ES2251985T3 - Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
Una partícula granular que comprende: (a)una solución sólida de un fungicida de azol, amorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o una cera, en la cual dicho agente farmacéuticamente activo es normalmente cristalino y soluble en agua en pequeñas cantidades a presión y temperatura ambiente; (b)un estabilizador que comprende un glicol de polietileno, azúcares, sorbitol, mannitol, polivinil-pirrolidona, o uno o más éteres de celulosa; y (c)un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, o un poliacrilato reticulado.
Description
Partícula granulada para mejorar la solubilidad
acuosa de fármacos, y su procedimiento de preparación.
Esta invención se refiere a los métodos y
formulaciones para mejorar la solubilidad acuosa de los compuestos
farmacéuticos cristalinos de poca solubilidad en agua mediante su
conversión en un estado amorfo que se estabiliza en una formulación
farmacéutica granular. En particular, se refiere a la mejora de la
solubilidad acuosa y biodisponibilidad de los medicamentos
antifúngicos azólicos mediante su conversión en el estado amorfo, la
estabilización de este estado, y la granulación de los mismos para
formar una granulación estabilizada de los mismos. Se refiere
asimismo a unas formulaciones farmacéuticas preparadas por medio de
estos métodos, en formas sólidas de dosificación preparadas a
partir de las mismas, y las soluciones acuosas estabilizadas de las
mismas.
Numerosos compuestos farmacéuticos, cristalinos
tienen muy poca solubilidad en los fluidos acuosos tales como los
que se encuentran el cuerpo humano. Es bien sabido que la
transformación de un compuesto cristalino en su estado amorfo
incrementará sustancialmente la solubilidad acuosa del compuesto,
aumentando por este medio su biodisponibilidad.
Los métodos que han sido utilizados hasta ahora
para mejorar la solubilidad acuosa de los ingredientes activos
solubles en pequeñas cantidades comprenden la complejación de
inclusión del ingrediente activo con ciclodextrinas amorfas,
químicamente modificadas. Aunque el ingrediente activo no se
convierta desde el estado cristalino en el estado amorfo, el
complejo activo del ingrediente/ciclodextrina mejora la solubilidad
de los ingredientes solubles en pequeñas cantidades.
En algunos casos es posible fundir el agente
activo cristalino, manteniéndolo en el estado licuado durante un
tiempo limitado y luego dejándolo enfriar hasta un sólido amorfo.
Este método se limita a los ingredientes activos particulares que
pueden producir sólidos amorfos estables y que no están degradados
por la etapa de calentamiento.
La publicación de la patente europea 0852140 A1
revela un método para convertir una sustancia médica soluble en
pequeñas cantidades en un estado amorfo más soluble en agua, según
el cual se comunica que la mezcla de una sustancia médica soluble
en agua en pequeñas cantidades, un agente inductor del estado amorfo
y un agente estabilizador del estado amorfo, tal como una
hidroxi-propil-metil-celulosa,
se calienta a una temperatura a la cual la sustancia médica se
vuelve amorfa.
Una solución de cloruro de metileno de un agente
antifúngico que se seca por disolución inducida mediante cualquiera
de varios métodos, por ejemplo, secado por aspersión, inicialmente a
baja velocidad y luego a velocidad más alta, produce un polvo
amorfo del ingrediente activo. Este polvo luego puede ser compactado
y granulado en seco con excipientes para utilizarse en tableteas o
cápsulas de gelatina dura.
En otro procedimiento para producir agentes
antifúngicos amorfos, se disuelven el agente y la
hidroxi-propil-metil-celulosa
en una solución de alcanol/cloruro de metileno. Esta solución luego
se pulveriza sobre unas esferas tales como esferas de azúcar en un
lecho fluidificado. Se aplica luego una capa impermeable a las
esferas recubiertas que pueden utilizarse luego para rellenar las
cápsulas de gelatina dura.
