JPH09309834A - 塩酸エホニジピン製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】塩酸エホニジピンの非晶質化方法の提供 【解決手段】塩酸エホニジピン（Ｉ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネートそして場
合によっては熱安定剤を添加した混合物を、８５〜１４
０℃での加熱処理後若しくは０〜１４０℃でのメカノケ
ミカル処理を行うＡ工程の後、水を含む溶液への浸漬処
理、水を含む溶液による含浸処理、若しくは水蒸気含有
気体による接触処理を含むＢ工程を行うか、又は上記混
合物を１００〜１４０℃で高圧下加熱水蒸気処理を行う
ことにより非晶質化状態の固体分散体として腸管吸収性
の高い塩酸エホニジピンの固体分散体を得ることができ
る。また、上記のＡ工程において高周波加熱を用いるこ
とにより、Ｂ工程を用いず非晶質化状態の固体分散体と
して腸管吸収性の高い塩酸エホニジピンの固体分散体を
得ることができる。この製造法は有機溶媒の使用を必要
としないという、製造上の顕著な利点を備えている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血圧降下作用を有
する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−（５，
５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン−２−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボン酸 ２−［ベンジル（フェニル）
アミノ］エチルエステル・塩酸塩−エタノール溶媒和物
（１：１）（以下塩酸エホニジピンという）の新規な固
体分散体の製造法及び該固体分散体を含有する経口製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】

【化１】 で表される１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸
誘導体であり、カルシウム拮抗作用により血管拡張作
用、血圧降下作用を有する循環器官用医薬として有用な
化合物である。

【０００３】塩酸エホニジピンは、難溶性薬物のため吸
収性が悪く、吸収性を高める方策として、原薬粒子の微
粒化と濡れや分散性の改善、固体分散体化などによる原
薬の溶解性を改善する方法がある。特に注目される方法
は、薬物の非晶質化法による固体分散体を製造する方法
である。固体分散体とは、薬物を担体中に単分子状態で
分散させたもので、薬物が完全に非晶質化した状態で保
持された分散体を示す。一般に非晶質形は、結晶形に比
較して、高エネルギー状態にあり、高い吸収性が期待さ
れるものである。

【０００４】塩酸エホニジピンの固体分散体の製造法と
しては、塩酸エホニジピンとヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート（以下ＨＰＭＣ−Ａ
Ｓという）を有機溶媒に溶解し、得られた溶液を減圧乾
燥、噴霧乾燥、凍結乾燥等により溶媒を除去し、粉末状
・粒状物質として、又は、粒状の賦形剤を核として、こ
れに流動層コーティング法、遠心流動コーティング法、
パンコーティング法等によって噴霧被覆するか、あるい
は溶液を賦形剤に添加・練合した後乾燥し、顆粒状物質
とすることによって得られることが知られている（特開
平２−４９７２８号公報、米国特許第４９８３５９３号
公報、欧州特許第３４４６０３号公報）。

【０００５】これらの特許に記載の方法は、塩酸エホニ
ジピンの溶解性・吸収性を改善させる方法としては優れ
た方法ではあるが、大量の有機溶媒を使用することか
ら、製造コストが高く、又薬剤への残存溶媒が懸念され
る場合もあるなど解決すべき課題があった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この従来
法の課題を克服すべく、鋭意検討した結果、塩酸エホニ
ジピンとＨＰＭＣ−ＡＳの混合物を、８５〜１４０℃で
の加熱処理後若しくは０〜１４０℃でのメカノケミカル
処理を行うＡ工程の後、水を含む溶液への浸漬処理、水
を含む溶液による含浸処理、若しくは水蒸気含有気体に
よる接触処理をするＢ工程を行うか、又は上記混合物を
１００〜１４０℃で高圧下加熱水蒸気処理を行うことを
特徴とする塩酸エホニジピン含有固体分散体の製造法を
見出した。また、Ａ工程の加熱処理において、塩酸エホ
ニジピンとＨＰＭＣ−ＡＳの混合物を、８０〜１６０℃
で高周波加熱を用いることによりＢ工程を必要としない
固体分散体の製造方法を見出した。

