JPH02295926A - 抗生物質の無菌性注入可能粉末の調製のための方法及び装置 - Google Patents

抗生物質の無菌性注入可能粉末の調製のための方法及び装置

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JPH02295926A
JPH02295926A JP2108954A JP10895490A JPH02295926A JP H02295926 A JPH02295926 A JP H02295926A JP 2108954 A JP2108954 A JP 2108954A JP 10895490 A JP10895490 A JP 10895490A JP H02295926 A JPH02295926 A JP H02295926A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質の無菌性注入可能粉末の調製のため
の方法及び装置に関する。
凍結乾燥及び結晶化方法及び装置により製薬を調製する
ことは既知である。凍結乾燥方法においては、活性成分
が凍結され、ところが溶液からの沈殿及び活性成分の精
製が結晶化方法で行なわれる。
凍結乾燥方法の主な欠点は、医薬化合物の安定性が活性
成分の激しい処理のために変えられ又は劣化されること
である。当然のこととして、凍結乾燥された化合物の品
質及び安定性は、高温、ｐＨ値、活性成分の長時間の溶
解、凍結方法の凍結及び昇華段階のために変えられ得る
。この欠点はしばしば、本発明におけるように、有機化
合物が調製される場合に生じ、その治療的使用はまた、
それらの構造の少々の変更又は修飾により影響される。
抗生物質の生成のための結晶化方法においては、最終生
成物の結晶の精製段階が常に必要とされる。
精製の段階に使用される溶媒は主要方法に追加の出費を
もたらす。これらの溶媒はまた、純粋な最終化合物を得
るために分離され、そして除去される必要がある。溶媒
の溶液から最終生成物の抽出及び同じ溶媒の再使用及び
排出は、結晶化方法の追加の問題である。
凍結乾燥及び結晶化の両方法は、それらが多くの段階、
たとえば抗生物質の結晶の濾過及び生成物の粉砕及び乾
燥段階を必要とする欠点を有する。
従って、全工程の収率は減じられ、生成回数は増加され
、そしてその医薬は、細菌及び粒子汚染の危険性に暴露
される。既知方法及び装置のこれらの欠点は無視できな
い、なぜならば本発明の注入のための無菌医薬は、いづ
れの汚染の場合においても使用され得ないからである。
抗生物質の無菌性注入粉末の調製の既知方法及び装置の
前記制限及び欠点を克服することが本発明の目的である
。β−ラクタム抗生物質、特にアンピシリン、ピペラジ
リン、セフォペラゾン、セファゾリン、セフロキシム及
びそれらの個体ｍ４体の注入性粉末の連続調製又は回分
調製のための方法を、噴霧−乾燥方法により実施するこ
とが本発明の特別な目的であり、ここで前記方法は、噴
霧された生成物の安定性及び無菌状態を適切には変えな
い。
既知のように、事実、抗生物質の調製のために使用され
る活性物質は、それらの構造及び医薬活性の変更過程を
受けるべきでない。従来の噴霧−乾燥装置は、本発明の
抗生物質を正しく加工しない。この理由のために、本発
明者は、次のような噴霧−乾燥方法を実現した。すなわ
ち、既知方法とは違って、抗生物質の無菌性注入粉末が
、生成物の危険な又はきびしい処理が関与しない事実に
より調製され、従って抗生物質の安定性及び品質が保証
され、そして溶媒の排出又は回収の問題が生じない。
これらの目的は、抗生物質の無菌性注入粉末の調製のた
めの本発明の方法により得られ、ここで該方法は、活性