En otro procedimiento para formar una dispersión
sólida amorfa, un agente activo soluble en pequeñas cantidades ha
sido combinado con polivinil-pirrolidona cuando
ambos componentes están fundidos y se dejan enfriar. Este método
según los informes recibidos, produce una disolución más rápida del
agente activo en agua.
Otro método para estabilizar el itraconazol en su
estado amorfo es mediante extrusión por fusión de una mezcla de
itraconazol y un polímero soluble en agua, tal como se establece en
la Solicitud Internacional PCT\EP97\02507.
Parece que los métodos anteriores tienen
distintos grados de éxito en la mejora de la solubilidad de un
agente activo soluble en pequeñas cantidades. Sin embargo, la
mejora significativa en la biodisponibilidad requiere también que
la solución resultante del ingrediente activo sea estable. Sin esta
estabilización, pueden tener lugar la cristalización y
precipitación del agente activo disuelto, lo que reduce la
biodisponibilidad del agente activo que no ha sido absorbido
todavía en el flujo sanguíneo del paciente.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona una partícula granulada que comprende:
- (a)
- una solución sólida de un fungicida de azol, amorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o una cera, en la cual dicho agente farmacéuticamente activo es normalmente cristalino y soluble en agua en pequeñas cantidades a presión y temperatura ambiente;
- (b)
- un estabilizador que comprende un glicol de polietileno, azúcares, sorbitol, mannitol, polivinil-pirrolidona, o uno o más éteres de celulosa; y
- (c)
- un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, o un poliacrilato reticulado.
El monoglicérido es preferentemente
gliceril-monoestearato. El fungicida de azol es
preferentemente itraconazol.
Las partículas granulares comprenden una solución
sólida de un fungicida de azol que es normalmente cristalino y
soluble en agua en pequeñas cantidades a temperatura y presión
ambiente, disuelta en una solución licuada del vehículo
farmacéuticamente aceptable en el cual el azol es soluble a
temperatura elevada; un agente estabilizador que estabiliza el
agente activo en su estado amorfo; un desintegrante; y
El fungicida de azol disuelto se estabiliza
sustancialmente en un estado amorfo como solución sólida en dichas
partículas granulares.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de la invención en el cual dicho fungicida
de azol amorfo es una solución sólida estabilizada de itraconazol, y
en la cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso
que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
- (iii)
- añadir una cantidad estabilizadora de dicho estabilizador a la solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (iv)
- granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con un desintegrante enfriado y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de aproximadamente 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo a otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición de la invención en la cual dicho
fungicida de azol amorfo es una solución sólida estabilizada de
itraconazol amorfo, y en la cual dicha partícula granular se
fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
- (iii)
- granular la solución licuada de itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (iv)
- enfriar rápidamente la granulación resultante.
De acuerdo todavía con otro aspecto de la
presente invención se proporciona una composición que comprende una
partícula granular en la cual dicho itraconazol está presente en una
cantidad de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 35% en peso
seco de dicha partícula granular, dicho
gliceril-monoestearato está presente en una
cantidad del 5% a aproximadamente el 15% en peso seco de dicha
partícula granular, dicha croscarmelosa sódica está presente en una
cantidad de aproximadamente el 10% al 15% en peso seco de dicha
partícula granular y dicha
hidroxi-propil-metil-celulosa
está presente en una cantidad del 45% a aproximadamente el 55% en
peso seco de dicha partícula granular.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona una composición que comprende:
- (a)
- una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y gliceril-monoestearato, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
- (b)
- un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
- (c)
- un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en la cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el monoestearato de glicerol hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el monoestearato de glicerol licuado;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; luego
- (iii)
- añadir una cantidad estabilizadora de dicha hidroxi-propil-metil-celulosa a dicha solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; y
- (iv)
- granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con una croscarmelosa enfriada, sodio y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho monoestearato de glicerol.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un método para preparar una partícula granular de la
invención que comprende los pasos
de:
de:
- (a)
- una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y un monoestearato de glicerol, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
- (b)
- un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
- (c)
- un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en el cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el gliceril-monoestearato hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el monoestearato de glicerol licuado;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el monoestearato de glicerol; luego
- (iii)
- granular la solución licuada de itraconazol en el monoestearato de glicerol procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante, a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el gliceril-monoestearato; y
- (iv)
- enfriar la granulación resultante.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un método para preparar una partícula granular de la
invención que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura por encima de la temperatura a la cual dicho vehículo farmacéuticamente aceptable se funde y hasta una temperatura a la cual dicho fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente acepta- ble;
- (ii)
- disolver dicho fungicida de azol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho fungicida de azol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (iii)
- granular la solución licuada procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante, a o por encima de una temperatura a la cual el fungicida de azol se disuelve en el vehículo; y
- (iv)
- enfriar rápidamente la granulación resultante.
