JPH09309834A - 塩酸エホニジピン製剤の製造法 - Google Patents
塩酸エホニジピン製剤の製造法Info
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- JPH09309834A JPH09309834A JP8330697A JP8330697A JPH09309834A JP H09309834 A JPH09309834 A JP H09309834A JP 8330697 A JP8330697 A JP 8330697A JP 8330697 A JP8330697 A JP 8330697A JP H09309834 A JPH09309834 A JP H09309834A
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Abstract
ピルメチルセルロースアセテートサクシネートそして場
合によっては熱安定剤を添加した混合物を、85〜14
0℃での加熱処理後若しくは0〜140℃でのメカノケ
ミカル処理を行うA工程の後、水を含む溶液への浸漬処
理、水を含む溶液による含浸処理、若しくは水蒸気含有
気体による接触処理を含むB工程を行うか、又は上記混
合物を100〜140℃で高圧下加熱水蒸気処理を行う
ことにより非晶質化状態の固体分散体として腸管吸収性
の高い塩酸エホニジピンの固体分散体を得ることができ
る。また、上記のA工程において高周波加熱を用いるこ
とにより、B工程を用いず非晶質化状態の固体分散体と
して腸管吸収性の高い塩酸エホニジピンの固体分散体を
得ることができる。この製造法は有機溶媒の使用を必要
としないという、製造上の顕著な利点を備えている。 【化1】
Description
する1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−5−(5,
5−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホス
ホリナン−2−イル)−4−(3−ニトロフェニル)−
3−ピリジンカルボン酸 2−[ベンジル(フェニル)
アミノ]エチルエステル・塩酸塩−エタノール溶媒和物
(1:1)(以下塩酸エホニジピンという)の新規な固
体分散体の製造法及び該固体分散体を含有する経口製剤
に関する。
誘導体であり、カルシウム拮抗作用により血管拡張作
用、血圧降下作用を有する循環器官用医薬として有用な
化合物である。
収性が悪く、吸収性を高める方策として、原薬粒子の微
粒化と濡れや分散性の改善、固体分散体化などによる原
薬の溶解性を改善する方法がある。特に注目される方法
は、薬物の非晶質化法による固体分散体を製造する方法
である。固体分散体とは、薬物を担体中に単分子状態で
分散させたもので、薬物が完全に非晶質化した状態で保
持された分散体を示す。一般に非晶質形は、結晶形に比
較して、高エネルギー状態にあり、高い吸収性が期待さ
れるものである。
しては、塩酸エホニジピンとヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート(以下HPMC−A
Sという)を有機溶媒に溶解し、得られた溶液を減圧乾
燥、噴霧乾燥、凍結乾燥等により溶媒を除去し、粉末状
・粒状物質として、又は、粒状の賦形剤を核として、こ
れに流動層コーティング法、遠心流動コーティング法、
パンコーティング法等によって噴霧被覆するか、あるい
は溶液を賦形剤に添加・練合した後乾燥し、顆粒状物質
とすることによって得られることが知られている(特開
平2−49728号公報、米国特許第4983593号
公報、欧州特許第344603号公報)。
ジピンの溶解性・吸収性を改善させる方法としては優れ
た方法ではあるが、大量の有機溶媒を使用することか
ら、製造コストが高く、又薬剤への残存溶媒が懸念され
る場合もあるなど解決すべき課題があった。
法の課題を克服すべく、鋭意検討した結果、塩酸エホニ
ジピンとHPMC−ASの混合物を、85〜140℃で
の加熱処理後若しくは0〜140℃でのメカノケミカル
処理を行うA工程の後、水を含む溶液への浸漬処理、水
を含む溶液による含浸処理、若しくは水蒸気含有気体に
よる接触処理をするB工程を行うか、又は上記混合物を
100〜140℃で高圧下加熱水蒸気処理を行うことを
特徴とする塩酸エホニジピン含有固体分散体の製造法を
見出した。また、A工程の加熱処理において、塩酸エホ
ニジピンとHPMC−ASの混合物を、80〜160℃
で高周波加熱を用いることによりB工程を必要としない
固体分散体の製造方法を見出した。
ジピンが分解劣化しない温度を上限とする温度範囲、例
