CZ296072B6 - Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku - Google Patents
Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296072B6 CZ296072B6 CZ0032698A CZ32698A CZ296072B6 CZ 296072 B6 CZ296072 B6 CZ 296072B6 CZ 0032698 A CZ0032698 A CZ 0032698A CZ 32698 A CZ32698 A CZ 32698A CZ 296072 B6 CZ296072 B6 CZ 296072B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- salt
- drug substance
- amorphous
- water
- Prior art date
Links
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 66
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 91
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 28
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 stearic acid ester Chemical class 0.000 claims description 21
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 13
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 6
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 6
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 5
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 5
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Chemical class 0.000 claims description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 claims description 3
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- VZFDRQUWHOVFCA-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O VZFDRQUWHOVFCA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 2
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 2
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 11
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 8
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 6
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 6
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010336 energy treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMKHVKWIQUULA-UHFFFAOYSA-L C(C1=CN=CC=C1)(=O)N.C(C(S)CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].[Na+] Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)N.C(C(S)CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].[Na+] FUMKHVKWIQUULA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WDJUEGKKQSEJRR-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2-hydroxyacetic acid Chemical compound OCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O WDJUEGKKQSEJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky, který zahrnuje krok, v nemz se omezene vodorozpustná lécivá látka, cinidlo vyvolávající amorfní stav a cinidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování pri teplote neprevysující teplotu tání omezene vodorozpustné lécivé látky po dobu 20 az 120 minut, pricemz, kdyz se tepelné zpracování provádí mikrovlnovým ohrevem, takse pouzívá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 az 40 minut; bez mechanochemického zpracování, címz se lécivá látka prevede do amorfního stavu. Získané tuhé disperze amorfních omezene vodorozpustných lécivých látek mají zvýsené rychlosti mukózní nebo rektální absorpce, coz umoznuje zvýsit i biodostupnost.
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, který zahrnuje krok, v němž se omezeně vodorozpustná léčivá látka, činidlo vyvolávající amorfní stav a činidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování při teplotě nepřevyšující teplotu tání omezeně vodorozpustné léčivé látky po dobu 20 až 120 minut, přičemž, když se tepelné zpracování provádí mikrovlnovým ohřevem, tak se používá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut; bez mechanochemického zpracování, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu. Získané tuhé disperze amorfních omezeně vodorozpustných léčivých látek mají zvýšené rychlosti mukózní nebo rektální absorpce, což umožňuje zvýšit i biodostupnost.
νζ. ώνυυ/ζ BO
Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky a způsob výroby farmaceutického přípravku
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky a způsobu výroby farmaceutického přípravku, který tento způsob zahrnuje. Při výše uvedeném způsobu se léčivá látka uvádí do amorfního stavu. Tato technologie může být použita tam, kde by se léčivá látka měla vymývat například v oblasti zemědělských chemikálií, parfumerie a kosmetiky a lékařského ošetření, zejména lékařského ošetření.
Dosavadní stav techniky
Pro navrhování farmaceutických přípravků pro orální podávání je důležité zvýšit biologickou dostupnost omezeně vodorozpustné léčivé látky zlepšením její solubility a absorptivityz hlediska účinnosti a bezpečnosti farmaceutických přípravků.
Jako míra pro zvýšení biologické dostupnosti omezeně vodorozpustné léčivé látky existuje metoda, při které částice léčivé látky se podrobí supermikročásticovému rozmělňování a zvýší se snášivost nebo disperzibilita a způsob, při kterém se rozpustnost originální léčivé látky zvýší tvorbou tuhé disperze.
Způsob, při kterém se vytvoří tuhá disperze vyvoláním toho, že léčivá látka je amorfní, poutá speciální pozornost. Tuhá disperze je látka získaná dispergací léčivé látky do nosiče v monomolekulámím stavu.
V této disperzi zůstává léčivá látka v úplně amorfním stavu. Všeobecně je amorfní forma ve srovnání s krystalickou formou ve vyšším energickém stavu a tudíž se očekává, že má vyšší absorptivitu.
Způsoby vytváření tuhé disperze se zhruba rozdělují na rozpouštědlový způsob, tavící způsob (zahřívací způsob), tavně-rozpouštědlový způsob, mechanochemický způsob, a podobně.
Rozpouštědlový způsob zahrnuje rozpouštění v organickém rozpouštědle jak léčivé látky, tak vodorozpustné polymerní báze, která slouží jako stabilizační prostředek amorfního stavu a pak v přítomnosti jádrových granulí nebo taková jaká je, se oddestiluje rozpouštědlo, čímž se získá tuhá disperze. Tento způsob je výtečný při zlepšení rozpustnosti omezeně vodorozpustné léčivé látky. Je však nevýhodný v tom, že se vyžadují vysoké výrobní náklady, poněvadž se použije velké množství organického rozpouštědla a že existuje případ, při němž rozpouštědlo zůstávající ve farmaceutickém přípravku nemůže být pominuto.
Taviči způsob (zahřívací způsob) využívá snížení teploty tání směsi látky a vodorozpustné polymemí báze, která slouží jako stabilizační prostředek amorfního stavu. Zahrnuje hnětené obou materiálů za zahřívání při teplot nižší, než jsou jejich teploty tání, což umožňuje léčivé látce dispergovat v molekulárním stavu, načež následuje ochlazení, tuhnutí a rozmělňování směsi.
Taviči způsob je výhodný v tom, že se nepoužije žádné organické rozpouštědlo. Avšak některé omezeně vodorozpustné léčivé látky se nepřevedou do amorfního stavu dostatečně přidáním pouze stabilizačního prostředku amorfního stavu jako nosiče tuhé disperze.
Dále, aby se úplně převedla léčivá látka do amorfního stavu, je nutné hníst směs při vysoké teplotě, ale nižší, než jsou teploty tání léčivé látky a nosiče tuhé disperze. Tak se diskutují některé případy, že nejen léčivá látka se rozloží, ale nosič se znehodnotí, ale také léčivá látka se nepřeve-1 CZ 296072 B6 de dostatečně do amorfního stavu. Například při způsobu, kde se léčivá látka a vodorozpustná polymerní báze, která slouží jako stabilizační prostředek amorfního stavu, roztaví za zahřívání k využití snížení teploty tání směsi, teplota tání se sníží nanejvýš o 10 °C a vysoká teplota je stále nutná pro tepelné zpracování. Navíc, protože mnoho polymemích bází je původně amorfních, 5 jejích zjevná tavná viskozita je vysoká a mikrodisperzita léčivé látky a vodorozpustného polymeruje chabá. Takto některé léčivé látky nemohou být převedeny dostatečně do amorfního stavu.
Byl proveden pokus tvar léčivou látku za zahřívání společně s nízkomolekulámí sloučeninou jako je fosfatidyl-cholin jako vyvolávací prostředek amorfního stavu místo vodorozpustného polyío měrní báze jako nosiče tuhé disperze. Avšak při tomto způsobu tepelné zpracování může případně vyvolat rozklad a denaturaci léčivé látky. Dále, když se teplota tepelně zpracovaného produktu ochladí na teplotu místnosti, je znepokojivé, že výsledný produkt vykazuje takovou špatnou stabilitu, že se ztěží udrží ve svém amorfním stavu.
