CZ296072B6 - Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku - Google Patents

Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku Download PDF

Info

Publication number
CZ296072B6
CZ296072B6 CZ0032698A CZ32698A CZ296072B6 CZ 296072 B6 CZ296072 B6 CZ 296072B6 CZ 0032698 A CZ0032698 A CZ 0032698A CZ 32698 A CZ32698 A CZ 32698A CZ 296072 B6 CZ296072 B6 CZ 296072B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
salt
drug substance
amorphous
water
Prior art date
Application number
CZ0032698A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ32698A3 (cs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of CZ32698A3 publication Critical patent/CZ32698A3/cs
Publication of CZ296072B6 publication Critical patent/CZ296072B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Sludge (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky, který zahrnuje krok, v nemz se omezene vodorozpustná lécivá látka, cinidlo vyvolávající amorfní stav a cinidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování pri teplote neprevysující teplotu tání omezene vodorozpustné lécivé látky po dobu 20 az 120 minut, pricemz, kdyz se tepelné zpracování provádí mikrovlnovým ohrevem, takse pouzívá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 az 40 minut; bez mechanochemického zpracování, címz se lécivá látka prevede do amorfního stavu. Získané tuhé disperze amorfních omezene vodorozpustných lécivých látek mají zvýsené rychlosti mukózní nebo rektální absorpce, coz umoznuje zvýsit i biodostupnost.

Description

(57) Anotace:
Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, který zahrnuje krok, v němž se omezeně vodorozpustná léčivá látka, činidlo vyvolávající amorfní stav a činidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování při teplotě nepřevyšující teplotu tání omezeně vodorozpustné léčivé látky po dobu 20 až 120 minut, přičemž, když se tepelné zpracování provádí mikrovlnovým ohřevem, tak se používá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut; bez mechanochemického zpracování, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu. Získané tuhé disperze amorfních omezeně vodorozpustných léčivých látek mají zvýšené rychlosti mukózní nebo rektální absorpce, což umožňuje zvýšit i biodostupnost.
νζ. ώνυυ/ζ BO
Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky a způsob výroby farmaceutického přípravku
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky a způsobu výroby farmaceutického přípravku, který tento způsob zahrnuje. Při výše uvedeném způsobu se léčivá látka uvádí do amorfního stavu. Tato technologie může být použita tam, kde by se léčivá látka měla vymývat například v oblasti zemědělských chemikálií, parfumerie a kosmetiky a lékařského ošetření, zejména lékařského ošetření.
Dosavadní stav techniky
Pro navrhování farmaceutických přípravků pro orální podávání je důležité zvýšit biologickou dostupnost omezeně vodorozpustné léčivé látky zlepšením její solubility a absorptivityz hlediska účinnosti a bezpečnosti farmaceutických přípravků.
Jako míra pro zvýšení biologické dostupnosti omezeně vodorozpustné léčivé látky existuje metoda, při které částice léčivé látky se podrobí supermikročásticovému rozmělňování a zvýší se snášivost nebo disperzibilita a způsob, při kterém se rozpustnost originální léčivé látky zvýší tvorbou tuhé disperze.
Způsob, při kterém se vytvoří tuhá disperze vyvoláním toho, že léčivá látka je amorfní, poutá speciální pozornost. Tuhá disperze je látka získaná dispergací léčivé látky do nosiče v monomolekulámím stavu.
V této disperzi zůstává léčivá látka v úplně amorfním stavu. Všeobecně je amorfní forma ve srovnání s krystalickou formou ve vyšším energickém stavu a tudíž se očekává, že má vyšší absorptivitu.
Způsoby vytváření tuhé disperze se zhruba rozdělují na rozpouštědlový způsob, tavící způsob (zahřívací způsob), tavně-rozpouštědlový způsob, mechanochemický způsob, a podobně.
Rozpouštědlový způsob zahrnuje rozpouštění v organickém rozpouštědle jak léčivé látky, tak vodorozpustné polymerní báze, která slouží jako stabilizační prostředek amorfního stavu a pak v přítomnosti jádrových granulí nebo taková jaká je, se oddestiluje rozpouštědlo, čímž se získá tuhá disperze. Tento způsob je výtečný při zlepšení rozpustnosti omezeně vodorozpustné léčivé látky. Je však nevýhodný v tom, že se vyžadují vysoké výrobní náklady, poněvadž se použije velké množství organického rozpouštědla a že existuje případ, při němž rozpouštědlo zůstávající ve farmaceutickém přípravku nemůže být pominuto.
Taviči způsob (zahřívací způsob) využívá snížení teploty tání směsi látky a vodorozpustné polymemí báze, která slouží jako stabilizační prostředek amorfního stavu. Zahrnuje hnětené obou materiálů za zahřívání při teplot nižší, než jsou jejich teploty tání, což umožňuje léčivé látce dispergovat v molekulárním stavu, načež následuje ochlazení, tuhnutí a rozmělňování směsi.
Taviči způsob je výhodný v tom, že se nepoužije žádné organické rozpouštědlo. Avšak některé omezeně vodorozpustné léčivé látky se nepřevedou do amorfního stavu dostatečně přidáním pouze stabilizačního prostředku amorfního stavu jako nosiče tuhé disperze.
Dále, aby se úplně převedla léčivá látka do amorfního stavu, je nutné hníst směs při vysoké teplotě, ale nižší, než jsou teploty tání léčivé látky a nosiče tuhé disperze. Tak se diskutují některé případy, že nejen léčivá látka se rozloží, ale nosič se znehodnotí, ale také léčivá látka se nepřeve-1 CZ 296072 B6 de dostatečně do amorfního stavu. Například při způsobu, kde se léčivá látka a vodorozpustná polymerní báze, která slouží jako stabilizační prostředek amorfního stavu, roztaví za zahřívání k využití snížení teploty tání směsi, teplota tání se sníží nanejvýš o 10 °C a vysoká teplota je stále nutná pro tepelné zpracování. Navíc, protože mnoho polymemích bází je původně amorfních, 5 jejích zjevná tavná viskozita je vysoká a mikrodisperzita léčivé látky a vodorozpustného polymeruje chabá. Takto některé léčivé látky nemohou být převedeny dostatečně do amorfního stavu.
Byl proveden pokus tvar léčivou látku za zahřívání společně s nízkomolekulámí sloučeninou jako je fosfatidyl-cholin jako vyvolávací prostředek amorfního stavu místo vodorozpustného polyío měrní báze jako nosiče tuhé disperze. Avšak při tomto způsobu tepelné zpracování může případně vyvolat rozklad a denaturaci léčivé látky. Dále, když se teplota tepelně zpracovaného produktu ochladí na teplotu místnosti, je znepokojivé, že výsledný produkt vykazuje takovou špatnou stabilitu, že se ztěží udrží ve svém amorfním stavu.