えば85℃〜140℃、好ましくは85℃〜120℃、
さらに好ましくは、90℃〜120℃で、20分〜12
0分、好ましくは、20分〜90分実施するのが良い。
さらに、上記の混合物に熱安定化剤を添加することによ
り、85℃〜160℃で加熱することができる。
スチーム加熱のみならず、赤外線加熱や遠赤外線加熱も
使用できる。
る場合、例えば80℃〜160℃、好ましくは80℃〜
140℃、さらに好ましくは、90℃〜130℃で、1
分〜60分、好ましくは、5分〜20分実施するのが良
い。さらに、上記の混合物に熱安定化剤を添加すること
により、80℃〜180℃で加熱することができる。メ
カノケミカル処理の場合、塩酸エホニジピンが分解劣化
しない温度を上限とする温度範囲、例えば0〜140
℃、好ましくは0〜80℃、さらに好ましくは、15〜
60℃で、上記の加熱処理と同一エネルギー条件での機
械エネルギー処理として、通常1ないし120分、好ま
しくは3分ないし90分が品質コントロール、均一性、
省エネルギーの面から好ましい。このメカノケミカル処
理の場合、局部的温度上昇を避けるべく配慮する必要が
ある。又、外部からの加熱を特に必要としない。さら
に、熱安定化剤を添加することにより、0℃〜160℃
で処理することができる。
を含む溶液による含浸処理、又は水蒸気含有気体による
接触処理の方法により、固体分散体表面の濡れ性が向上
しただけではなく、吸収性がさらに優れた固体分散体を
製造することができる。これは、この方法により、塩酸
エホニジピンの非晶質体とHPMC−ASの分子運動を
大きくさせることにより、ミクロ分散性を高めることが
でき、局在化している塩酸エホニジピンの非晶質体を非
局在化させることが可能になるからである。
は、水そのものか、無機物、界面活性体、エタノール等
の有機溶媒等の水溶液を指す。水蒸気含有気体とは、エ
タノール等の有機溶媒蒸気、空気、酸素、水素及び/又
は窒素等を含有する水蒸気を指す。
ケミカル処理を含むA工程の後、ミクロ分散化のための
水を含む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による含浸処
理、又は水蒸気含有気体による接触処理を含むB工程の
2段階の処理の替わりに、塩酸エホニジピンとHPMC
−ASの混合物を100〜140℃で、高圧下加熱水蒸
気処理することによって、非晶質化工程であるA工程と
ミクロ分散化工程であるB工程を同時に処理することも
できる。
は、高周波が直接、水分子を振動させる事により、加熱
処理による塩酸エホニジピンの非晶質化と同時に、局在
化している塩酸エホニジピンの非晶質体を非局在化させ
ミクロ分散性を高めることにより、B工程を用いなくて
も非晶質体の安定性や吸収性を高めることができる。
添加することにより、さらに製造時の安定性を高めるこ
ともできる。さらに本発明の固体分散体を用いて塩酸エ
ホニジピンの経口製剤を製造することができる。
キシプロピルメチルセルロースの酢酸及びモノコハク酸
の混合エステルであり、一例として、信越AQOAT
(商品名;信越化学工業株式会社製)がある。
成の範囲は、セルロースのグルコース残基1個当たりに
おけるサクシノイル基が置換している水酸基数の平均値
(サクシノイルDS値)として0.1〜0.4が好まし
い。
ホニジピンに対して1〜7重量部、特に3〜5重量部を
配合することにより好ましい結果が得られる。
カノケミカル処理することにより塩酸エホニジピン又は
HPMC−ASが分解劣化することを防ぐことが可能な
添加物であり、例えば、レシチン、ケファリン等のリン
脂質;グアヤク脂、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブ
チルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソー
ル、没食子酸プロピル等のフェノール系化合物;ヒドロ
キノン等のキノン化合物;トコフェロール類;アルカノ
ールアミン;ソルビトール;グリセリン;アジピン酸;
クエン酸;アスコルビン酸類;リン酸;尿素;亜硫酸ナ
トリウム;亜硫酸水素ナトリウム;アミノ酸類;アミノ
エチルスルホン酸;グリチルリチン酸;酒石酸;コハク
酸;フマル酸;マクロゴール類;マルトース;マルトー
ル;マンニトール及びメグルミン等が挙げられる。好ま
しい熱安定剤としては、リン脂質、没食子酸プロピル、
トコフェロール類、アスコルビン酸類、尿素、アミノ酸
類、グリチルリチン酸、酒石酸、コハク酸、マルトール
及びマンニトール等が挙げられる。さらに好ましい熱安
定剤としては、尿素が挙げられる。
酸エホニジピンに対して、0.1〜3重量部、特に0.