【０００７】

【発明の実施の形態】Ａ工程の加熱処理は、塩酸エホニ
ジピンが分解劣化しない温度を上限とする温度範囲、例
えば８５℃〜１４０℃、好ましくは８５℃〜１２０℃、
さらに好ましくは、９０℃〜１２０℃で、２０分〜１２
０分、好ましくは、２０分〜９０分実施するのが良い。
さらに、上記の混合物に熱安定化剤を添加することによ
り、８５℃〜１６０℃で加熱することができる。

【０００８】加熱方法としては、通常のヒーター加熱、
スチーム加熱のみならず、赤外線加熱や遠赤外線加熱も
使用できる。

【０００９】Ａ工程の加熱処理として高周波加熱を用い
る場合、例えば８０℃〜１６０℃、好ましくは８０℃〜
１４０℃、さらに好ましくは、９０℃〜１３０℃で、１
分〜６０分、好ましくは、５分〜２０分実施するのが良
い。さらに、上記の混合物に熱安定化剤を添加すること
により、８０℃〜１８０℃で加熱することができる。メ
カノケミカル処理の場合、塩酸エホニジピンが分解劣化
しない温度を上限とする温度範囲、例えば０〜１４０
℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは、１５〜
６０℃で、上記の加熱処理と同一エネルギー条件での機
械エネルギー処理として、通常１ないし１２０分、好ま
しくは３分ないし９０分が品質コントロール、均一性、
省エネルギーの面から好ましい。このメカノケミカル処
理の場合、局部的温度上昇を避けるべく配慮する必要が
ある。又、外部からの加熱を特に必要としない。さら
に、熱安定化剤を添加することにより、０℃〜１６０℃
で処理することができる。

【００１０】Ｂ工程の、水を含む溶液への浸漬処理、水
を含む溶液による含浸処理、又は水蒸気含有気体による
接触処理の方法により、固体分散体表面の濡れ性が向上
しただけではなく、吸収性がさらに優れた固体分散体を
製造することができる。これは、この方法により、塩酸
エホニジピンの非晶質体とＨＰＭＣ−ＡＳの分子運動を
大きくさせることにより、ミクロ分散性を高めることが
でき、局在化している塩酸エホニジピンの非晶質体を非
局在化させることが可能になるからである。

【００１１】上述の方法で使用される水を含む溶液と
は、水そのものか、無機物、界面活性体、エタノール等
の有機溶媒等の水溶液を指す。水蒸気含有気体とは、エ
タノール等の有機溶媒蒸気、空気、酸素、水素及び／又
は窒素等を含有する水蒸気を指す。

【００１２】非晶質化のための加熱処理若しくはメカノ
ケミカル処理を含むＡ工程の後、ミクロ分散化のための
水を含む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による含浸処
理、又は水蒸気含有気体による接触処理を含むＢ工程の
２段階の処理の替わりに、塩酸エホニジピンとＨＰＭＣ
−ＡＳの混合物を１００〜１４０℃で、高圧下加熱水蒸
気処理することによって、非晶質化工程であるＡ工程と
ミクロ分散化工程であるＢ工程を同時に処理することも
できる。

【００１３】一方、Ａ工程で高周波加熱を用いる場合
は、高周波が直接、水分子を振動させる事により、加熱
処理による塩酸エホニジピンの非晶質化と同時に、局在
化している塩酸エホニジピンの非晶質体を非局在化させ
ミクロ分散性を高めることにより、Ｂ工程を用いなくて
も非晶質体の安定性や吸収性を高めることができる。

【００１４】また、固体分散体の製造の際、熱安定剤を
添加することにより、さらに製造時の安定性を高めるこ
ともできる。さらに本発明の固体分散体を用いて塩酸エ
ホニジピンの経口製剤を製造することができる。

【００１５】本発明に用いるＨＰＭＣ−ＡＳは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの酢酸及びモノコハク酸
の混合エステルであり、一例として、信越ＡＱＯＡＴ
（商品名；信越化学工業株式会社製）がある。

【００１６】本発明に用いるＨＰＭＣ−ＡＳの置換基組
成の範囲は、セルロースのグルコース残基１個当たりに
おけるサクシノイル基が置換している水酸基数の平均値
（サクシノイルＤＳ値）として０．１〜０．４が好まし
い。

