず、より好ましくは、直径200μm未満、そしてより好ましくは直径100μm未満である。平均粒径の好ましい範囲は、約1〜約100μm、より好ましくは約5〜約80μmである。粒度は、例えばMalvernレーザー光散乱器具を用いることによって、従来の技術を用いて測定可能である。
粒子は、乾式配合、湿式又は乾式造粒、カプセル充てん又は錠剤への圧縮といった単位作動での取扱い及び後処理を容易にするべく充分高密度でもあるべきである。固体無定形分散粒子は、少なくとも0.1g/ccの密度を有するべきである。密度は、代表試料を収集し、質量を決定し次に目盛り付きシリンダ内の試料の体積を決定することによって測定可能である。好ましくは、粒子は、少なくとも0.15g/cc、より好ましくは0.2g/ccより高い密度を有する。換言すると、粒子の嵩比容積は10cc/g以下、好ましくは6.7cc/g未満そして好ましくは5cc/g未満であるべきである。粒子は、約8cc/g以下、より好ましくは5cc/g未満、そしてさらに一層好ましくは約3.5cc/g以下のタップ比容積を有し得る。粒子は約3以下、より好ましくは約2以下のハウスナ比を有し得る(ハウスナ比というのは、タップ比容積で嵩比容積を除した比である)。
噴霧乾燥という語は従来通りに使用されており、広義には液体混合物を小さい液滴へと崩壊させ(霧化)、溶媒の蒸発のための強い駆動力が存在するコンテナ中で液滴から溶媒を急速に除去することが関与するプロセスを意味する。噴霧乾燥システム10の一例が図1に概略的に示されている。システム10は、ミキサー20を用いて噴霧溶液を混合するためのタンク18を内含する。噴霧溶液は、溶媒中に溶解した薬物及び重合体を含有する。処理を補助するために任意の溶媒タンク22を利用することができる。タンク18はポンプ26をもつ供給ライン24を介して乾燥チャンバ28に連結される。供給ライン24は、チャンバ28の上面にあるアトマイザ30に連結されている。アトマイザ30は、乾燥チャンバ内で噴霧溶液を細かい液滴へと崩壊させる。窒素といったような乾燥用ガスが同じく気体ディスペンサ32を通してチャンバ内に導入される。乾燥用ガスは、入口34で乾燥チャンバ28内に入る。溶媒は、チャンバ28内部で液滴から蒸発し、薬物及び重合体の固体無定形分散を形成する。固体無定形分散粒子及び排気乾燥用ガス(今や冷却された状態の乾燥用ガス及び蒸発した溶媒)は、乾燥チャンバ28の底面で出口36を通って乾燥チャンバを退出する。サイクロン38又はその他の収集装置を用いて、排気ガスから固体無定形分散粒子を分離することができる。
噴霧溶液は、結果として得られた固体無定形分散の薬物負荷を決定し、同様に、固体無定形分散が均質であるか否か及び分散の生産効率に影響を及ぼす。噴霧溶液は少なくとも薬物、重合体及び溶媒を含有する。
溶媒中に溶解した薬物及び重合体の相対的量は、結果として得られた固体無定形分散中で所望の薬物対重合体比を生み出すように選択される。例えば、0.33(25重量%の薬物)という薬物対重合体比をもつ分散が望まれる場合には、噴霧溶液は、溶媒中に溶解した3部分の薬物と3部分の重合体を含む。
第2に、溶媒は、低い残存溶媒レベルを有する実質的に均質な分散を生み出すように選択される。溶媒は、以下の特徴に基づいて選択される:(1)薬物及び重合体の両方が溶媒中で可溶性であり、好ましくは高い溶解度をもつ;(2)溶媒は比較的揮発性である;及び(3)溶液は溶媒の除去中にゲル化する。好ましくは、溶液中の薬物の溶解度は、溶液がゲル化する固体含有量で薬物が可溶性をもち続けるように充分高いものである。
ほぼ完全に無定形でかつ実質的に均質である分散を達成するために、溶媒は、その中で重合体及び薬物が両方共可溶でありかつ好ましくはきわめて溶解度が高い噴霧溶液を生成する。薬物及び重合体は好ましくは、霧化に先立ち噴霧溶液中の溶媒内で完全に溶解されているべきである。こうして、分子レベルで重合体、薬物及び溶媒の密な混合が可能となる。好ましくは、薬物は、少なくとも0.5重量%、好ましくは少なくとも2.0重量%、そしてより好ましくは少なくとも5.0重量%の溶媒中の溶解度を有する。