Mechanochemický způsob (zpracování) zahrnuje použití mechanické energie jako je tlak, střih a tření k vystupňování toho, aby se léčivá látka v tuhém stavu stala amorfní a k zlepšení disperze výsledné amorfní léčivé látky do nosiče, čímž se získá tuhá disperze. Specificky tato zpracování zahrnují míšení a práškování v kulovém mlýně, zpracování v planetárním mlýně, zpracování v tlakovém lisu, směšovací zpracování střižným válcem a podobně.
Mechanochemické zpracování samotné je obtížní k úplné přeměně omezeně vodorozpustné léčivé látky do amorfního stavu dokonce když se přidá stabilizační prostředek amorfního stavu do léčivé látky. To může být proto, že úroveň mechanické energie je nízká. V takovémto případě se někdy vyžaduje specifické zařízení (vyložená japonská patentová přihláška č. Hei 4-818106 25 odpovídající WO 92/18 106).
Jak bylo popsáno výše, je požadováno vyvinut způsob pro získání tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky ve zcela amorfním stavu, nenákladný ve srovnání s konvenčními způsoby v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, jehož 35 podstata spočívá v tom, že zahrnuje krok, v němž se omezeně vodorozpustná léčivá látka, činidlo vyvolávající amorfní stav a činidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování při teplotě nepřevyšující teplotu tání omezeně vodorozpustné léčivé látky po dobu 20 až 120 minut, přičemž, když se teplené zpracování provádí mikrovlnovým ohřevem, tak se používá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut; bez mechanochemického zpracování, 40 čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
Ve výhodném provedení se tepelně zpracování provádí vysokofrekvenčním ohřevem.
Činidlem vyvolávajícím amorfní stav je přednostně aminokyselina nebo její sůl, aspartam, 45 erythorbová kyselina nebo její sůl, askorbová kyselina nebo její sůl, ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonová kyselina, inositol, ethylmočovina, citrónová kyselina nebo její sůl, glycyrrhizinová kyselina nebo její sůl, glukonová kyselina nebo její sůl, kreatinin, salicylová kyselina nebo její sůl, vinná kyselina nebo její sůl, jantarová kyselina nebo její sůl, octan vápenatý, sodná sůl sacharinu, hydroxid hlinitý, kyselina sorbová nebo její sůl, dehydrooctová kyselina nebo její 50 sůl, thiomalát sodný amid kyseliny nikotinové, močovina, fumarová kyselina nebo její sůl, makrogoly, maltóza, maltol, maleinová kyselina, mannitol, meglumin, desoxycholát sodný nebo fosfatidylcholin.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé lát55 ky, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje krok, v němž se směs omezeně vodorozpustné léči
-2vé látky a činidla stabilizujícího amorfní stav podrobí mikrofonovému ohřevu při frekvenci 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
Při obou variantách způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky uvedených výše je činidlem stabilizujícím amorfní stav přednostně derivát celulózy, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, vinylalkohol/vinylacetátový, kopolymer, ethylen/vinylacetátový kopolymer, derivát polyethylenoxidu, polystyrensulfonát sodný, želatina, rozpustný škrob, pullulan, dextran, arabská guma, chondroitinsírová kyselina nebo její sodná sůl, hyaluronová kyselina, pektin, chitin, chitosan, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, derivát alginové kyseliny, akrylová pryskyřice, polyvinylacetaldiethylamino-acetát, oxid křemičitý nebo hydroxid hlinitý.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob výroby farmaceutického přípravku obsahujícího pevnou disperzi amorfní omezeně vodorozpustné léčivé látky, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje některý ze způsobů výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky uvedených výše.
Omezeně vodorozpustná léčivá látka (1) použitá v tomto vynálezu je léčivá látka, která má extrémně nízkou vodorozpustnost a ztěží se absorbuje ze střeva, mukózní nosní vrstvy, rekta a podobně. Je obtížné zvýšit absorptivitu takovýchto léčivých látek konvenčními technologiemi pro jejich formulaci do farmaceutických přípravků. Absorptívita těchto léčivých látek může být zvýšena jejich přeměnou do amorfního stavu. Příklady omezeně vodorozpustných léčivých látek zahrnují dihydropyridinové sloučeniny jako je nifedipin, nikardipinhydrochlorid nebo podobně, fenacetin, digitoxin, diazepam, fenyltoyn, tolbutamid, theofíllin, griseofulvin, chloramfenikol a podobně.
Vyvolávací prostředek amorfního stavu (2) použitý v tomto vynálezu může být jakákoli sloučeniny schopná snížit teplotu tání jeho směsi s léčivou látkou. Krystalická sloučenina je zvlášť výhodná. To je sloučenina, která má funkce a vlastnosti změnit energii krystalické mřížky omezeně vodorozpustné léčivé látky ve směru nízké energie a zvýšit fluktuaci krystalické mřížky při stejné teplotě v přítomnosti tepla nebo mechanické energie.
Vyvolávací prostředek amorfního stavu se mění v závislosti na omezeně rozpustné léčivé látce, která se má použít. Například je výhodné použít neutrální látku nebo kyslou látku, zejména kyselou látku v případě.
a) zásadité omezeně vodorozpustné léčivé látky, a neutrální látky nebo zásadité látky, zejména zásadité látky v případě
b) kyselé omezeně vodorozpustné léčivé látky.
Specifickými příklady vyvolávajícím prostředků amorfního stavu zahrnují aminokyselinu nebo její sůl, (jako je aspartová kyselina nebo její sodná sůl, hořečnatá sůl nebo podobně, glycin, alanin, glutamové kyseliny, hydrochlorid glutamové kyseliny nebo podobně), aspartam, erythorbová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), askorbová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonová kyselina, inositol, ethylmočovina, kyselina citrónová nebo její sůl (jako je sodná sůl), například trisodná sůl, dísodný sůl, dihydrogensodná sůl, atd., vápenatá sůl nebo podobně), glycyrhizinová kyselina nebo její sůl, (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, dísodný sůl atd., amonná sůl, například diamonná, monoamonná atd., draselná sůl nebo podobně), glukonová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl, vápenatá sůl a hořečnatá sůl nebo podobně), kreatinin, salicylová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), vinná kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo sodnodraselná sůl, hydrogendraselná sůl nebo podobně), jantarová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl, nap
-3CZ 296072 B6 říklad disodná sůl, monosodná sůl atd.), octan vápenatý, sodný sacharin, hydroxid hlinitý, sorbová kyselina nebo její sůl (jak je draselná sůl nebo podobně), dehydrooctová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), thiomalat sodný, amid nikotinové kyseliny, močovina, fumarová kyselina, nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně) makrogoly, maltóza, maltol, maleinová kyselina, mannitol, meglumin, disoxycholat sodný, fosfatidylcholin a pod.
Výhodně jejich příklady zahrnují aminokyselinu nebo její sůl (jako je aspartová kyselina nebo její sodná sůl, hořečnatá sůl nebo podobně, glycin, alanin, glutamové kyseliny, hydrochlorid glutamové kyseliny nebo podobně), askorbovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonovou kyselinu, ethylmočovinu, citrónovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, disodná sůl, dihydrogensodná sůl, atd., vápenatá sůl nebo podobně), glycyrrhizinovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, disodná sůl, atd., amonná sůl, například diamonná, monoamonná atd., draselná sůl nebo podobně), kreatinin, vinnou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, draselnosodná sůl, hydrogendraselná sůl nebo podobně), jantarovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například disodná sůl, monosodná sůl atd.), močovinu, filmařovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), makrogoly, maltózu, maltol, mannitol, meglumin apodobně.