【００１７】又、ＨＭＰＣ−ＡＳは、１重量部の塩酸エ
ホニジピンに対して１〜７重量部、特に３〜５重量部を
配合することにより好ましい結果が得られる。

【００１８】本発明での熱安定剤としては、加熱又はメ
カノケミカル処理することにより塩酸エホニジピン又は
ＨＰＭＣ−ＡＳが分解劣化することを防ぐことが可能な
添加物であり、例えば、レシチン、ケファリン等のリン
脂質；グアヤク脂、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブ
チルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソー
ル、没食子酸プロピル等のフェノール系化合物；ヒドロ
キノン等のキノン化合物；トコフェロール類；アルカノ
ールアミン；ソルビトール；グリセリン；アジピン酸；
クエン酸；アスコルビン酸類；リン酸；尿素；亜硫酸ナ
トリウム；亜硫酸水素ナトリウム；アミノ酸類；アミノ
エチルスルホン酸；グリチルリチン酸；酒石酸；コハク
酸；フマル酸；マクロゴール類；マルトース；マルトー
ル；マンニトール及びメグルミン等が挙げられる。好ま
しい熱安定剤としては、リン脂質、没食子酸プロピル、
トコフェロール類、アスコルビン酸類、尿素、アミノ酸
類、グリチルリチン酸、酒石酸、コハク酸、マルトール
及びマンニトール等が挙げられる。さらに好ましい熱安
定剤としては、尿素が挙げられる。

【００１９】本発明に用いる熱安定剤は、１重量部の塩
酸エホニジピンに対して、０．１〜３重量部、特に０．
３〜１．５重量部、さらに好ましくは、０．３〜１重量
部を配合することにより、優れた結果を得られる。

【００２０】以下、本発明の塩酸エホニジピン含有固体
分散体の製造工程を詳細に説明する。 Ａ工程 本発明の固体分散体の前駆体である非晶質化物は、塩酸
エホニジピンとＨＭＰＣ−ＡＳの混合物を、好ましくは
塩酸エホニジピン、ＨＭＰＣ−ＡＳ及び熱安定剤の混合
物を、湿式又は乾式にて造粒（混合）し、造粒と同時に
又はその後、加熱処理するか、又は加熱処理と同一のエ
ネルギー条件のメカノケミカル処理をすることにより得
られる。

【００２１】造粒（混合）方法は、常用のものであっ
て、例えば、万能混合機、流動造粒装置、ダッシュミ
ル、湿式造粒機、乾式造粒機等が用いられる。得られる
粒状物の性状は、簡単に粉砕される性状のものであっ
て、その粒径は通常、０．０５〜３ｍｍである。又上述
のように造粒時に加熱処理を行ってもよい。又、造粒
後、棚式乾燥機、流動層乾燥機、ジャイロ乾燥機、粉体
乾燥機等の中で加熱処理を行ってもよい。

【００２２】加熱方法としては、通常のヒーター加熱、
スチーム加熱のみならず、赤外線加熱や遠赤外線加熱も
使用できる。

【００２３】塩酸エホニジピンの結晶性を非晶質にする
ための加熱処理は、塩酸エホニジピンが分解劣化しない
温度を上限とする温度範囲、例えば８５℃〜１４０℃、
好ましくは８５℃〜１２０℃、さらに好ましくは、９０
℃〜１２０℃で、２０分〜１２０分、好ましくは、２０
分〜９０分実施するのが良い。また、熱安定化剤を添加
することにより、塩酸エホニジピン又はＨＰＭＣ−ＡＳ
が分解劣化することを防ぐことができ、より広い温度範
囲、例えば８５℃〜１６０℃で処理することが可能にな
る。

【００２４】加熱処理として高周波加熱を用いる場合、
例えば８０℃〜１６０℃、好ましくは８０℃〜１４０
℃、さらに好ましくは９０℃〜１３０℃で、１分〜６０
分、好ましくは５分〜２０分実施するのが良い。さら
に、上記の混合物に熱安定剤を添加することにより、８
０℃〜１８０℃で加熱することができる。

【００２５】加えるエネルギーとしては、加熱処理の熱
のみならず、圧縮、剪断、摩擦等の機械エネルギーによ
るメカノケミカル処理でも、非晶質化は可能である。例
えば、前述必須成分を加熱せずに、ボールミル粉砕、遊
星ミル処理、圧縮プレス処理、剪断ロール処理、ニーダ
ー等の処理等のメカノケミカル処理のみによっても非晶
質化は可能である。この方法によれば、加熱による分解
物の発生を抑制し易いメリットもある。

