TW487582B - Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state - Google Patents

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TW487582B
TW487582B TW085109577A TW85109577A TW487582B TW 487582 B TW487582 B TW 487582B TW 085109577 A TW085109577 A TW 085109577A TW 85109577 A TW85109577 A TW 85109577A TW 487582 B TW487582 B TW 487582B
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Oda Tosikhisa
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Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

487582 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關難溶性藥物利用有效技術•特別經新規 非晶質化法製造固髏分散物之方法者•此技術係以藥物溶 出性爲課題領域，例如被利用於農蘗、化粧品、轚療領域 ，特別是針對β療領域· 口服投薬製劑之設計中，經改善難溶性薬物之溶解性 、吸收性後，可提髙生物學之可利用率•惟》薬劑之有效 性、安全性爲其重要之環· 做爲提高難溶性藥物之生物學之可利用率之對策者· 一般以改善薬物粒子微粒化與濕潤、分散性、經固體分散 物化、多形之利用等改善之方法，特別被注視之方法爲經 非晶質化藥物之方法之製造固髏分散物之方法者•固髖分 散物即代表單分子狀態下藥物載髏中被分散者，薬物被維 持於完全非晶質化之狀態下之分散物者•一般之非晶質形 與結晶形相較下，爲較高能量狀態*髙溶解性之可被期待 者· 固體分散物之製造法大致可分爲溶媒法、熔融法（加 熱法）*熔融-溶媒法，力學化學法等幾大類· 溶媒去係，溶於有機溶媒之藥物與非晶質安定化劑之 水溶性高分子基劑之兩者經溶解後*於核粒子之存在下或 原狀下，去除溶媒，使散去氣體後，取得固體分散物之方 法·此法可做爲改善難溶性藥物之溶解性之良好方法，惟 ，因使用大量有機溶媒之故，致使製造成本過高*且屢見 殘留於藥劑之溶媒之缺點出現· 熔融法（加熱法）係•利用薬物與非晶質安定化劑之 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）
訂 經濟部智慧財度局工消費合作社印製 -4 _ 487582 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 A7 __B7__五、發明説明（2 ) 水溶性高分子基劑之混合物之融點下降*於兩者之融黏以 下加熱混煉，於分子狀態下藥物被分散、冷卻、固化、粉 碎之方法· 熔融法爲具有不使用有機溶媒之優黏•惟*難溶性槊 物種類之不同*添加作爲固髖分散物用載髏之非晶質化安 定劑者*無法取得良好之非晶質化者· 又，爲使藥物完全非晶質化*雖藥物*固體分散物用 載體爲融點以下，卻必要於髙溫下做混煉處理•不僅出現 藥物分解、載體惡化，且出現不完全之非晶質化* 例如：利用以難溶性薬物與非晶質安定劑之水溶性高 分子基劑降低融黏，將兩者加熱熔融之方法中’融點降至 1 oec左右，由於熱處理溫度均爲髙溫，或高分子基劑原 本多爲非晶質，因此*熔融粘度髙，薬物與水溶性髙分子 之微分散性不良，對於藥物無法取得充份之非晶質化者· 又，做爲固體分散物用載體者，並非水溶性髙分子基 劑，而使用非晶質化引導物之磷酯醯膽緘等之低分子化合 物*亦嘗試以難溶性藥物與加熱熔融者·惟，加熱處理後 *恐有藥物分解等疑慮•另外，室溫下溫度處理加熱處理 品時，難以維持非晶質狀態*且安定性不良之疑慮· 力學化學法（處理）係利用壓縮、切斷、磨擦等之機 械性能以促進藥物固定之非晶質化、提昇非晶質化藥物載 體之分散促進*而取得固體分散物之方法•具體而言》係 