Mechanochemický způsob (zpracování) zahrnuje použití mechanické energie jako je tlak, střih a tření k vystupňování toho, aby se léčivá látka v tuhém stavu stala amorfní a k zlepšení disperze výsledné amorfní léčivé látky do nosiče, čímž se získá tuhá disperze. Specificky tato zpracování zahrnují míšení a práškování v kulovém mlýně, zpracování v planetárním mlýně, zpracování v tlakovém lisu, směšovací zpracování střižným válcem a podobně.
Mechanochemické zpracování samotné je obtížní k úplné přeměně omezeně vodorozpustné léčivé látky do amorfního stavu dokonce když se přidá stabilizační prostředek amorfního stavu do léčivé látky. To může být proto, že úroveň mechanické energie je nízká. V takovémto případě se někdy vyžaduje specifické zařízení (vyložená japonská patentová přihláška č. Hei 4-818106 25 odpovídající WO 92/18 106).
Jak bylo popsáno výše, je požadováno vyvinut způsob pro získání tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky ve zcela amorfním stavu, nenákladný ve srovnání s konvenčními způsoby v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, jehož 35 podstata spočívá v tom, že zahrnuje krok, v němž se omezeně vodorozpustná léčivá látka, činidlo vyvolávající amorfní stav a činidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování při teplotě nepřevyšující teplotu tání omezeně vodorozpustné léčivé látky po dobu 20 až 120 minut, přičemž, když se teplené zpracování provádí mikrovlnovým ohřevem, tak se používá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut; bez mechanochemického zpracování, 40 čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
Ve výhodném provedení se tepelně zpracování provádí vysokofrekvenčním ohřevem.
Činidlem vyvolávajícím amorfní stav je přednostně aminokyselina nebo její sůl, aspartam, 45 erythorbová kyselina nebo její sůl, askorbová kyselina nebo její sůl, ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonová kyselina, inositol, ethylmočovina, citrónová kyselina nebo její sůl, glycyrrhizinová kyselina nebo její sůl, glukonová kyselina nebo její sůl, kreatinin, salicylová kyselina nebo její sůl, vinná kyselina nebo její sůl, jantarová kyselina nebo její sůl, octan vápenatý, sodná sůl sacharinu, hydroxid hlinitý, kyselina sorbová nebo její sůl, dehydrooctová kyselina nebo její 50 sůl, thiomalát sodný amid kyseliny nikotinové, močovina, fumarová kyselina nebo její sůl, makrogoly, maltóza, maltol, maleinová kyselina, mannitol, meglumin, desoxycholát sodný nebo fosfatidylcholin.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé lát55 ky, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje krok, v němž se směs omezeně vodorozpustné léči
-2vé látky a činidla stabilizujícího amorfní stav podrobí mikrofonovému ohřevu při frekvenci 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
Při obou variantách způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky uvedených výše je činidlem stabilizujícím amorfní stav přednostně derivát celulózy, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, vinylalkohol/vinylacetátový, kopolymer, ethylen/vinylacetátový kopolymer, derivát polyethylenoxidu, polystyrensulfonát sodný, želatina, rozpustný škrob, pullulan, dextran, arabská guma, chondroitinsírová kyselina nebo její sodná sůl, hyaluronová kyselina, pektin, chitin, chitosan, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, derivát alginové kyseliny, akrylová pryskyřice, polyvinylacetaldiethylamino-acetát, oxid křemičitý nebo hydroxid hlinitý.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob výroby farmaceutického přípravku obsahujícího pevnou disperzi amorfní omezeně vodorozpustné léčivé látky, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje některý ze způsobů výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky uvedených výše.
Omezeně vodorozpustná léčivá látka (1) použitá v tomto vynálezu je léčivá látka, která má extrémně nízkou vodorozpustnost a ztěží se absorbuje ze střeva, mukózní nosní vrstvy, rekta a podobně. Je obtížné zvýšit absorptivitu takovýchto léčivých látek konvenčními technologiemi pro jejich formulaci do farmaceutických přípravků. Absorptívita těchto léčivých látek může být zvýšena jejich přeměnou do amorfního stavu. Příklady omezeně vodorozpustných léčivých látek zahrnují dihydropyridinové sloučeniny jako je nifedipin, nikardipinhydrochlorid nebo podobně, fenacetin, digitoxin, diazepam, fenyltoyn, tolbutamid, theofíllin, griseofulvin, chloramfenikol a podobně.
Vyvolávací prostředek amorfního stavu (2) použitý v tomto vynálezu může být jakákoli sloučeniny schopná snížit teplotu tání jeho směsi s léčivou látkou. Krystalická sloučenina je zvlášť výhodná. To je sloučenina, která má funkce a vlastnosti změnit energii krystalické mřížky omezeně vodorozpustné léčivé látky ve směru nízké energie a zvýšit fluktuaci krystalické mřížky při stejné teplotě v přítomnosti tepla nebo mechanické energie.
Vyvolávací prostředek amorfního stavu se mění v závislosti na omezeně rozpustné léčivé látce, která se má použít. Například je výhodné použít neutrální látku nebo kyslou látku, zejména kyselou látku v případě.
a) zásadité omezeně vodorozpustné léčivé látky, a neutrální látky nebo zásadité látky, zejména zásadité látky v případě
b) kyselé omezeně vodorozpustné léčivé látky.
Specifickými příklady vyvolávajícím prostředků amorfního stavu zahrnují aminokyselinu nebo její sůl, (jako je aspartová kyselina nebo její sodná sůl, hořečnatá sůl nebo podobně, glycin, alanin, glutamové kyseliny, hydrochlorid glutamové kyseliny nebo podobně), aspartam, erythorbová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), askorbová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonová kyselina, inositol, ethylmočovina, kyselina citrónová nebo její sůl (jako je sodná sůl), například trisodná sůl, dísodný sůl, dihydrogensodná sůl, atd., vápenatá sůl nebo podobně), glycyrhizinová kyselina nebo její sůl, (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, dísodný sůl atd., amonná sůl, například diamonná, monoamonná atd., draselná sůl nebo podobně), glukonová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl, vápenatá sůl a hořečnatá sůl nebo podobně), kreatinin, salicylová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), vinná kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo sodnodraselná sůl, hydrogendraselná sůl nebo podobně), jantarová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl, nap
-3CZ 296072 B6 říklad disodná sůl, monosodná sůl atd.), octan vápenatý, sodný sacharin, hydroxid hlinitý, sorbová kyselina nebo její sůl (jak je draselná sůl nebo podobně), dehydrooctová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), thiomalat sodný, amid nikotinové kyseliny, močovina, fumarová kyselina, nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně) makrogoly, maltóza, maltol, maleinová kyselina, mannitol, meglumin, disoxycholat sodný, fosfatidylcholin a pod.