Así se proporciona una formulación granular
completa, lista para usar en la cual el estado amorfo del fungicida
de azol se estabiliza durante un período de tiempo prolongado como
solución sólida del agente activo amorfo en la matriz del vehículo
farmacéuticamente aceptable, incrementando por este medio la
solubilidad y biodisponibilidad del fungicida de azol cuando se
ingiere y pasa dentro de los medios acuosos tal como los que se
encuentran en el estómago y proporcionando una vida útil de
almacenaje ampliada para la granulación y los productos fabricados
a partir de la misma.
Es básica para la solubilización de un agente
activo normalmente cristalino la necesidad de convertirlo en su
estado amorfo como solución sólida, y luego estabilizar el estado
amorfo, impidiendo de esta forma la reversión al estado cristalino.
Las formulaciones de esta invención cumplen con esta estabilización
del estado amorfo de un agente activo y la mantienen durante largos
períodos de tiempo, proporcionando por este medio una vida útil de
almacenaje prolongada al agente activo durante la cual tiene una
solubilidad y biodisponibilidad mejoradas. Otra ventaja inesperada
de estas formulaciones es la estabilización de las soluciones que se
preparan a partir de formulaciones granulares del agente activo
solubilizado.
Estas soluciones son o pueden ser esencialmente
supersaturadas con respecto a la solubilidad intrínseca del
ingrediente activo, pero la estabilización de acuerdo con la
presente invención impide sustancialmente que tenga lugar la
recristalización.
Según el ingrediente activo y las cantidades de
los distintos componentes, la granulación de esta invención puede
incluir asimismo un ligante, un relleno u otros excipientes
convencionales.
Tal como se utiliza en esta solicitud, la
expresión "solución sólida" significa que el agente activo ha
sido sometido a un tratamiento en el cual se disuelve al agente
activo en una solución licuada del vehículo farmacéuticamente
aceptable y, mediante un procesamiento adicional, se solidifica.
Los vehículos adecuados farmacéuticamente
aceptables para el agente farmacéuticamente activo son vehículos
farmacéuticamente aceptables que son normalmente sólidos a
temperatura ambiente, pero que se funden sin degradación a
temperaturas por debajo de la temperatura normal de fusión o de
degradación del agente farmacéuticamente activo. Además, las
características del vehículo deben ser de modo tal que sea capaz de
disolver el agente activo a una temperatura por encima de su propio
punto de fusión pero por debajo del punto de fusión del agente
activo. De forma más específica, los vehículos de esta invención
tendrían que tener un punto de fusión por encima de aproximadamente
60ºC y deberían ser estables a una temperatura hasta la cual el
ingrediente activo se vuelve soluble en el vehículo. Según el
ingrediente activo el vehículo debería ser activo al menos hasta
los 140ºC, y con más preferencia hasta una temperatura de 250ºC o
incluso ligeramente más alta. Además, no debe ser volátil o
evaporarse o degradarse cuando se calienta a estas temperaturas. La
elección precisa del vehículo dependerá en parte del agente activo
y en particular de su perfil de solubilidad.
