JPS6139927B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は錠剤の製造方法に関する。さらに詳し
くは、安定な塩酸カルボクロメン錠剤の製造方法
に関する。 塩酸カルボクロメンは冠状血管拡張作用を有す
る医薬として有効であるが、従来塩酸カルボクロ
メンの結晶化の技術並びに結晶形等については文
献上全く知られていない。塩酸カルボクロメンは
水分または高湿度条件下で吸湿し加水分解しやす
い性状を有し、また皮膚に直接接触した場合強い
刺激作用を有している。このため従来、塩酸カル
ボクロメンには水を用いない製造法が採用され、
その内服用固型製剤としては塩酸カルボクロメン
を食用油に懸濁させた後、ゼラチン皮膜に包み込
む軟カプセル剤が大部分を占めていた。しかし、
この剤形では高湿度および高温度下での化学的．
物理的安定性が劣り、主薬成分である塩酸カルボ
クロメンの加水分解や外観の変形が発生するた
め、防湿用の特別な包装形態を必要とした。さら
にこのような剤形ではどうしても製剤服用単位の
大型化が避けられないという難点があつた。これ
らの欠点の解決法として溶融造粒状（特開昭50−
8216号）による顆粒を用いて糖衣錠．フイルムコ
ーテイング錠などを製することが考えられたが、
この場合の化学的．物理的安定性も充分でなく、
素錠の吸湿膨張に起因する糖衣．フイルムのひび
割れが発生しやすいという難点を有していた。 本発明者らはこれらの問題点に鑑み、塩酸カル
ボクロメンの物性、結晶形などについて鋭意研究
を重ねた結果、製剤上極めて有用な塩酸カルボク
ロメンの新規含水結晶を得ることに成功し、さら
にこれを製剤法に応用することにより安定な塩酸
カルボクロメン錠剤の製造方法を完成するに至つ
た。 すなわち、本発明は、塩酸カルボクロメン［３
−（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−７
−（カルベトキシメトキシ）クマリン塩酸塩］に
必要により賦形剤を加え、これを加水処理して３
モル含水結晶を形成せしめた後、乾燥、打錠する
ことを特徴とする安定な塩酸カルボクロメン錠剤
の製造方法に関するものである。 上記塩酸カルボクロメン３モル含水結晶（以下
α晶と称す）は、たとえば次の方法によつて製造
することができる。 (a) 塩酸カルボクロメンを温度約５〜35℃程度、
相対湿度約68％以上の条件下に保存し吸湿させ
る。 (b) 塩酸カルボクロメンに少量の水を加えて約40
℃以下の温度で混和する。 (c) 塩酸カルボクロメンを約40℃以下の水に溶か
し、溶かした温度以下の温度で再結する（凍結
乾燥法を含む）。 また本発明者らは、上記(a)、(b)、(c)などの各方
法において規定する温度より高い温度条件で塩酸
カルボクロメンを処理すると、新規結晶である塩
酸カルボクロメンの２モル含水結晶（以下β晶と
称す）が得られること、そして前記α晶とβ晶あ
るいはそれらの乾燥物間に著しい物性の差が存在
することをつきとめ、これらの各結晶形に関する
詳細な研究の結果、錠剤のヒビ割れ現象は塩酸カ
ルボクロメンの結晶形体と深い係わり合いを持
ち、β晶の乾燥無水物を用いて打錠した場合には
ヒビ割れが発生するが、α晶の乾燥無水物を用い
て打錠するとヒビ割れが確実に防止でき、物理
的、化学的に極めて安定な錠剤が得られるという
予期し得ない事実を見出した。さらに、α晶はβ
晶に比較して脱湿速度が非常に大きいので製剤工
程中においてその乾燥が緩和な条件でかつ短時間
に行えること、そしてこのため塩酸カルボクロメ
ンの加水分解がほとんど起らないことなどの利点
を有している。従つて、このような優れた特性を
有するα晶は、物理的、化学的に安定な塩酸カル
ボクロメン錠剤の製造に極めて有用な新規含水結
晶である。 α晶を用いた安定な塩酸カルボクロメン錠剤の
製造方法に関して以下に詳述する。 塩酸カルボクロメンのα晶またはβ晶は、前記
した如く塩酸カルボクロメンを加水処理すること
によつて生成させられるが、通常の製造法である
水を用いた湿式法を塩酸カルボクロメンに適用す
ると、その練合または乾燥時の熱によりβ晶また
はその無水物が生成し、安定な錠剤は得られな
い。α晶またはその無水物を生成させるために