Výhodně jejich příklady zahrnují aminokyselinu nebo její sůl (jako je aspartová kyselina nebo její sodná sůl, hořečnatá sůl nebo podobně, glycin, alanin, glutamové kyseliny, hydrochlorid glutamové kyseliny nebo podobně), askorbovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonovou kyselinu, ethylmočovinu, citrónovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, disodná sůl, dihydrogensodná sůl, atd., vápenatá sůl nebo podobně), glycyrrhizinovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, disodná sůl, atd., amonná sůl, například diamonná, monoamonná atd., draselná sůl nebo podobně), kreatinin, vinnou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, draselnosodná sůl, hydrogendraselná sůl nebo podobně), jantarovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například disodná sůl, monosodná sůl atd.), močovinu, filmařovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl nebo podobně), makrogoly, maltózu, maltol, mannitol, meglumin apodobně.
Výhodněji vyvolávací prostředky amorfního stavu zahrnují aminokyselinu nebo její sůl (jako je aspartová kyselina nebo její sodná sůl, hořečnatá sůl nebo podobná sůl, glycin, alanin, glutamové kyseliny, hydrochlorid glutamové kyseliny a podobně), ethylmočovinu, glycyrrhizinovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například trisodná sůl, disodná sůl atd., amonná sůl, například diamonná, monoamonná sůl atd., draselná sůl nebo podobně), vinnou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, draselnosodná sůl, hydrogendraselná sůl nebo podobně), jantarovou kyselinu nebo její sůl jako je sodná sůl (například disodný sůl, monosodná sůl atd.), močovinu, maltózu, maltol, mannitol, meglumin a podobně.
Nejvýhodnější prostředky jsou glycyrrhizinová kyselina nebo její sůl (jako je sodná sůl, trisodná sůl, disodná sůl atd., amonná sůl, diamonná sůl, monoamonná sůl atd., draselná sůl nebo podobně), jantarovou kyselinu nebo její sůl (jako je sodná sůl, například disodná sůl, monosodná sůl, atd.), močovinu, maltol, mannitol a podobně.
Snížení teploty tání směsi vyvolávacího prostředku amorfního stavu a omezeně vodorozpustné léčivé látky se mění v závislosti na omezeně vodorozpustné léčivé látce, která se má smíchat. Je výhodné použít sloučeninu, která může snížit teplotu tání směsi o 5 °C nebo více z teploty tání omezeně vodorozpustné léčivé látky.
Je výhodnější použít sloučeninu, která může snížit teplotu tání směsi vyvolávacího prostředku amorfního stavu a omezeně vodorozpustné léčivé látky o 15 °C nebo více, zejména 25 °C nebo více z teploty tání omezeně vodorozpustné léčivé látky.
V případě vysokofrekvenčního ohřevu může být omezeně vodorozpustná léčivá látka převedena do amorfního stavu zahříváním směsi omezeně vodorozpustné léčivé látky a stabilizačního prostředku amorfního stavu za vysoké frekvence bez použití vyvolávacího prostředku amorfního stavu. Samozřejmě směs těchto tří složek obsahující vyvolávací prostředek amorfního stavu může také vytvořit uspokojivé výsledky, když se podrobí vysokofrekvenčnímu ohřevu.
Následkem toho, že krystalická struktura omezeně vodorozpustné léčivé látky je fluktuována vyvolávacím prostředkem amorfního stavu, stabilizační prostředek amorfního stavu spolupůsobí s fluktuovaným stavem krystalické mřížky ke stabilizací amorfního stavu.
Podle toho může být použit jakýkoli stabilizační prostředek amorfního stavu v tomto vynálezu pokud má výše popsanou funkci.
-4CZ. ZVOU/Z B6
Jinými slovy jakákoli sloučenina mající funkční skupinu schopnou interakce s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou může být použita jako stabilizační prostředek amorfního stavu.
Je výhodné použít vysoce termostabilní sloučeninu mající funkční skupinu, která je flexibilní a vysoce mísitelná s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou například následující amorfní polymerní bázi. Sloučenina mísitelná s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou znamená sloučeninu mající rozpustnostní parametr (rozpustností parametr: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, sv. 15, str. 393, John Wiley and Sons, lne., 1989) blízký tomuto parametru omezeně vodorozpustné léčivé látky. Výhodněji je stabilizační prostředek amorfního stavu vysoce mísitelný s nejen omezeně vodorozpustnou léčivou látkou, ale také s vyvolávacím prostředkem amorfního stavu.
Navíc funkční skupina stabilizačního prostředku amorfního stavu, která provádí interakční působení s omezeně vodorozpustnou léčivou látkou a výběr závisí na této omezeně rozpustné léčivé látce, která se má použít. Například je výhodné vybrat neutrální látku nebo kyselou látku, zejména kyselou látku v případě
a) zásadité omezeně vodorozpustné léčivé látky, a neutrální látku nebo zásaditou látku, zejména zásaditou látku v příp.
b) kyselé omezeně vodorozpustné léčivé látky.
Příklady stabilizačních prostředků amorfního stavu (3) použitých v tomto vynálezu zahrnují deriváty celulózy (jako je hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS), methylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, ftalacetát celulózy nebo podobně), polyvinylpyrrolidon, zesítění polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinilacetát, kopolymer vinylalkohol/vinylacetát, kopolymer ethylen/vinylacetát, polyethylenoxidové deriváty (jako je polyethylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylencetylether, polyoxyethylenalkylether, polyoxyethylenoktylfenylether, polyoxyethylenoleylamin, polyoxyethylenoleyether, polyoxyethylenoleylether-fosforečnan sodný, polyoxyethylen-hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylenstearylether, polyoxyethylenstearylether-fosforečná kyselina, polyoxyethylencetylether, polyoxyethylencetylether-fosforečnan sodný, polyexyethylensorbitol-včelí vosk, polyoxyethylen-nonylfenylether, polyoxyethylen-ricinový olej, polyexyethylenbehenylether, polyoxyethylen-polyoxypropylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylencetylether, polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylen-lanolin, polysorbát 40, polysorbát 60, polysorbát 65, polysorbát 80 nebo podobně), polystyrensulfonát sodný, rozpustný škrob, pullulan, dextran, arabská guma, chondroitin-kyselina sírová nebo její sodná sůl, hyaluronová kyselina, pektin, chitin, chitosan, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, deriváty alginové kyselina (jako je alginová kyselina, její sodná sůl, propyíenglykolester).
Dále jsou to akrylové pryskyřice (jako je homopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo derivátu akrylové kyseliny, například methakrylové kyselina, methylmethakrylát, butylmethakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát, ethyltrimethylchlorid, amoniummethakrylát, akrylová kyselina, ethylakrylát atd. a kopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo derivátu akrylové kyseliny, například aminoalky/methakrylátkopolymer, kopolymer methylmethakrylát/methakrylová kyselina, kopolymer methakrylová kyseliny/ethylakrylát, kopolymer methakrylová kyselina/nbutylakrylát, kopolymer esterakrylové kyseliny/vinilacetát, kopolymer 2-ethylhexylakrylát/vinylpyrrolidon, akrylát škrobu atd.) a polyvinyl acetaldiethylaminoacetát a podobně.
Navíc sloučeniny schopné vytvořit gel jako je oxid křemičitý, hydroxid hlinitý nebo podobně, mohou být také použity jako stabilizační prostředek amorfního stavu podle tohoto vynálezu.