【００２６】メカノケミカル処理の場合、塩酸エホニジ
ピンが分解劣化しない温度を上限とする温度範囲、例え
ば０〜１４０℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好まし
くは、１５〜６０℃で、上記の加熱処理と同一エネルギ
ー条件での機械エネルギー処理として、通常１ないし１
２０分、好ましくは３分ないし９０分が品質コントロー
ル、均一性、省エネルギーの面から好ましい。このメカ
ノケミカル処理の場合、局部的温度上昇を避けるべく配
慮する必要がある。又、外部からの加熱を特に必要とし
ない。また、熱安定化剤を添加することにより、塩酸エ
ホニジピン又はＨＰＭＣ−ＡＳが分解劣化することを防
ぐことができ、より広い温度範囲、例えば０℃〜１６０
℃で処理することが可能になる。又、加熱処理及びメカ
ノケミカル処理を組み合わせて実施することも可能であ
る。

【００２７】Ｂ工程 このように製造された塩酸エホニジピンの非晶質体の腸
管からの吸収性をさらに高めるため、得られた非晶質体
を、そのまま又は粉砕した後、水を含む溶液に浸漬する
か、水を含む溶液で含浸処理するか又は水蒸気含有気体
で接触処理し、必要に応じて乾燥を行うのが良い。

【００２８】上述の、水を含む溶液への浸漬処理、水を
含む溶液による含浸処理、又は水蒸気含有気体による接
触処理の方法により、固体分散体表面の濡れ性が向上し
ただけではなく、吸収性がさらに優れた固体分散体を製
造することができる。これは、この方法により、塩酸エ
ホニジピンの非晶質体と非晶質安定剤の分子運動を大き
くさせることにより、ミクロ分散性が高めることがで
き、局在化している塩酸エホニジピンの非晶質体を非局
在化させることが可能になるからである。

【００２９】上述の方法で使用される水を含む溶液と
は、水そのものか、無機物、界面活性体、エタノール等
の有機溶媒等の水溶液を指す。水蒸気含有気体とは、エ
タノール等の有機溶媒蒸気、空気、酸素、水素及び／又
は窒素等を含有する水蒸気を指す。

【００３０】水を含む溶液の必要量は、塩酸エホニジピ
ン１重量部に対し、０．１〜５重量部、好ましくは０．
３〜３重量部である。

【００３１】水蒸気含有気体の場合、高圧下処理でも可
能であるが、通常は、装置面から常圧での接触処理を行
い、接触処理は４０℃〜９５℃の温度で、相対湿度とし
て５０〜１００％が好ましく、接触時間は３０分〜１２
０分が好ましい。

【００３２】上記のミクロ分散性を高めた後の、必要に
応じて行う乾燥は、温度が、６０℃〜１１０℃、特に７
０〜９０℃が好ましく、乾燥時間が、１５分〜１８０
分、特に３０分〜９０分が好ましい。又、乾燥しないで
そのまま固体分散体とすることも可能である。

【００３３】非晶質化のための加熱処理若しくはメカノ
ケミカル処理を含むＡ工程の後、ミクロ分散化のための
水を含む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による含浸処
理、又は水蒸気含有気体による接触処理を含むＢ工程の
２段階の処理の替わりに、高圧下加熱水蒸気処理するこ
とによって、非晶質化工程であるＡ工程とミクロ分散化
工程であるＢ工程を同時に処理することもできる。

【００３４】高圧下加熱水蒸気処理とは、例えばオート
クレーブ、スチーム滅菌器等の圧力容器を用いて、１０
０℃以上、１気圧以上の高温高圧水蒸気中に放置するこ
とを意味する。

【００３５】温度は、１００℃〜１４０℃で、その際の
圧力は、１〜３．７ｋｇ／ｃｍ²、好ましくは１００℃
〜１２０℃で、圧力は１〜２ｋｇ／ｃｍ²である。

【００３６】Ａ工程での加熱方法としては、前記の通常
の方法のみならず、高周波加熱も使用できる。高周波加
熱としては、高周波誘電加熱、高周波誘導加熱、プラズ
マ加熱等のいずれでもよいが、特に高周波誘電加熱が好
ましい。

