KR100498813B1 - 물에난용성인약물의비결정질화방법 - Google Patents

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Abstract

물에 난용성 약물, 비결정질 상태 유도제 및 비결정질 상태 안정화제를 열처리 또는 기계화학적 처리함을 특징으로 하는 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법;
및 물에 난용성 약물과 비결정질 상태 안정화제를 고주파 열처리함을 특징으로 하는 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법.
이들 방법에 의하여 물에 난용성 약물을 종래의 방법에서 채용된 방법들 보다 낮은 온도에서 비결정질화 할 수 있다. 이렇게 하여 제조된 비결정질의 물에 난용성 약물의 고상 분산물(solid dispersion)은 개선된 점막 또는 직장 흡수율을 가지므로 이들의 생체 이용성을 증대시킬 수 있다.

Description

물에 난용성인 약물의 비결정질화 방법
본 발명은 물에 난용성인 약물을 효과적으로 이용하기 위한 기술에 관한 것으로서, 특히 물에 난용성인 약물을 비결정질 상태로 변환하는 신규의 방법을 이용한 고상 분산물(solid dispersion)의 제조방법에 관한 것이다.
이 기술은 약물을 용출시켜야 하는 분야, 예컨대 농약, 향료 및 화장품과 의학적 치료 등의 분야, 특히 의학적 치료분야에 이용할 수 있다.
경구 투여용 의약 제제를 설계하기 위하려는 의약 제제의 효능과 안전성의 관점에서 그 용해도와 흡수성을 향상시킴으로써 물에 난용성인 약물의 생물학적 이용 가능성을 증대시키는 것이 중요하다.
물에 난용성인 약물의 생물학적 이용 가능성을 증대시키는 방안으로서는 약물 입자를 초미세 입자상으로 분말화하여 습윤성 또는 분산성을 개선하는 방법과, 원래의 약물의 용해도를 고상 분산물로 형성함으로써 개선하는 방법이 있다. 약물을 비결정질화하여 고상 분산물을 형성시키는 방법은 특히 주목을 받고 있다. 이 고상 분산물은 약물을 담체중에 단분자 상태로 분산시켜 수득되는 물질이다. 이 분산물에 있어서 약물은 완전히 비결정질 상태로 유지되어 있다. 일반적으로 비결정질형은 결정형에 비해 고에너지 상태로 있기 때문에 흡수성이 높을 것으로 기대되고 있다. 고상 분산물의 제조방법은 대체로 용매법, 용융법(가열법), 용융-용매법, 기계화학적 방법 등으로 분류되어 있다.
용매법은 비결정질 상태 안정화제로 작용하는 수용성 폴리머 기제와 약물을 유기용매 중에 용해한 다음, 코어 과립(core granules) 존재하에 또는 그대로의 상태에서 용매를 증류제거하여 고체 분산액을 제조하는 단계로 되어 있다. 이 방법은 물에 난용성 약물의 용해도를 개선하는데는 우수하지만, 유기용매를 다량 사용하므로 제조비가 많이 소요되고 의약 제제중에 잔존하는 용매가 관련되어 있는 경우가 있다는 점에서 결점을 가지고 있다.
용융법(가열법)은 비결정질 상태 안정화제로 작용하는 수용성 폴리머 기제와 약물로된 혼합물의 융점의 강하를 이용하는 방법이다. 이 방법은 이들 두가지 물질을 이들의 융점 이하의 온도에서 가열하면서 혼련하여 약물을 분자 상태로 분산시킨 다음, 이 혼합물을 냉각, 고화하여 분쇄하는 단계로 되어 있다.
용융법은 유기용매를 사용하지 않는 다는 점에서 우수한 방법이지만, 고상 분산물 담체로서 비결정질 상태 안전화제만을 첨가하므로 물에 난용성 약물중 몇가지는 비결정질 상태로 충분히 변환되지 않는다.
더욱이 약물을 완전히 비결정질화하기 위해서는 약물과 고상 분산물 담체의 각각의 융점 이하의 고온에서 혼합물을 혼련해야 하기 때문에 어떤 경우에는 약물이 분해되고 담체가 열화(劣化)할 때도 있어 약물이 충분히 비결정질 상태로 변환되지 않게 된다.
예컨대 비결정질 상태 안정화제로서 작용하는 수용성 폴리머 기제와 약물을 가열용융하여 혼합물의 융점강하를 이용하는 방법에 있어서, 융점은 기껏해야 10℃정도 저하하므로 열처리를 위해서는 역시 고온을 필요로 하게 된다. 더욱이, 대다수 폴리머 기제는 원래 비결정질이므로 그 겉보기 용융점도는 높고 약물과 수용성 폴리머의 미세 분산성이 불량하다. 따라서 어떤 약물은 충분히 비결정질화 할 수 없다.