Výhodněji vyvolávací prostředky amorfního stavu zahrnují aminokyselinu nebo její sůl (jako je aspartová kyselina nebo její sodná sůl, hořečnatá sůl nebo podobná sůl, glycin, alanin, glutamové kyseliny, hydrochlorid glutamové kyseliny a podobně), ethylmočovinu, glycyrrhizinovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, disodná sůl atd., amonná sůl, například diamonná, monoamonná sůl atd., draselná sůl nebo podobně), vinnou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, draselnosodná sůl, hydrogendraselná sůl nebo podobně), jantarovou kyselinu nebo její sůl jako je sodná sůl (například disodný sůl, monosodná sůl atd.), močovinu, maltózu, maltol, mannitol, meglumin a podobně.
Nejvýhodnější prostředky jsou glycyrrhizinová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl, trisodná sůl, disodná sůl atd., amonná sůl, diamonná sůl, monoamonná sůl atd., draselná sůl nebo podobně), jantarovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například disodná sůl, monosodná sůl, atd.), močovinu, maltol, mannitol a podobně.
Snížení teploty tání směsi vyvolávacího prostředku amorfního stavu a omezeně vodorozpustné léčivé látky se mění v závislosti na omezeně vodorozpustné léčivé látce, která se má smíchat. Je výhodné použít sloučeninu, která může snížit teplotu tání směsi o 5 °C nebo více z teploty tání omezeně vodorozpustné léčivé látky.
Je výhodnější použít sloučeninu, která může snížit teplotu tání směsi vyvolávacího prostředku amorfního stavu a omezeně vodorozpustné léčivé látky o 15 °C nebo více, zejména 25 °C nebo více z teploty tání omezeně vodorozpustné léčivé látky.
V případě vysokofrekvenčního ohřevu může být omezeně vodorozpustná léčivá látka převedena do amorfního stavu zahříváním směsi omezeně vodorozpustné léčivé látky a stabilizačního prostředku amorfního stavu za vysoké frekvence bez použití vyvolávacího prostředku amorfního stavu. Samozřejmě směs těchto tří složek obsahující vyvolávací prostředek amorfního stavu může také vytvořit uspokojivé výsledky, když se podrobí vysokofrekvenčnímu ohřevu.
Následkem toho, že krystalická struktura omezeně vodorozpustné léčivé látky je fluktuována vyvolávacím prostředkem amorfního stavu, stabilizační prostředek amorfního stavu spolupůsobí s fluktuovaným stavem krystalické mřížky ke stabilizací amorfního stavu.
Podle toho může být použit jakýkoli stabilizační prostředek amorfního stavu v tomto vynálezu pokud má výše popsanou funkci.
-4CZ. ZVOU/Z B6
Jinými slovy jakákoli sloučenina mající funkční skupinu schopnou interakce s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou může být použita jako stabilizační prostředek amorfního stavu.
Je výhodné použít vysoce termostabilní sloučeninu mající funkční skupinu, která je flexibilní a vysoce mísitelná s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou například následující amorfní polymerní bázi. Sloučenina mísitelná s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou znamená sloučeninu mající rozpustnostní parametr (rozpustností parametr: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, sv. 15, str. 393, John Wiley and Sons, lne., 1989) blízký tomuto parametru omezeně vodorozpustné léčivé látky. Výhodněji je stabilizační prostředek amorfního stavu vysoce mísitelný s nejen omezeně vodorozpustnou léčivou látkou, ale také s vyvolávacím prostředkem amorfního stavu.
Navíc funkční skupina stabilizačního prostředku amorfního stavu, která provádí interakční působení s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou a výběr závisí na této omezeně rozpustné léčivé látce, která se má použít. Například je výhodné vybrat neutrální látku nebo kyselou látku, zejména kyselou látku v případě
a) zásadité omezeně vodorozpustné léčivé látky, a neutrální látku nebo zásaditou látku, zejména zásaditou látku v příp.
b) kyselé omezeně vodorozpustné léčivé látky.
Příklady stabilizačních prostředků amorfního stavu (3) použitých v tomto vynálezu zahrnují deriváty celulózy (jako je hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS), methylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, ftalacetát celulózy nebo podobně), polyvinylpyrrolidon, zesítění polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinilacetát, kopolymer vinylalkohol/vinylacetát, kopolymer ethylen/vinylacetát, polyethylenoxidové deriváty (jako je polyethylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylencetylether, polyoxyethylenalkylether, polyoxyethylenoktylfenylether, polyoxyethylenoleylamin, polyoxyethylenoleyether, polyoxyethylenoleylether-fosforečnan sodný, polyoxyethylen-hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylenstearylether, polyoxyethylenstearylether-fosforečná kyselina, polyoxyethylencetylether, polyoxyethylencetylether-fosforečnan sodný, polyexyethylensorbitol-včelí vosk, polyoxyethylen-nonylfenylether, polyoxyethylen-ricinový olej, polyexyethylenbehenylether, polyoxyethylen-polyoxypropylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylencetylether, polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylen-lanolin, polysorbát 40, polysorbát 60, polysorbát 65, polysorbát 80 nebo podobně), polystyrensulfonát sodný, rozpustný škrob, pullulan, dextran, arabská guma, chondroitin-kyselina sírová nebo její sodná sůl, hyaluronová kyselina, pektin, chitin, chitosan, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, deriváty alginové kyselina (jako je alginová kyselina, její sodná sůl, propyíenglykolester).
Dále jsou to akrylové pryskyřice (jako je homopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo derivátu akrylové kyseliny, například methakrylové kyselina, methylmethakrylát, butylmethakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát, ethyltrimethylchlorid, amoniummethakrylát, akrylová kyselina, ethylakrylát atd. a kopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo derivátu akrylové kyseliny, například aminoalky/methakrylátkopolymer, kopolymer methylmethakrylát/methakrylová kyselina, kopolymer methakrylová kyseliny/ethylakrylát, kopolymer methakrylová kyselina/nbutylakrylát, kopolymer esterakrylové kyseliny/vinilacetát, kopolymer 2-ethylhexylakrylát/vinylpyrrolidon, akrylát škrobu atd.) a polyvinyl acetaldiethylaminoacetát a podobně.
Navíc sloučeniny schopné vytvořit gel jako je oxid křemičitý, hydroxid hlinitý nebo podobně, mohou být také použity jako stabilizační prostředek amorfního stavu podle tohoto vynálezu.
Výhodné příklady stabilizačních prostředků amorfního stavu zahrnují hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), hydroxypropylcelulózu (HPC), acetátsukcinát hydroxy
-5 CZ 296072 B6 propylmethylcelulózy (HPMC-AS), polyvinylpyrrolidonu, polystyrensulfonát sodný, dextran, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, akrylová pryskyřice (jako je homopolymer a/nebo kopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo akrylové kyseliny, například methakrylová kyselina, methylmethakrylát, butylmethakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát, ethyltrimethylchloridamoniummethakrylát, akrylová kyselina, ethylakrylát atd.) a polyvinylacetaldiethylaminoacetát apod.