【００３７】周波数帯は加熱する被加熱体に依存して選
択することが可能で、特にマイクロ波帯を用いるマイク
ロ波加熱が好ましい。マイクロ波加熱の使用周波数は、
電波法でＩＳＭ（Industrial, Scientific and Medica
l）周波数として割り当てられている４周波数、すなわ
ち９１５、２４５０、５８００、２２１２５ＭＨｚを使
用することができる。一般的には、９１５又は２４５０
ＭＨｚの周波数を使用できる。

【００３８】マイクロ波加熱の方法については、オーブ
ン方式（電子レンジ方式、コンベア式）、導波管方式の
いづれでも被加熱体の形状により選択することができ
る。コンベア式とは、混合物をベルトの上の乗せ、マイ
クロ波の照射してある層内を通過させることで連続的に
加熱できる装置で、大量生産に適しており、一例とし
て、ミクロ電子製の連続式マイクロ波加熱装置がある。

【００３９】高周波加熱では、被加熱体への加熱温度制
御を、高周波の出力、処理時間若しくは被加熱体の厚み
により、又は加熱時に被加熱体に水を添加することによ
り制御することができる。さらに、コンベア式のマイク
ロ波加熱では、ベルトの供給速度により制御することが
できる。供給速度としては、０．１〜５００ｃｍ／分、
特に２〜５０ｃｍ／分が好ましい。

【００４０】水の添加量を最適化することにより制御が
容易にできる。水の添加量としては、例えば、２４５０
ＭＨｚ周波数加熱で、塩酸エホニジピン１重量部に対し
０．１〜１０重量部、特に０．３〜５重量部、さらに好
ましくは０．５〜３重量部が好ましい。

【００４１】Ａ工程において高周波加熱を行うことによ
って得られる固体分散体は、Ｂ工程の処理を行わなくて
も、通常の加熱若しくはメカノケミカル処理を行うＡ工
程とそれに続くＢ工程処理又は高圧下加熱水蒸気処理に
より得られる固体分散体と同等の吸収性を有する固体分
散体が得られる。

【００４２】本発明の非晶質化方法においては、必須成
分以外の成分として、界面活性剤、防腐剤等を配合して
非晶質化することも可能である。又、熱安定剤について
は、１成分でも、２成分以上配合しても、非晶質化する
ことが可能である。

【００４３】本発明の非晶質化法により得られた塩酸エ
ホニジピンの固体分散体に対し、そのまま又は粉砕した
後、水、界面活性剤水溶液又はエタノール等の有機溶媒
を噴霧又は溶液状態で処理し、再乾燥することにより固
体分散体の表面特性、濡れ性等を改良することも可能で
ある。

【００４４】本発明の非晶質化法により得られる固体分
散体の製造方法及び固体分散体を含有する経口製剤にお
いては、上記必須成分以外に、製剤分野で一般に用いら
れる賦形剤（例えば、結晶セルロース、乳糖等）、崩壊
剤、滑沢剤及び／又は着色剤を適宜添加することもでき
る。

【００４５】経口製剤としては、カプセル剤、顆粒剤、
丸剤、細粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤及び舌下錠等を
挙げることができる。これら経口製剤は、本発明の塩酸
エホニジピンを１日当たりの投与量として５〜８０ｍｇ
を含有する。

【００４６】

【実施例】本発明の必須成分の必要性及び本発明の製造
工程について、以下実施例を用いて説明する。本発明は
これら実施例により限定されるものではない。 試験方法 塩酸エホニジピンの粉末Ｘ線回折測定を行い、回折角度
２θとそれぞれの強度を非晶質化前後でプロットして、
回帰直線にて近似してその傾きをもって結晶化度とす
る。

【００４７】実施例１ 塩酸エホニジピン６０ｇ、ＨＰＭＣ−ＡＳ１８０ｇ、尿
素３０ｇ及び水３０ｇを加えて、万能混合機を用い湿式
造粒した。湿式造粒物を棚式乾燥機にて１２０℃、１時
間加熱し、さらに８０℃、９０％ＲＨの恒温恒湿機にて
４０分間水蒸気接触することにより、固体分散体を得
た。この固体分散体は粉末Ｘ線測定により非晶質である
ことが確認された。この固体分散体に結晶セルロース等
を加え、常法により、乾燥造粒後、打錠して１錠中塩酸
エホニジピンを２０ｍｇ含有する固形錠剤を得た。本固
形錠剤を用いたイヌにおける吸収性は、優れたものであ
った。