は、練合および乾燥時における品温を約40℃以下
に保つ必要があり、このような厳密な品湿管理の
もとで初めて安定かつ良好な錠剤を製造すること
ができる。 本発明方法における品温管理が重要な第一の工
程は、α晶を生成させるための加水処理工程であ
る。この工程では、塩酸カルボクロメンおよび必
要により賦形剤とを全量の約10〜30重量％程度の
水を用いて、約40℃以下の品温を保持しながら混
和、練合、顆粒化する。この処理によつて塩酸カ
ルボクロメンは含水結晶であるα晶に変換する。 使用される賦形剤としては、通常の賦形剤、例
えば乳糖、庶糖、マンニツト、デンプン類、セル
ロース、微結晶セルロース、カオリン、リン酸カ
ルシウムなどがあげられ、これらの一種または二
種以上の混合物として使用される。賦形剤の使用
量は、錠剤重量の調節上適宜増滅できるが、塩酸
カルボクロメンは１回の通常服用量が75mgでかな
り多く、錠剤小型化の必要性から塩酸カルボクロ
メンに対する賦形剤の添加量は特量以下であるこ
とが好ましい。また本方法においては、通常顆粒
化の必要上、適当な結合剤を用いることが好まし
く、かかる結合剤としては、水溶性結合剤たとえ
ばアルフアー化デンプン類（例、アルフアー化デ
ンプン、デンプン糊）、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、水溶性セルロース誘
導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム）などがあげ
られ、これらの一種または二種以上を粉末または
水溶液として使用する。かかる結合剤の添加量は
塩酸カルボクロメンもしくはその混合物に対して
約２〜５重量％程度が適当である。なお、主薬で
ある塩酸カルボクロメンに配合上の問題のない他
の薬理有効成分（例、フエノバルビタール、ジゴ
キシンなど）を加えて製剤化することも本発明方
法に包含されるものである。 混和、練合の順序としては、塩酸カルボクロメ
ンに必要に応じ賦形剤、結合剤等を混和した後、
水を用いて練合してもよく、また塩酸カルボクロ
メンもしくはその賦形剤との混合物を結合剤の水
溶液を用いて練合してもよい。塩酸カルボクロメ
ンは通常、バルク状態のものを使用する。塩酸カ
ルボクロメンの水への溶解は発熱的である。しか
もその溶解度は非常に大きく20℃で水１mlに対し
約１ｇ、30℃では約２ｇも溶解する。このため水
または結合剤の水溶液を用いて塩酸カルボクロメ
ンもしくはその混合物を練合する場合には溶解熱
だけでもかなりの熱量となり、更にこの溶解熱に
練合エネルギーが加わるため練合時の温度上昇は
著しく大である。従つて水または結合剤水溶液を
用いて通常の方法で湿式練合を行うとき練合時の
品温を確実に40℃以下に保つことは困難である。
しかもこの温度上昇は塩酸カルボクロメン含量が
増加するほど大となる。 このため本発明における練合に使用する練合機
には品温上昇を抑えることのできるものを選択す
る必要がある。使用できる練合機種は特に指定す
るものではないが、混練タイプまたは高速タイプ
の練合機は、練合エネルギーが大きくしかも局部
的な発熱のおそれがあるので好ましくなく、低速
または低速化された混合タイプの練合機が適して
いる。さらにこれらの練合機には外部に冷却用の
ジヤケツトを取付けるなどの方法による冷却手段
を構じることが好ましい。最も好ましい練合機と
しては、冷却用のジヤケツトを有した低速または
低速化された回転羽根型もしくは容器と羽根が相
対的に遊星運動する撹拌羽根型練合機である。 本発明において使用する練合液は基本的には精
製水または結合剤の水溶液であるが、所望により
これに若干のアルコール、アセトンなどの有機溶
媒を添加して練合液として使用することも本発明
の範囲に包含されるものである。練合液の使用量
は練合中の発熱を防止し、かつ次工程の乾燥が容
易に行なえるような適度な練合を行なうため、塩
酸カルボクロメンまたはその混合物に対し約10〜
30重量％程度が適当である。これより少ない場合
には大きな練合エネルギーを必要とし結果的に練
合時の発熱、特に局部的な発熱が大きくなる。ま
た、これより多い場合には練合物が高含水状態と
なるため、次工程の低温乾燥にきわめて長時間を
要するばかりでなく、場合によつては乾燥が不可