爲球磨機混合粉碎，得星式攪拌混合處理、壓縮加壓處理 、切斷輥混合處理等之處理者· (請先閱讀背面之注$項再填寫本茛) 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 487582 A7 B7 五'發明説明（3 ) 力學化學處理中·即使將非晶質安定劑加入雞溶性藥 物中，其機械性能仍低·或單獨亦難使完全非晶質化*務 必以特殊機器處理之（特開平4 — 818106) · 基於上述，取得比先行技術更低成本且可完全非晶質 化狀態之固體分散物被利用於工業效率方法者爲當務之急 本發明者針對先行技術中無法克服之課題做了精密研 討之結果，發現將（1)難溶性藥物· （2)非晶質化衍 生物及（3 )非晶質安定劑之3成份混合後•以加熱或力 學化學處理爲特微之非晶質化難溶性薬物之方法•另外， 做爲加熱處理法者一般以由熱爐加熱、蒸氣加熱之髙周波 加熱者爲佳* 又，發現以（1 )難溶性藥物及（3 )非晶質安定劑 之2成份混合後，以高頻加熱爲特徵之非晶質化難溶性藥 物之方法· 更且*亦可利用經本發明之非晶質化法取得之固髏分 散物製造難溶性藥物之製劑· 本發明中（1 )難溶性薬物係對水溶解度極低，由腸 管、鼻粘膜、直腸等之吸收性熱不良之藥物* 一般製劑化 中改善吸收性爲極不易之薬物·經非晶質化後，可提高吸 收之藥物•例如：硝苯吡啶、Nicardipine HC1等之二氫 吡啶系化合物、非那西汀、毛地黃毒苷、苯甲二氮革、苯 妥英、甲苯碌丁膝、theophilline、灰黄徽素、氣徽索、 等例· 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先《讀背面之注$項再秦』
;C -订 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 487582 經濟部智慧財4局R工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（4 ) 本發明中（2)非晶質化引導物，只要與藥物混合物 產生融黏降低之化合物即可，特別以結晶性化合物者佳· 於熱或機械能之存在下，使鼸溶性薬物之晶格能往低能量 方向變化，且同一溫度下具晶格動搖大之機能，性質之化 合物者•非晶質化引導物之選擇將因難溶性藥物種類而異 例如：（a)碱性難溶性薬物時•以中性物質或酸性物質 ，特別以酸性物質爲佳· （b)酸性難溶性藥物時，以中 性物質或碱性物質•特別以碱性物質爲最佳選擇· 具體之非晶質化引導物如：胺基酸或其塩（天冬胺酸 及其鈉塩、鎂塩等、甘胺酸、丙胺酸、谷胺酸類及埴酸谷 胺酸等）、阿斯巴甜、赤山梨酸或其塩（鈉塩等）、抗壞 血酸或其塩（鈉埴等）、硬脂酸酯、胺基乙磺酸、肌酵、 乙基尿素、檸檬酸或其塩（三鈉、二鈉、二氫鈉等之埴、 鈣塩等）*甘草酸、或其埴（三鈉、二鈉等之鈉塩、二銨 、單銨等之銨塩、鉀塩等）、葡糖酸或其塩（鈉塩、鈣埴 、鎂塩等）、肌酸內醯胺、水楊酸或其塩（鈉塩等）、酒 石酸或其塩（鈉塩、鉀、鈉埴、氫、鉀塩等）、琥珀酸或 其塩（二鈉、一鈉等鈉塩）、醋酸鈣、糖精鈉、氫氧化鋁 、山梨酸或其塩（鉀埴等）、脫氫乙酸或其塩（鈉垴等） 、硫代蘋果酸鈉、煙醯胺、尿素、延胡索酸或其塩（鈉埴 等）、聚乙二醇類、麥芽糖、麥芽醇、蘋果酸、甘露糖酵 、meglumine (有機換造影劑之溶解劑），脫氧膽酸銷及 磷酯醯膽碱等例· 較佳之非晶質化引導物有：胺基酸或其埴（天冬胺酸 {請先BQ讀背由之注意事項再 1^! 凑寫本買 订 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 487582 A7 B7 經濟部智慧财產局興工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 及其鈉塩、鎂埴 胺酸等）、抗壞 乙磺酸、乙基尿 等之塩、鈣塩等 、一敍、單鉄等 或其塩（鈉塩、 (二鈉、一鈉等 )、聚乙二醇類 ne (有機确造影 更佳之非晶 及其鈉塩、鎂塩 胺酸等）、乙基 塩、二銨、單銨 ί盘、鉀、鈉塩、 鈉等之鈉塩）、 meg 1 um i ne等例 * 最佳之非晶質化引導物如：甘草酸或其塩（三鈉、二 鈉等之鈉塩、二銨、單銨等之銨塩、鉀塩等）、琥珀酸或 其塩（二鈉、一鈉等之鈉塩）、尿素、甘露糖醇、及麥芽 等、甘胺酸、丙胺酸、谷胺酸類及塩酸谷 血酸或其埴（鈉塩等）、硬脂酸酯、胺基 素、檸檬酸或其埴（三鈉、二鈉、二氫鈉 )，甘草酸或其境（三鈉、二鈉等之鈉垴 之銨埴、鉀塩等）、肌酸內醯胺、酒石酸 .