Výhodné příklady stabilizačních prostředků amorfního stavu zahrnují hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), hydroxypropylcelulózu (HPC), acetátsukcinát hydroxy
-5 CZ 296072 B6 propylmethylcelulózy (HPMC-AS), polyvinylpyrrolidonu, polystyrensulfonát sodný, dextran, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, akrylová pryskyřice (jako je homopolymer a/nebo kopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo akrylové kyseliny, například methakrylová kyselina, methylmethakrylát, butylmethakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát, ethyltrimethylchloridamoniummethakrylát, akrylová kyselina, ethylakrylát atd.) a polyvinylacetaldiethylaminoacetát apod.
Výhodněji stabilizační prostředky amorfního stavu zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), acetátsukcinát-hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS), polyvinylpyrrolidon, akrylové pryskyřice (jako je homopolymer a/nebo kopolymer derivátu methakrylové kyseliny a/nebo akrylové kyseliny například methakrylové kyselina, methylmethakrylát, butylmethakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát, ethyltrimethychloridamoniumethakrylát, akrylová kyselina, ethylakrylát atd.) a polyvinylacetaldiethylaminoacetát a podobně.
Druh a poměr směšování omezeně vodorozpustné léčivé látky (1), vyvolávací prostředku amorfního stavu (2) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3) v tomto vynálezu použitých, mohou být vhodně vybrány v závislosti na omezeně vodorozpustné léčivé látce, které se má použít.
Hmotnostní poměr (1) : (2) : (3) je obecně 1 : (0,1-10): (0,1-10), výhodně je poměr látek (1): (2) : (3) 1 : (0,1-3) : (0,3-8), a nejvýhodněji je poměr látek (1): (2) : (3) 1 : (0,3-2) : (0,5-5).
Tuhá disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky podle tohoto vynálezu může být získána granulací (míšením) esenciálních složek, omezeně vodorozpustné léčivé látky (1), vyvolávacího prostředku amorfního stavu (2), a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3), pomocí mokrého nebo suchého postupu současně nebo po míšení, tepelném zpracování směsi při teplotě, která není menší než teplota, při které začne vyvolávání amorfního stavu a při které se omezeně vodorozpustná léčivá látka neznehodnocuje rozkladem, nebo podrobením směsi mechanického zpracování za stejných energetických podmínek jako je tepelné zpracování.
Při této příležitosti se směs výhodně zahřívá při teplotě ne vyšší než je teplota tání omezeně vodorozpustné léčivé látky. Tato teplota je co nejtěsněji u teploty počátku vyvolávání amorfního stavu, jak je to jen možné. Když je zahřívací teplota nižší, například o 5 až 10 °C nižší, než je počáteční teplota vyvolání amorfního stavu, konverze do amorfního stavu neproběhne uspokojivě.
Počáteční teplota vyvolání amorfního stavu znamená počáteční teplotu endotermní reakce (vrcholovou růstovou teplotu), která se zjistí, když se 10 mg vzorku směsi (1:1) omeze vodorozpustné léčivé látky a vyvolávacího prostředku amorfního stavu měří při teplotě rostoucí rychlostí 10 °C/min. při použití diferenciálního skenovacího kalorimetru (DSC).
Granulace (míšení) nevyžaduje žádný speciální prostředek a provádí se za použití univerzálního mísiče, granulačního zařízení s fluidní vrstvou, tříštivého mlýna, mokrého granulačního zařízení, válcovitého zhutňovacího granulačního zařízení nebo podobně.
Tepelné zpracování se může provádět společně s granulací. Alternativně se tepelně zpracování může provádět po granulací obvyklým zahřívacím způsobem jako je zahřívání ohřívačem, parou, infračervenými paprsky, extremními infračervenými paprsky nebo podobně za použití například horkovzdušné sušárny, sušárny s fluidní vrstvou, gyrosušámy, práškové sušárny nebo podobně.
Konverze do amorfního stavu se může provádět také mechanochemickým zpracováním nejen teplem při tepelném zpracování, ale také mechanickou energií lisováním, střihem, třením nebo podobně jako energie, která má být přidána. Například konverze do amorfního stavu se také může provádět bez zahřívání výše zmíněných esenciálních složek, pouze mechanochemickým zpracováním jako je práškování v kulovém mlýnu, zpracování v planetárním mlýnu, zpracování tlakovým lisem, zpracováním střižným válcem, zpracování hnětačem nebo podobně. Tento způsob působí, že je snadné kontrolovat tvorbu tepelně rozložené látky.
-6cz. zyou /2 B6
Navíc je možné aplikovat oscilační energii, jako je ultrazvukové vlnění, nebo elektromagnetickou energii, jako je elektrické pole, magnetismus nebo podobně jako energii k fluktuaci krystalové mřížky omezeně vodorozpustné léčivé látky vtrojsložkové směsi.
Buď tepelné zpracování, nebo zpracování mechanickou energií za stejných energetických podmínek jako při tepelném zpracování, se může provádět při vyvolávací teplotě amorfního stavu.
Doba zpracování vyžadovaná pro konverzi do amorfního stavu je v rozmezí obecně od 20 do 120 minut, výhon 30 až 90 minut v případě tepelného zpracování a obecně od 1 do 20 minut, výhodně 3 až 10 minut v případě zpracování mechanickou energií, z hlediska kontroly kvality, homogenity a energetických úspor.
Tepelné zpracování se může provádět pomocí vysokofrekvenčního ohřevu stejně jako výše popsané ohřívací postupy.
Vysokofrekvenční ohřev podle tohoto vynálezu může být prováděn jakýkoli vysokofrekvenčním dielektrickým ohřevem, radiofrekvenčním induktivním ohřevem, plasmovým ohřevem a podobně, přičemž dielektrický ohřev vysokofrekvenční je zvlášť preferován.
Frekvenční zóna může být vybrána v závislosti na látce, která se má ohřívat. Mikrovlnný ohřev, využívající mikrovlnnou zónu je zvlášť výhodný. Čtyři frekvence, které jsou roztříděný jako ISN (průmyslová, vědecká a lékařská) frekvence podle Radiotelegrafického zákona, totiž 915, 2450, 5800 a 22125 MHz mohou být použity jako frekvence při mikrovlnném ohřevu. Obvykle se může používat frekvence 915 nebo 2450 MHz.
Mikrovlnný ohřev se může provádět pomocí pecního systému (elektronický pecní systém nebo konvejorový systém), nebo vlnovodového systému v závislosti na tvaru látky, která se má ohřívat.
V případě vysokofrekvenčního ohřevu není vyvolávací prostředek amorfního stavu esenciální složkou. Druh a míra směšování ostatních svou složek, omezeně vodorozpustné léčivé látky (1) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3) jsou obecně (1) : (3) = 1 : (0,1-10), výhodně (1): (3) je 1 : (0,3-8), výhodněji (1) : (3) je 1 : (0,5-5), ačkoli jsou vhodně vybrány v závislosti na omezeně vodorozpustné léčivé látce, která se má použít.