能になることもある。 顆粒化は通常、練合物を適当な粉砕機または解
砕機により適宜の粒状にすることによつて行なわ
れる。なお、場合によつてはこの顆粒化は練合物
を乾燥後、粉砕機、解砕機などを用いて行なつて
もよい。 本発明方法における品温管理の重要な第２の工
程は乾燥工程である。乾燥手段としては通常、真
空乾燥法、熱風乾燥法、流動乾燥法などの手段が
使用される。一般の製剤分野において水を練合液
として使用する湿式顆粒法での乾燥温度は通常50
℃以上であるが、本発明方法においては水分含量
が少なくとも約３重量％以下になるまでは約40℃
以下の品温を保持する必要がある。40℃以上の品
温で乾燥すると安定な性質を有するα晶無水物が
得られない。なお、この乾燥工程の場合、品温が
上記の温度以下に保たれるのであれば、外温
（例、真空乾燥温度、熱風温度など）は40℃以上
であつてもかまわない。また水分含量が３重量％
以下になれば、品温を40℃以上に上昇させて乾燥
してもよい。乾燥は水分含量が約1.5重量％程度
以下になるまで行なうことが望ましい。上記の各
乾燥手段の中でも、工程の密閉化、連続化などの
点から流動乾燥法が最も好ましく、さらに、この
ような密閉、連続化を行なえば、塩酸カルボクロ
メンの付着による操作員の皮膚障害等の危険を未
然に防止することができる。 また、流動造粒法を用いても良好なα晶無水物
を含有する顆粒が得られ、密閉化、連続化の面か
らも本発明の好ましい実施態様である。なお、こ
の場合使用する水の量は、通常の流動造粒法に従
つて、全量の約50〜200重量％程度を用いるのが
好ましい。 かくして得られる顆粒は、常法により滑沢剤お
よび必要に応じ賦形剤と混合後、打錠することに
よつて素錠形態である塩酸カルボクロメン錠とす
ることができる。使用される滑沢剤としては、た
とえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸アルミニウムなどがあ
げられ、その使用量は通常乾燥顆粒に対して約
0.3〜1.2重量％程度である。賦形剤は必要に応じ
前記した各種賦形剤の中から適宜使用される。錠
剤小型化の目的のためには、上記打錠後の素錠に
おける塩酸カルボクロメン含量が50％以上である
ことが好ましい。 上記素錠はさらに常法により糖衣もしくはフイ
ルムコートすることによつて糖衣錠もしくはフイ
ルムコーテイング錠形態である塩酸カルボクロメ
ン錠とすることができる。 なお、上記方法において得られる顆粒は、吸湿
性が低く加水分解しにくいなどの特徴を有してお
り、安定性の良好なカプセル剤、顆粒剤などとし
ても用いることができる。 本発明の塩酸カルボクロメン錠剤の製造方法
は、塩酸カルボクロメンの新規含水結晶の物性を
解明し、製剤上良好な物性を有するα晶を利用す
ることにより、従来、水を用いることは禁忌とさ
れていた塩酸カルボクロメンに対して水を用いる
湿式法の適用を可能にしたものであり、本方法に
よれば製造工程中における塩酸カルボクロメンの
加水分解がほとんど生じないばかりか、製造され
た錠剤の化学的および物理的性状がきわめて安定
である。すなわち、本方法による塩酸カルボクロ
メン錠は、高湿度条件下に長時間放置しても有効
成分である塩酸カルボクロメンに加水分解がほと
んど超らず、しかも糖衣錠、フイルムコーテイン
グ錠における素錠部分の吸湿膨張による糖衣層、
フイルム層のひび割れ傾向が全く認められないな
どの優れた特性を有している。このような特性は
塩酸カルボクロメン含有率を高くして錠剤を小型
化してもほとんど変わりなく、従つて本発明は従
来困難であつた塩酸カルボクロメン剤の小型錠剤
化をも可能にしたものである。 さらに方法自体としても、水を用いる本方法
は、有機溶媒等を用いる場合のような爆発の危険
や製品中への残存溶媒の問題がなく、従来の塩酸
カルボクロメンの製造方法に比較して極めて安全
かつ簡便で工業上有利な方法である。 以下に本発明を実施例、参考例および試験例に
よりさらに具体的に説明するが、これらは何ら本
発明の範囲を限定するものではない。 実施例 １ 塩酸カルボクロメン３モル含水結晶（α晶）の
製造 (1) 塩酸カルボクロメンのバルク100ｇを温度25
℃、相対湿度75％の条件下に１週間保存すると