成分の溶液が、塩化剤の存在下で噴霧され、そして乾燥
せしめられ、前記噴霧された溶液が不活性ガスの循環下
で処理されることを特徴とする。
本発明の方法のもう１つの特徴によれば、前記抗生物質
は、β−ラクタム抗生物質、特に、−下記一般式（Ｉ）
ニ ー下記一般式（■）： で表わされるアンピシリン、 一下記一般式（■）： ′ｏＣ１（３ で表わされるセフロキシム、 一下記一般式（■）： Ｈ ｔｕｓ で表わされるピペラジリン、 一下記一般式（■）： で表わされるセファゾリン、 で表わされるセフォベラゾン、 及びそれらの固体誘導体のナトリウム塩から形成される
群から選択される抗生物質である。
本発明の方法はまた、活性成分の連続噴霧及び溶解段階
を含んで成る噴霧−乾燥工程から成ることも特徴とする
。
本発明の方法のもう１つの特徴によれば、噴霧−乾燥反
応器における活性成分の溶液は５０〜５５０℃、好まし
くは１５０〜２４０℃の範囲の温度を有し、抗生物質粉
末は、９０〜２００℃２好ましくは９５〜１３０℃の温
度で噴霧−乾燥反応器から抽出される。
本発明の方法はまた、前記溶液が長くても１０秒間、好
ましくは２秒間、噴霧−乾燥反応器において処理され、
前記溶液における活性成分の濃度は１〜５０重量％、好
ましくは８〜２５重量％であることを特徴とする。
本発明の方法はまた、前記活性成分の溶液が、水、メタ
ノール、又はエタノール８０体積％まで、アセトン７０
体積％及びイソプロピルアルコール５０体積％から形成
される水性混合物中において、塩化剤、好ましくは水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は活性成分の溶解
のために使用されるアルコールのナトリウム塩（ナトリ
ウムの当量比は１〜１．１５の範囲である）の存在下で
調製されることも特徴とする。
活性成分の溶解は、連続法又は回分法を通して起こり、
前記活性成分は、それぞれ１０分及び長くても３０分間
、溶液中に存続する。
本発明の方法に使用される不活性ガスは窒素であり、活
性成分の溶液はさらに、超音波処理及びガス抜き処理を
受ける。
本発明の装置は、反応器が供給され、ここで前記活性成
分の噴霧された溶液が熱く且つ不活性のガスの流れに接
触せしめられ、粉末の収集器が前記反応器の底で備え付
けられ、粉末の分離器が前記反応器からの不活性ガス放
出点で備え付けられることを特徴とする。
この装置はまた、反応器のための真空ラインが含まれ、
さらに粉末の前記分離器の出口で不活性ガスの再循環回
路が供給されていることを特徴とする。
本発明の装置はまた、粉末の前記分離器の気体相から溶
媒の分離のための冷却器、冷却された相の再循環ライン
及び再循環された不活性ガスのヒーターをさらに備えて
いる。
医薬の生成のための既知方法と比較すれば、本発明の方
法は、生成物の処理の少ない段階を有し、そして従来の
方法に反して、抗生物質の品質及び安定性は、本発明の
方法により変更されない。前記のように、本発明は特に
、抗生物質の無菌性注入可能粉末の調製のために適切で
ある。
結晶化の従来の方法に比べて、本発明の方法の収率は高
く、そして活性成分の溶解時間は短い。
本発明の方法により得られる抗生物質の安定性及び純度
はまた、従来の凍結乾燥法に比べて、高められる。
本発明は、抗生物質の無菌性粉末及び非無菌性塩の形で
の活性成分の溶液の連続した調製のための方法を提供す
る。前記抗生物質はまた、同じ酸及び塩化剤の固体混合
物からその対応する酸の塩化により得られる。
活性成分は、塩化剤の溶液、たとえば水酸化ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、又は活性成分を溶解するために