V tomto případě tuhá disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky může být získána granulací (míšením) omezeně vodorozpustné léčivé látky (1) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3) mokrým nebo suchým způsobem, a současně nebo po provedení vysokofrekvenčního ohřevu.
Doba zpracování vyžadovaná pro konverzi do amorfního stavu je v rozmezí od 3 do 40 minut, výhodně 5 až 30 minut, v případě dávkového zpracování, z hlediska kontroly kvality, homogenity a podobně, ačkoli to kolísá v závislosti na vysokofrekvenční energii. Zpracování vyžadované při kontinuálním zpracování za využití dopravního systému může být vypočteno z potřeby energie pro převedení do amorfního stavu při dávkovém zpracování. V případě vysokofrekvenčního ohřevu může být získána vysokohomogenní tuhá disperze za krátkou dobu ve srovnání s obvyklým tepelným zpracováním.
Granulace (míšení) se provádí za použití univerzálního mísiče, granulačního zařízení s fluidní vrstvou, tříštivého mlýna, mokrého granulačního zařízení, válcového stlačovacího granulačního zařízení nebo podobně bez nutnosti speciálního měření.
Granulace se může provádět současně s obvyklým tepelným zpracováním nebo výše popsaným mechanochemickým zpracováním jako je rozmělňování v kulovém mlýnu, zpracování v planetár
-7CZ 296072 B6 ním mlýnu, zpracování tlakovým lisem, zpracování střižným válcem s proudovým obalovačem, zpracování hnětačem nebo podobně.
Alternativně po granulaci může být provedeno obvyklé tepelné zpracování za použití horko5 vzdušné sušárny, sušárny se fluidní vrstvou, gyrosušámy, práškové sušárny apod., nebo může být provedeno výše pospané mechanochemické zpracování.
Dále je možné provádět tepelné zpracování, vysokofrekvenční ohřev a mechanochemickézpracování v kombinaci.
Pro konverzi omezeně vodorozpustné léčivé látky do amorfního stavu podle předloženého vynálezu je možný obsah vody, povrchově aktivní látky, antioxidantu, konzervačního prostředku a stabilizátoru a podobných látek jiných než jsou uvedené tři komponenty, omezeně vodorozpustná léčivá látka (1), vyvolávací prostředek amorfního stavu (2) a stabilizační prostředek amorfního 15 stavu (3), k provedení konverze do amorfního stavu.
Dále s ohledem na vyvolávací prostředek amorfního stavu (2) a stabilizační prostředek amorfního stavu (3) je možné začlenit jednu složku nebo dvě nebo více složek k umožnění konverze do amorfního stavu.
Při způsobu výroby tuhé disperze získané způsobem konverze do amorfního stavu a pro orální podávání obsahující tuhou disperzi v tomto vynálezu, je možné přidat farmaceutický excipient (například krystalickou celulózu a laktózu), desintegrant, lubrikant a/nebo barvivo, což je obecně známo v oblasti přípravků, jak je požadováno.
Příklady provedení vynálezu
Nej lepší způsob provádění vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro demonstraci potřeby tří esenciálních složek, omezeně vodorozpustné léčivé látky (1), vyvolávacího prostředku amorfního stavu (2) a stabilizačního prostředku amorfního stavu (3), tepelného nebo mechanochemického zpracování a nutnosti vysokofrekvenčního ohřevu omezeně vodorozpustné látky (1) a stabilizačního prostředku amorfního 35 stavu (3) v tomto vynálezu.
Testovací postup 1 mg vzorku se měří diferenciálním skanovacím kalorimetrem (DSC) při teplotě o stoupání 40 10 °C/min. Teplota na vrcholu endotermického píku se považuje ze teplotu tání. Směs omezeně vodorozpustné léčivé látky a vyvolávacího prostředku amorfního stavu (1 : 1) se používá jako vzorek a endotermní reakční iniciační teplota (teplota vzrůstu píku, která se zjistí, když se měří pomocí diferenciálního skanovacího kalorimetru (DSC), se považuje za indukční iniciační teplota amorfního stavu.
Testovací způsob 2
Krystalinita se určuje měřením pomocí práškové rentgenové difraktometrie. Vzorek třísložkové směsi obsahující omezeně vodorozpustnou léčivou látku, vyvolávací prostředek amorfního stavu 50 a stabilizační prostředek amorfního stavu se podrobí práškové rentgenové difraktometrii k zjištění difrakční intenzity (SO) při difrakčním úhlu 2 theta, odvozeného z krystalů omezeně vodorozpustné léčivé látky. Podobně se měří difrakční intenzita (Sl) pro omezeně vodorozpustnou léčivou látku ve vzorku, který byl podroben tepelnému zpracování nebo podobně při vynesení S0 jako osy souřadné a Sl jako osy pořadnic na odpovídající krystalový pík. Stonásobný sklon apro55 ximovaný regresní čarou procházející počátkem se bere jako krystalinita (%). Například, když se
-8cz. zyou/z B6 krystalinita nemění, totiž udržuje se 100%, úhel elevace regresní čáry je 45 °a sklon je 1. Když je krystalinita 10%, sklon je 0,1.
Příklad 1 g vody bylo přidáno do směsi 10 g nifedipínu, 10 g jantarové kyseliny a 20 g HPMC-AS. Výsledná směs byla podrobena granulaci za mokra a zahřívána při 160 °C po dobu 1 hodiny, čímž se získala tuhá disperze. Takto získaná tuhá disperze nevykázala pík odvozený u krystalů nifedipínu. Ty byly rozmělněny konvenčním způsobem. Teplota tání nifedipínu byla 175 °C, teplota tání kyseliny jantarové byla 190 °C a směsi nifedipínu a kyseliny jantarové byla 167 °C. Indukční iniciační teplota amorfního stavu byla 158 °C.
Příklad 2
Směs 150 g nikardipinhydrochloridu, 100 g močoviny a 150 g hydroxypropylmethylcelulózy (HMPC) byla tepelně zpracována v horkovzdušné sušárně při atmosférickém tlaku a při teplotě 115 °C po dobu 1 hodiny, čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze nevykazovala pík odvozený z krystalů nikardipinhydrochloridu.
Teploty tání nikardipinhydrochloridu, močoviny a směsi nikardipinhydrochloridu a močoviny byly příslušně 170 °C, 137 °C a 129 °C. Indukční iniciační teplota amorfního stavu byla 115 °C.
Po přidání 100 g krystalické celulózy a 100 G laktózy do 300 g tuhé disperze byla směs podrobena suché granulaci konvenčnímu postupem a tabletována, čímž se získaly tuhé tablety.
Příklad 3
Směs 3 g nikardipinhydrochloridu, 1,5 g močoviny a 5,5 g HPMC byla zpracována ve vysokorychlostním planetárním mlýnu 100 g po dobu 3 minut. Jako výsledek práškové rentgenové difraktometrie nebyl zjištěn žádný pík odvozený z krystalů.