高速溶媒除去を達成するため及び結果として得られる固体無定形分散中の残存溶媒レベルを低く(好ましくは約5重量%未満に)保つために、比較的揮発度の高い溶媒が選択される。好ましくは、溶媒の沸点は約200℃未満、より好ましくは約150℃未満、さらに好ましくは約100℃未満である。溶媒が溶媒の混合物である場合、溶媒の最高約40%が低揮発度の溶媒を含み得る。好ましくは、かかる混合物中、その他の成分の沸点は低い(例えば100℃未満)。溶媒配合物の沸点は、経験的に決定することができる。しかしながら、溶媒の揮発度が過度に高い場合、溶媒は過度に急速に蒸発することになり、その結果、蒸発段階が低温で行なわれないかぎり、低密度の粒子をもたらす。出口での排気乾燥用ガスの温度(TOUT)が約20℃未満である条件での作動は往々にして非実用的である。実際には、アセトン(56℃の沸点)及びメタノール(65℃の沸点)がさまざまな薬物について良好に作用する。
溶媒は、好ましくは蒸発プロセス中で凝固する前に薬物、重合体及び溶媒の霧化された液滴をゲル化させるように選択される。当初、噴霧溶液は、溶媒中の溶解した薬物及び重合体の均質な溶液である。噴霧溶液が乾燥チャンバ内に噴霧される場合、該噴霧溶液は液滴の形に霧化される。溶媒は液滴から急速に蒸発して、溶解した薬物及び重合体の濃度を液滴中で増大させる。溶媒が蒸発し続けるにつれて、3つの可能なシナリオが存在する:すなわち(1)液滴中の重合体濃度が重合体のゲル点を超えて、均質なゲルを形成する;(2)液滴中の溶解した薬物の濃度が液滴中の溶液内薬物の溶解度を超え、薬物を溶液から相分離させる;又は(3)液滴中の重合体の濃度が、液滴中の溶液内の重合体の溶解度を超えて、溶液から重合体を相分離させる。溶媒が蒸発させられるにつれて重合体、薬物及び溶媒が薬物の相分離又は重合体沈殿に先立ち均質なゲルを形成するような形で溶媒及び重合体及び薬物の濃度が選択された場合に最も容易に、均質な固体無定形分散が形成される。これとは対照的に、重合体ゲル化に先立ち薬物又は重合体が相分離する場合には、実質的に均質な分散を生成するような噴霧乾燥条件を選択するのがさらに困難になる。薬物の溶解限度に達する前の溶液のゲル化は、薬物の相分離プロセスを減速させ、有意な相分離無く噴霧乾燥プロセスにおいて粒子が凝固するための適切な時間を提供する。
薬物及び重合体の全てが完全に溶解している均質な噴霧溶液を達成するべく噴霧溶液を調製することが重要である。一般に、薬物及び重合体を溶媒に添加し、一定の時間、機械的に混合又は攪拌する。混合プロセスの例には、液中羽根車又は攪拌機が含まれる。好ましくは、重合体及び薬物の全てが確実に溶解してしまうように、4〜8時間といったような比較的長時間にわたり、溶液を混合する。
1. プロセス条件
噴霧溶液からの溶媒の蒸発方法も同様に固体無定形分散粒子の密度及びサイズならびに固体無定形分散が均質であるか否かに影響を及ぼす。溶媒を除去する上での問題点は、均質な粒子の形成に有利に作用する傾向をもつ要因が往々にして望ましくない低密度を有する粒子を導き、逆も成り立つということにある。実質的に無定形の均質な分散を形成するためには、溶媒を急速に除去することが望ましい。噴霧溶液は薬物、重合体及び溶媒の均質な混合物であることから、溶媒は、薬物及び重合体が互いに分離するのに必要な時間に比べて短かい時間枠上で除去されなくてならない。一方、高密度の粒子を形成するためには、溶媒をゆっくりと除去しなくてはならない。しかしながら、これは、不均質でかつ/又は望ましくないほどに高い残存溶媒レベルを有する粒子を生成する可能性がある。
a. アトマイザ
噴霧溶液は、小滴を形成するべくアトマイザを通して乾燥チャンバ内に供給される。小滴を形成することは、高い表面積対体積比を結果としてもたらし、かくして、溶媒の蒸発を助ける。一般に、溶媒の急速な蒸発を達成するためには、噴霧乾燥プロセス中に形成された液滴のサイズが直径約500μm未満、好ましくは約300μm未満であることが好ましい。液滴サイズは一般に直径1μm〜500μmの範囲内にあり、5〜200μmというのがより標準的である。アトマイザの例としては、圧力ノズル、回転式アトマイザ、及び2流体ノズルが含まれる。均質の固体無定形分散を形成する上で使用するためのアトマイザを選択する場合、噴霧溶液の所望の供給速度、最大許容液体圧力及び噴霧溶液の粘度及び表面張力を含めた、いくつかの要因を考慮すべきである。これらの要因の間の関係及び液滴サイズ及び液滴サイズ分布に対するその影響は、当該技術分野において周知である。