Výhodněji stabilizační prostředky amorfního stavu zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), acetátsukcinát-hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS), polyvinylpyrrolidon, akrylové pryskyřice (jako je homopolymer a/nebo kopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo akrylové kyseliny například methakrylové kyselina, methylmethakrylát, butylmethakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát, ethyltrimethychloridamoniumethakrylát, akrylová kyselina, ethylakrylát atd.) a polyvinylacetaldiethylaminoacetát a podobně.
Druh a poměr směšování omezeně vodorozpustné léčivé látky (1), vyvolávací prostředku amorfního stavu (2) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3) v tomto vynálezu použitých, mohou být vhodně vybrány v závislosti na omezeně vodorozpustné léčivé látce, které se má použít.
Hmotnostní poměr (1) : (2) : (3) je obecně 1 : (0,1-10): (0,1-10), výhodně je poměr látek (1): (2) : (3) 1 : (0,1-3) : (0,3-8), a nejvýhodněji je poměr látek (1): (2) : (3) 1 : (0,3-2) : (0,5-5).
Tuhá disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky podle tohoto vynálezu může být získána granulací (míšením) esenciálních složek, omezeně vodorozpustné léčivé látky (1), vyvolávacího prostředku amorfního stavu (2), a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3), pomocí mokrého nebo suchého postupu současně nebo po míšení, tepelném zpracování směsi při teplotě, která není menší než teplota, při které začne vyvolávání amorfního stavu a při které se omezeně vodorozpustná léčivá látka neznehodnocuje rozkladem, nebo podrobením směsi mechanického zpracování za stejných energetických podmínek jako je tepelné zpracování.
Při této příležitosti se směs výhodně zahřívá při teplotě ne vyšší než je teplota tání omezeně vodorozpustné léčivé látky. Tato teplota je co nejtěsněji u teploty počátku vyvolávání amorfního stavu, jak je to jen možné. Když je zahřívací teplota nižší, například o 5 až 10 °C nižší, než je počáteční teplota vyvolání amorfního stavu, konverze do amorfního stavu neproběhne uspokojivě.
Počáteční teplota vyvolání amorfního stavu znamená počáteční teplotu endotermní reakce (vrcholovou růstovou teplotu), která se zjistí, když se 10 mg vzorku směsi (1:1) omeze vodorozpustné léčivé látky a vyvolávacího prostředku amorfního stavu měří při teplotě rostoucí rychlostí 10 °C/min. při použití diferenciálního skenovacího kalorimetru (DSC).
Granulace (míšení) nevyžaduje žádný speciální prostředek a provádí se za použití univerzálního mísiče, granulačního zařízení s fluidní vrstvou, tříštivého mlýna, mokrého granulačního zařízení, válcovitého zhutňovacího granulačního zařízení nebo podobně.
Tepelné zpracování se může provádět společně s granulací. Alternativně se tepelně zpracování může provádět po granulací obvyklým zahřívacím způsobem jako je zahřívání ohřívačem, parou, infračervenými paprsky, extremními infračervenými paprsky nebo podobně za použití například horkovzdušné sušárny, sušárny s fluidní vrstvou, gyrosušámy, práškové sušárny nebo podobně.
Konverze do amorfního stavu se může provádět také mechanochemickým zpracováním nejen teplem při tepelném zpracování, ale také mechanickou energií lisováním, střihem, třením nebo podobně jako energie, která má být přidána. Například konverze do amorfního stavu se také může provádět bez zahřívání výše zmíněných esenciálních složek, pouze mechanochemickým zpracováním jako je práškování v kulovém mlýnu, zpracování v planetárním mlýnu, zpracování tlakovým lisem, zpracováním střižným válcem, zpracování hnětačem nebo podobně. Tento způsob působí, že je snadné kontrolovat tvorbu tepelně rozložené látky.
-6cz. zyou /2 B6
Navíc je možné aplikovat oscilační energii, jako je ultrazvukové vlnění, nebo elektromagnetickou energii, jako je elektrické pole, magnetismus nebo podobně jako energii k fluktuaci krystalové mřížky omezeně vodorozpustné léčivé látky vtrojsložkové směsi.
Buď tepelné zpracování, nebo zpracování mechanickou energií za stejných energetických podmínek jako při tepelném zpracování, se může provádět při vyvolávací teplotě amorfního stavu.
Doba zpracování vyžadovaná pro konverzi do amorfního stavu je v rozmezí obecně od 20 do 120 minut, výhon 30 až 90 minut v případě tepelného zpracování a obecně od 1 do 20 minut, výhodně 3 až 10 minut v případě zpracování mechanickou energií, z hlediska kontroly kvality, homogenity a energetických úspor.
Tepelné zpracování se může provádět pomocí vysokofrekvenčního ohřevu stejně jako výše popsané ohřívací postupy.
Vysokofrekvenční ohřev podle tohoto vynálezu může být prováděn jakýkoli vysokofrekvenčním dielektrickým ohřevem, radiofrekvenčním induktivním ohřevem, plasmovým ohřevem a podobně, přičemž dielektrický ohřev vysokofrekvenční je zvlášť preferován.
Frekvenční zóna může být vybrána v závislosti na látce, která se má ohřívat. Mikrovlnný ohřev, využívající mikrovlnnou zónu je zvlášť výhodný. Čtyři frekvence, které jsou roztříděný jako ISN (průmyslová, vědecká a lékařská) frekvence podle Radiotelegrafického zákona, totiž 915, 2450, 5800 a 22125 MHz mohou být použity jako frekvence při mikrovlnném ohřevu. Obvykle se může používat frekvence 915 nebo 2450 MHz.
Mikrovlnný ohřev se může provádět pomocí pecního systému (elektronický pecní systém nebo konvejorový systém), nebo vlnovodového systému v závislosti na tvaru látky, která se má ohřívat.
V případě vysokofrekvenčního ohřevu není vyvolávací prostředek amorfního stavu esenciální složkou. Druh a míra směšování ostatních svou složek, omezeně vodorozpustné léčivé látky (1) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3) jsou obecně (1) : (3) = 1 : (0,1-10), výhodně (1): (3) je 1 : (0,3-8), výhodněji (1) : (3) je 1 : (0,5-5), ačkoli jsou vhodně vybrány v závislosti na omezeně vodorozpustné léčivé látce, která se má použít.
V tomto případě tuhá disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky může být získána granulací (míšením) omezeně vodorozpustné léčivé látky (1) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3) mokrým nebo suchým způsobem, a současně nebo po provedení vysokofrekvenčního ohřevu.
Doba zpracování vyžadovaná pro konverzi do amorfního stavu je v rozmezí od 3 do 40 minut, výhodně 5 až 30 minut, v případě dávkového zpracování, z hlediska kontroly kvality, homogenity a podobně, ačkoli to kolísá v závislosti na vysokofrekvenční energii. Zpracování vyžadované při kontinuálním zpracování za využití dopravního systému může být vypočteno z potřeby energie pro převedení do amorfního stavu při dávkovém zpracování. V případě vysokofrekvenčního ohřevu může být získána vysokohomogenní tuhá disperze za krátkou dobu ve srovnání s obvyklým tepelným zpracováním.