【００４８】実施例２ 塩酸エホニジピン６０ｇ、ＨＰＭＣ−ＡＳ１８０ｇ及び
水３０ｇを加えて、万能混合機を用い湿式造粒した。湿
式造粒物を棚式乾燥機にて９５℃、２時間加熱し、さら
に８５℃、９０％ＲＨの恒温恒湿機にて６０分間水蒸気
接触することにより、固体分散体を得た。この固体分散
体は粉末Ｘ線測定により実施例１で得られたものと同等
の非晶質であることが確認された。

【００４９】実施例３ 塩酸エホニジピン３ｇ、ＨＰＭＣ−ＡＳ６ｇ及び尿素
１．５ｇの混合物を高速遊星ミルを用い、室温（１５−
２５℃）で、１００Ｇにて３分間、メカノケミカル処理
した後、粉砕し水を１．５ｇ加え９０℃で３０分間加熱
し固体分散体を得た。粉末Ｘ線測定の結果、結晶性ピー
クは認められなかった。

【００５０】実施例４ 塩酸エホニジピン６０ｇ、ＨＰＭＣ−ＡＳ１８０ｇ、尿
素３０ｇ及び水３０ｇを加えて、万能混合機を用い湿式
造粒した。湿式造粒物をマイクロ波加熱機（２４５０Ｍ
Ｈｚ，５００Ｗ）を用い、４分間マイクロ波加熱を行
い、固体分散体を得た。その時の最終温度は１３０℃で
あった。粉末Ｘ線測定の結果、結晶性ピークは認められ
なかった。

【００５１】比較例１ 実施例１の棚式乾燥機での加熱処理を８０℃、１時間に
代えたのみで、他は全く同一条件にて固体分散体を得
た。この固体分散体の結晶化度は、７０％であり、非晶
質化は不十分であった。

【００５２】比較例２ 実施例１で、８０℃、９０％ＲＨの恒温恒湿器にての４
０分間水蒸気接触のみを実施せず、全く同一に個体分散
体を製造し、固形錠剤を得た。固体分散体は、粉末Ｘ線
測定にて非晶質であったが、イヌにおける吸収性は、Ａ
ＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）で実施例１の１／３
程度であった。

【００５３】実施例５ 実施例１と同一条件にて得られた塩酸エホニジピン含有
固体分散体を粉砕、篩過（６０メッシュ）し、６０メッ
シュ篩過した乳糖及びトウモロコシデンプンと混合し、
４０メッシュ篩過して、散剤１ｇ中、塩酸エホニジピン
を４０ｍｇ含有する散剤を得た。

【００５４】実施例６ 塩酸エホニジピン６０ｇ、ＨＰＭＣ−ＡＳ１８０ｇ、尿
素３０ｇ及び水３０ｇを加えて万能混合機を用い湿式造
粒した。マイクロ波加熱機（２４５０ＭＨｚ、１５００
Ｗ）を用い、３分間加熱を行い、固体分散体を得た。こ
の時の最終温度は１３０℃であった。この固体分散体は
粉末Ｘ線測定により非晶質であることが確認された。

【００５５】この固体分散体を用い、常法により固形錠
剤を得た。本固形錠剤を用いてイヌで吸収実験を実施し
たところ実用的に充分な吸収性が得られた。

【００５６】実施例７ 塩酸エホニジピン５ｇ、ＨＰＭＣ−ＡＳ２５ｇ及び水１
５ｇを混合し、マイクロ波加熱機（２４５０ＭＨｚ、５
００Ｗ）を用い、２分間でマイクロ波加熱を行ない、固
体分散体を得た。その時の最終温度は８０℃であった。
この固体分散体は、粉末Ｘ線測定により非晶質であるこ
とが確認された。

【００５７】比較例３ 実施例６のマイクロ波乾燥機での加熱処理をヒーター加
熱８０℃、１時間に代えたのみで、他は全く同一条件に
て固体分散体を得た。この固体分散体の結晶化度は、７
０％であり、非晶質化は不十分であった。