使用されるアルコールのナトリウム塩及び他のナトリウ
ム塩化剤の溶液中に溶解される。
安定した溶液を得るためには、回分法が、少量の溶液の
存在下で、低温度（−船釣に−１０〜４５℃１好ましく
は０〜３５℃の範囲）で行なわれる。
連続法及び回分法の溶解段階の期間は、撹拌器及びガス
抜きシステムの他に、超音波処理装置を備えられた反応
器の使用により短くされる。最終生成物の安定性を高め
るためには、溶液中の酸素の存在が、連続法及び回分法
の両者のために排除される。溶液のｐＨは、それぞれの
生成物のための特定のｐＨ値から選択される。
噴霧−乾燥方法の溶液は、イソプロピル、メチル及びエ
チルアルコールの水溶液又は水−アセトンの混合物、純
粋なメタノール又は類似する溶媒（ここで活性成分が溶
解される）である。
本発明の回分法は、その溶液から活性成分の沈殿を避け
るために適切な温度で行なわれる。活性成分は初めに、
水に溶解され、そして溶媒が添加されるよりも、活性成
分が溶媒の混合物に直接添加される。
溶媒中の活性成分の濃度は通常、５〜５０重量％、好ま
しくは８〜２０重量％の範囲である。活性成分のこれら
の濃度及び溶媒の言及された百分率は、より高い安定性
を有する溶液を与える。
抗生物質の劣化を避けるために、活性成分は、２〜１０
分間（連続法）又は長くても２０〜３０分間（回分法）
、溶液中に放置される。
本発明の噴霧−乾燥方法の物理的パラメーターは、生成
物を劣化せず、溶媒は容易に除去され、そして最終生成
物は国際薬局基準（ＢＰ、　ＵＳＰ、　ＦＵ。
Ｐｈ、　Ｂｕｒ、）に適合する。
これらの結果は、本発明の噴霧−乾燥方法により得られ
、前記方法は通常、窒素の流れの循環の存在下で行なわ
れ、反応器の入口での溶液の温度は、５０〜５００℃、
好ましくは１５０〜２４０℃であり、そしてその出口で
の溶液の温度は、９０〜２００℃２好ましくは９５〜１
３０℃である。
反応器の入口での溶液の温度は、抗生物質の劣化危険性
を低める。その出口での同じ溶液の温度は、抗生物質の
粉末を完全に乾燥せしめるため適切である。
生成物は、噴霧−乾燥反応器中に０．５〜３秒、好まし
くは１又は２秒間存続する。乾燥されるべき溶液は、回
転ノズル又は噴霧器により乾燥皿中で向流に又は環流に
（不活性ガスの流れの方向に対して）噴霧され、前記方
法の物理的パラメーターは回転噴霧器に好ましく、溶液
及び不活性ガスの流れの方向は等しい流れ）。噴霧器に
より生成される噴霧の表面積は８００〜１５００ｒｒｒ
／ｆである。
抗生物質の調製のための溶液は、滅菌性カートリッジに
より濾過される。粉末化された生成物は初めに、冷却さ
れたサイクロン分離器中に集められ、そして次に、冷却
された減閑ミキサー中に集められ、従って、最終生成物
の均質バッチが得られる。
本発明の方法及び装置は、抗生物質の無菌性注入可能粉
末の調製の次の非制限的例及び添付図面に記載される。
第１図の装置は、ライン２及び３によりそれぞれ熱い不
活性ガス供給及びサイクロン５に連結される反応器１か
ら実質的に成る。活性成分の溶液は、ライン６及び多く
のノズル７を通して撹拌器１４から反応器１に供給され
る。
溶液の噴霧化を高めるために、溶液は、ライン２から環
流又は向流により供給される不活性ガスと共に混合され
る。従って、活性成分の粉末は反応器１中に得られ、前
記粉末はこの反応器の底８で集められる。消費されたガ
スの流れはうイン３から抽出され、そしてサイクロン５
に送られ、ここで残る粉末が底９に集められる。
不活性ガス及び粉末を含まない溶媒ヒユームの流れは、
サイクロン５から放出され、そしてライン１０を通して
再循環される。冷却器１１は不活性ガスから溶媒凝集物
を分離する。その凝集物は活性成分の溶液の調製のため