Granulace (míšení) se provádí za použití univerzálního mísiče, granulačního zařízení s fluidní vrstvou, tříštivého mlýna, mokrého granulačního zařízení, válcového stlačovacího granulačního zařízení nebo podobně bez nutnosti speciálního měření.
Granulace se může provádět současně s obvyklým tepelným zpracováním nebo výše popsaným mechanochemickým zpracováním jako je rozmělňování v kulovém mlýnu, zpracování v planetár
-7CZ 296072 B6 ním mlýnu, zpracování tlakovým lisem, zpracování střižným válcem s proudovým obalovačem, zpracování hnětačem nebo podobně.
Alternativně po granulaci může být provedeno obvyklé tepelné zpracování za použití horko5 vzdušné sušárny, sušárny se fluidní vrstvou, gyrosušámy, práškové sušárny apod., nebo může být provedeno výše pospané mechanochemické zpracování.
Dále je možné provádět tepelné zpracování, vysokofrekvenční ohřev a mechanochemickézpracování v kombinaci.
Pro konverzi omezeně vodorozpustné léčivé látky do amorfního stavu podle předloženého vynálezu je možný obsah vody, povrchově aktivní látky, antioxidantu, konzervačního prostředku a stabilizátoru a podobných látek jiných než jsou uvedené tři komponenty, omezeně vodorozpustná léčivá látka (1), vyvolávací prostředek amorfního stavu (2) a stabilizační prostředek amorfního 15 stavu (3), k provedení konverze do amorfního stavu.
Dále s ohledem na vyvolávací prostředek amorfního stavu (2) a stabilizační prostředek amorfního stavu (3) je možné začlenit jednu složku nebo dvě nebo více složek k umožnění konverze do amorfního stavu.
Při způsobu výroby tuhé disperze získané způsobem konverze do amorfního stavu a pro orální podávání obsahující tuhou disperzi v tomto vynálezu, je možné přidat farmaceutický excipient (například krystalickou celulózu a laktózu), desintegrant, lubrikant a/nebo barvivo, což je obecně známo v oblasti přípravků, jak je požadováno.
Příklady provedení vynálezu
Nej lepší způsob provádění vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro demonstraci potřeby tří esenciálních složek, omezeně vodorozpustné léčivé látky (1), vyvolávacího prostředku amorfního stavu (2) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3), tepelného nebo mechanochemického zpracování a nutnosti vysokofrekvenčního ohřevu omezeně vodorozpustné látky (1) a stabilizačního prostředku amorfního 35 stavu (3) v tomto vynálezu.
Testovací postup 1 mg vzorku se měří diferenciálním skanovacím kalorimetrem (DSC) při teplotě o stoupání 40 10 °C/min. Teplota na vrcholu endotermického píku se považuje ze teplotu tání. Směs omezeně vodorozpustné léčivé látky a vyvolávacího prostředku amorfního stavu (1 : 1) se používá jako vzorek a endotermní reakční iniciační teplota (teplota vzrůstu píku, která se zjistí, když se měří pomocí diferenciálního skanovacího kalorimetru (DSC), se považuje za indukční iniciační teplota amorfního stavu.
Testovací způsob 2
Krystalinita se určuje měřením pomocí práškové rentgenové difraktometrie. Vzorek třísložkové směsi obsahující omezeně vodorozpustnou léčivou látku, vyvolávací prostředek amorfního stavu 50 a stabilizační prostředek amorfního stavu se podrobí práškové rentgenové difraktometrii k zjištění difrakční intenzity (SO) při difrakčním úhlu 2 theta, odvozeného z krystalů omezeně vodorozpustné léčivé látky. Podobně se měří difrakční intenzita (Sl) pro omezeně vodorozpustnou léčivou látku ve vzorku, který byl podroben tepelnému zpracování nebo podobně při vynesení S0 jako osy souřadné a Sl jako osy pořadnic na odpovídající krystalový pík. Stonásobný sklon apro55 ximovaný regresní čarou procházející počátkem se bere jako krystalinita (%). Například, když se
-8cz. zyou/z B6 krystalinita nemění, totiž udržuje se 100%, úhel elevace regresní čáry je 45 °a sklon je 1. Když je krystalinita 10%, sklon je 0,1.
Příklad 1 g vody bylo přidáno do směsi 10 g nifedipínu, 10 g jantarové kyseliny a 20 g HPMC-AS. Výsledná směs byla podrobena granulaci za mokra a zahřívána při 160 °C po dobu 1 hodiny, čímž se získala tuhá disperze. Takto získaná tuhá disperze nevykázala pík odvozený u krystalů nifedipínu. Ty byly rozmělněny konvenčním způsobem. Teplota tání nifedipínu byla 175 °C, teplota tání kyseliny jantarové byla 190 °C a směsi nifedipínu a kyseliny jantarové byla 167 °C. Indukční iniciační teplota amorfního stavu byla 158 °C.
Příklad 2
Směs 150 g nikardipinhydrochloridu, 100 g močoviny a 150 g hydroxypropylmethylcelulózy (HMPC) byla tepelně zpracována v horkovzdušné sušárně při atmosférickém tlaku a při teplotě 115 °C po dobu 1 hodiny, čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze nevykazovala pík odvozený z krystalů nikardipinhydrochloridu.
Teploty tání nikardipinhydrochloridu, močoviny a směsi nikardipinhydrochloridu a močoviny byly příslušně 170 °C, 137 °C a 129 °C. Indukční iniciační teplota amorfního stavu byla 115 °C.
Po přidání 100 g krystalické celulózy a 100 G laktózy do 300 g tuhé disperze byla směs podrobena suché granulaci konvenčnímu postupem a tabletována, čímž se získaly tuhé tablety.
Příklad 3
Směs 3 g nikardipinhydrochloridu, 1,5 g močoviny a 5,5 g HPMC byla zpracována ve vysokorychlostním planetárním mlýnu 100 g po dobu 3 minut. Jako výsledek práškové rentgenové difraktometrie nebyl zjištěn žádný pík odvozený z krystalů.
Příklad 4
Místo tepelného zpracování při 160 °C po dobu 1 hodiny v příkladu 1 byla směs tepelně zpracována mikrovlnami po dobu 20 minut (700 W) pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 MHz), čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze byla amorfní bez vykázání píku odvozeného z kiystalů nifedipínu.
Příklad 5
Do 20 g vody bylo přidáno 20 g nikardipinhydrochloridu, 40 g acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS), načež následovala granulace za mokra. Výsledný produkt byl zahříván mikrovlnami (700 W) po dobu 15 minut pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 MHz), čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze nevykazovala pík odvozený z krystalů nikardipinhydrochloridu.
Po přidání 50 g krystalické celulózy a 50 g laktózy do 50 g tuhé disperze, byla směs podrobena granulaci za sucha konvenčním postupem a tabletována, čímž se získaly tuhé tablety.
-9CZ 296072 B6
Příklad 6 g vody bylo přidáno do 3 g tolbutamidu a 6 g acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS) a mícháno v třecí misce. Výsledná směs byla tepelně zpracována mikrovlnami po 5 dobu 20 minut (500 W), pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 kHz), čímž se získala tuhá disperze. Takto získaná tuhá disperze nevykazovala pík přiřazený krystalům tolbutamidu.