El vehículo preferido es el
gliceril-monoestearato, sin embargo varios otros
monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de cadena larga, así
como las ceras, incluidas la cera de abejas y la cera
microcristalina, y las mezclas de las mismas pueden ser también
unos vehículos adecuados para el propósito de esta invención. La
cantidad total de vehículo que puede ser utilizado oscila
preferentemente entre el 3% aproximadamente y el 55%
aproximadamente en peso seco de la formulación granular. En una
realización preferida en la cual el
gliceril-monoestearato es el vehículo, su
concentración tendría que ser de aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 50% en peso seco de la formulación, con más
preferencia aproximadamente del 5% a aproximadamente el 35%.
Además de actuar como vehículo para la disolución
del agente activo, es probable que los vehículos utilizados en esta
invención puedan desempeñar también una segunda función provechosa
en la formulación granular, a saber estabilizar o ayudar en la
estabilización del ingrediente activo en su estado amorfo y así
impedir que vuelva a su estado cristalino normal durante y después
de la granulación.
Los estabilizadores convencionalmente empleados
para estabilizar el agente activo en su estado amorfo e impedir la
reversión a su estado cristalino normal se utilizan también en la
invención. Estos materiales sirven también de formadores de poros y
son necesarios en estas formulaciones granulares para fomentar la
entrada de agua dentro del cuerpo de los gránulos que contienen el
agente activo amorfo estabilizado. Al proporcionar un paso para que
el agua penetre en los gránulos, se provoca la disolución del agente
activo amorfo. Los estabilizadores adecuados incluyen los glicoles
de polietileno, otros polioles, azúcares, sorbitol, mannitol,
polivinil-pirrolidona, y los éteres de celulosa
como, por ejemplo, la metil-celulosa,
hidroxi-propil-metil-celulosa,
hidroxi-propil-celulosa, y las
mezclas de las mismas. Un estabilizador preferido que sirve también
de formador de poros para los gránulos del agente activo es la
hidroxi-propil-metil-celulosa.
El estabilizador está presente adecuadamente en las formulaciones
granulares de esta invención en el rango aproximadamente del 1% a
aproximadamente el 60% en peso de granulación seca, preferentemente
aproximadamente del 1% a aproximadamente el 50%.
Se puede emplear también la glicerina en la
presente formulación y cuando está presente se piensa que ayuda
como formador de poros y en algunos casos como ayuda para la
disolución del ingrediente activo, pero se cree que no evidencia
ninguna ventaja sustancial en la estabilización del agente activo en
su forma amorfa. Cuando se utiliza puede ser empleada adecuadamente
en aproximadamente un 15% hasta aproximadamente un 30% en peso de
las partículas granulares secas de esta invención.
Los desintegrantes apropiados que vayan a
utilizarse en estas formulaciones se denominan
súper-desintegrantes. Se incluyen en esta categoría
la croscarmelosa sódica
(carboxi-metil-celulosa reticulada),
almidón glicolato sódico, crospovidona
(polivinil-pirrolidona reticulada), y los
poliacrilatos reticulados. Un desintegrante preferido es la
croscarmelosa sódica que puede estar presente en la formulación
desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 25% en peso
seco de la formulación, preferentemente desde aproximadamente el 3%
hasta aproximadamente el 25%.
Los ligantes pueden seleccionarse a partir de la
celulosa microcristalina, coágulo de celulosa, almidón, azúcares,
por ejemplo, lactosa o sucrosa, fosfato cálcico, carbonato cálcico,
y caolín. Un ligante preferido es la celulosa microcristalina, como
el Avicel® PH-101. El rango según el cual está
presente el ligante es de aproximadamente el 5% a aproximadamente
el 35% en peso seco de la formulación, preferentemente de
aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20%.