고상 분산물 담체로서의 수용성 폴리머 대신에 비결정질 상태 유도체로서의 포스파티딜콜린 등의 저분자량 화합물과 함께 약물을 가열용융하고자 하는 시도가 되고 있다. 그러나 이 방법에서는 열처리에 의해 약물이 분해하여 변성할 가능성이 있다. 더욱이 가열처리된 생성물의 온도를 실온까지 냉각하면 그 생성물은 안정성이 불량하여 비결정질 상태를 유지하기 어렵게 된다.
기계화학적 방법(처리)은 압축, 전단 및 마찰 등의 기계적 에너지를 사용하여 고체상태의 약물의 비결정질화를 증대시키고 수득한 비결정질 약물의 담체에 대한 분산성을 개선함으로써 고상 분산물을 제조하는 단계로 되어 있다. 특히 이 처리에서는 보올 밀에 의한 혼합, 분쇄, 플래니타리 밀(planetary mill)에 의한 처리, 압축 프레스에 의한 처리, 전단 로울러에 의한 혼합처리등을 포함하고 있다.
기계화학적 처리만으로는 비결정질 안정화제를 약물에 첨가하더라도 물에 난용성인 약물을 완전히 비결정질화 하기가 어렵다. 그 이유는 기계적 에너지 레벨이 낮기 때문이다. 이러한 경우에 있어서 특수한 기계를 필요로 할 때가 가끔 있다 (WO 92/18106호).
위에서 설명한 바와 같이 종래의 방법에 비하여 완전 비결정질 상태의 물에 난용성 약물을 저렴하게 공업적 규모로 고상 분산물로 제조하는 방법의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 종래 방법의 여러가지 문제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, (1) 물에 난용성인 약물과, (2) 비결정질 상태 유도제와, (3) 비결정질 상태 안정화제의 각 성분을 혼합하고, 수득한 혼합물을 열처리 또는 기계화학적 처리하는 단계를 포함하는 물에 난용성 약물의 비결정질 상태로의 변환 방법을 발견하였다. 또한, 히이터 또는 스팀에 의한 종래의 열처리 보다 고주파 가열이 열처리로서 바람직하다는 것도 발견하였다.
더욱이 본 발명자들은 (1) 물에 난용성인 약물과 (3) 비결정질 상태 안정화제의 두가지 성분을 혼합하고, 이 혼합물을 고주파 가열처리하는 단계를 포함하는 물에 난용성 약물의 비결정질 상태로의 변환 방법을 발견하였다.
또한, 본 발명에 의한 약물의 비결정질화 방법에 의해 수득된 고상 분산물을 함유한 물에 난용성 약물의 의약 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 (1) 물에 난용성 약물은 수용성이 극히 낮고 장, 코점막, 직장 등에서 흡수가 어려운 약물이다. 이들을 의약제제로 제제화하기 위해 종래 기술로 이러한 약물의 흡수성을 개선하기는 어렵다.
이들 약물의 흡수성은 이들을 비결정질 상태로 변환시키면 개선할 수 있다. 물에 난용성 약물의 예로서는 니페디핀, 니카르디핀 염산염 등의 디히드로피리딘 화합물, 페나세틴, 디지톡신, 디아제팜, 페니토인, 톨부다미드, 테오필린, 그리세오풀빈, 클로람페니콜 등이 있다.
본 발명에서 사용하는 (2) 비결정질 상태 유도제는 이것과 약물과의 혼합물의 융점을 강하할 수 있는 화합물이면 어느 것이나 사용할 수 있는데, 결정질 화합물이 특히 바람직하다. 이것은 물에 난용성 약물의 결정격자 에너지를 저에너지쪽으로 변화시키며 열 또는 기계적 에너지 존재하에 동일한 온도에서 결정격자의 변동을 증가시키는 기능과 성질을 가진 화합물이다. 비결정질 상태 유도제는 사용되는 물에 난용성 약물에 따라 달라진다. 예컨대 (가) 물에 난용성 약물이 염기성인 경우에는 중성물질 또는 산성물질, 특히 산성물질을 사용하는 것이 바람직하고, (나) 물에 난용성 약물이 산성인 경우에는 중성물질 또는 염기성 물질, 특히 염기성 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
비결정질 상태 유도제의 구체적인 예로서는 아미노산 또는 그 염 (예: 아스파르트산 또는 그 Na염, Mg염 등, 글리신, 알라닌, 글루탐산, 글루탐산 염산염 등), 아스파탐(Aspartame), 에리도르브산 또는 그 염 (예: Na염 등), 아스코르브산 또는 그 염 (예컨대, Na염 등), 스테아르산 에스테르, 아미노에틸술폰산, 이노시톨, 에틸우레아, 시트르산 또는 그 염 (예: 트리 Na염, 디Na염, 2수소 Na염 등의 Na염, Ca염 등), 글리시리진산 또는 그 염 (예: 트리 Na염, 디Na염 등의 Na염, 디암모늄, 모노암모늄 등의 암모늄염, K염 등), 글루콘산 또는 그 염 (예: Na염, Ca염, Mg염 등), 크레아티닌, 살리실산 또는 그 염 (예: Na염 등), 타르타르산 또는 그 염 (예: Na염, K·Na염, 수소·K염 등), 숙신산 또는 그 염 (예: 디Na염, 모노Na염 등의 Na염), 칼슘 아세테이트, 소디움 사카린, 수산화 알루미늄, 소르브산 또는 그 염 (예: K염 등), 데히드로아세트산 또는 그 염 (예: Na염 등), 티오말산 나트륨, 니코틴산 아미드, 우레아, 푸마르산 또는 그염 (예: Na염 등), 마크로골, 말토오스, 말톨, 말레산, 만니톨, 메글루민, 데스옥시콜산 나트륨, 포스파티딜콜린 등이 있다.