α晶113ｇが得られる。 元素分析値 分子式 C₂₀H₂₇NO₅・HCl・3H₂O Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値：53.15 7.58 3.10 実測値：53.63 7.46 3.11 カルフイツシヤー法による水分測定値：11.86
％ 粉末Ｘ線回折図およびIR（赤外線吸収）ス
ペクトルを第１図および第３図に示す。なお参
考までに原料としたバルクの粉末Ｘ線回折図を
第２図に示す。バルクのパターンは製造ロツト
により若干異なる。 (2) 塩酸カルボクロメンのバルク10ｇに精製水約
1.4mlを加えて乳鉢で練合するとα晶が得られ
る。 (3) 塩酸カルボクロメン１Kgをジヤケツト付の低
速化したスーパーミキサー中で精製水140mlを
加えて練合するとα晶が得られる。混和、練合
中はジヤケツトに15℃の冷水を通し、その間の
塩酸カルボクロメンの最高品温は38℃であつ
た。 (4) 塩酸カルボクロメンのバルク20ｇを37℃の精
製水10mlに溶解させ、室温（約20℃）で放置晶
出後、過するとα晶約10ｇが得られる。 参考例 １ 塩酸カルボクロメン２モル含水結晶（β晶）の
製造 塩酸カルボクロメンのバルク100ｇを温度50
℃、相対湿度75％の条件下に１週間保存するとβ
晶109ｇが得られる。 元素分析値 分子式C₂₀H₂₇NO₅・HCl・2H₂O Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値：55.36 7.43 3.22 実測値：55.67 7.41 3.15 カールフイツシヤー法による水分測定値7.94％ 粉末Ｘ線回折図およびIRスペクトルを第１図
および第５図に示す。 試験例 １ (1) 実施例１で得られたα晶と参考例１で得られ
たβ晶の25℃、相対湿度11％における脱湿性を
カーンの電気天秤によつて連続的に測定した結
果を第７図に示す。 第７図から明らかなように、β晶に比較して
α晶は、脱湿が極めて容易であるので、製剤工
程においても緩和な条件で迅速に乾燥できると
いう工業上優れた利点を有する。 (2) α晶を35℃で真空乾燥して得られたα晶無水
物とβ晶を45℃で真空乾燥して得られたβ晶無
水物の25℃、相対湿度75％における吸湿性をカ
ーンの電気天秤によつて測定した結果を第８図
に示す。 第８図から明らかなようにβ晶無水物に比較
してα晶無水物の吸湿速度が極めて小さく、安
定な錠剤含有成分として好適な性質を備えてい
る。 なお、α晶無水物の粉末Ｘ線回折図および
IRスペクトルを第１図および第４図に、β晶
無水物のＸ線回折図およびIRスペクトルを第
１図および第６図に示す。 実施例 ２ 塩酸カルボクロメン 75重量部 乳 糖 25重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ５重量部 をジヤケツト付の低速化したスーパーミキサー中
で混合後、精製水17重量部（約14重量％）を加え
て練合した。混合、練合中はジヤケツトに15℃の
冷水を通した。その間の最高品温は38℃であつ
た。得られた練合物を分折してα晶が生成してい
ることを確認した。この練合物をそのまま循環水
温度40℃の条件下16時間真空乾燥した。得られた
乾燥末を整粒し、整粒末にデンプン4.5重量部と
ステアリン酸マグネシウム0.5重量部の混合物を
混合後打錠して110mg／錠の糖衣用素錠を得た。
素錠には通常の方法で糖衣を施こし200mgとし
た。 仕上がつた素錠および糖衣錠の特性は以下のご
とくであつた。 硬 度 崩壊時間 素 錠 5.3Kg 5.2分 糖衣錠 8.5Kg 10.3分 実施例 ３ 実施例２で用いた組成で練合までは同様に操作
し、練合物を粗砕して製粒後、流動乾燥した。は
じめは約14重量％の水を含有しているため送風温
度40℃で第一段乾燥を行ない、品温が40℃以上に
上昇しないこと、さらに水分含量が３重量％以下
になつたことを確認（具体的には40℃、45分間乾
燥で水分実測値2.7％）して、更に送風温度50℃
で30分間の第２段乾燥を行なつた。得られた乾燥
末を整粒し、整粒末のデンプン4.5重量部とステ
アリン酸カルシウム0.5重量部混合物を混合後打
錠して110mg／錠の素錠を得た。素錠には通常の