3〜1.5重量部、さらに好ましくは、0.3〜1重量
部を配合することにより、優れた結果を得られる。
分散体の製造工程を詳細に説明する。 A工程 本発明の固体分散体の前駆体である非晶質化物は、塩酸
エホニジピンとHMPC−ASの混合物を、好ましくは
塩酸エホニジピン、HMPC−AS及び熱安定剤の混合
物を、湿式又は乾式にて造粒(混合)し、造粒と同時に
又はその後、加熱処理するか、又は加熱処理と同一のエ
ネルギー条件のメカノケミカル処理をすることにより得
られる。
て、例えば、万能混合機、流動造粒装置、ダッシュミ
ル、湿式造粒機、乾式造粒機等が用いられる。得られる
粒状物の性状は、簡単に粉砕される性状のものであっ
て、その粒径は通常、0.05〜3mmである。又上述
のように造粒時に加熱処理を行ってもよい。又、造粒
後、棚式乾燥機、流動層乾燥機、ジャイロ乾燥機、粉体
乾燥機等の中で加熱処理を行ってもよい。
スチーム加熱のみならず、赤外線加熱や遠赤外線加熱も
使用できる。
ための加熱処理は、塩酸エホニジピンが分解劣化しない
温度を上限とする温度範囲、例えば85℃〜140℃、
好ましくは85℃〜120℃、さらに好ましくは、90
℃〜120℃で、20分〜120分、好ましくは、20
分〜90分実施するのが良い。また、熱安定化剤を添加
することにより、塩酸エホニジピン又はHPMC−AS
が分解劣化することを防ぐことができ、より広い温度範
囲、例えば85℃〜160℃で処理することが可能にな
る。
例えば80℃〜160℃、好ましくは80℃〜140
℃、さらに好ましくは90℃〜130℃で、1分〜60
分、好ましくは5分〜20分実施するのが良い。さら
に、上記の混合物に熱安定剤を添加することにより、8
0℃〜180℃で加熱することができる。
のみならず、圧縮、剪断、摩擦等の機械エネルギーによ
るメカノケミカル処理でも、非晶質化は可能である。例
えば、前述必須成分を加熱せずに、ボールミル粉砕、遊
星ミル処理、圧縮プレス処理、剪断ロール処理、ニーダ
ー等の処理等のメカノケミカル処理のみによっても非晶
質化は可能である。この方法によれば、加熱による分解
物の発生を抑制し易いメリットもある。
ピンが分解劣化しない温度を上限とする温度範囲、例え
ば0〜140℃、好ましくは0〜80℃、さらに好まし
くは、15〜60℃で、上記の加熱処理と同一エネルギ
ー条件での機械エネルギー処理として、通常1ないし1
20分、好ましくは3分ないし90分が品質コントロー
ル、均一性、省エネルギーの面から好ましい。このメカ
ノケミカル処理の場合、局部的温度上昇を避けるべく配
慮する必要がある。又、外部からの加熱を特に必要とし
ない。また、熱安定化剤を添加することにより、塩酸エ
ホニジピン又はHPMC−ASが分解劣化することを防
ぐことができ、より広い温度範囲、例えば0℃〜160
℃で処理することが可能になる。又、加熱処理及びメカ
ノケミカル処理を組み合わせて実施することも可能であ
る。
管からの吸収性をさらに高めるため、得られた非晶質体
を、そのまま又は粉砕した後、水を含む溶液に浸漬する
か、水を含む溶液で含浸処理するか又は水蒸気含有気体
で接触処理し、必要に応じて乾燥を行うのが良い。
含む溶液による含浸処理、又は水蒸気含有気体による接
触処理の方法により、固体分散体表面の濡れ性が向上し
ただけではなく、吸収性がさらに優れた固体分散体を製
造することができる。これは、この方法により、塩酸エ
ホニジピンの非晶質体と非晶質安定剤の分子運動を大き
くさせることにより、ミクロ分散性が高めることがで
き、局在化している塩酸エホニジピンの非晶質体を非局
在化させることが可能になるからである。
は、水そのものか、無機物、界面活性体、エタノール等
の有機溶媒等の水溶液を指す。水蒸気含有気体とは、エ
タノール等の有機溶媒蒸気、空気、酸素、水素及び/又
は窒素等を含有する水蒸気を指す。
ン1重量部に対し、0.1〜5重量部、好ましくは0.