に撹拌器１４に送られ、そして不活性ガスはヒーター１
４に通され、そして次に反応器１に運ばれる。再循環の
ラインは、反応器中に真空状態を付与するのに適切な真
空ライン１３に連結される。活性成分の粉末は収集器８
及び９から抽出され、そして続いてパッケージのために
処理される。
貫よ：ナトリウムアンピシリンの調製。
この例は、下記一般式（Ｉ）： で表わされるアンピシリンのナトリウム塩の注入可能粉
末の調製に関する。
アンピシリン三水和物３００ｇを、注入可能な配合のた
めの水及びイソプロパツール（それぞれ９１０戚及び４
００ｄ）の混合物中に懸濁し、超音波溶解装置、撹拌器
及びガス抜きシステムを備えた反応器中に集めた。この
溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（ナトリウム１．０２
グラム当量に等しい）３８０−を添加した。その溶液を
、５つの続くバッチ下で調製した。
溶液中における生成物の保留時間を最少にするために、
濾過された後、バッチｎ、１がすでに噴霧された時点で
、バッチｎ、２は噴霧のために準備されていた。バッチ
ｎ、３．４及び５は、同じ方法で処理され、生成物の溶
液中における保留時間は長くても１０分であり、そして
その温度は一５〜５℃の範囲であった。
これらの溶液を、１９０〜１９５℃の反応器中の入口温
度で及び９５〜１２０’ｃの出口温度で噴霧−乾燥した
。噴霧−乾燥反応器は４５０００ｒｐｎ＋の回転噴霧器
を備え付けられ、窒素の流速は８０ｋｇ／時であった。
これらの条件下で、無菌性ナトリウムアンピシリンの１
０個のバッチを調製し、そしてこの後記載される生成物
の転換の実質的な平均収率は９９．８％であった： 割　合　　　　　　　　酸の９２．５％水（Ｋ、Ｆ、　
）　　　　　　　　０．４％分解生成物　　　　　　　
　　　１．１％ダイマー及びポリマー　　　　０．７％
イソプロピルアルコール　　　　９０ｐｐｍ粒状物質＞
ｉｏμ　　　　　　　１３０／　ｇ〉２５μ　　　　　
　　　　１５／ｇ 比旋光度（ＦＵ　ＩＸ）　　　　　　　＋２８０”溶液
の外観〈溶液ＩＦＩＩＩＸ 安定性の推定期間は５年であった。
同じ例を、ナトリウムアンピシリン５〜５０ｆｉ　ｉ％
、好ましくは９〜２０重量％の溶液によりくり返し、そ
して同じ結果が得られた。溶媒は、メタノ−／Ｉ／　（
０−１００体積％）、エタノール（Ｏ〜６０体積％）、
イソプロパツール（０〜４０体積％）及びアセトン（０
〜４０体積％）の水溶液であった。
噴霧化されるアンピシリンのナトリウム塩は、上記のよ
うに水−アルコール又は水−アセトン混合物中に純粋な
アンピシリン（好ましくは乾燥材料に基づいて９７％よ
りも高い純度）を懸濁することによって調製され、ここ
で塩化剤は、溶液のｐＨがアンピシリンの安定性の限界
内に存在するように徐々に添加された。
前記のように、溶解は、５〜２０℃の温度で、連続法又
は回分法を通して行なわれ得る。通常１．０２〜１．１
５、好ましくは１．０５当量のナトリウムが添加される
。活性成分の溶液の噴霧化の温度は通常、１５０〜５５
０℃、好ましくは１５０〜２４０℃の範囲である。
出口の温度は９０〜２００℃１好ましくは９５〜１３０
℃である。
劃」−ナトリウムピペラジリンの調製。
この例は、次の一般式（ｎ） 暑 ｚＨｓ で表わされるピペラジリンのナトリウム塩の注入可能粉
末の調製に関する。
無水酸ピペラジリン３５０　ｇを、注入可能な配合のた
めの水及びイソプロパツール（それぞれ１３５゜ｉ及び
４００ｄ）の混合物中に懸濁し、超音波溶解装置、撹拌
器及びガス抜きシステムを備えた反応器中に集めた。こ
の溶液に、炭酸水素ナトリウム（ナトリウム１．０６グ
ラム当量に等しい）６０ｇを添加した。その溶液を、５