그 바람직한 예로서는 아미노산 또는 그 염 (예:아스파르트산 또는 그 Na염, Mg염 등, 글리신, 알라닌, 글루탐산, 글루탐산 염산염 등), 아스코르브산 또는 그 염 (예컨대, Na염 등), 스테아르산 에스테르, 아미노에틸술폰산, 에틸우레아, 시트르산 또는 그 염 (예: 트리 Na염, 디Na염, 2수소 Na염 등의 Na염, Ca염 등), 글리시리진산 또는 그 염 (예: 트리 Na염, 디Na염 등의 Na염, 디암모늄, 모노암모늄 등의 암모늄염, K염 등), 크레아틴, 타르타르산 또는 그 염 (예: Na염, K·Na염, 수소· K염 등), 숙신산 또는 그 염 (예: 디Na염, 모노Na염 등의 Na염), 우레아, 푸마르산 또는 그염 (예: Na염 등), 마크로골, 말토오스, 말톨, 만니톨, 메글루민 등이 있다.
보다 바람직하게는 비결정질 상태 유도제의 예로서는 아미노산 또는 그 염 (예: 아스파르트산 또는 그 Na염, Mg염 등, 글리신, 알라닌, 글루탐산, 글루탐산 염산염 등), 에틸우레아, 글리시리진산 또는 그 염 (예: 트리 Na염, 디Na염 등의 Na염, 디암모늄, 모노암모늄 등의 암모늄염, K염 등), 타르타르산 또는 그 염 (예: Na염, K·Na염, 수소·K염 등), 숙신산 또는 그 염 (예: 디Na염, 모노Na염 등의 Na염), 우레아, 말토오스, 말톨, 만니톨, 메글루민 등이 있다.
가장 바람직하게는 비결정질 상태 유도제는 글리시리진산 또는 그 염 (예: 트리 Na염, 디Na염 등의 Na염, 디암모늄, 모노암모늄 등의 암모늄염, K염 등), 숙신산 또는 그 염 (예: 디Na염, 모노Na염 등의 Na염), 우레아, 말톨, 만니톨 등이 있다.
비결정질 상태 유도제와 물에 난용성 약물의 혼합물의 융점 강하는 혼합되는 물에 난용성 약물에 따라 달라진다. 물에 난용성 약물의 융점보다 이 혼합물의 융점을 5℃이상 강하할 수 있는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
보다 바람직한 것은 비결정질 상태 유도제와 물에 난용성 약물의 혼합물의 융점을 물에 난용성 약물의 융점보다 15℃이상, 특히 25℃이상 강하할 수 있는 화합물을 사용하는 것이다.
고주파 가열의 경우에 있어서 비결정질 상태 유도제를 사용하지 않고 물에 난용성 약물과 비결정질 상태 안정화제의 혼합물을 고주파 가열함으로써 물에 난용성 약물을 비결정질 상태로 변환할 수 있다. 물론, 비결정질 상태 유도제를 함유한 3성분의 혼합물을 고주파 가열처리하여도 양호한 결과를 얻을 수 있다.
물에 난용성 약물의 결정구조가 비결정질 상태 유도제에 의해 변한다는 사실에 따라 비결정질 상태 안정화제는 변화된 상태의 결정격자와 반응하여 비결정질 상태를 안정화한다. 따라서 비결정질 안정화제는 위에 나온 기능을 가진 것이면 어떠한 것이라도 본 발명에서 사용할 수 있다. 달리 말하면, 물에 난용성 약물과 반응할 수 있는 기능기를 가진 화합물을 비결정질 안정화제로 사용할 수 있다. 물에 난용성 약물과 융통성 있게 고도로 혼화할 수 있는 기능기를 가진 열안정성이 높은 화합물, 예컨대 아래에 나오는 비결정질 폴리머 기제를 사용하는 것이 바람직하다. 물에 난용성 약물과 혼화하는 화합물이라 함은 물에 난용성 약물의 용해도 파라미터에 근사한 용해도 파라미터(Solubility Parameter: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol.15, p.393, John Wiley & Sons, Inc. 1989)를 가진 화합물을 뜻한다. 보다 바람직하게는 비결정질 상태 안정화제는 물에 난용성 약물 뿐만 아니라 비결정질 상태 유도제와 고도로 혼화하는 것이다.