噴霧乾燥用器具は同様に、液滴と乾燥用ガスを混合するための気体ディスペンサをも内含している。気体ディスペンサは、新たに導入された乾燥用ガスが霧化された噴霧乾燥Tと適切に混合して、噴霧チャンバ内及びアトマイザ上の生成物の蓄積を最小限にとどめるのに充分なほど迅速に全ての液滴が乾燥されるような形で蒸発が発生するような形で設計されている。従って、気体ディスペンサは、アトマイザ噴霧パターン、乾燥用ガス流速及び乾燥チャンバの寸法を念頭において設計される。
乾燥チャンバのサイズ及び形状は、チャンバのあらゆる表面にぶつかる前に噴霧溶液液滴の充分な蒸発を可能にし、かつ効率の良い生成物収集を可能にするように設計される。図7を参照すると、標準的に乾燥チャンバは、上部円筒部分140と下部収集コーン142を有する。乾燥チャンバの内部表面とアトマイザの間の距離は一般に、蒸発され得る液滴のサイズそしてそれに代って乾燥チャンバ及び収集コーンの側壁上に材料が過剰に蓄積すること無く形成され得る生成物粒子の量を制限する。
発明人らは、噴霧乾燥機内の1つの表面上に衝突する前に液滴が乾燥する充分な時間が確保できるよう平均滞留時間は少なくとも10秒であるべきであるということを見極めた。より好ましくは、平均滞留時間は、少なくとも15秒であり、最も好ましくは少なくとも20秒である。
ここで再び図1を参照すると、固体無定形分散粒子は、噴霧乾燥用チャンバ28を退出し、排気乾燥用ガスと共に単数又は複数の生成物収集装置まで輸送される。生成物収集装置の例としては、サイクロン、バグハウス及び塵埃収集装置がある。例えば、図1に示されているシステムにおいては、サイクロン38が、固体無定形分散粒子の大部分を収集している。固体無定形分散粒子は、1対のバルブ120及び122を通ってサイクロン38から退出し、ドラムといったようなコンテナ124内に収集される。サイクロン38は、サイクロン38からの材料の除去の効率を改善するため当該技術分野において既知の通り、サイクロン38内の粒子を攪拌させるために、振動器(図示せず)又はその他の機械的装置を内含することができる。排気乾燥用ガスは、サイクロン38から退出し、サイクロン38を迂回した小さい微粒子を収集するバグハウス126を通る。
噴霧乾燥プロセスは大量の乾燥用ガスを使用することから、乾燥用ガスを再循環させることが往々にして望まれる。再び図1を参照すると、噴霧乾燥用システムは任意には、乾燥用ガスを再循環させるため乾燥チャンバ出口36から乾燥チャンバ入口32まで閉ループを形成する乾燥用ガス再循環システム46を内含し得る。乾燥用ガス再循環システムには、溶媒回収システム48に乾燥用ガスを導くためバグハウス126に後続してブロワ128を内含する。溶媒回収システムの例としては、コンデンサ、湿性気体洗浄装置、半透性膜、吸収、生物学的気体洗浄装置、吸着及びトリクルベッド反応器が含まれる。図1に示されているように、溶媒回収システムは、コンデンサ130である。コンデンサ130は溶媒を除去するために乾燥用ガスを冷却する。乾燥用ガスは次にプロセス加熱器132まで進み、ここでこの乾燥用ガスは、所望の入口温度TINを達成するように加熱される。もう1つのブロワ134が次に乾燥用ガスを気体ディスペンサ32内に導き、該乾燥用ガスが入口34を通って乾燥チャンバ28内に進入できるようにする。再循環ループ46は同様に、再循環された乾燥用ガスを放出できるようにする出口136と、再循環ループに対する乾燥用ガスの付加を可能にするための入口138をも内含する。