方法で糖衣を施こし220mgとした。なお、錠剤を
分析したところ、β晶およびその無水物は、まつ
たく認められなかつた。 仕上がつた素錠および糖衣錠の特性は以下のご
とくであつた。 硬 度 崩壊時間 素 錠 6.0Kg 5.0分 糖衣錠 9.2Kg 12.8分 実施例 ４ 塩酸カルボクロメン 75重量部 乳 糖 65重量部 をジヤケツト付の品川式混練機中で混合後、17.8
重量％のデンプン糊液28重量部を添加して練合し
た。デンプン糊液は20℃に冷却してから使用し、
練合中はジヤケツトに15℃の冷水を通した。練合
中の練合物の最高品温は35℃であつた。得られた
練合物の分析により、α晶の生成が確認され、β
晶は認められなかつた。練合物は40℃、16時間真
空乾燥後整粒し、これにデンプン9.5重量部とス
テアリン酸マグネシウム0.5重量部混合物を混合
後打錠して150mg／錠のフイルムコーテイング用
素錠を得た。素錠には通常の方法にてフイルムコ
ーテイングを行ない160mgとした。 仕上がつた素錠およびフイルムコーテイング錠
の特性は以下のごとくであつた。 硬 度 崩 壊 素 錠 6.5Kg 5.5分 フイルムコ ーテイング錠 10.8Kg 8.2分 実施例 ５ 塩酸カルボクロメン 75重量部 乳 糖 15重量部 シルフアー化デンプン ４重量部 を流動造粒機に入れ、流動させながら混合後、送
風温度を60℃にして精製水120重量部を噴霧しな
がら流動造粒して顆粒を作つた。操作工程におい
て噴霧終了直後の顆粒を採取して分析するとα晶
の生成が認められた。仕上がつた顆粒は平均粒径
250μ程度で流動性良好で微粉が少なく煙霧性、
飛散性もほとんどなく取扱いが容易でしかも安全
であつた。この顆粒にデンプン5.5重量部とステ
アリン酸マグネシウム0.5重量部の混合物を混合
後打錠して100mgの糖衣用素錠を得た。素錠には
通常の方法で糖衣を施こし200mgとした。 仕上がつた素錠および糖衣錠の特性は以下のご
とくであつた。 硬 度 崩壊時間 素 錠 6.7Kg 6.1分 糖衣錠 10.3Kg 11.2分 実施例 ６ 塩酸カルボクロメン 75重量部 乳 糖 15重量部 を流動造粒機中で混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロースの５重量％水溶液80重量部を送風温度40
℃の条件下噴霧させながら流動造粒して顆粒を作
つた。噴霧終了直後の顆粒にα晶が認められた。
仕上がつた顆粒は平均粒径200μ程度で微粉は相
対的に少ないが、微量の微粉でも十分造粒され、
そのため流動性はもちろん粉立も少なかつた。こ
の顆粒にデンプン5.5重量部とステアリン酸カル
シウム0.5重量部の混合物混合後打錠して100mgの
フイルムコーテイング用素錠を得た。素錠には通
常の方法でフイルムコーテイングを行い110mgと
した。 仕上がつた素錠およびフイルムコーテイング錠
の特性は以下のごとくであつた。 硬 度 崩壊時間 素 錠 6.3Kg 6.6分 フイルムコー テイング錠 10.2Kg 8.9分 試験例 ２ 各実施例で作つた糖衣錠およびフイルムコーテ
イング錠の高湿度条件下すなわち通常の耐湿過酷
試験として、よく使用される40℃、75％R.H.
（相対湿度）のデシケーター中にキヤツプなしの
ビンに錠剤を放置して主楽安定性および外観安定
性を、下記注１、２および３の調整法による剤形
と比較試験した。その試験結果を表１に示す。

【表】

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図は各結晶形の粉末Ｘ線回折図を、第２図
はバルクの粉末Ｘ線回折図を、第３図はα晶の
IR（赤外線吸収）スペクトルを、第４図はα晶
無水物のIRスペクトルを、第５図はβ晶のIRス
ペクトルを、第６図はβ晶無水物のIRスペクト
ルを、第７図はα晶とβ晶の脱湿性を、第８図は
α晶無水物とβ晶無水物の吸湿性をそれぞれ示
す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 塩酸カルボクロメンに必要により賦形剤を加
   え、これを加水処理して３モル含水結晶を形成せ
   しめた後、乾燥、打錠することを特徴とする安定
   な塩酸カルボクロメン錠剤の製造方法。