·· 鉀、鈉塩、氫、鉀塩等）、琥珀酸或其埴 鈉塩）、尿素、延胡索酸或其塩（鈉塩等 、麥芽糖、麥芽醇、甘露糖醇、meglumi-劑溶解劑）等劑· 質化引導物有：胺基酸或其塩（天冬胺酸 等、甘胺酸、丙胺酸、谷胺酸類及塩類谷 尿素、甘草酸或其塩（三鈉、二鈉等之鈉 等之銨塩、鉀塩等）、酒石酸或其塩（鈉 氫、鉀塩等）、琥珀酸或其塩（二鈉、一 尿素、麥芽糖、麥芽醇、甘露糖醇、及 請 先 Η 讀 背 之 注 订 糖醇等· 另外*非晶 點下降將因難溶 藥物降低5 °C以 更佳者之非 質化引導物與難溶性藥物相互混合物之融 性薬物與之組合而相異，較佳者以難溶性 上融點之化合物者· 晶質化引導物與難溶性藥物相混合物之融 本纸張尺度適用中國國家螵隼（CNS > A4规格（210X297公釐} 487582 經濟部智恶財產局R工消#合作社印製 A7_________?!_五、發明説明（6 ) 點降低爲降低1 5r以上融點之難溶性藥物者，特別以降 低2 5 eC以上之化合物者爲最佳· 加熱以高頻加熱時•可以不使用非晶質化引導物》將 難溶性藥物與非晶質化安定劑之混合物經高頻加熱後•非 晶質化難溶性薬物•當然•配合非晶質化引導物3成份系 之高頻加熱亦將充份出現成果· 非晶質化安定劑係於非晶質化引導物使難溶性藥物之 結晶結晶動搖後，其晶格之變搖狀態下相互作用後使非晶 質狀態安定化者· 因此*若具有上述作用之非晶質安定化劑者·即可用 於本發明•亦即，維持具有與難溶性薬物相互作用之官能 基化合物者則任何非晶質安定化剤均可*但》以具有與難 溶性藥物相溶性高者*撓性之官能基者爲較佳，熱安定性 較高之化合物者以如以下之髙分子非晶質性基劑者佳*所 謂與難溶性薬物相溶性高之化合物者係兩者溶解性助溶剤 之值相近之化 EDIA of POLYMER SCIENCE AND ENG INEERINGfVOL.15393 * JOHN WILEY & SONG ING. 1 989)·更佳之非晶質化安定 劑者不僅爲難溶性藥物*非晶質化引導物相溶性亦髙之化 合物者· 另外，不同種類之難溶性薬物所選擇之相互作用非晶 質化安定基之官能基相異•例如：（a)碱性難溶性薬物 時以中性物質或酸性物質•特別以酸性物質爲佳，（b) 酸性物質難溶性藥物時*以中性或碱性物質•特別以碱性 {請先s讀背*之注f項再4寫本Ϊ 本纸張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 487582 經濟部智慧財4局貝工消*合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（7 ) 物質者佳· 做爲本發明中（3 )非晶質安定化劑者如：嫌維素衍 生物（例如：羥基乙基嫌維素、羥基丙甲基織維素（ HPMC)、羥丙基嫌維素（HPC)、羥丙基甲基嫌維 索醋酸酯丁二酸酯（HPMC — AS)、甲基嫌維索、乙 基織維素、羧基甲基嫌維素、醋酸苯二甲酸纖維素等例） 、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚 醋酸乙烯酯、乙烯醇、醋酸乙烯酯共聚物、乙烯、醋酸乙 酯共聚物、聚環氧乙烷衍生物（例如、聚乙二醇、聚羥乙 聚羥烯鯨孅醚、聚羥乙烯烷基醚、聚羥乙烯辛基苯醚，聚 羥乙烯油胺、聚羥乙烯油醚、聚羥乙烯油醚磷酸鈉、聚羥 乙烯硬化蓖麻油、聚羥乙烯硬脂基醚、聚羥乙烯硬脂基醚 磷酸、聚羥乙烯鯨蟠醚、聚羥乙烯鯨蠟醚磷酸鈉、聚羥乙 烯山梨糖醇、蜜蠼、聚羥乙烯壬基苯醚、聚羥乙烯苠麻油 、聚羥乙烯二十二烷基醚、聚羥乙烯聚羥基丙二醇、聚羥 乙烯聚羥丙烯鲸蠟醚、聚羥乙烯月桂基醚、聚羥乙烯含水 羊毛酯、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯 65、聚山梨酸酯80等例）、聚苯乙烯磺酸鈉、明膠、 可溶性澱粉、支鏈澱粉、右旋糖酐、阿拉伯膠、硫酸軟骨 素或其鈉塩、透明質酸、果膠、甲殼質、殼聚糖、α、泠 或r -環糊精、褐藻酸衍生物（褐藻酸及其鈉塩及丙二醇 酯等例）丙烯基樹脂類（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯· 甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸氯 化三甲基銨乙酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯等之甲基丙烯酸衍 請 先 Η 背 面 之 注