つの続くバッチ下で調製した。
溶液中における生成物の保留時間を最少にするために、
濾過された後、バッチｎ、１がすでに噴霧された時点で
、バッチｎ、２は噴霧のために準備されていた。バッチ
ｎ、３．４及び５は、同じ方法で処理され、生成物の溶
液中における保留時間は長くても１０分であり、そして
その温度は一５〜１０℃の範囲であった。
これらの溶液を、１９５〜２００”Ｃの反応器中の入口
温度で及び１１０〜１１５℃の出口温度で噴霧−乾燥し
た。噴霧−乾燥反応器は４５０００ｒｐｍの回転噴霧器
を備え付けられ、窒素の流速は８０ｋｇ／時であった。
これらの条件下で、無菌性ナトリウムピペラジリンの８
個のバッチを調製し、そしてこの後記載される生成物の
転換の実質的な平均収率は９９．９％であった： 割　合　　　　　　　　酸の９３．２％水（Ｋ、Ｆ、　
”）　　　　　　　　０．４％分解生成物　　　　　　
　　　１．１％ダイマー及びポリマー　　　　０．７％
イソプロピルアルコール　　　１３Ｑｐｐｍ粒状物質〉
１０μ　　　　　　　１５０／　ｇ〉２５μ　　　　　
　　　１３／ｇ 比旋光度（ＦＵ　ＩＸ）　　　　　　　＋１８７゜溶液
の外観く溶液Ｉ　　ＰＵ　ＩＸ 溶解の時間（５０％水溶液ＰＰＩ）＜３０秒安定性の推
定期間は３年であった。
同じ例を、ナトリウムピペラジリン５〜５０重量％、好
ましくは１０〜２５０〜２５重量によりくり返し、そし
て同じ結果が得られた。溶媒は、メタノール（θ〜１０
０体積％）、エタノール（０〜６０体積％）、イソプロ
パツール（０〜４０体積％）及びアセトン（０〜４０体
積％）の水溶液であった。
噴霧化されるピペラジリンのナトリウム塩は、上記のよ
うに水−アルコール又は水−アセトン混合物中に純粋な
ピペラジリン（好ましくは乾燥材料に基づいて９８％よ
りも高い純度）を懸濁することによって調製され、ここ
で塩化剤は、溶液のｐＨがピペラジリンの安定性の■界
内に存在するように徐々に添加された。
前記のように、溶解は、５〜２０℃の温度で、連続法又
は回分法を通して行なわれ得る。通常１．００〜１．１
０、好ましくは１．０２当量のナトリウムが添加される
。活性成分の溶液の噴霧化の温度は通常、１５０〜５５
０℃１好ましくは１５５〜２００℃の範囲である。
出口の温度は９５〜２２０℃１好ましくは９５〜１１５
℃である。
別Ｊノナトリウムセファゾリンの調製。
この例は、下記一般式（■）： で表わされるセファゾリンのナトリウム塩の注入可能粉
末の調製に関する。
無水酸セファゾリン３９０ｇを、注入可能な配合のため
の水及びメタノール（それぞれ１２１０　ｍｌ及び４０
５ｄ　）の混合物中にすばやく溶解できる混合物を得る
ために、炭酸化水素ナトリウム（ナトリウム１．０４グ
ラム当量に対応する）７５ｇと共に均等に混合し、超音
波溶解装置、撹拌器及びガス抜きシステムを備えた反応
器中に集め、前記溶液を３５℃で維持する。この溶液を
、５つの続くバッチ下で調製した。
溶液中における生成物の保留時間を最少にするために、
濾過された後、バッチｎ、ｌがすでに噴霧された時点で
、バッチ〇、２は噴霧のために準備されていた。バッチ
ｎ、３．４及び５は、同じ方法で処理され、生成物の溶
液中における保留時間は長くても７分であった。
これらの溶液を、１９５〜２００℃の反応器中の入口温
度で及び１１０〜１１５℃の出口温度で噴霧−乾燥した
。
噴霧−乾燥反応器は４５０００ｒｐｍの回転噴霧器を備
え付けられ、窒素の流速は８０ｋｇ／時であった。
これらの条件下で、無菌性ナトリウムセファゾリンの１
３個のバッチを調製し、そしてこの後記載される生成物