「医薬(薬物)」という用語は、動物特にヒトに投与された場合に有益な予防的及び/又は治療的特性を有する化合物を表わす従来通りのものである。難溶解性薬物が該発明で使用するのに好ましい種類ではあるものの該薬物は、本発明から恩恵を得るために難溶解性薬物である必要はない。それでも所望の使用環境内でかなりの溶解度を示す薬物でさえ、それが治療的効能に必要とされる用量のサイズを低減させるか又はその薬物の有効性の迅速な開始が望まれるケースにおいて薬物の吸収速度を増大させる場合、本発明によって可能となる溶解度/生物学的利用能の恩恵を受けることができる。
利尿薬の特定的例にはクロルタリトン及びスピロノラクトンが含まれる;抗凝血剤の特定的例は、ジクマロールである;強心薬の特定的例にはジゴキシン及びジギトキシンが含まれる;アンドロゲンの特定的例には17−メチルテストステロン及びテストステロンが含まれる;鉱質コルチコイドの特定的例は、デゾキシコルチコステロンである;ステロイド性睡眠薬/麻酔薬の特定的例はアルファキサロンである;タンパク同化剤の特定的例には、フルオキシメステロン及びメタンステノロンが含まれる;抗うつ剤の特定的例には、スルピリド、[3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチルプロピル)−アミン、3,5−ジメチル−4−(3’−ペントキシ)−2−(2’,4’,6’−トリメチルフェノキシ)ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン及びセルトラリンが含まれる;抗生物質の特定的例にはカルベニシリンインダニルナトリウム、バカムピシリンヒドロクロリド、トロレアンドロマイシン、ドキシサイクリンヒクラート、アンピシリン及びペニシリンGが含まれる;
抗感染薬の特定的例には、塩化ベンザルコニウム及びクロルヘキシジンが含まれる;冠拡張薬の特定的例にはニトログリセリン及びミオフラジンが含まれる;睡眠薬の特定的例はエトミデートである;カルボニックアンヒドラーゼ阻害物質の特定的例にはアセタゾールアミド及びクロルゾールアミドが含まれる;抗真菌薬の特定的例にはエコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール及びグリセオフルビンが含まれる;抗原虫剤の特定的例はメトロニダゾールである;駆虫剤の特定的例にはチアベンダゾール及びオクスフェンダゾール及びモランテルが含まれる;抗ヒスタミン剤の特定的例にはアステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジン及びシンナリジンが含まれる;抗精神病薬の特定的例にはジプラシドン、オランゼピン、シオシクセンヒドロクロリド、フルスピリレン、リスペリドン及びペンフルリドールが含まれる;胃腸薬の特定的例にはロペラミド及びシサプリドが含まれる;セロトニン拮抗薬の特定的例には、ケタンセリン及びミアンセリンが含まれる;麻酔薬の特定的例はリドカインである;血糖降下薬の特定的例はアセトヘキサミドである;制吐薬の特定的例はジメンヒドリナートである;抗菌剤の特定的例はコトリモキサゾールである;ドーパミン作動薬の特定的例はL−DOPAである;抗アルツハイマー病剤の特定的例はTHA及びドネペジルである;抗潰瘍薬/H2拮抗薬の特定的例はファモチジンである;鎮静・催眠剤の特定的例にはクロルジアゼポキシド及びトリアゾラムが含まれる;血管拡張剤の特定的例はアルプロスタジルである;
血小板阻害物質の特定的例はプロスタサイクリンである;ACE阻害物質/抗高血圧剤の特定的例には、エナラプリル酸及びリシノプリルが含まれる;テトラサイクリン抗生物質の特定的例にはオキシテトラサイクリン及びミノサイクリンが含まれる;マクロライド抗生物質の特定的例にはエリスロマイシン、クラリスロマイシン及びスピラマイシンが含まれる;アザライド抗生物質の特定的例にはアジスロマイシンが含まれる;グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の特定的例には[R−(R’S’)]−5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−{メトキシメチルアミノ}−3−オキソ−1−(フェニルメチル)プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド及び5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−3−オキシプロピル]アミド;が含まれる;そしてコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害物質には[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