La invención es aplicable a la clase de agentes
antifúngicos denominados azoles, incluidos el cetoconazol,
itraconazol, saperconazol, fluconazol, miconazol, y similares. Todos
los elementos de esta clase de agentes activos tienen muy poca
solubilidad en los medios acuosos y se beneficiarán del método de
conversión en el estado amorfo y estabilización de este estado tal
como se describe aquí. De forma más específica, ha sido aplicado al
itraconazol muy eficazmente. La concentración de itraconazol puede
variar para proporcionar una dosificación particular en una forma
conveniente. Típicamente esta concentración puede oscilar desde
aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 60% en peso de la
formulación granular. En una formulación preferida este rango de
concentración es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el
35%.
Las formulaciones de esta invención que contienen
itraconazol han demostrado tener una gran velocidad de disolución.
En 30 minutos el 36-86% de itraconazol se disolvió
en un jugo gástrico simulado. Por comparación, a los 30 minutos en
las mismas condiciones, se ha disuelto solamente un 1% de
itraconazol cristalino. A los 60 minutos, estos valores se
incrementaron al 45-95% para el itraconazol amorfo,
estabilizado en comparación con solamente un 2% para el material
cristalino. No sólo se incrementó sorprendentemente la solubilidad
del itraconazol, sino también se estabilizó la solución resultante
de modo que el itraconazol no se recristalizara y precipitara de la
solución.
Se ha mencionado el efecto estabilizador de las
nuevas formulaciones descritas aquí sobre las soluciones acuosas
producidas por disolución de las formulaciones. Aunque resulte
posible identificar los componentes de la formulación que tienen
una mayor probabilidad de efectuar la estabilización de estas
soluciones, se cree que la totalidad de la formulación y la
interacción de sus componentes es necesaria para que esta
estabilización tenga lugar hasta el punto que ha sido observado. En
consecuencia, la partícula granular de esta invención comprende
preferentemente del 20% a aproximadamente el 35% de azol,
preferentemente itraconazol, aproximadamente del 5% a
aproximadamente el 35% del vehículo farmacéuticamente activo,
preferentemente gliceril-monoestearato,
aproximadamente del 3% a aproximadamente el 25% de desintegrante,
preferentemente croscarmelosa, y aproximadamente del 1% a
aproximadamente el 50% de estabilizador, preferentemente
hidroxi-propil-metil-celulosa,
todo en peso seco de la partícula granular.
En una realización particularmente preferida, la
partícula granular descrita en general anteriormente contiene
aproximadamente del 15% a aproximadamente el 25% de
hidroxi-propil-metil-celulosa,
con más preferencia aproximadamente el 20%, y aproximadamente del
5% a aproximadamente el 15% de celulosa microcristalina como
ligante, con más preferencia aproximadamente el 10%, tal como se
ilustra en el ejemplo 5. En otra realización particularmente
preferida la partícula granular contiene aproximadamente del 30 al
35% de azol, preferentemente itraconazol, aproximadamente del 5% al
15% de gliceril-monoestearato, aproximadamente del
10% al 15% de croscarmelosa sódica, y del 45% a aproximadamente el
55% de
hidroxi-propil-metil-celulosa,
todo en peso de la partícula granular, tal como se ilustra en los
ejemplos 6 y 7.
En el primer aspecto del método de esta
invención, la preparación de las formulaciones granulares
estabilizadas de esta invención implica los siguientes pasos:
- (a)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura a la cual el vehículo se funde y hasta o ligeramente por encima de una temperatura a la cual el agente activo se disuelve en el vehículo licuado;
- (b)
- disolver el fungicida de azol en el vehículo licuado para formar una solución licuada del azol en dicho vehículo;
- (c)
- añadir una cantidad estabilizadora del estabilizador a la solución licuada;
- (d)
- granular la mezcla licuada procedente de (c) con un desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura por debajo de 30ºC aproximadamente, preferentemente por debajo de 5ºC aproximadamente; formando de esta forma unas partículas granulares que comprenden una solución sólida de azol estabilizado en su forma amorfa más soluble en el vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el segundo aspecto del método de esta
invención, la preparación de estas formulaciones se modifica para
comprender los siguientes pasos:
- (a)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura a la cual el vehículo se funde y hasta o ligeramente por encima de una temperatura a la cual el fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado;
- (b)
- disolver el azol en el vehículo licuado para formar una solución licuada del azol en el vehículo;
- (c)
- granular la solución licuada con una mezcla del estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura o por encima de una temperatura a la cual el azol se disuelve en el estabilizador, para formar un granulado; y
- (d)
- rápidamente enfriar la granulación resultante.