I 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -10 - 487582 經濟部智慧財i局Μ工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) 生物及/或丙烯酸衍生物之均聚物或共聚物等•例如：胺 烷基、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯 酸共聚物、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸 、丙烯酸正-丁酯共聚物、丙烯酸酯、醋酸乙烯酯共聚物 、丙烯酸- 2 -乙基己醋、乙烯吡咯烷酮共聚物、丙烯酸 激粉等例）及聚乙烯乙縮醛二乙胺基醋酸酯等例可舉· 其他具有凝膠形成能化合物者例如：二氧化矽、氫氧 化鋁等亦可做爲本發明之非晶質安定化劑· 較佳之非晶質安定化劑者如：羥乙基織維素、羥丙基 甲基纖維素（HPMC)、羥丙基嫌維素（HPC)、羥 丙基甲基纖維素醋酸酯丁二酸酯（HPMC — AS)、聚 乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸鈉、右旋糖酐、α、/5或r 一環糊精、丙烯基樹脂（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸氯 化三甲銨乙酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯等之甲基丙烯酸衍生 物及/或丙烯酸衍生物之均聚物或共聚物等例）及聚乙烯 乙縮醛二乙胺基醋酸酯等例· 更佳之非晶質安定化劑 者如：羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基甲基嫌維 素醋酸酯丁二酸酯（HPMC - AS)、聚乙烯耻咯烷酮 、丙烯基樹脂類（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙 烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸氯化三甲 銨乙酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯等之甲基丙烯酸衍生物及/ 或丙烯酸衍生物之均聚物或共聚物等之例）及聚乙烯乙縮 醛二乙胺基醋酸酯等例· (請先《讀背面之注意事項再壤寫本寊) £ 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐} -11 - 487582 經濟部智慧財產局R工消#合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 本發明中（1)難溶性薬物* (2)非晶質化引導物 及（3)非晶質化安定化劑之配合種類及比率係依所使用 難溶性薬物種類做適宜選擇* 一般重量比以（1) : (2 ):(3)=1:(0.1 - 10):(0.1 - 10) •較佳者以（1) ·· (2) : (3)=1: (0· 3 - 3 ):(0 . 