3〜3重量部である。
能であるが、通常は、装置面から常圧での接触処理を行
い、接触処理は40℃〜95℃の温度で、相対湿度とし
て50〜100%が好ましく、接触時間は30分〜12
0分が好ましい。
応じて行う乾燥は、温度が、60℃〜110℃、特に7
0〜90℃が好ましく、乾燥時間が、15分〜180
分、特に30分〜90分が好ましい。又、乾燥しないで
そのまま固体分散体とすることも可能である。
ケミカル処理を含むA工程の後、ミクロ分散化のための
水を含む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による含浸処
理、又は水蒸気含有気体による接触処理を含むB工程の
2段階の処理の替わりに、高圧下加熱水蒸気処理するこ
とによって、非晶質化工程であるA工程とミクロ分散化
工程であるB工程を同時に処理することもできる。
クレーブ、スチーム滅菌器等の圧力容器を用いて、10
0℃以上、1気圧以上の高温高圧水蒸気中に放置するこ
とを意味する。
圧力は、1〜3.7kg/cm2、好ましくは100℃
〜120℃で、圧力は1〜2kg/cm2である。
の方法のみならず、高周波加熱も使用できる。高周波加
熱としては、高周波誘電加熱、高周波誘導加熱、プラズ
マ加熱等のいずれでもよいが、特に高周波誘電加熱が好
ましい。
択することが可能で、特にマイクロ波帯を用いるマイク
ロ波加熱が好ましい。マイクロ波加熱の使用周波数は、
電波法でISM(Industrial, Scientific and Medica
l)周波数として割り当てられている4周波数、すなわ
ち915、2450、5800、22125MHzを使
用することができる。一般的には、915又は2450
MHzの周波数を使用できる。
ン方式(電子レンジ方式、コンベア式)、導波管方式の
いづれでも被加熱体の形状により選択することができ
る。コンベア式とは、混合物をベルトの上の乗せ、マイ
クロ波の照射してある層内を通過させることで連続的に
加熱できる装置で、大量生産に適しており、一例とし
て、ミクロ電子製の連続式マイクロ波加熱装置がある。
御を、高周波の出力、処理時間若しくは被加熱体の厚み
により、又は加熱時に被加熱体に水を添加することによ
り制御することができる。さらに、コンベア式のマイク
ロ波加熱では、ベルトの供給速度により制御することが
できる。供給速度としては、0.1〜500cm/分、
特に2〜50cm/分が好ましい。
容易にできる。水の添加量としては、例えば、2450
MHz周波数加熱で、塩酸エホニジピン1重量部に対し
0.1〜10重量部、特に0.3〜5重量部、さらに好
ましくは0.5〜3重量部が好ましい。
って得られる固体分散体は、B工程の処理を行わなくて
も、通常の加熱若しくはメカノケミカル処理を行うA工
程とそれに続くB工程処理又は高圧下加熱水蒸気処理に
より得られる固体分散体と同等の吸収性を有する固体分
散体が得られる。
分以外の成分として、界面活性剤、防腐剤等を配合して
非晶質化することも可能である。又、熱安定剤について
は、1成分でも、2成分以上配合しても、非晶質化する
ことが可能である。
ホニジピンの固体分散体に対し、そのまま又は粉砕した
後、水、界面活性剤水溶液又はエタノール等の有機溶媒
を噴霧又は溶液状態で処理し、再乾燥することにより固
体分散体の表面特性、濡れ性等を改良することも可能で
ある。
散体の製造方法及び固体分散体を含有する経口製剤にお
いては、上記必須成分以外に、製剤分野で一般に用いら
れる賦形剤(例えば、結晶セルロース、乳糖等)、崩壊
剤、滑沢剤及び/又は着色剤を適宜添加することもでき
る。
丸剤、細粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤及び舌下錠等を
挙げることができる。これら経口製剤は、本発明の塩酸
エホニジピンを1日当たりの投与量として5〜80mg
を含有する。
工程について、以下実施例を用いて説明する。本発明は
これら実施例により限定されるものではない。 試験方法 塩酸エホニジピンの粉末X線回折測定を行い、回折角度
2θとそれぞれの強度を非晶質化前後でプロットして、