더욱이 상호 반응을 하는 비결정질 상태 안정화제의 기능기는 사용되는 물에 난용성 약물에 따라 선택된다. 예컨대 (가) 물에 난용성 약물이 염기성인 경우에는 중성물질 또는 산성물질, 특히 산성물질을 선택하는 것이 바람직하고, (나) 물에 난용성 약물이 산성인 경우에는 주성물질 또는 염기성 물질, 특히 염기성 물질을 선택하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 (3) 비결정질 상태 안정화제의 예로서는 셀룰로오스 유도체[예: 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 프탈릭 아세테이트셀룰로오스 등], 폴리비닐 피롤리돈, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알코올/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트, 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 유도체 (예: 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌 폴리옥시 프로필렌세틸 에테르, 폴리옥시 에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시 에틸렌옥틸 페닐 에테르, 폴리옥시 에틸렌올레일 아민, 폴리옥시 에틸렌올레일 에테르, 폴리옥시 에틸렌올레일 에테르, 소디움 포스페이트, 폴리옥시 에틸렌 수소첨가 아주까리 기름, 폴리옥시 에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시 에틸렌스테아릴 에테르 인산, 폴리옥시 에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시 에틸렌 세틸 에테르 소디움 포스페이트, 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 비이스 왁스, 폴리옥시 에틸렌노닐 페닐 에테르, 폴리옥시 에틸렌 아주까리 기름, 폴리옥시 에틸렌베헤닐 에테르, 폴리옥시 에틸렌 폴리옥시 프로필렌글리콜, 폴리옥시 에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸 에테르, 폴리옥시 에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 라놀린, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80 등), 소디움 폴리스티렌 술포네이트, 젤라틴, 가용성 전분, 풀룰란, 덱스트란, 아라비아 고무, 콘드로이틴 황산 또는 그 Na염, 히알루론산, 펙틴, 키틴, 키토산, α, β 또는 γ-시클로덱스트린, 알긴산 유도체 (예: 알긴산, 그 Na염, 프로필렌 글리콜 에스테르 등), 아크릴 수지 (예: 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 에틸 트리메틸 클로라이드 암모늄 메타크릴레이트, 아크릴산, 에틸 아크릴레이트 등의 메타크릴산 유도체 및/또는 아크릴산 유도체의 호모폴리머 및 아미노알킬/메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/n-부틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴산 에스테르/비닐 아세테이트 공중합체, 2-에틸헥실 아크릴레이트/비닐 피롤리돈 공중합체, 전분 아크릴레이드 등의 메타크릴산 유도체 및/또는 아크릴산 유도체의 공중합체) 및 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트 등이 있다.
더욱이, 겔을 형성할 수 있는 화합물, 즉 이산화 규소, 수산화 알루미늄 등도 본 발명에 의한 비결정질 상태 안정화제로서 사용할 수 있다.
비결정질 상태 안정화제의 바람직한 예로서는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리스티렌술폰산 나트륨, 덱스트란, α, β 또는 γ-시클로덱스트린, 아크릴 수지 (예: 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트,부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 에틸 트리메틸 클로라이드 암모늄 메타크릴레이트, 아크릴산, 에틸 아크릴레이트 등의 메타크릴산 유도체 및/또는 아크릴산 유도체의 호모폴리머 및/또는 공중합체), 및 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트 등이 있다.
비결정질 상태 안정화제의 보다 바람직한 예로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 폴리비닐 피롤리돈, 아크릴 수지(예: 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 에틸 트리메틸 클로라이드 암모늄 메타크릴레이트, 아크릴산, 에틸 아크릴레이트 등의 메타크릴산 유도체 및/또는 아크릴산 유도체의 호모폴리머 및/또는 공중합체), 및 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트 등이 있다.
본 발명에서 사용하는 (1) 물에 난용성 약물, (2) 비결정질 상태 유도제, 및 (3) 비결정질 상태 안정화제의 종류와 배합비는 사용되는 물에 난용성 약물에 따라 적절히 선택할 수 있다. (1):(2):(3)의 중량비는 일반적으로 1:(0.1-10):(0.1-10)이고, 바람직하게는 (1):(2):(3)의 중량비가 1:(0.3-3):(0.3-8)이며, 보다 바람직하게는 (1):(2):(3)의 중량비가 1:(0.3-2):(0.5-5)이다.