共にあらゆる目的のためその全体が本書に参考として内含されている同一所有権者の米国特許出願第09/918,127号及び10/066,091号中で開示されている薬物及び全てあらゆる目的のためその全体が本書に参考として内含されている、ドイツ特許第19741400A1号;ドイツ特許第19741399A1号;国際公開第9914215A1号;国際公開第9914174号;ドイツ特許第19709125A1号;ドイツ特許第19704244A1号;ドイツ特許第19704243A1号;欧州特許第818448A1号;国際公開第9804528A2号;ドイツ特許第19627431A1号;ドイツ特許第19627430A1号;ドイツ特許第19627419A1号;欧州特許第796846A1号;ドイツ特許第19832159;ドイツ特許第818197;ドイツ特許第19741051号;国際公開第9941237A1号;国際公開第9914204A1号;国際公開第9835937A1号;日本国特許第11049743号;国際公開第200018721号;国際公開第200018723号;国際公開第200018724号;国際公開第200017164号;国際公開第200017165号;国際公開第200017166号;欧州特許第992496号;及び欧州特許第987251号といった特許及び公開出願の中で開示されている薬物が含まれる。
本発明のさまざまな態様において使用するのに適した重合体は、薬学的に受容可能であるべきであり、少なくとも生理学的に適切なpHで(例えば1〜8)水溶液中で幾分かの溶解度を有するべきである。1〜8のpH範囲の少なくとも一部分全体にわたり少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有するほぼあらゆる中性又はイオン化可能な重合体が適切でありうる。
組成物中に使用される重合体は、好ましくは、「濃度増強用重合体」であり、すなわち、以下の条件のうちの少なくとも1つそして好ましくは両方を満たす。第1の条件は、その最も低いエネルギー形態にある等量の結晶質薬物から成り重合体は全く含まない対照組成物との関係において使用環境における薬物の最大薬物濃度(MDC)を増加させるのに充分な量で濃度増強用重合体が存在している、ということである。すなわち、組成物がひとたび使用環境内に導入されると、該重合体は、対照組成物との関係において薬物の水中濃度を増大させる。対照組成物は、可溶化剤又は薬物の溶解度に実質的に影響を及ぼすことになるその他の成分を含まないこと、そして薬物が対照組成物中で固体形態にあることを理解すべきである。対照組成物は従来、その最低エネルギー、最低溶解度形態にある単独の薬物の未分散又は結晶質形態である。好ましくは、重合体は、水溶液中の薬物のMDCを対照組成物との関係において少なくとも1.25倍、より好ましくは少なくとも2倍、そして最も好ましくは少なくとも3倍だけ増大させる。驚くべきことに、該重合体は、水中濃度のきわめて大幅の増強を達成することができる。一部のケースでは、テスト組成物によって提供される薬物のMDCは、対照によって提供される平衡濃度の少なくとも5倍から10倍を上回る。
この例は、濃度増強用重合体中で薬物の無定形分散を形成するための改良型プロセスを実証している。薬物1は、トルセトラピブとしても知られている[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルであり、以下の構造により示されている:
実施例2〜4は、実施例1について記述された通りの再循環された乾燥用ガスと共にD噴霧−1を用いて噴霧乾燥された。該分散を、アセトン中で4重量%の薬物1と12重量%のHPMCASを含有する噴霧溶液を形成し、これらの溶液を表2に示された運転条件で噴霧乾燥することによって作った。
これらの実施例は、再循環された乾燥用ガスと共にNiroPSD−2ポータブル式噴霧乾燥機を用いて、濃度増強用重合体中で薬物1の固体無定形分散を形成するための改良型のプロセスを実証している。固体無定形分散は、アセトン中で4重量%の薬物1及び12重量%のHPMCAS(日本国東京の信越化学製AQUOT−MG)を含有する噴霧溶液を形成し、低せん断羽根車を用いて混合することにより、固体無定形分散を作製した。圧力ノズル(60℃の逆円錐面を伴うSpraying Systems SK70-27)及びNiro,Inc製のDPH気体ディスペンサを備えたNiroPSD−2乾燥チャンバを用いて、噴霧溶液を噴霧乾燥した。
実施例5の噴霧乾燥システムを用いて、4重量%の薬物1、12重量%の重合体ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート及び84重量%の溶媒アセトンを含む噴霧溶液を噴霧する。ノズル圧力を、500〜800psi、好ましくは600〜700psiに維持する。乾燥チャンバ内の圧力を175〜325mmWC、好ましくは225〜325mmWCの範囲内に維持する。乾燥機入口に入る乾燥用ガスの温度を、90〜150℃、好ましくは100〜130℃の入口での温度にまで加熱する。噴霧溶液の供給速度は50〜85kg/時、より好ましくは60〜75kg/時に設定する。乾燥用ガス流速を、400〜500m3/時、好ましくは470〜480m3/時に設定する。入口温度及び噴霧溶液供給速度は、35〜45℃、好ましくは38〜42℃の出口温度を維持するように制御される。固体無定形分散粒子は、90〜170mmWC、好ましくは110〜150mmWCの差圧を有するサイクロンの中で収集される。乾燥用ガスはコンデンサを通して再循環され、コンデンサ出口温度は−30〜0℃、好ましくは−25〜−15℃に維持される。
4重量%の薬物1.12重量%の重合体ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート及び84重量%の溶媒アセトンを含む噴霧溶液を、約21m3の容積を有する乾燥チャンバ内に噴霧する。アトマイザは、退出オリフィスに隣接するテーパ付き円錐形表面を画定する内部壁を有する圧力ノズルである。ノズル圧力を、約2000〜約3000psiに維持する。乾燥チャンバ内の圧力を約0〜800mmWCの範囲内に維持する。乾燥機入口に入る乾燥用ガスの温度を、100〜200℃、好ましくは120〜160℃の入口での温度にまで加熱する。噴霧溶液の供給速度は400〜500kg/時に設定する。乾燥用ガス流速を、2000〜2500m3/時に設定する。入口温度及び噴霧溶液供給速度は、35〜45℃、好ましくは38〜42℃の出口温度を維持するように制御される。固体無定形分散粒子は、サイクロンの中で収集される。乾燥用ガスはコンデンサを通して再循環され、コンデンサ出口温度は−30〜0℃、好ましくは−25〜−15℃に維持される。
Claims (11)
- 1mg/mL未満の水溶性を有する難溶解性薬物及び重合体を含む固体無定形分散を含む医薬組成物を形成するための方法であって、以下のステップ:
(a) 入口及び出口を有する乾燥チャンバに連結されたアトマイザを有する乾燥用器具を提供するステップ;
(b) 溶媒中に前記難溶解性薬物及び前記重合体を溶解させることにより噴霧溶液を形成するステップであって、前記重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、及びセルロースアセテートトリメリテートから成る群から選択されているステップ;
(c) 前記アトマイザを通して前記乾燥チャンバ内に前記噴霧溶液を噴霧して500μm未満の体液平均サイズをもつ液滴を形成するステップ;