3 — 8)，更佳者爲（1) : (2) ·· (3) =1 ·· ( 0 · 3 - 2 ) ·· ( 0 · 5 - 5 ) · 本發明之難溶性蘖物之固髏分散物係將必須成份之（ 1 )難溶性藥物，（2 )非晶質化引導物及（3 )非晶質 化安定劑經濕式或乾式造粒（混合）後，此混合物混合之 同時或混合後*於非晶質化衍生開始溫度以上且不致惡化 難溶性薬物之分散溫度下做熱處理或此加熱處理之同一能 量條件之力學化學處理後所取得者•此時之混合物加熱溫 度以難溶性藥物之融黏以下進行者佳*儘可能以接近非晶 質化衍生開始溫度之溫度者較佳•加熱溫度比非晶質化衍 生開始溫度低5 °C至1 0 eC以上則難以使非晶質化進行完 全· 所謂非晶質化衍生開始溫度係指難溶性薬物與非晶質 化引導劑之混合試料（1 : 1) 10mg利用示差掃描熱 量計（DSC)，測定昇溫速度10 °C/分之時所觀察到 吸熱開始之溫度（最高揚起溫度）者· 做爲造粒（混合）方法者並無特別加工之必要，以萬 能混合機、流動造粒裝置、緩衝混合機、濕式造粒機、乾 式造粒機等使用之•又，造粒時亦可熱處理，造粒後，以 諸 先 Η ft 之 注 订 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 487582 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明说明（10 ) 一般熱爐加熱、蒸氣加熱、紅外線加熱、遠紅外線加熱等 之加熱方法*例如：棚式乾燥機、流動層乾燥機、傑羅式 乾燥機、粉體乾燥機等加熱處理進行非晶質化者亦可· 更以加能量者不僅熱能、以壓縮、切斷、磨擦等機械 能量做力學化學處理亦可使非晶質化•例如：上述必須了 成份不做加熱處理、僅以球磨機粉碎、行星式混合機處理 、壓縮加壓處理、切斷輥斑理、捏合機等之處理等之力學 化學處理後亦可使非晶質化•此法對於遇熱不安定之薬物 亦可使非晶質化· 再加以超音波等之振動能、電場、磁力等之電磁氣能 量處理下、亦可做爲3成份混合系中之難溶性薬物之晶格 變搖狀態能置之用* 非晶質化衍生溫度之熱處理或同一能量條件下之機械 能量處理任一均可•非晶質化所需處理時間以熱處理時， 通常爲20〜120分鐘，較佳者以30〜90分鐘、或 機械能量處理時*通常以1鏟〜2 0分鏟*較佳者以3〜 1 0分鏟，由品質調整性*均一性，省能置之面觀之均爲 良好者* 加熱處理除上述之一般加熱處理法之外，高頻加熱處 理者亦可· 本發明中高頻加熱者*以髙頻誘電加熱*高頻誘導加 熱》等離子加熱•等任一均可，特別以高頻誘電加熱爲佳. 周波數帶以依加熱之被加熱物所選擇·特別是以微波 {請先聞讀背面之注意事項再4寫本茛) 訂 本纸張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） _ 13 - 487582 經濟部智恶財產局貝工消費合作社印製 A7 __B7___五、發明説明（11 ) 帶之微波加熱者爲佳•微波加熱之使用周波數於電波法以 I S M ( Industrial ,Seientific and Medical)周波數 置之比例爲4周波數，亦即可使用915，2450， 5800，22125MHz 者•一般使用 915 或 2450MHz之周波數· 有關微波加熱之方法•可選擇烤箱方式（微波爐方式 、输送機式）、導波管方式之任一被加熱物之形狀者· 髙頻加熱時，非晶質化引導物非必須成份，以另外之 2成份（1 )難溶性藥物，與（3)非晶質安定化劑之配 合種類與比率以所使用之難溶性薬物之種種做選擇，一般 之重量比以（1) : (3)=1: (0· 1 — 10)較佳 者以（1) : (3)=1: ( 0 . 3 - 8)，更佳者爲（ 1):(3)=1: (0.5-5)· 此時，難溶性薬物之固體分散物係將（1 )難溶性薬 物與（3 )非晶質化安定劑，以濕式或乾式造粒（混合） 後，同時或之後，經高頻加熱後取得者· 高頻加熱之非晶質化所需處理時間依高頻率输出而有 不同，一般分批式處理時爲3〜4 0分鐘*較佳者爲5〜 3 0分鐘其品質調整性，均一性等面均佳·输送機式之連 績處理中由分批式之非晶質化所需能量計算下可決定其處 理時間*高頻加熱比一般之熱處理需時間較短且可取得均 一性之高固體分散物· 造粒（混合）方法•並無特別加工之必要》可使用萬 能混合機、流動造粒裝置、緩衝混合、濕式造粒機、乾式 讀 先 Η 讀 背 面 之 注 項 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«l格（210Χ297公釐） -14 - 487582 A7 _, _B7_ 五、發明説明（12 ) (讀先s讀背*之注$項再4寫本買) 造粒機等•又，造粒時可以一般之加熱處理或上述之力學 化學處理（如：球磨機粉碎、遊星混合處理、壓縮加壓處 理、切斷輥處理、流動塗佈機、捏和機等之處理）均可· 造粒後，可以棚式乾燥機、流動層乾澡機·回轉乾燥機、 粉體乾燥機等做一般加熱處理，或進行上述之力學化學處 理均可· 另外，亦可由熱、髙頻加熱及力學化學處理之組合處 理。 