Příklad 7 g theofillinu, 2 g jantarové kyseliny a 15 g polyvinylpyrrolidonu bylo podrobeno granulací za sucha a tepelnému zpracování mikrovlnami po dobu 20 minut (500 W) pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 kHz), čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze nevykazovala pík přiřazený krystalům theofillinu.
Srovnávací příklad 1
Postup v příkladu 1 byl opakován s výjimkou toho, co z následujícího bylo v příkladu 1 změněno.
1-A: jen s vyloučením jantarové kyseliny (vyvolávacího prostředku amorfního stavu),
1— B: jen s vyloučením HPMC-AS (stabilizačního prostředku amorfního stavu),
1—C: tepelné zpracování při 140 °C [což je níže než indukční iniciační teplota amorfního stavu (158 °C)J.
V žádném případě vzorek nebyl úplně převeden do amorfního stavu a nebyla získána úplná tuhá disperze.
Krystalinita nifedipinu
Příklad 1: žádný pík odvozený z krystalů nemohl být zjištěn.
Srovnávací příklad 1-A: 50%.
Srovnávací příklad 1-B: práškovou rentgenovou difraktometrií byl zjištěn pík rozdílná od píku nifedipinu.
Srovnávací příklad 1-C: 100%.
Srovnávací příklad 2
Byl opakován postup z příkladu 2 s výjimkou toho, co z následujícího bylo v příkladu 2 změněno.
2- A: jen s výjimkou močoviny (vyvolávacího prostředku amorfního stavu),
2-B: jen s výjimkou HPMC (stabilizačního prostředku amorfního stavu),
2-C: tepelné zpracování při 100 °C, (což je níže než indukční iniciační teplota amorfního stavu 115 °C).
-10V.L· uo
V každém případě vzorek nebyl úplně převeden do amorfního stavu a nebyla zjištěna kompletní tuhá disperze.
Krystalinita nikardipinhydrochloridu
Příklad 2: nebyl zjištěn žádný pík odvozený z krystalů.
Srovnávací příklad 2-A: 85%.
Srovnávací příklad 2-B: byla zjištěna prášková rentgenová difraktometrie rozdílná od nikardipinhydrochloridu.
Srovnávací příklad C: 95%.
Srovnávací příklad 3
Stejný postup jako v příkladu 3 byl proveden s výjimkou vyloučení močoviny (indukčního prostředku amorfního stavu). Jako výsledek práškové rentgenové difraktometrie byla zjištěna krystalinita 80%.
Srovnávací příklad 4
Byl prováděn stejný postup jako v příkladu 2 kromě tepelného zpracování při 115 °C po dobu 1 hodiny pomocí horkovzdušné sušárny v případě tepelného zpracování mikrovlnami z příkladu 5.
Krystalinita nikardipinhydrochloridu byla 70% a produkt nebyl kompletní tuhou disperzí.
Průmyslová využitelnost
Protože předložený vynález je vytvořen jek je výše popsáno, může být vyrobena omezeně vodorozpustná léčivá látka ve formě amorfní tuhé disperze. Tím se očekává vzrůst biologické dostupnosti omezeně vodorozpustné léčivé látky zlepšením její rozpustnosti a absorptivity.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, v němž se omezeně vodorozpustná léčivá látka, činidlo vyvolávající amorfní stav a činidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování při teplotě nepřevyšující teplotu tání omezeně vodorozpustné léčivé látky po dobu 20 až 120 minut, přičemž, když se tepelné zpracování provádí mikrofonovým ohřevem, tak se používá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut; bez mechanochemického zpracování, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tepelné zpracování se provádí vysokofrekvenčním ohřevem.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlem vyvolávajícím amorfní stav je aminokyselina nebo její sůl, aspartam, erythorbová kyselina nebo její sůl, askorbová kyselina nebo její sůl, ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonová kyselina, inositol, ethylmočovina, citrónová kyselina nebo její sůl, glycyrrhizinová kyselina nebo její sůl, glukonová kyselina nebo její sůl, kreatinin, salicylová kyselina nebo její sůl, vinná kyselina nebo její sůl, jantarová kyselina nebo její sůl, octan vápenatý, sodná sůl sacharinu, hydroxid hlinitý, kyselina sorbová nebo její sůl, dehydrooctová kyselina nebo její sůl, thiomalát sodný, amid kyseliny nikotinové, močovina, fumarová kyselina nebo její sůl, makrogoly, maltóza, maltol, maleinová kyselina, mannitol, meglumin, desoxycholát sodný nebo fosfatidylcholin.
- 4. Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, v němž se směs omezeně vodorozpustné léčivé látky a činidla stabilizujícího amorfní stav podrobí mikrofonovému ohřevu při frekvenci 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
- 5. Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že činidlem stabilizujícím amorfní stav je derivát celulózy, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinilcetát, vinylalkohol/vinylacetátový, kopolymer ethylen/vinylacetátový kopolymer, derivát polyethylenoxidu, polystyrensulfonát sodný, želatina, rozpustný škrob, pullulan, dextran, arabská guma, chondroitinsírová kyselina nebo její sodná sůl, hyaluronová kyselina, pektin, chitin, chitosan, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, derivát alginové kyseliny, akrylová pryskyřice, polyvinylacetaldiethylaminoacetát, oxid křemičitý nebo hydroxid hlinitý.