본 발명에 의한 물에 난용성 약물의 고상 분산물은 (1) 물에 난용성 약물, (2) 비결정질 상태 유도제, 및 (3) 비결정질 상태 안정화제 등의 각 필수성분을 습식법 또는 건식법으로 조립(造粒: granulating) (혼합)하고, 혼합과 동시에 또는 혼합후에 이 혼합물을 비결정질 상태 유도가 개시되기 시작하고 물에 난용성 약물이 분해하여 열화하지 아니하는 온도 이상의 온도에서 열처리 하거나 이 혼합물을 열처리와 동일한 에너지 조건하에서 기계적 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 경우에 있어서, 이 혼합물을 물에 난용성 약물의 융점 이하의 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 온도는 될 수 있는 한 비결정질 상태 유도 개시온도에 많이 가까운 온도이다. 가열온도가 예컨대 비결정질 상태 유도개시 온도 보다 5∼10℃ 낮은 경우에는 비결정질 상태로의 변환은 충분히 진행하지 않는다.
비결정질 상태 유도 개시온도라 함은 물에 난용성 약물과 비결정질 상태 유도제의 혼합물(1:1)의 시료 10mg을 시차 주사 열량계(DSC)를 사용하여 승온속도 10℃/분에서 측정할 경우 관찰되는 발열반응 개시온도(피이크 상승온도)를 뜻한다.
조립(혼합) 공정에서는 특별한 수단을 필요로 하지 않으며 만능 혼합기, 유동상 조립기, 대쉬 밀(dash mill), 습식 조립기, 로울러 컴팩트식 조립기 등을 사용하여 실시한다. 열처리를 조립과 동시에 실시해도 좋다. 또한, 열처리는 예컨대 열풍 건조기, 유동상 건조기, 자이로 건조기(gyro-dryer), 파우더 드라이어 등을 사용하여 통상적인 가열법, 예컨대 히이터, 스팀, 적외선, 원적외선 등에 의해 가열법으로 조립후에 실시해도 좋다.
비결정질 상태로의 변환은 열처리시의 열뿐만 아니라 압축전단, 마찰 등의 에너지를 가하는 기계화학적 처리에 의해서도 실시할 수 있다. 예컨대 비결정질 상태로의 변환은 위에 나온 필수 성분이 없이 보올 밀에 의한 분쇄, 플래니타리 밀에 의한 처리, 압축 프레스에 의한 처리, 전단 로울러에 의한 처리, 혼련기에 의한 처리 등의 기계화학적 처리를 통해서만 실시할 수도 있다. 이 방법에 의하여 열분해 물질의 생성을 용이하게 제어할 수 있다.
더욱이 초음파 등의 진동 에너지, 또는 전장(電場), 자기(magnetism) 등의 전자기 에너지를 적용하여 3성분 혼합물 중의 물에 난용성 약물의 결정격자를 변동시킬 수 있다.
열처리 또는 이 열처리와 동일한 에너지 조건하에서의 기계적 에너지에 의한 처리를 비결정질 상태 유도 온도에서 실시할 수 있다. 비결정질 상태로의 변환에 소요되는 처리시간은 품질관리, 균일성 및 에너지 절약의 관점에서 열처리의 경우에는 20∼120분, 바람직하게는 30∼90분의 범위이고, 기계적 에너지에 의한 처리의 경우에는 1∼20분, 바람직하게는 3∼10분의 범위이다. 열처리는 고주파 가열뿐만 아니라 위에 나온 가열법을 이용하여 실시한다.
본 발명에 의한 고주파 가열은 고주파 유전 가열, 무선주파 유도 가열, 플라즈마 가열 등의 중에서 어떠한 것을 이용하여도 실시할 수 있는데, 이들 중에서 고주파 유전 가열이 특히 바람직하다.
주파수역은 처리될 물질에 따라 선택한다. 마이크로파역을 이용하는 마이크로파 가열이 특히 바람직하다. 전파법에서의 ISM(Industrial, Scientific and Medicine) 주파수로서 할당되어 있는 4가지 주파수, 즉 915, 2450, 5800 및 22125MHz를 마이크로파 가열시의 주파수로 사용할 수 있는데, 일반적으로 주파수 915MHz 또는 2450MHz를 사용한다.
마이크로파 가열은 처리될 물질의 형상에 따라 오븐 시스템(전자 오븐 시스템 또는 컨베이어 시스템) 혹은 도파관 방식(wave guide system)을 사용하여 실시할 수 있다.