の転換の実質的な平均収率は９９．７％であった： 割合 水（Ｋ、Ｆ、　） 分解生成物 ダイマー及びポリマー メチルアルコール 粒状物質〉１０μ 〉２５μ 比旋光度（ＦＵ　ＩＸ） 溶液の外観く溶液ｔ　ｐｕ　ｒｘ 安定性の推定期間は４年であった。
同じ例を、ナトリウムセファゾリン５〜５０重量％、好
ましくは８〜２４重量％の溶液によりくり返し、そして
同じ結果が得られた。溶媒は、メタノール（０〜５０体
積％）、エタノール（０〜５０体積％）、イソプロパツ
ール（０〜５０体積％）及びアセトン（０〜５５体積％
）の水溶液であった。
噴霧化されるセファゾリンのナトリウム塩は、上記のよ
うに水−アルコール又は水−アセトン混合物中に純粋な
セファゾリン（好ましくは乾燥材酸の９３．１％ １．３％ ０．１％ ０．３％ ０ｐｐｍ １３３／　ｇ ９／ｇ −２３’ 料に基づいて９７％よりも高い純度）を１５〜４０℃の
温度で懸濁することによって調製され、ここで塩化剤は
、溶液のｐＨがセファゾリンの安定性の限界内に存在す
るように徐々に添加された。
前記のように、溶解は、連続法又は回分法を通して行な
われ得る。通常１．０２〜１．０９、好ましくは１．０
３当量のナトリウムが添加される。活性成分の溶液の噴
霧化の温度は通常、１５０〜５５０″Ｃ５好ましくは１
６０〜２００℃の範囲である。出口の温度は９５〜２０
０℃２好ましくは９５〜１１５℃である。
開土：ナトリウムセフロキシムの調製。
この例は、下記一般式（■）： ＯＣＲ。
で表わされるセフロキシムのナトリウム塩の注入可能粉
末の調製に関する。
無水酸セフロキシム１４０ｇを、注入可能な配合のため
の水混合物１４００ｄ中にすばやく溶解できる混合物を
得るために、炭酸水素ナトリウム（ナトリウム１．０５
グラム当量に対応する）２９ｇと共に均等に混合し、超
音波溶解装置、撹拌器及びガス抜きシステムを備えた反
応器中に集め、前記溶液を１０〜２０℃で維持する。こ
の溶液に、エタノール１５０ｄを添加した。この溶液を
、５つの続くバッチ下で調製した。
溶液中における生成物の保留時間を最少にするために、
濾過された後、バッチｎ、１がすでに噴霧された時点で
、バッチｎ、２は噴霧のために準備されていた。バッチ
ｎ、３．４及び５は、同じ方法で処理され、生成物の溶
液中における保留時間は長くても７分であった。
これらの溶液を、１９５〜２００℃の反応器中の入口温
度で及び１１０−１１５℃の出口温度で噴霧−乾燥した
。
噴霧−乾燥反応器は４４０００ｒｐｍの回転噴霧器を備
え付けられ、窒素の流速は８０ｋｇ／時であった。
これらの条件下で、無菌性ナトリウムセフロキシムの１
５個のバッチを調製し、そしてこの後記載される生成物
の転換の実質的な平均収率は９９．９％であった： 割合 水（Ｋ、Ｆ、　） 分解生成物 ダイマー及びポリマー メチルアルコール 粒状物質〉１０μ 〉２５μ 比旋光度（ＦＵ　ＩＸ） 溶液の外観〈溶液Ｉ　　ＦＵ　ＩＸ 安定性の推定期間は４年であった。
同じ例を、ナトワウム上フロキシム１〜１２重世％、好
ましくは８〜１０重量％の溶液によりくり返し、そして
同じ結果が得られた。溶媒は、メタノール（０〜６０体
積％）、エタノール（０〜８０体積％）、イソプロパツ
ール（０〜５０体積％）及びアセトン（０〜７０体積％
）の水溶液であった。
噴霧化されるセフロキシムのナトリウム塩の溶液は、上
記のように水−アルコール又は水−アセトン混合物中に
純粋なセフロキシム（好ましくは酸の９２．５％ １．６％ 〈０．１％ ０．１％ １１０ｐｐｍ １９０／　ｇ ２１／ｇ ＋６５＠ 乾燥材料に基づいて９７％よりも高い純度）を１５〜４
０℃の温度で懸濁することによって調製され、ここで塩
化剤は、溶液のｐＨがセフロキシムの安定性の限界内に
存在するように徐々に添加された。
前記のように、溶解は、連続法又は回分法を通して行な