- 6. Způsob výroby farmaceutického přípravku obsahujícího pevnou disperzi amorfní omezeně vodorozpustné léčivé látky, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20593695 | 1995-08-11 | ||
| JP31040195 | 1995-11-29 | ||
| JP31040095 | 1995-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32698A3 CZ32698A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ296072B6 true CZ296072B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=27328563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0032698A CZ296072B6 (cs) | 1995-08-11 | 1996-08-08 | Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6462093B1 (cs) |
| EP (2) | EP0852140B1 (cs) |
| JP (1) | JPWO9706781A1 (cs) |
| KR (1) | KR100498813B1 (cs) |
| CN (1) | CN1089232C (cs) |
| AT (1) | ATE255405T1 (cs) |
| AU (1) | AU702088B2 (cs) |
| CA (1) | CA2228907A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296072B6 (cs) |
| DE (1) | DE69630964T2 (cs) |
| MX (1) | MX9800717A (cs) |
| NO (1) | NO320486B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315089A (cs) |
| TW (1) | TW487582B (cs) |
| WO (1) | WO1997006781A1 (cs) |
Families Citing this family (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1741424B1 (en) * | 1997-08-11 | 2018-10-03 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty |
| DE69837903T2 (de) | 1997-08-11 | 2008-02-14 | Pfizer Products Inc., Groton | Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit |
| JPH11130698A (ja) * | 1997-10-31 | 1999-05-18 | Freunt Ind Co Ltd | アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法 |
| IE980115A1 (en) * | 1998-02-16 | 2000-02-09 | Biovail Internat Ltd | Solubilizing delivery systems and method of manufacture |
| EP1027885B1 (en) * | 1999-02-09 | 2008-07-09 | Pfizer Products Inc. | Basic drug compositions with enhanced bioavailability |
| ES2310164T3 (es) * | 1999-02-10 | 2009-01-01 | Pfizer Products Inc. | Dispositivo de liberacion controlada por la matriz. |
| DE60023465T2 (de) | 1999-03-24 | 2006-07-20 | R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas | Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser |
| GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
| WO2001047495A1 (en) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
| DE10013289A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Knoll Ag | Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| WO2003057650A2 (en) * | 2002-01-09 | 2003-07-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate |
| US7115279B2 (en) * | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
| US20030086972A1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-05-08 | Appel Leah E. | Hydrogel-driven drug dosage form |
| CA2418490A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Eisai Co., Ltd. | Drug-containing solid dispersion having improved solubility |
| KR20020014570A (ko) * | 2000-08-18 | 2002-02-25 | 김충섭 | 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법 |
| WO2002024168A1 (fr) * | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Procede de production d'une dispersion solide medicinale |
| US6482847B2 (en) * | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| CA2428181A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6869617B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| WO2002083101A1 (de) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Nimodipin-tablette mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| ATE444060T1 (de) | 2001-06-22 | 2009-10-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren |
| EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| IL160570A0 (en) | 2001-09-26 | 2004-07-25 | Baxter Int | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
| ATE395044T1 (de) | 2002-02-01 | 2008-05-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien |
| MY128945A (en) * | 2002-04-16 | 2007-03-30 | Kowa Co | Solid dispersion composition |
| DE10224170A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| GB0216700D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| ITMI20022748A1 (it) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Eurand Int | Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione. |
| EP1653927B1 (en) | 2003-08-04 | 2012-01-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN101664411A (zh) * | 2003-11-14 | 2010-03-10 | 味之素株式会社 | 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂 |
| US8535716B2 (en) * | 2004-04-01 | 2013-09-17 | Tsrl, Inc. | Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs |
| JP2007532557A (ja) * | 2004-04-08 | 2007-11-15 | ワイス | バゼドキシフェンアセテート固体分散物製剤 |
| US7507823B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of making aripiprazole particles |
| WO2005123076A2 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| JP2006028130A (ja) * | 2004-07-21 | 2006-02-02 | Toa Eiyo Ltd | ピモベンダン経口投与製剤 |
| US7576216B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| FR2875409B1 (fr) * | 2004-09-17 | 2010-05-07 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose |
| CN101068546A (zh) * | 2004-10-06 | 2007-11-07 | 卫材R&D管理有限公司 | 医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法 |
| CN101094659A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-12-26 | 伊休蒂卡有限公司 | 纳米微粒组合物及其合成方法 |
| KR20070100820A (ko) | 2005-01-31 | 2007-10-11 | 가부시키가이샤 바이오세렌택 | 경피 흡수 제제, 경피 흡수 제제 유지 시트 및 경피 흡수제제 유지 용구 |
| EP2286800A1 (en) * | 2005-04-11 | 2011-02-23 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs |
| US9205046B2 (en) * | 2005-04-25 | 2015-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels |
| US9205047B2 (en) * | 2005-04-25 | 2015-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix |
| WO2006118210A1 (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 |
| WO2006128288A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | Formulation comprising farnesyl dibenzodiazepinone and a pharmaceutically acceptable surfactant |
| WO2007014393A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Isp Investments Inc. | Amorphous efavirenz and the production thereof |
| JP4974018B2 (ja) * | 2005-08-24 | 2012-07-11 | オリンパステルモバイオマテリアル株式会社 | 生体材料とその製造方法 |
| KR20080061354A (ko) * | 2005-08-29 | 2008-07-02 | 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 | 7-클로로-Ｎ,Ｎ,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체분산체 |
| JPWO2007108463A1 (ja) * | 2006-03-23 | 2009-08-06 | 塩野義製薬株式会社 | 溶解性が改善された固形製剤 |
| US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
| US20080152717A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments, Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| WO2008080037A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Isp Investments Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| WO2008092057A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
| JP5828616B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2015-12-09 | 味の素株式会社 | 固体分散体製剤 |
| US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| WO2008149192A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
| KR101443826B1 (ko) | 2007-06-14 | 2014-09-23 | 가부시키가이샤 폴라 파마 | 의약조성물 |
| EP2030613A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-03-04 | Abbott GmbH & Co. KG | Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics |
| JPWO2009038112A1 (ja) * | 2007-09-21 | 2011-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤 |
| WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| WO2009140105A2 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Merck & Co., Inc. | Formulations for cathepsin k inhibitors |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| KR20110135972A (ko) * | 2009-03-19 | 2011-12-20 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항제를 함유하는 고형 제제 |
| NZ710384A (en) | 2009-04-24 | 2017-03-31 | Iceutica Pty Ltd | A novel formulation of indomethacin |
| CN101618012B (zh) * | 2009-07-10 | 2012-07-04 | 东华大学 | 一种难溶性药物固体分散体制备方法 |
| FR2954771B1 (fr) * | 2010-04-23 | 2013-09-13 | Mohamed Skiba | Nouveau procede de synthese de copolymeres, terpolymeres et tetrapolymeres de cyclodextrines et leurs utilisations |
| MX2013004160A (es) * | 2010-10-14 | 2013-08-29 | Abbott Lab | Formulacion de dispersion solida de circuminoide. |
| WO2013058751A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Cellulose derivatives for enhancing bioavailability of flavonoids |
| JP5909796B2 (ja) * | 2012-03-02 | 2016-04-27 | 株式会社サンギ | 難溶性物質の水溶解性改善方法 |
| KR20150038212A (ko) * | 2012-07-23 | 2015-04-08 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 경질 캡슐 쉘용 필름 조성물 |
| KR101986683B1 (ko) * | 2012-12-13 | 2019-06-10 | 한미약품 주식회사 | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 |
| CN103191077B (zh) * | 2013-04-18 | 2014-08-20 | 广东彼迪药业有限公司 | 一种格列齐特片及其制备方法 |