【００５８】実施例８ 実施例６と同一条件にて得られた塩酸エホニジピンの固
体分散体を粉砕、篩過（６０メッシュ）し、６０メッシ
ュ篩過した乳糖及びトウモロコシデンプンと混合し、４
０メッシュ篩過して、散剤１ｇ中、塩酸エホニジピンを
４０ｍｇ含有する散剤を得た。

【００５９】実施例９ 塩酸エホニジピン４００ｇ、ＨＰＭＣ−ＡＳ１２００
ｇ、尿素２００ｇ及び水２７００ｇを混合し、マイクロ
波連続加熱機（ミクロ電子製、２４５０ＭＨｚ、１５０
０Ｗ、照射層１５０ｃｍ、厚み４ｍｍ、幅８ｃｍ、ベル
トスピード１０ｃｍ／分）を用いてマイクロ波連続加熱
を行ない、固体分散体を得た。その時の最終温度は１０
２℃であった。この固体分散体は、粉末Ｘ線測定により
非晶質であることが確認された。この固体分散体を用
い、常法により固形錠剤を得た。本固形錠剤を用いてイ
ヌで吸収実験を実施したところ実用的に充分な吸収性が
得られた。

【００６０】

【発明の効果】本発明は塩酸エホニジピン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネートそし
て場合によっては熱安定剤を添加した混合物を、８５〜
１４０℃での加熱処理後若しくは０〜１４０℃でのメカ
ノケミカル処理を行うＡ工程の後、水を含む溶液への浸
漬処理、水を含む溶液による含浸処理、若しくは水蒸気
含有気体による接触処理を含むＢ工程を行うか、又は上
記混合物を１００〜１４０℃で高圧下加熱水蒸気処理を
行うことにより非晶質化状態の固体分散体として腸管吸
収性の高い塩酸エホニジピンの固体分散体を得ることが
できる。また、上記のＡ工程において高周波加熱を用い
ることにより、Ｂ工程を用いず非晶質化状態の固体分散
体として腸管吸収性の高い塩酸エホニジピンの固体分散
体を得ることができる。この製造法は有機溶媒の使用を
必要としないという、製造上の顕著な利点を備えてい
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ａ Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ (72)発明者 分林 豊彦 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 岡部 登司男 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 西山 哲之 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５
   −（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオ
   キサホスホリナン−２−イル）−４−（３−ニトロフェ
   ニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−［ベンジル（フ
   ェニル）アミノ］エチルエステル・塩酸塩−エタノール
   溶媒和物（１：１）（以下塩酸エホニジピンという）と
   ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
   ネートの混合物を、８５〜１４０℃での加熱処理後若し
   くは０〜１４０℃でのメカノケミカル処理を行うＡ工程
   の後、水を含む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による
   含浸処理、若しくは水蒸気含有気体による接触処理をす
   るＢ工程を行うか、又は上記混合物を１００〜１４０℃
   で高圧下加熱水蒸気処理を行うことを特徴とする塩酸エ
   ホニジピン含有固体分散体の製造法。
2. 【請求項２】塩酸エホニジピン、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースアセテートサクシネート及び熱安定剤の
   混合物を、８５〜１６０℃での加熱処理後若しくは０〜
   １６０℃でのメカノケミカル処理のＡ工程の後、水を含
   む溶液への浸漬処理、水を含む溶液による含浸処理、若
   しくは水蒸気含有気体による接触処理をするＢ工程を行
   うか、又は上記混合物を１００〜１６０℃で高圧下加熱
   水蒸気処理を行うことを特徴とする塩酸エホニジピン含
   有固体分散体の製造法。
3. 【請求項３】塩酸エホニジピンとヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースアセテートサクシネートの混合物を、８
   ０〜１６０℃で高周波加熱することを特徴とする塩酸エ
   ホニジピンの固体分散体を製造する方法。
4. 【請求項４】塩酸エホニジピンとヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースアセテートサクシネート及び熱安定剤の
   混合物を、８０〜１８０℃で高周波加熱することを特徴
   とする塩酸エホニジピンの固体分散体を製造する方法。
5. 【請求項５】熱安定剤が尿素である請求項２又は請求項
   ４の製造方法。
6. 【請求項６】請求項１ないし５のいずれかに記載の製造
   方法により得られる塩酸エホニジピンの固体分散体を含
   有する経口製剤。