われ得る。通常１．０２〜１．１０、好ましくは１．０
４当量のナトリウムが添加される。活性成分の溶液の噴
霧化の温度は通常、１５０〜５５０℃１好ましくは１８
０〜２２０℃の範囲である。出口の温度は９５〜２００
℃１好ましくは１０５〜１１５℃である。
班旦：ナトリウムセフォベラゾンの調製。
この例は、下記一般式（■）； Ｈ で表わされるセフォペラゾンのナトリウム塩の注入可能
粉末の調製に関する。
無水酸セフォペラゾン４４０ｇを、注入可能な配合のた
めの水及びイソプロパツール（それぞれ１５４０ｄ及び
１５０ｄ　）の混合物中にすばやく溶解できる混合物を
得るために、炭酸化水素ナトリウム（ナトリウム１．０
３グラム当量に対応する）５９ｇと共に均等に混合し、
超音波溶解装置、撹拌器及びガス抜きシステムを備えた
反応器中に集め、前記溶液を１０〜２０℃で維持する。
この溶液を、５つの続くバッチ下で調製した。
溶液中における生成物の保留時間を最少にするために、
濾過された後、バッチｎ、１がすでに噴霧された時点で
、バッチｎ、２は噴霧のために準備されていた。バッチ
ｎ、３．４及び５は、同じ方法で処理され、生成物の溶
液中における保留時間は長くても７分であった。
これらの溶液を、１８０〜１９０℃の反応器中の入口温
度で及び１１０〜１１５℃の出口温度で噴霧−乾燥した
。
噴霧−乾燥反応器は４４０００ｒｐｍの回転噴霧器を備
え付けられ、窒素の流速は８０ｋｇ／時であった。
これらの条件下で、無菌性ナトリウムセフォペラゾンの
１７個のバッチを調製し、そしてこの後記載される生成
物の転換の実質的な平均収率は９９．６％であった： 割合 水（Ｋ、Ｆ、　） 分解生成物 ダイマー及びポリマー イソプロピルアルコール 粒状物質＞ｉｏμ 〉２５μ 溶液の外観〈溶液Ｉ　　ＦＵ　ＩＸ 安定性の推定期間は２年であった。
同じ例を、ナトリウムセフオペ９７７５〜５０重量％、
好ましくは８〜２５重量％の溶液によりくり返し、そし
て同じ結果が得られた。溶媒は、メタノール（０〜６０
体積％）、エタノール（０〜８０体積％）、イソプロパ
ツール（０〜２５体積％）及びアセトン（０〜５０体積
％）の水溶液であった。
噴霧化されるセフォペラゾンのナトリウム塩は、上記の
ように水−アルコール又は水−アセトン混合物中に純粋
なセフォペラゾン（好ましくは乾燥酸の９２．１％ １．０％ ０．６％ ０．７％ ３０ｐｐｍ １５２／　ｇ １７／ｇ 材料に基づいて９７％よりも高い純度）を１５〜４０℃
で懸濁することによって調製され、ここで塩化剤は、溶
液のｐＨがセフォペラゾンの安定性の限界内に存在する
ように徐々に添加された。
前記のように、溶解は、連続法又は回分法を通して行な
われ得る。通常１．０２〜１．１０、好ましくは１．０
５当量のナトリウムが添加される。活性成分の溶液の噴
霧化の温度は通常、１５０〜５５０℃１好ましくは１８
０〜２２０℃の範囲である。出口の温度は９５〜２００
℃，好ましくは１０５〜１１５℃である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の抗生物質の無菌性注入可能粉末を調
製するための装置を回示する。 図面中の主な番号の説明： １・・・反応器、　　　　　　５・・・サイクロン、１
１・・・冷却器、　　　　　１４・・・撹拌器。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、抗生物質の無菌性注入可能粉末の調製方法であって
    、活性成分の溶液が塩化剤の存在下で噴霧され、そして
    乾燥せしめられ、前記噴霧された溶液が不活性ガスの循
    環下で処理されることを特徴とする方法。 ２、前記抗生物質がβ−ラクタム抗生物質である請求項