(d) (i)前記液滴が20秒未満で凝固して前記重合体内に前記難溶解性薬物の前記固体無定形分散を形成し、そして(ii)溶媒蒸気を含んだ乾燥用ガスが形成され、前記出口から排出する、ような流速及び温度TINで前記入口を通して乾燥用ガスを流すステップ;
(e) 前記排出された溶媒蒸気を含んだ乾燥用ガスから溶媒蒸気を除去し、蒸気の形で5〜50重量%の前記溶媒を含有する溶媒蒸気を減少させたガスを形成するステップ;および
(f) 前記溶媒蒸気を減少させたガスを入口に向かわせて、当該ガスを前記乾燥用ガスと合わせるステップ;
を含み、
前記噴霧溶液の供給速度が少なくとも10kg/時であり、前記噴霧溶液の前記供給速度及び前記乾燥用ガスの前記TINは、前記出口における前記乾燥用ガスが温度TOUTを有するように制御され、そして前記TOUTが前記溶媒の前記沸点よりも低い、前記方法。 - 1mg/mL未満の水溶性を有する難溶解性薬物及び重合体を含む固体無定形分散を含む医薬組成物を形成するための方法であって、以下のステップ:
(a) 入口及び出口を有する乾燥チャンバに連結されたアトマイザを有する乾燥用器具を提供するステップ;
(b) 溶媒中に前記難溶解性薬物及び前記重合体を溶解させることにより噴霧溶液を形成するステップであって、前記難溶解性薬物がコレステリルエステル輸送タンパク質阻害物質及び抗ウイルス薬から成る群から選択されているステップ;
(c) 前記アトマイザを通して前記乾燥チャンバ内に前記噴霧溶液を噴霧して500μm未満の体積平均サイズをもつ液滴を形成するステップ;
(d) 前記液滴が20秒未満で凝固して前記重合体内に前記難溶解性薬物の前記固体無定形分散を形成し、そして(ii)溶媒蒸気を含んだ乾燥用ガスが形成され、前記出口から排出する、ような流速及び温度TINで前記入口を通して乾燥用ガスを流すステップ;
(e) 前記排出された溶媒蒸気を含んだ乾燥用ガスから溶媒蒸気を除去し、蒸気の形で5〜50重量%の前記溶媒を含有する溶媒蒸気を減少させたガスを形成するステップ;および
(f) 前記溶媒蒸気を減少させたガスを入口に向かわせて、当該ガスを前記乾燥用ガスと合わせるステップ;
を含み、
前記噴霧溶液の供給速度が少なくとも10kg/時であり、前記噴霧溶液の前記供給速度及び前記乾燥用ガスの前記TINは、前記出口における前記乾燥用ガスが温度TOUTを有するように制御され、そして前記TOUTが前記溶媒の前記沸点よりも低い、前記方法。 - 前記TOUTが前記溶媒の前記沸点よりも少なくとも5℃低い、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TOUTが前記乾燥チャンバ内での前記溶媒の露点より少なくとも10℃高い、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TOUTが前記固体無定形分散のガラス遷移温度よりも低い、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記乾燥用ガスの前記流速−対−前記噴霧溶液の供給速度の前記比が少なくとも4m3/kgである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記アトマイザが圧力ノズルであり、前記圧力ノズルが前記退出オリフィスに隣接するテーパ付き円錐形表面を画定している、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記噴霧溶液が少なくとも200kg/時の流速を有する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TINが90〜130℃の範囲にあり、前記TOUTが35〜45℃の範囲にある、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記固体無定形分散が、10重量%未満の残存溶媒含有量を有する、請求項1又は2に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法の産物。
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