Příklad 4
Místo tepelného zpracování při 160 °C po dobu 1 hodiny v příkladu 1 byla směs tepelně zpracována mikrovlnami po dobu 20 minut (700 W) pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 MHz), čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze byla amorfní bez vykázání píku odvozeného z kiystalů nifedipínu.
Příklad 5
Do 20 g vody bylo přidáno 20 g nikardipinhydrochloridu, 40 g acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS), načež následovala granulace za mokra. Výsledný produkt byl zahříván mikrovlnami (700 W) po dobu 15 minut pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 MHz), čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze nevykazovala pík odvozený z krystalů nikardipinhydrochloridu.
Po přidání 50 g krystalické celulózy a 50 g laktózy do 50 g tuhé disperze, byla směs podrobena granulaci za sucha konvenčním postupem a tabletována, čímž se získaly tuhé tablety.
-9CZ 296072 B6
Příklad 6 g vody bylo přidáno do 3 g tolbutamidu a 6 g acetátsukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC-AS) a mícháno v třecí misce. Výsledná směs byla tepelně zpracována mikrovlnami po 5 dobu 20 minut (500 W), pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 kHz), čímž se získala tuhá disperze. Takto získaná tuhá disperze nevykazovala pík přiřazený krystalům tolbutamidu.
Příklad 7 g theofillinu, 2 g jantarové kyseliny a 15 g polyvinylpyrrolidonu bylo podrobeno granulací za sucha a tepelnému zpracování mikrovlnami po dobu 20 minut (500 W) pomocí mikrovlnné sušárny (frekvence 2450 kHz), čímž se získala tuhá disperze. Výsledná tuhá disperze nevykazovala pík přiřazený krystalům theofillinu.
Srovnávací příklad 1
Postup v příkladu 1 byl opakován s výjimkou toho, co z následujícího bylo v příkladu 1 změněno.
1-A: jen s vyloučením jantarové kyseliny (vyvolávacího prostředku amorfního stavu),
1— B: jen s vyloučením HPMC-AS (stabilizačního prostředku amorfního stavu),
1—C: tepelné zpracování při 140 °C [což je níže než indukční iniciační teplota amorfního stavu (158 °C)J.
V žádném případě vzorek nebyl úplně převeden do amorfního stavu a nebyla získána úplná tuhá disperze.
Krystalinita nifedipinu
Příklad 1: žádný pík odvozený z krystalů nemohl být zjištěn.
Srovnávací příklad 1-A: 50%.
Srovnávací příklad 1-B: práškovou rentgenovou difraktometrií byl zjištěn pík rozdílná od píku nifedipinu.
Srovnávací příklad 1-C: 100%.
Srovnávací příklad 2
Byl opakován postup z příkladu 2 s výjimkou toho, co z následujícího bylo v příkladu 2 změněno.
2- A: jen s výjimkou močoviny (vyvolávacího prostředku amorfního stavu),
2-B: jen s výjimkou HPMC (stabilizačního prostředku amorfního stavu),
2-C: tepelné zpracování při 100 °C, (což je níže než indukční iniciační teplota amorfního stavu 115 °C).
-10V.L· uo
V každém případě vzorek nebyl úplně převeden do amorfního stavu a nebyla zjištěna kompletní tuhá disperze.
Krystalinita nikardipinhydrochloridu
Příklad 2: nebyl zjištěn žádný pík odvozený z krystalů.
Srovnávací příklad 2-A: 85%.
Srovnávací příklad 2-B: byla zjištěna prášková rentgenová difraktometrie rozdílná od nikardipinhydrochloridu.
Srovnávací příklad C: 95%.
Srovnávací příklad 3
Stejný postup jako v příkladu 3 byl proveden s výjimkou vyloučení močoviny (indukčního prostředku amorfního stavu). Jako výsledek práškové rentgenové difraktometrie byla zjištěna krystalinita 80%.
Srovnávací příklad 4
Byl prováděn stejný postup jako v příkladu 2 kromě tepelného zpracování při 115 °C po dobu 1 hodiny pomocí horkovzdušné sušárny v případě tepelného zpracování mikrovlnami z příkladu 5.
Krystalinita nikardipinhydrochloridu byla 70% a produkt nebyl kompletní tuhou disperzí.
Průmyslová využitelnost
Protože předložený vynález je vytvořen jek je výše popsáno, může být vyrobena omezeně vodorozpustná léčivá látka ve formě amorfní tuhé disperze. Tím se očekává vzrůst biologické dostupnosti omezeně vodorozpustné léčivé látky zlepšením její rozpustnosti a absorptivity.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, v němž se omezeně vodorozpustná léčivá látka, činidlo vyvolávající amorfní stav a činidlo stabilizující amorfní stav podrobí tepelnému zpracování při teplotě nepřevyšující teplotu tání omezeně vodorozpustné léčivé látky po dobu 20 až 120 minut, přičemž, když se tepelné zpracování provádí mikrofonovým ohřevem, tak se používá frekvence 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut; bez mechanochemického zpracování, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tepelné zpracování se provádí vysokofrekvenčním ohřevem.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlem vyvolávajícím amorfní stav je aminokyselina nebo její sůl, aspartam, erythorbová kyselina nebo její sůl, askorbová kyselina nebo její sůl, ester stearové kyseliny, aminoethylsulfonová kyselina, inositol, ethylmočovina, citrónová kyselina nebo její sůl, glycyrrhizinová kyselina nebo její sůl, glukonová kyselina nebo její sůl, kreatinin, salicylová kyselina nebo její sůl, vinná kyselina nebo její sůl, jantarová kyselina nebo její sůl, octan vápenatý, sodná sůl sacharinu, hydroxid hlinitý, kyselina sorbová nebo její sůl, dehydrooctová kyselina nebo její sůl, thiomalát sodný, amid kyseliny nikotinové, močovina, fumarová kyselina nebo její sůl, makrogoly, maltóza, maltol, maleinová kyselina, mannitol, meglumin, desoxycholát sodný nebo fosfatidylcholin.
  4. 4. Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, v němž se směs omezeně vodorozpustné léčivé látky a činidla stabilizujícího amorfní stav podrobí mikrofonovému ohřevu při frekvenci 915, 2450, 5800 nebo 22125 MHz po dobu 3 až 40 minut, čímž se léčivá látka převede do amorfního stavu.
  5. 5. Způsob výroby tuhé disperze omezeně vodorozpustné léčivé látky podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že činidlem stabilizujícím amorfní stav je derivát celulózy, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinilcetát, vinylalkohol/vinylacetátový, kopolymer ethylen/vinylacetátový kopolymer, derivát polyethylenoxidu, polystyrensulfonát sodný, želatina, rozpustný škrob, pullulan, dextran, arabská guma, chondroitinsírová kyselina nebo její sodná sůl, hyaluronová kyselina, pektin, chitin, chitosan, alfa, beta nebo gama-cyklodextrin, derivát alginové kyseliny, akrylová pryskyřice, polyvinylacetaldiethylaminoacetát, oxid křemičitý nebo hydroxid hlinitý.