고주파 가열의 경우에 있어서 비결정질 상태 유도제는 필수적 성분이 아니다. 기타의 두가지 성분, 즉 (1) 물에 난용성 약물 및 (3) 비결정질 상태 안정화제의 종류와 배합비는 사용되는 물에 난용성 약물에 따라 적절히 선택하지만, 일반적으로는 (1):(3)=1:(0.1-10), 바람직하게는 (1):(3)=1:(0.3-8)이고, 보다 바람직하게는 (1):(3)=1:(0.5-5).
이 경우에 있어서 물에 난용성 약물의 고상 분산물은 (1) 물에 난용성 약물과 (3) 비결정질 상태 안정화제를 습식법 또는 건식법으로 조립함과 동시에 또는 조립한 후에 고주파 가열을 함으로써 제조할 수 있다.
비결정질 상태로의 변환에 소요되는 처리시간은 고주파 파워에 따라 달라지겠으나 품질관리, 균일성 등을 고려하여 회분식 처리(batch treatment)의 경우에는 3∼40분, 바람직하게는 5∼30분이다. 컨베이어 시스템을 사용하는 연속 처리시에 소요되는 처리는 회분식 처리시의 비결정질 상태로의 변환에 필요한 에너지로부터 계산할 수 있다. 고주파 처리의 경우에 있어서 고도로 균일한 고상 분산물은 통상적인 열처리에 비하여 단시간 동안에 제조할 수 있다. 조립(혼합)은 특수한 대책을 필요로 하지 않고 만능 혼합기, 유동상 조립기, 대쉬 밀, 습식 조립기, 로울러 컴팩트식 조립기 등을 사용하여 실시한다. 조립은 통상적인 열처리와 동시에 실시해도 좋고, 또는 위에 나온 바와 같은 기계화학적인 처리방법, 예컨대 보올 밀에 의한 분쇄, 플래니타리 밀에 의한 처리, 압축 프레스에 의한 처리, 전단 로울러에 의한 처리, 플로우 코우터에 의한 처리, 혼련기에 의한 처리 등과 동시에 실시해도 좋다. 또한, 조립후에는 열풍건조기, 유동상 건조기, 자이로 건조기, 파우더 드라이어 등을 사용하는 통상적인 열처리 또는 위에서 설명한 기계화학적 처리를 한다. 그리고 열처리, 고주파 가열 및 기계화학적 처리를 병용할 수 있다.
본 발명에 의해 물에 난용성 약물의 비결정질 상태로의 변환을 위해서는 세가지 성분들, 즉 (1) 물에 난용성 약물, (2) 비결정질 상태 유도제 및 (3) 비결정질 상태 안정화제 이외의 성분, 즉 물, 계면 활성제, 산화방지제, 보존제, 안정제 등을 함유시켜 비결정질 상태로의 변환을 할 수 있다. 또한 (2) 비결정질 상태 유도제와 (3) 비결정질 상태 안정화제에 대하여는 1종의 성분 또는 2종 이상의 성분을 함유시켜 비결정질 상태로의 변환을 할 수 있다.
본 발명에 있어서 비결정질 상태로의 변환 방법에 의해 제조되는 고상 분산물의 제조방법 및 이 고상 분산물을 함유한 경구 투여용 약제의 제조방법에 있어서, 필요한 경우에는 제제화 분야에서 일반적으로 공지된 의약용 부형제(예컨대, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스), 붕해제, 윤활제 및/또는 색소 등을 첨가할 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명에 있어서의 세가지 필수성분인 (1) 물에 난용성 약물, (2) 비결정질 상태 유도제 및 (3) 비결정질 상태 안정화제의 필요성과, 기계화학적 처리, 및 (1) 물에 난용성 약제와 (3) 비결정질 상태 안정화제의 고주파 가열처리 필요성을 설명하는 것이다.
시험방법 1
시료 10mg을 사용하여 10℃/분의 승온속도로 시차 주사 열량계(DSC)로 측정한다. 흡열 피이크 최고온도를 융점으로 간주한다. 물에 난용성 약물과 비결정질 상태 유도제의 혼합물(1:1)을 시료로 사용하고, 시차 주사 열량계(DSC)로 측정했을 때 관찰되는 흡열 반응 개시온도를 비결정질 상태 유도 개시온도로 간주한다.
시험방법 2
분말 X선 회절법으로 결정화도를 측정한다. 즉, 물에 난용성 약물, 비결정질 상태 유도제 및 비결정질 상태 안정화제를 함유한 3성분 혼합물의 시료를 분말 X선 회절법으로 분석하여 물에 난용성 약물의 결정에서 유래하는 회절각 2θ에서의 회절강도 (S0)를 파악한다. 마찬가지로 열처리 등의 처리를 한 시료 중의 물에 난용성 약물에 대해 회절강도 (S1)를 측정하여 상응한 결정 피이크에 대해 S0를 가로축으로 하고 S1을 세로축으로 하여 플로트한다. 원점을 통과하는 회귀선에 의해 보정한 기울기의 100배를 결정화도(%)로 한다. 예컨대 결정화도가 변하지 않을 경우, 즉 100%인 경우에는 회귀선의 상향각은 45°이고 기울기는 1이다. 결정화도가 10%인 경우에는 기울기는 0.1이다.