| EP2832723B1 (en) * | 2013-07-29 | 2017-02-15 | Zentiva, a.s. | Stabilised amorphous forms of Saxagliptin |
| JP2015189677A (ja) * | 2014-03-27 | 2015-11-02 | テバ製薬株式会社 | ソリフェナシン非晶質体を含有する医薬組成物 |
| KR20170005007A (ko) | 2014-05-15 | 2017-01-11 | 테라벨류스 코포레이션 | 경구 섭취용 조성물 |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| US10894058B2 (en) | 2014-08-29 | 2021-01-19 | Kao Corporation | Method for producing solid dispersion containing hardly soluble polyphenol |
| WO2016145132A1 (en) * | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Fmc Corporation | Solid dispersions |
| EP3345482B1 (en) * | 2015-09-04 | 2021-11-17 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Composition, method for producing composition, and pesticide composition |
| KR101912224B1 (ko) * | 2017-02-20 | 2018-10-26 | 충남대학교산학협력단 | 타다라필 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2019172420A1 (ja) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
| CN111184692B (zh) * | 2020-02-14 | 2021-10-26 | 南京大渊医美生物技术有限公司 | 一种白藜芦醇的制剂及其制备方法 |
| CN111803447B (zh) * | 2020-06-22 | 2022-08-09 | 三明学院 | 一种制备无定形药物的方法 |
| WO2022090295A1 (en) * | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Merck Patent Gmbh | Method for producing an amorphous solid dispersion and pharmaceutical composition for stabilizing active pharmaceutical ingredients |
| CN113350309B (zh) * | 2021-08-09 | 2021-11-12 | 北京五和博澳药业股份有限公司 | 一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法 |
| CN117257964B (zh) * | 2023-10-25 | 2024-04-02 | 苏州大学 | 基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2373049A (en) * | 1943-02-05 | 1945-04-03 | Du Pont | Stabilization of organic substances |
| JPS5132718A (en) * | 1974-09-13 | 1976-03-19 | Yoshinobu Nakai | Nanyoseiyakuhin no yoshutsusokudochosetsuho |
| US4083814A (en) * | 1976-12-16 | 1978-04-11 | General Electric Company | Polycarbonate compositions plasticized with urea compounds |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| JPS5649314A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Lasting pharmaceutical composition having prolonged action and its preparation |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| JPS6038322A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤 |
| US4695591A (en) * | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
| US4704285A (en) * | 1985-11-18 | 1987-11-03 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers |
| CH668187A5 (de) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
| SE8604117D0 (sv) * | 1986-09-29 | 1986-09-29 | Kabivitrum Ab | Composition |
| WO1988003023A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Drug composition for treating liver diseases and process for its preparation |
| JPS63115815A (ja) | 1986-10-31 | 1988-05-20 | Mitsubishi Kasei Corp | 肝疾患治療薬組成物 |
| US5510115A (en) * | 1987-11-16 | 1996-04-23 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method and composition for administration of beneficial agent by controlled dissolution |
| US4855380A (en) * | 1987-12-16 | 1989-08-08 | General Electric Company | Cyclopentadiene-containing cyclic polycarbonate oligomer |
| US5211957A (en) * | 1988-03-25 | 1993-05-18 | Ciba-Geigy Corporation | Solid rapidly disintegrating dosage form |
| JP2528706B2 (ja) * | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| JPH01305616A (ja) * | 1988-06-02 | 1989-12-08 | Toshiba Corp | 半導体集積回路の出力回路 |
| JP2750130B2 (ja) * | 1988-08-31 | 1998-05-13 | 日清製粉株式会社 | 経口投与用組成物 |
| AU1537292A (en) | 1991-04-16 | 1992-11-17 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
| JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| ES2138070T3 (es) | 1992-12-23 | 2000-01-01 | Saitec Srl | Proceso para la preparacion de formas farmaceuticas de liberacion controlada y las formas obtenidas de esta manera. |
| DK19393D0 (da) * | 1993-02-19 | 1993-02-19 | Danochemo As | Fremgangsmaade til fremstilling af et i vand dispergerbart pulverformigt carotenoidpraeparat |
| NO933375L (no) * | 1993-02-24 | 1994-08-25 | Marcus Kjemiske As Thor | Vaskemiddelblanding |
| JPH0717866A (ja) * | 1993-06-16 | 1995-01-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 医薬組成物 |
| US5714157A (en) * | 1993-09-23 | 1998-02-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Water-dispersible granular agricultural compositions made by heat extrusion |
| CA2186785A1 (en) * | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Yoichiro Nakai | Process for producing sustained-release tablets and enteric tablets |
| IL139728A (en) * | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
| US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
-
1996
- 1996-08-07 TW TW085109577A patent/TW487582B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-08 DE DE69630964T patent/DE69630964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 US US09/011,060 patent/US6462093B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-08 CA CA002228907A patent/CA2228907A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-08 EP EP96926600A patent/EP0852140B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 JP JP50913697A patent/JPWO9706781A1/ja not_active Ceased
- 1996-08-08 AU AU66693/96A patent/AU702088B2/en not_active Ceased
- 1996-08-08 CN CN96196203A patent/CN1089232C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-08 CZ CZ0032698A patent/CZ296072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-08 NZ NZ315089A patent/NZ315089A/xx unknown
- 1996-08-08 KR KR1019980700496A patent/KR100498813B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-08 WO PCT/JP1996/002246 patent/WO1997006781A1/ja active IP Right Grant
- 1996-08-08 AT AT96926600T patent/ATE255405T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-08 EP EP03016608A patent/EP1356807A3/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-01-26 MX MX9800717A patent/MX9800717A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 NO NO19980549A patent/NO320486B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ315089A (en) | 1999-06-29 |
| ATE255405T1 (de) | 2003-12-15 |
| JPWO9706781A1 (cs) | 1997-02-27 |
| WO1997006781A1 (fr) | 1997-02-27 |
| US6462093B1 (en) | 2002-10-08 |
| KR100498813B1 (ko) | 2006-02-28 |
| CN1192677A (zh) | 1998-09-09 |
| CA2228907A1 (en) | 1997-02-27 |
| AU6669396A (en) | 1997-03-12 |
| EP0852140B1 (en) | 2003-12-03 |
| AU702088B2 (en) | 1999-02-11 |
| EP0852140A1 (en) | 1998-07-08 |
| DE69630964T2 (de) | 2004-10-28 |
| NO980549D0 (no) | 1998-02-09 |
| MX9800717A (es) | 1998-11-30 |
| CN1089232C (zh) | 2002-08-21 |
| DE69630964D1 (de) | 2004-01-15 |
| EP0852140A4 (cs) | 1998-07-29 |
| TW487582B (en) | 2002-05-21 |
| CZ32698A3 (cs) | 1998-06-17 |
| NO320486B1 (no) | 2005-12-12 |
| NO980549L (no) | 1998-04-02 |
| KR19990035836A (ko) | 1999-05-25 |
| EP1356807A2 (en) | 2003-10-29 |
| EP1356807A3 (en) | 2004-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296072B6 (cs) | Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku | |
| JP6878398B2 (ja) | Ｐａｒｐ阻害剤固形医薬剤型及びその使用 | |
| CA2477890C (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
| AU8600098A (en) | Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion | |
| CN102188365A (zh) | 一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法 | |
| KR20040098023A (ko) | 약물 미세입자 | |
| Kumar et al. | Pharmaceutical solid dispersion technology: a strategy to improve dissolution of poorly water-soluble drugs | |
| CN104146975A (zh) | 一种孟鲁司特钠咀嚼片、制备方法及溶出度的测定方法 | |
| RU2167649C2 (ru) | Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества (варианты) и фармацевтическая композиция | |
| ES2561940T3 (es) | Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma | |
| JP2018070631A (ja) | Ｈｃｖ阻害剤の結晶形 | |
| WO2002013792A1 (fr) | Dispersion solide médicamenteuse à solubilité accrue | |
| TW487574B (en) | Process for producing efonidipine hydrochloride preparations | |
| JPH09309834A (ja) | 塩酸エホニジピン製剤の製造法 | |
| JP4376628B2 (ja) | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の非晶質物質 | |
| ITMI20012749A1 (it) | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut | |
| CN104042561A (zh) | 一种卡马西平共晶固体分散体及其制备方法 | |
| WO2003105905A1 (en) | Controlled release composition comprising felodipine and method of preparation thereof | |
| JP3968687B2 (ja) | 易吸収性ニルバジピン錠 | |
| KR20250152014A (ko) | 비정질 고체 분산체를 포함하는 복합물 | |
| WO2010082789A2 (en) | Anticancer compositions comprising cedrol in nanoparticle form | |
| Joshi et al. | Solid Dispersion: A Technology for the Improvement of Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs | |
| JPH03169814A (ja) | ニフェジピン持続性製剤の製造法 | |
| JP2884110B2 (ja) | （Ｓ）―１０―（１―アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸の製剤化方法 | |
| JPH10324644A (ja) | ウレアーゼ阻害物質含有医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090808 |