  6. 6. Způsob výroby farmaceutického přípravku obsahujícího pevnou disperzi amorfní omezeně vodorozpustné léčivé látky, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků.
CZ0032698A 1995-08-11 1996-08-08 Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku CZ296072B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20593695 1995-08-11
JP31040095 1995-11-29
JP31040195 1995-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ32698A3 CZ32698A3 (cs) 1998-06-17
CZ296072B6 true CZ296072B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=27328563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0032698A CZ296072B6 (cs) 1995-08-11 1996-08-08 Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6462093B1 (cs)
EP (2) EP0852140B1 (cs)
JP (1) JPWO9706781A1 (cs)
KR (1) KR100498813B1 (cs)
CN (1) CN1089232C (cs)
AT (1) ATE255405T1 (cs)
AU (1) AU702088B2 (cs)
CA (1) CA2228907A1 (cs)
CZ (1) CZ296072B6 (cs)
DE (1) DE69630964T2 (cs)
MX (1) MX9800717A (cs)
NO (1) NO320486B1 (cs)
NZ (1) NZ315089A (cs)
TW (1) TW487582B (cs)
WO (1) WO1997006781A1 (cs)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0901786T3 (da) * 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
EP1745774A3 (en) * 1997-08-11 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
JPH11130698A (ja) * 1997-10-31 1999-05-18 Freunt Ind Co Ltd アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法
IE980115A1 (en) * 1998-02-16 2000-02-09 Biovail Internat Ltd Solubilizing delivery systems and method of manufacture
ES2306646T3 (es) * 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
ES2310164T3 (es) * 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
ES2251985T3 (es) 1999-03-24 2006-05-16 R.P. Scherer Technologies, Inc. Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion.
GB9920558D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1175205B1 (en) 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
EP1239835B1 (en) 1999-12-23 2013-03-20 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
DE10013289A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Knoll Ag Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20030086972A1 (en) * 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
CA2418490A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. Drug-containing solid dispersion having improved solubility
KR20020014570A (ko) * 2000-08-18 2002-02-25 김충섭 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법
DE60143704D1 (de) * 2000-09-25 2011-02-03 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer medizinischen festen dispersion
US6482847B2 (en) * 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
JP4057418B2 (ja) * 2000-11-07 2008-03-05 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
WO2002083101A1 (de) * 2001-04-11 2002-10-24 Bayer Aktiengesellschaft Nimodipin-tablette mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu deren herstellung
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
ITMI20012749A1 (it) * 2001-12-21 2003-06-21 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut
AU2003223158B2 (en) * 2002-01-09 2008-01-17 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
WO2003063833A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
MY128945A (en) * 2002-04-16 2007-03-30 Kowa Co Solid dispersion composition
DE10224170A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
ITMI20022748A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Eurand Int Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione.
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
ES2360064T3 (es) * 2003-11-14 2011-05-31 Ajinomoto Co., Inc. Dispersión sólida o preparación de dispersión sólida medicinal de un derivado de fenilalanina.
US8535716B2 (en) * 2004-04-01 2013-09-17 Tsrl, Inc. Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs
TW200605863A (en) * 2004-04-08 2006-02-16 Wyeth Corp Bazedoxifene acetate formulations
US7507823B2 (en) 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
CA2569310A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Maura Murphy Pharmaceutical compositions
JP2006028130A (ja) * 2004-07-21 2006-02-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
US7576216B2 (en) 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
JP4509118B2 (ja) * 2004-10-06 2010-07-21 エルメッド エーザイ株式会社 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法
CN101094659A (zh) * 2004-12-31 2007-12-26 伊休蒂卡有限公司 纳米微粒组合物及其合成方法
KR20070100820A (ko) 2005-01-31 2007-10-11 가부시키가이샤 바이오세렌택 경피 흡수 제제, 경피 흡수 제제 유지 시트 및 경피 흡수제제 유지 용구
EP2286800A1 (en) * 2005-04-11 2011-02-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs
US9205046B2 (en) * 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels
US9205047B2 (en) * 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20100016378A1 (en) * 2005-04-28 2010-01-21 Toshio Suzuki Method of preventing dihydropyridine compound from degradation
WO2006128288A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Thallion Pharmaceuticals Inc. Formulation comprising farnesyl dibenzodiazepinone and a pharmaceutically acceptable surfactant
CN101277682B (zh) * 2005-07-28 2015-07-29 Isp投资有限公司 无定形依发韦仑及其生产
JP4974018B2 (ja) * 2005-08-24 2012-07-11 オリンパステルモバイオマテリアル株式会社 生体材料とその製造方法
KR20080061354A (ko) * 2005-08-29 2008-07-02 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 7-클로로-Ｎ,Ｎ,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체분산체
EP2000152A4 (en) 2006-03-23 2013-01-23 Shionogi & Co SOLID PREPARATION WITH IMPROVED SOLUBILITY
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
US20080152717A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments, Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
WO2008080037A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Isp Investments Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
US20080181961A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
JP5508859B2 (ja) * 2007-01-26 2014-06-04 アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド 噴霧乾燥製品を製造するための調剤処理方法
JP5828616B2 (ja) * 2007-03-30 2015-12-09 味の素株式会社 固体分散体製剤
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8974827B2 (en) 2007-06-04 2015-03-10 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
KR101443826B1 (ko) 2007-06-14 2014-09-23 가부시키가이샤 폴라 파마 의약조성물
EP2030613A1 (en) 2007-08-17 2009-03-04 Abbott GmbH & Co. KG Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics
US20100240711A1 (en) * 2007-09-21 2010-09-23 Shionogi & Co., Ltd. Solid preparation comprising npyy5 receptor antagonist
EP2231169B1 (en) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
WO2009073216A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer
WO2009140105A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Formulations for cathepsin k inhibitors
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
CN102438623A (zh) * 2009-03-19 2012-05-02 盐野义制药株式会社 含有npyy5受体拮抗剂的固体制剂
MX351930B (es) 2009-04-24 2017-11-03 Iceutica Pty Ltd Una formulacion novedosa de indometacina.