回帰直線にて近似してその傾きをもって結晶化度とす
る。
素30g及び水30gを加えて、万能混合機を用い湿式
造粒した。湿式造粒物を棚式乾燥機にて120℃、1時
間加熱し、さらに80℃、90%RHの恒温恒湿機にて
40分間水蒸気接触することにより、固体分散体を得
た。この固体分散体は粉末X線測定により非晶質である
ことが確認された。この固体分散体に結晶セルロース等
を加え、常法により、乾燥造粒後、打錠して1錠中塩酸
エホニジピンを20mg含有する固形錠剤を得た。本固
形錠剤を用いたイヌにおける吸収性は、優れたものであ
った。
水30gを加えて、万能混合機を用い湿式造粒した。湿
式造粒物を棚式乾燥機にて95℃、2時間加熱し、さら
に85℃、90%RHの恒温恒湿機にて60分間水蒸気
接触することにより、固体分散体を得た。この固体分散
体は粉末X線測定により実施例1で得られたものと同等
の非晶質であることが確認された。
1.5gの混合物を高速遊星ミルを用い、室温(15−
25℃)で、100Gにて3分間、メカノケミカル処理
した後、粉砕し水を1.5g加え90℃で30分間加熱
し固体分散体を得た。粉末X線測定の結果、結晶性ピー
クは認められなかった。
素30g及び水30gを加えて、万能混合機を用い湿式
造粒した。湿式造粒物をマイクロ波加熱機(2450M
Hz,500W)を用い、4分間マイクロ波加熱を行
い、固体分散体を得た。その時の最終温度は130℃で
あった。粉末X線測定の結果、結晶性ピークは認められ
なかった。
代えたのみで、他は全く同一条件にて固体分散体を得
た。この固体分散体の結晶化度は、70%であり、非晶
質化は不十分であった。
0分間水蒸気接触のみを実施せず、全く同一に個体分散
体を製造し、固形錠剤を得た。固体分散体は、粉末X線
測定にて非晶質であったが、イヌにおける吸収性は、A
UC(血中濃度−時間曲線下面積)で実施例1の1/3
程度であった。
固体分散体を粉砕、篩過(60メッシュ)し、60メッ
シュ篩過した乳糖及びトウモロコシデンプンと混合し、
40メッシュ篩過して、散剤1g中、塩酸エホニジピン
を40mg含有する散剤を得た。
素30g及び水30gを加えて万能混合機を用い湿式造
粒した。マイクロ波加熱機(2450MHz、1500
W)を用い、3分間加熱を行い、固体分散体を得た。こ
の時の最終温度は130℃であった。この固体分散体は
粉末X線測定により非晶質であることが確認された。
剤を得た。本固形錠剤を用いてイヌで吸収実験を実施し
たところ実用的に充分な吸収性が得られた。
5gを混合し、マイクロ波加熱機(2450MHz、5
00W)を用い、2分間でマイクロ波加熱を行ない、固
体分散体を得た。その時の最終温度は80℃であった。
この固体分散体は、粉末X線測定により非晶質であるこ
とが確認された。
熱80℃、1時間に代えたのみで、他は全く同一条件に
て固体分散体を得た。この固体分散体の結晶化度は、7
0%であり、非晶質化は不十分であった。
体分散体を粉砕、篩過(60メッシュ)し、60メッシ
ュ篩過した乳糖及びトウモロコシデンプンと混合し、4
0メッシュ篩過して、散剤1g中、塩酸エホニジピンを
40mg含有する散剤を得た。
g、尿素200g及び水2700gを混合し、マイクロ
波連続加熱機(ミクロ電子製、2450MHz、150
0W、照射層150cm、厚み4mm、幅8cm、ベル
トスピード10cm/分)を用いてマイクロ波連続加熱
を行ない、固体分散体を得た。その時の最終温度は10
2℃であった。この固体分散体は、粉末X線測定により
非晶質であることが確認された。この固体分散体を用
い、常法により固形錠剤を得た。本固形錠剤を用いてイ
ヌで吸収実験を実施したところ実用的に充分な吸収性が
得られた。
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネートそし
て場合によっては熱安定剤を添加した混合物を、85〜
140℃での加熱処理後若しくは0〜140℃でのメカ
ノケミカル処理を行うA工程の後、水を含む溶液への浸
漬処理、水を含む溶液による含浸処理、若しくは水蒸気
含有気体による接触処理を含むB工程を行うか、又は上
記混合物を100〜140℃で高圧下加熱水蒸気処理を