本發明之難溶性薬物之非晶質化中除（1 )難溶性薬 物，（2 )非晶質化引導物》( 3 )非晶質化安定化劑之 3成份之外，亦可配合水、界面活性劑、氧化防止劑、防 腐劑、安定劑等使非晶質化者·另外，（2 )非晶質化衍 生劑與（3 )非晶質化安定化劑可分別以1成份或2成份 以上配合者，均可使非晶質化者· 本發明所製得之固髏分散物（非晶質物），可在不添 加、或添加賦形劑、崩散劑、結合劑、潤滑劑等一般之製 劑用添加劑，以製成錠劑、膠嚢、或丸劑· 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 賦形劑之例如，乳糖、蔗糖等糖類*例如甘露糖醇、 山梨糖醇、木糖醇等糖醇類*例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉 、小麥澱粉、米澱粉等澱粉類，結晶嫌維素例如無水磷酸 氫鈣、合成矽酸鋁等無機鹽類等· 賦形劑之含量以對全量爲1〜9 9重量％爲宜，較佳 爲5〜5 0重量96爲宜· 崩壞劑例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐} -15 _ 487582 A7 B7 五、發明説明（13 ) 澱粉等澱粉類•羥丙基鎩粉、羧甲基纖維素鈣鹽、羧鉀基 嫌維素鈉鹽交聯物、聚乙烯吡硌烷酮交聯物、低取代度羥 丙基纖維素等等· (請先》讀背面之注意事項再填本賨 本發明之固體分散物作爲錠劑，或膠嚢時，崩壞劑對 全體之使用量爲0〜1 5重量％，特別是3〜1 0重量％ 爲佳· 結合劑例如*玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米 澱粉等澱粉類，α -澱粉*部分α化澱粉，糊精，例如白 桃等糖類、羥甲基纖維素鈉盥、甲基嫌維素、乙基纖維索 、羥丙基纖維素、聚乙烯吡硌烷酮等等· 訂 本發明之固體分散物作爲錠劑•或膠《時，結合劑對 全體之使用量爲0〜2 0重量％ •特別是5〜1 5重量96 爲佳· 潤滑劑例如，滑石、蟠類、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽、經 質無水矽酸等等。 本發明之固體分散物作爲錠劑、或膠嚢時，潤滑劑對 全體之使用量爲0〜10重量％，特別是0·5〜5重量 %爲佳· 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 以下以實施例說明有關本發明之（1 )難溶性薬物、 (2 )非晶質化引導物及（3 )非晶質安定化劑之必須3 成份之必要性與加熱或力學化學處理，以及有關本發明之 (1 )難溶性藥物、與（3)非晶質安定化劑以高頻加熱 之必要性· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4«L格（210X297公釐） -16 - 487582 A7 .· ._____ B7 五、發明説明（14 ) 試驗方法1 將試粒l〇mg以示差掃描熱量計（DSC)於昇溫 $度1 〇·(：/分鐘下測定之•吸熱最高頂點溫度做爲試料 點•將難溶性藥物與非晶質化引導物之混合物以（1 ^1)做爲試料，利用DSC測定時所觀察之吸熱開始溫 ® (最髙揚起溫度）做爲非晶質化衍生開始溫度· 試驗方法2 結晶化度經粉末X線折射測定而測定之*進行難溶性 薬物、非晶質化引導物劑、及非晶質安定化劑之3成份單 純混合試料之粉末X線折射測定之難溶性藥物之結晶上原 來之回折角度2 0中，讀取回折強度（SO) ·另外•同 樣的讀取經加熱處理等之試料之難溶性藥物之回折強度（ s 1 )，橫軸以SO,縱軸以S1記入每一結晶最大值· 接近通過原點之回歸直線具其傾斜1 0 0倍者爲結晶化度 (%)。若結晶化度無變化時，亦即100%時*回歸直 線之仰角爲45 °C，傾斜度爲1 ·結晶化度10%時，傾 斜度爲0 . 