CN101618012B (zh) * 2009-07-10 2012-07-04 东华大学 一种难溶性药物固体分散体制备方法
FR2954771B1 (fr) * 2010-04-23 2013-09-13 Mohamed Skiba Nouveau procede de synthese de copolymeres, terpolymeres et tetrapolymeres de cyclodextrines et leurs utilisations
EP2627195B1 (en) * 2010-10-14 2014-08-20 Abbott GmbH & Co. KG Curcuminoid solid dispersion formulation
WO2013058751A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Cellulose derivatives for enhancing bioavailability of flavonoids
JP5909796B2 (ja) * 2012-03-02 2016-04-27 株式会社サンギ 難溶性物質の水溶解性改善方法
CN104661655A (zh) * 2012-07-23 2015-05-27 陶氏环球技术有限责任公司 用于硬质胶囊外壳的膜组合物
KR101986683B1 (ko) * 2012-12-13 2019-06-10 한미약품 주식회사 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
CN103191077B (zh) * 2013-04-18 2014-08-20 广东彼迪药业有限公司 一种格列齐特片及其制备方法
EP2832723B1 (en) * 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
JP2015189677A (ja) * 2014-03-27 2015-11-02 テバ製薬株式会社 ソリフェナシン非晶質体を含有する医薬組成物
US10245238B2 (en) 2014-05-15 2019-04-02 Theravalues Corporation Composition for oral intake
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
JP6691752B2 (ja) * 2014-08-29 2020-05-13 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法
CN107427462B (zh) * 2015-03-12 2023-08-29 杜邦营养美国有限公司 固态分散体
JP6764412B2 (ja) * 2015-09-04 2020-09-30 住友化学株式会社 組成物、組成物の製造方法及び農薬組成物
KR101912224B1 (ko) * 2017-02-20 2018-10-26 충남대학교산학협력단 타다라필 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2019172420A1 (ja) * 2018-03-09 2019-09-12 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
CN111184692B (zh) * 2020-02-14 2021-10-26 南京大渊医美生物技术有限公司 一种白藜芦醇的制剂及其制备方法
CN111803447B (zh) * 2020-06-22 2022-08-09 三明学院 一种制备无定形药物的方法
WO2022090295A1 (en) * 2020-10-28 2022-05-05 Merck Patent Gmbh Method for producing an amorphous solid dispersion and pharmaceutical composition for stabilizing active pharmaceutical ingredients
CN117257964B (zh) * 2023-10-25 2024-04-02 苏州大学 基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2373049A (en) * 1943-02-05 1945-04-03 Du Pont Stabilization of organic substances
JPS5132718A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Yoshinobu Nakai Nanyoseiyakuhin no yoshutsusokudochosetsuho
US4083814A (en) * 1976-12-16 1978-04-11 General Electric Company Polycarbonate compositions plasticized with urea compounds
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
JPS5649314A (en) * 1979-07-05 1981-05-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Lasting pharmaceutical composition having prolonged action and its preparation
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
US4695591A (en) * 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4704285A (en) * 1985-11-18 1987-11-03 The Dow Chemical Company Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers
CH668187A5 (de) * 1986-08-07 1988-12-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system mit systemischer wirkung.
SE8604117D0 (sv) * 1986-09-29 1986-09-29 Kabivitrum Ab Composition
JPS63115815A (ja) 1986-10-31 1988-05-20 Mitsubishi Kasei Corp 肝疾患治療薬組成物
WO1988003023A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Mitsubishi Chemical Industries Limited Drug composition for treating liver diseases and process for its preparation
US5510115A (en) * 1987-11-16 1996-04-23 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method and composition for administration of beneficial agent by controlled dissolution
US4855380A (en) * 1987-12-16 1989-08-08 General Electric Company Cyclopentadiene-containing cyclic polycarbonate oligomer
US5211957A (en) * 1988-03-25 1993-05-18 Ciba-Geigy Corporation Solid rapidly disintegrating dosage form
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
JPH01305616A (ja) * 1988-06-02 1989-12-08 Toshiba Corp 半導体集積回路の出力回路
JP2750130B2 (ja) * 1988-08-31 1998-05-13 日清製粉株式会社 経口投与用組成物
DK0580860T4 (da) 1991-04-16 2005-03-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP2516524B2 (ja) * 1992-04-27 1996-07-24 大洋薬品工業株式会社 持続性製剤
US5662935A (en) * 1992-12-23 1997-09-02 Saitec S.R.L. Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained
DK19393D0 (da) * 1993-02-19 1993-02-19 Danochemo As Fremgangsmaade til fremstilling af et i vand dispergerbart pulverformigt carotenoidpraeparat
NO933375L (no) * 1993-02-24 1994-08-25 Marcus Kjemiske As Thor Vaskemiddelblanding
JPH0717866A (ja) * 1993-06-16 1995-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 医薬組成物
PL313733A1 (en) * 1993-09-23 1996-07-22 Du Pont Water-dispersible granular compositions for use in agriculture, obtained by thermal extrusion and method of obtaining them
CA2186785A1 (en) * 1994-04-01 1995-10-12 Yoichiro Nakai Process for producing sustained-release tablets and enteric tablets
IL139728A (en) * 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs

Also Published As

Publication number Publication date
CZ32698A3 (cs) 1998-06-17
NO980549L (no) 1998-04-02
CN1192677A (zh) 1998-09-09
TW487582B (en) 2002-05-21
EP1356807A2 (en) 2003-10-29
KR19990035836A (ko) 1999-05-25
EP1356807A3 (en) 2004-01-28
DE69630964T2 (de) 2004-10-28
AU6669396A (en) 1997-03-12
AU702088B2 (en) 1999-02-11
CA2228907A1 (en) 1997-02-27
MX9800717A (es) 1998-11-30
EP0852140A4 (cs) 1998-07-29
EP0852140B1 (en) 2003-12-03
EP0852140A1 (en) 1998-07-08
US6462093B1 (en) 2002-10-08
DE69630964D1 (de) 2004-01-15
NZ315089A (en) 1999-06-29
JPWO9706781A1 (cs) 1997-02-27
NO320486B1 (no) 2005-12-12
WO1997006781A1 (fr) 1997-02-27
KR100498813B1 (ko) 2006-02-28
CN1089232C (zh) 2002-08-21
NO980549D0 (no) 1998-02-09
ATE255405T1 (de) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296072B6 (cs) Zpusob výroby tuhé disperze omezene vodorozpustnélécivé látky a zpusob výroby farmaceutického prípravku
CA2292586C (en) Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion
CA2477890C (en) Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
JP6878398B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤固形医薬剤型及びその使用
ES2561940T3 (es) Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma
CA2449519A1 (en) Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
Kumar et al. Pharmaceutical solid dispersion technology: a strategy to improve dissolution of poorly water-soluble drugs
CN104146975A (zh) 一种孟鲁司特钠咀嚼片、制备方法及溶出度的测定方法
JP2018070631A (ja) Ｈｃｖ阻害剤の結晶形
RU2167649C2 (ru) Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества (варианты) и фармацевтическая композиция
WO2002013792A1 (fr) Dispersion solide médicamenteuse à solubilité accrue
TW487574B (en) Process for producing efonidipine hydrochloride preparations
JPH09309834A (ja) 塩酸エホニジピン製剤の製造法
JP2003116966A (ja) 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法
JP4376628B2 (ja) 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の非晶質物質
ITMI20012749A1 (it) Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut
WO2003105905A1 (en) Controlled release composition comprising felodipine and method of preparation thereof
JP3968687B2 (ja) 易吸収性ニルバジピン錠
WO2010082789A2 (en) Anticancer compositions comprising cedrol in nanoparticle form
Joshi et al. Solid Dispersion: A Technology for the Improvement of Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs
Moneghini et al. Microwave applications in pharmaceutical dosage form development
JPH03169814A (ja) ニフェジピン持続性製剤の製造法
JP2884110B2 (ja) （Ｓ）―１０―（１―アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸の製剤化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090808