실시예 1
물 5g을 니페디핀 10g, 숙신산 10g 및 HPMC-AS 20g의 혼합물에 가하고, 수득한 혼합물을 습식 조립한 후 160℃에서 1시간 가열하여 고상 분산물을 제조하였다. 수득한 고상 분산물은 니페디핀 결정에서 유래하는 피이크를 나태내지 않았다. 이것을 종래방법으로 분말화하였다. 니페디핀의 융점은 175℃이었고, 숙신산의 융점은 192℃이었으며, 니페디핀과 숙신산의 혼합물의 융점은 167℃이었다. 비결정질 상태 유도 개시온도는 158℃이었다.
실시예 2
니카르디핀 염산염 150g, 우레아 100g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오(HPMC) 150g의 혼합물을 대기압하에서 열풍 건조기로 115℃에서 1시간 열처리하여 고상 분산물을 제조하였다. 수득한 고상 분산물은 니카르디핀 염산염 결정에서 유래하는 피이크를 나타내지 않았다.
니카르디핀 염산염, 우레아, 및 니카르디핀 염산염과 우레아와의 혼합물의 융점은 각각 170℃, 137℃ 및 129℃이었다. 비결정질 상태 유도 개시온도는 115℃이었다.
결정질 셀룰로오스 100g과 락토오스 100g을 고체 분산물 300g에 가한 후, 이 혼합물을 종래 방법으로 건식 조립하고 타정하여 고형의 정제(tablet)를 제조하였다.
실시예 3
니카르디핀 염산염 3g, 우레아 1.5g 및 HPMC 5.5g의 혼합물을 고속 플래니타리 밀로 100G에서 3분간 처리하였다. 분말 X선 회절분석 결과, 결정에서 유래하는 피이크가 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 4
실시예 1에서의 160℃에서 1시간의 열처리 대신에 마이크로파 건조기(주파수 2450MHz)를 사용하여 혼합물을 마이크로파에 의해 20분(700W)동안 열처리하여 고상 분산물을 제조하였다. 수득한 고상 분산물은 니페디핀 결정에서 유래한 피이크를 나타내지 않는 비결정질이었다.
실시예 5
물 20g에 니카르디핀 염산염 20g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 40g을 가한 다음 습식 조립하였다. 수득물을 마이크로파 건조기(주파수 2450MHz)를 사용하여 마이크로파(700W)에 의해 15분간 가열하여 고상 분산물을 제조하였다. 수득한 고상 분산물은 니카르디핀 염산염 결정에서 유래하는 피이크를 나타내지 않았다.
이 고상 분산물에 결정성 셀룰로오스 50g과 락토오스 50g을 가한 후, 이 혼합물을 종래 방법으로 건식 조립하고 타정하여 고형의 정제를 제조하였다.
실시예 6
물 5g을 톨부타미드 3g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 6g에 가하고, 유발(mortar)에서 혼합하였다. 수득한 혼합물을 마이크로파 건조기(주파수 2450MHz)를 사용하여 마이크로파에 의해 25분(500W) 열처리하여 고상 분산물을 제조하였다. 수득한 고상 분산물은 톨부타미드 결정에서 유래하는 피이크를 나타내지 않았다.
실시예 7
테오필린(theophylline) 5g, 숙신산 2g 및 폴리비닐 피롤리돈 15g을 건식 조립하고, 마이크로파 건조기(주파수 2450MHz)를 사용하여 마이크로파에 의해 20분(500W) 열처리하여 고상 분산물을 제조하였다. 수득한 분산물은 테오필린 결정에서 유래하는 피이크를 나타내지 않았다.
비교예 1
실시예 1에서 아래에 나온 것들중 어느 하나를 교체한 외에는 실시예 1의 방법을 반복하였다.
1-A : 숙신산(비결정질 상태 유도제)만을 제외한 것
1-B : HPMC-AS(비결정질 상태 안정화제)만을 제외한 것
1-C : 140℃에서 열처리(비결정질 상태 유도 개시온도 158℃보다 낮은 온도)
각 경우에 있어서 시료는 비결정질 상태로 완전히 변환되지 않았고 완전한 고상 분산물이 아니었다.
니페디핀의 결정화도
실시예 1 : 결정에서 유래하는 피이크가 전혀 관찰되지 않았음.
비교예 1-A : 50%
비교예 1-B : 분말 X선 회절분석에 의한 니페디핀 유래의 피이크와는 다른 피이크가 관찰되었음.