行うことにより非晶質化状態の固体分散体として腸管吸
収性の高い塩酸エホニジピンの固体分散体を得ることが
できる。また、上記のA工程において高周波加熱を用い
ることにより、B工程を用いず非晶質化状態の固体分散
体として腸管吸収性の高い塩酸エホニジピンの固体分散
体を得ることができる。この製造法は有機溶媒の使用を
必要としないという、製造上の顕著な利点を備えてい
る。
Claims (6)
- 【請求項1】1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−5
−(5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−ジオ
キサホスホリナン−2−イル)−4−(3−ニトロフェ
ニル)−3−ピリジンカルボン酸 2−[ベンジル(フ
ェニル)アミノ]エチルエステル・塩酸塩−エタノール
溶媒和物(1:1)(以下塩酸エホニジピンという)と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネートの混合物を、85〜140℃での加熱処理後若し
くは0〜140℃でのメカノケミカル処理を行うA工程
の後、水を含む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による
含浸処理、若しくは水蒸気含有気体による接触処理をす
るB工程を行うか、又は上記混合物を100〜140℃
で高圧下加熱水蒸気処理を行うことを特徴とする塩酸エ
ホニジピン含有固体分散体の製造法。 - 【請求項2】塩酸エホニジピン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート及び熱安定剤の
混合物を、85〜160℃での加熱処理後若しくは0〜
160℃でのメカノケミカル処理のA工程の後、水を含
む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による含浸処理、若
しくは水蒸気含有気体による接触処理をするB工程を行
うか、又は上記混合物を100〜160℃で高圧下加熱
水蒸気処理を行うことを特徴とする塩酸エホニジピン含
有固体分散体の製造法。 - 【請求項3】塩酸エホニジピンとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートの混合物を、8
0〜160℃で高周波加熱することを特徴とする塩酸エ
ホニジピンの固体分散体を製造する方法。 - 【請求項4】塩酸エホニジピンとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート及び熱安定剤の
混合物を、80〜180℃で高周波加熱することを特徴
とする塩酸エホニジピンの固体分散体を製造する方法。 - 【請求項5】熱安定剤が尿素である請求項2又は請求項
4の製造方法。 - 【請求項6】請求項1ないし5のいずれかに記載の製造
方法により得られる塩酸エホニジピンの固体分散体を含
有する経口製剤。
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JP08330697A JP4074966B2 (ja) | 1996-03-18 | 1997-03-17 | 塩酸エホニジピン製剤の製造法 |
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JP8886996 | 1996-03-18 | ||
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JP8886896 | 1996-03-18 | ||
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WO2009038112A1 (ja) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Npyy5受容体拮抗剤を含有する固形製剤 |
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