    １記載の方法。 ３、前記抗生物質が、 −下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるアンピシリン、 −下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるピペラシリン、 −下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるセファゾリン、 −下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるセフロキシム、 −下記一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされるセフォペラゾン、 及びそれらの固体誘導体のナトリウム塩から形成される
    群から選択される請求項２記載の方法。 ４、前記活性成分の連続した噴霧化及び溶解段階を含ん
    で成る噴霧−乾燥工程から成る請求項１記載の方法。 ５、前記噴霧−乾燥反応器における活性成分の溶液が、
    ５０〜５５０℃、好ましくは１５０〜２４０℃の範囲の
    温度を有し、抗生物質粉末が噴霧−乾燥反応器から９０
    〜２００℃、好ましくは９５〜１３０℃の温度で抽出さ
    れる請求項１〜４のいづれか１項記載の方法。 ６、前記溶液を、噴霧−乾燥反応器中において、長くて
    も１０秒及び好ましくは２秒間処理する請求項１〜３の
    いづれか１項記載の方法。 ７、前記溶液における活性成分の濃度が１〜５０重量％
    、好ましくは８〜２５重量％の範囲である請求項１〜６
    のいづれか１項記載の方法。 ８、前記活性成分の溶液が、水、メタノール、又はエタ
    ノール８０体積％まで、アセトン７０体積％及びイソプ
    ロピルアルコール５０体積％から形成される水性混合物
    中に形成される請求項１〜７のいづれか１項記載の方法
    。 ９、前記活性成分の溶解が、塩化剤、好ましくは水酸化
    ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は活性成分の溶解の
    ために使用れるアルコールのナトリウム塩（ナトリウム
    の当量比が１〜１．１５の範囲である）の存在下で実施
    される請求項１〜８のいづれか１項記載の方法。 １０、前記活性成分の溶解が連続法又は回分法を通して
    起こり、前記活性成分は、それぞれ１０分及び長くても
    ３０分間、溶液中に存続し、そして両者の場合、溶液の
    温度は−１０〜４５℃、好ましくは０〜３５℃の範囲で
    ある請求項１記載の方法。 １１、前記不活性ガスが窒素であり、前記活性成分の溶
    液がさらに超音波処理及びガス抜き処理を受ける請求項
    １〜１０のいづれか１項記載の方法。 １２、請求項１〜１１の方法を実施するための装置であ
    って、反応器が供給され、ここで活性成分の噴霧化され
    た溶液が熱く且つ不活性のガスの流れに接触せしめられ
    、粉末の収集器が前記反応器の底で備え付けられ、粉末
    の分離器が前記反応器からの不活性ガス放出点で備え付
    けられ、反応器のための真空ラインが含まれ、さらに、
    粉末の前記分離器の出口で不活性ガスの再循環回路、粉
    末の前記分離器の気体相から溶媒の分離のための冷却器
    、冷却された相の再循環ライン及び再循環されたガスの
    ヒーターをさらに備え付けられていることを特徴とする
    装置。
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