비교예 1-C : 100%
비교예 2
실시예 2에서 아래에 나온 것들중 어느 하나를 교체한 외에는 실시예 2의 방법을 반복하였다.
2-A : 우레아(비결정질 상태 유도제)만을 제외한 것
2-B : HPMC(비결정질 상태 안정화제)만을 제외한 것
2-C : 100℃에서 열처리(비결정질 상태 유도 개시온도 115℃보다 낮은 온도)
각 경우에 있어서, 시료는 비결정질 상태로 완전히 변환되지 않았고 완전한 고상 분산물이 아니었다.
니페디핀 염산염의 결정화도
실시예 2 : 결정에서 유래하는 피이크가 전혀 관찰되지 않았음.
비교예 2-A : 85%
비교예 2-B : 분말 X선 회절분석에 의한 니페디핀 염산염 유래의 피이크와는 다른 피이크가 관찰되었음.
비교예 2-C : 95%
비교예 3
우레아(비결정질 상태 유도제)를 제외한 외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하였다. 분말 X선 회절분석 결과, 결정화도는 80%이었다.
비교예 4
실시예 5의 마이크로파에 의한 열처리 대신에 열풍 건조기를 사용하여 115℃에서 1시간 열처리한 외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하였다.
니카르디핀 염산염의 결정화도는 70%이었고 생성물은 완전히 고상 분산물이 아니었다.
본 발명은 상기한 바와 같이 구성되어 있기 때문에 물에 난용성 약물을 비결정질 고상 분산물로 하여 제조할 수 있다. 따라서 물에 난용성 약물의 용해도와 흡수성을 개선함으로써 그 생물학적 이용 가능성을 증대시킬 것으로 기대된다.

Claims (7)

  1. 물에 대한 용해도가 33.3mg/mL 이하인 난용성 약물, 비결정질 상태 유도제 및 비결정질 상태 안정화제를, 기계화학적 처리없이, 약물의 융점 이하, 비결정질 상태 유도 개시 온도 이상에서, 또한 열처리의 경우에는 20분 ∼ 120분 동안, 그 열처리가 고주파 열처리인 경우에는 30분 ∼ 40분 동안, 915, 2450, 5800 또는 22125 MHz의 주파수에서 열처리함으로써 약물을 비결정질화하는 것을 특징으로 하는 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 열처리는 고주파 가열인 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법.
  3. 물에 대한 용해도가 33.3mg/mL 이하인 물에 난용성 약물과 비결정질 상태 안정화제를, 915, 2450, 5800 또는 22125 MHz의 주파수에서 3분 ∼ 40분 동안 고주파 가열처리 함으로써 약물을 고주파 가열처리함으로써 약물을 비결정질화하는 것을 특징으로 하는 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 비결정질 상태 유도제는 아미노산 또는 그 염, 아스파탐(Aspartame), 에리도르브산 또는 그 염, 아스코르브산 또는 그 염, 스테아르산 에스테르, 아미노에틸술폰산, 이노시톨, 에틸우레아, 시트르산 또는 그 염, 글리시리진산 또는 그 염, 글루콘산 또는 그 염, 크레아틴, 살리실산 또는 그 염, 타르타르산 또는 그 염, 숙신산 또는 그 염, 칼슘 아세테이트, 소디움 사카린, 수산화 알루미늄, 소르브산 또는 그 염, 데히드로아세트산 또는 그 염, 티오말산 나트륨, 니코틴산 아미드, 우레아, 푸마르산 또는 그 염, 마크로골, 말토오스, 말톨, 말레산, 만니톨, 메글루민, 데속시콜산 나트륨 또는 포스파티딜콜린인 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 비결정질 상태 안정화제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알코올/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 유도체, 소디움 폴리스티렌 술포네이트, 젤라틴, 가용성 전분, 풀룰란, 덱스트란, 아라비아 고무, 콘드로이틴 황산 또는 그 Na염, 히알루론산, 펙틴, 키틴, 키토산, α, β 또는 γ-시클로덱스트린, 알긴산 유도체, 아크릴 수지, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 이산화 규소 또는 수산화 알루미늄인 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 비결정질 상태 안정화제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알코올/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 유도체, 소디움 폴리스티렌 술포네이트, 젤라틴, 가용성 전분, 풀룰란, 덱스트란, 아라비아 고무, 콘드로이틴 황산 또는 그 Na염, 히알루론산, 펙틴, 키틴, 키토산, α, β 또는 γ-시클로덱스트린, 알긴산 유도체, 아크릴 수지, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 이산화 규소 또는 수산화 알루미늄인 물에 난용성 약물의 고상 분산물 제조방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 하나의 방법으로 제조된 물에 난용성 약물의 고상 분산물.
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