1 · 實施例1 於硝苯吡啶1 0g，琥珀酸1 〇g及HPMC — AS 2 0 g之混合物中加入5 g之水後濕式造粒之* 1 6 0eC 下加熱1小時後取得固體分散物•此固髏分散物未出現硝 苯吡啶之結晶性最大值·將此依常法製成顆粒•硝苯吡啶 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） {請先《讀背面之注意事項再填寫本貫) 訂 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 -η - 487582 A7 B7五、發明説明（15 ) 之融黏爲1 75°C ·琥珀酸爲1 92eC，硝苯吡啶與琥珀 酸之混合物爲1 6 7eC *非晶質化衍生開始溫度爲 eC · 5 8 實施例2 將 Nicardipine HC1 1 5 0 g，尿素 1 0 0 g 及羥 丙基甲基纖維素（HMPC) 150g之混合物於常壓下 *以棚式乾燥機1 1 5eC下做1小時熱處理後取得固髏分 散物·此固體分散物未出現Nicardipine HC1之結晶性最 大值· Nicardipine HC1 之融點爲 1 7 〇eC，尿素爲 1 3 7 °C，Nicardipine HC1與尿素之混合物爲1 2 9 eC，非晶 質化引導物開始溫度爲115 eC· 此固體分散物爲3 0 0 g時加入結晶維維素1 〇 〇 g 、乳糖1 0 0 g後依常法乾式造粒後》以打錠取得固形錠 劑· 請 先 Η 讀 背 面 之 注 再 t 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 實施例3 Nicardipine HC1 3 g，尿素 1 · 5 g、Η P M C 5. 5g之混合物以高速行星式混合100G3分鐘處理 之•粉末X線折射測定之結果，未出現結晶性最大值· 實施例4 將實施例1之1 6 0°C ·加熱處理1小時改以微波乾 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -18 - 487582 B7 五、發明説明（16 ) 燥機（周波數2450MHz)使用之，經20分鏟（7 0 0W)微波進行加熱*取得固髖分散物·此固體分散物 未出現硝苯吡啶之結晶性最大值·爲非晶質者· 實施例5 於Nicardipine HC1 2 0 g與羥丙基甲基嫌維醋酸 酯丁二酸酯（HPMC — AS) 40g中加入20g之水 ，做濕式造粒後，以微波乾燥機（周波數2 4 5 OKH z )經1 5分鐘（700w)微波進行加熱•取得固體分散 物•此固體分散物未見Nicardipine HC1之結晶性最大值 • 此固體分散物5 0 g時加入結晶嫌維素5 0 g，乳糖 50g，依常法做乾式造粒後》打錠取得固形錠劑· 實施例6 於甲苯磺丁脲3 g與羥丙基甲基嫌維素醋酸酯丁二酸 酯（HPMC — AS) 6g中加入5g之水，於乳鉢中混 合之，以微波乾燥機（周波數2450KHZ)經20分 鐘（5 0 0W)微波進行加熱，取得固體分散物·此固髖 分散物未出現甲苯磺丁脲之結晶性最大值· 實施例7 將theophylline 5 g，琥珀酸2 g及聚乙烯吡咯烷 酮1 5 g經乾式造粒後*以微波乾燥機（周波數2 4 5 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS >Α4规格{ 210X297公釐） 請 先 Μ 讀 背 面 之 注
I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19 - 487582 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l7 ) KHz )經20分鐘（5 0 0W)進行微波加熱，取得固 體分散物·此固體分散物未出現theophi 1 1 ine之結晶性最 大值· 比較例1 除實施例1中下列任一更換後，之外均與實施例1同 樣操作· 1 一 A :除去琥珀酸（非晶質化引導物）者· 1-B :除去HPMC — AS (非晶質安定化劑）者 〇 1 一 C :於1 4 0 ec (比非晶質化引導物開始溫度 1 5 8°C更低之溫度）下做熱處理者· 任一情況均爲未完全非晶質化者，非完全固體分散物 者* 硝苯吡啶之結晶化度 實施例1 :未出現結晶性最大值· 比較例1一A:50%· 比較例1-B:出現與硝苯吡啶相異之粉末X線折射 最大值* 比較例1一C:100%· 比較例2 實施例2中，下列任一更換後除外•均與實施例2同 法操作· 本纸張尺度適用中國國家輮率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先《讀背面之注$項再4寫本買) -20 - 487582 A7 _____B7_ _ _ 五、發明説明（18 ) 2 — A :去除尿素（非晶質化引導物）者· 2 — B :去除HPMC (非晶質安定化劑）者· (請先《讀背面之注$項再镇寫本茛> 2 — C :於1 〇〇·(；(比非晶質化衍生開始溫度 1 1 5°C更低溫度）下進行熱處理者· 任一情況均爲未完全非晶質化者，非完全之固髖分散 物者*
Nicardipine HC1之結晶化度 實施例2:未出現結晶性最大值 比較例2-A:85%·
比較例2 — B :出現Nicardipine HC1相異之粉末X 線折射最大值· 比較例2—C:95%· 比較例3 去除實施例3中之尿索（非晶質引導物）之外進行同 實施例3之操作*粉末X線折射之結果爲結晶化度8 096 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 比較例4 將實施例5之微波加熱改以棚式乾燥機於1 1 5°(：下 進行1小時加熱處理除外與實施例2同法操作之·
Nicardipine HC1之結晶化度爲7 0 %，非完全之固 定分散物者· 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS )人4規格（210X297公釐） -21 - 487582 A7 B7 五、發明説明（19 ) 本發明由於如上述之組成•因此可將難溶性藥物製成 非晶質化狀態之固體分散物，而改善了難溶性藥物之溶解 性、吸收性*進而可被寄望爲提高生體之可利用率者· (請先閱讀t面之注意事項再填寫本霣) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -22 -

Claims (1)

  1. 487582 經濟部智蒽財>4局貝工消费合作社印製 B8 C8 … __D8__六、申請專利範園 1·一種難溶性藥物之固體分散物之製造方法•其特 霉:係將難溶性藥物與非晶質化引導物及非晶質安定化劑經 加熱處理1分鐘至150分鐘· 2·如申請專利範困第1項之製造方法，其中上述之 加熱爲經髙頻以300W至2000W加熱處理者·： 3. —種難溶性藥物之固體分散物之製造方法，其特 徵係將難溶性藥物與非晶質安定化劑經高頻以3 0 0W至 2 0 〇 〇W加熱處理1分鏟至2 0分鏟者· 4. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中上述非 晶質化衍生劑爲乙基尿素、檸檬酸或其塩、琥珀酸或其埴 、尿素、聚乙二醇類、甘露糖醇者· 5. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中上述非 晶質安定化劑爲羥丙基甲基嫌維素、羥丙基嫌維素、羥丙 基甲基嫌維素醋酸酯丁二酸酯、甲基織維素、聚乙烯吡略" 烷酮、聚乙烯醇、甲殼質（二甲基幾丁質）、殼聚糖、褐 藻酸鈉、甲基丙烯酸酯共聚物、胺烷基/甲基丙烯酸酯共 聚物者· 6. —種固體分散型藥學組成物，其特徵係含依申請 專利範圔第1項〜第5項任一之製造方法所得之難溶性薬 物之固體分散物1〜9 9重量％ ·賦形劑1〜9 9重量％ •崩散劑0〜1 5重量％，結合劑0〜2 0重置％及潤滑 劑0〜10重量％· (請先H讀背面之注$項再 訂 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4*t格（210X297公釐） -23 -
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