La temperatura a la cual se disuelve al azol
puede ser, en algunos casos, inferior a la temperatura de fusión
del azol. Sin embargo, debe ser suficientemente alta para provocar
que la solución se forme rápida y completamente. En la primera
realización se añade el estabilizador directamente a la solución
licuada del vehículo farmacéuticamente aceptable y el azol y el
producto licuado resultante se granula entonces con una mezcla fría
de un ligante y un desintegrante y opcionalmente otros excipientes,
en unas condiciones que provocarán una enfriamiento rápido del
material licuado a medida que continúa la granulación, minimizando
por este medio la cantidad de azol que pueda volver a su estado
cristalino insoluble normal. Por ejemplo la granuladora puede
funcionar adecuadamente a temperatura ambiente o a cualquier
temperatura por debajo de los 30ºC aproximadamente, pero funciona
preferentemente a una temperatura por debajo de los 5ºC
aproximadamente. En el segundo modo el estabilizador, en lugar de
ser añadido directamente a la solución licuada, se mezcla con el
desintegrante y opcionalmente uno o más ligantes u otros
excipientes, y la solución licuada se granula entonces con aquella
mezcla. Para esta realización la granuladora funciona
preferentemente aproximadamente o a la temperatura a la cual se
disuelve el azol en el vehículo, estabilizando por este medio el
azol en el estado amorfo antes de que tenga la oportunidad de
volver a su estado cristalino normal, enfriando rápidamente entonces
el granulado, adecuadamente mediante la descarga del granulado
caliente a través del nitrógeno líquido.
Los especialistas en el arte valorarán que según
las propiedades específicas del azol y el vehículo farmacéuticamente
aceptable, que aun en condiciones ideales pueden haber pequeñas
cantidades de azol que no se disuelvan en el vehículo y por lo
tanto no se conviertan en el estado amorfo, pero se cree que estas
cantidades son insignificantes con respecto a la gran proporción de
material que entra en la solución sólida que forma la base para esta
invención. Una pequeña parte de la misma puede volver al estado
cristalino insoluble en agua normal del azol, reduciendo por este
medio la cantidad de azol disponible para el tratamiento de la
enfermedad.
Aunque estas cantidades resulten difíciles de
cuantificar mediante la utilización de técnicas analíticas
conocidas, se cree y es deseable que al menos el 85% del azol,
ventajosamente el 90%, o preferentemente al menos del 95% al 99% o
incluso el 100% del ingrediente activo utilizado esté presente en
los gránulos como sólido amorfo en la solución sólida
resultante.
También será evidente para los especialistas en
el arte que si la temperatura de disolución es demasiado alta y/o
se mantiene la temperatura elevada durante un período de tiempo
demasiado largo durante el procesamiento, el agente activo puede
degradarse parcialmente formando productos de degradación en las
partículas granulares.
La selección de cuál de dos modos de operación a
elegir y/o las condiciones precisas en las cuales hacer funcionar
cualquiera de ellos puede depender de varios factores. Ambos modos
han demostrado ser opciones viables y útiles que alcanzan los
objetivos anteriormente mencionados con el itraconazol y el
gliceril-monoestearato. En general, sin embargo, se
prefiere llevar a cabo el paso de disolución a la temperatura o
aproximadamente a la temperatura más baja a la cual el azol se
disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable, y evitar el
calentamiento del vehículo y/o solución del vehículo y azol a una
temperatura por encima de la temperatura a la cual el azol empieza
a experimentar una degradación significativa. Con el itraconazol, la
disolución y el procesamiento de la solución estabilizada se llevan
a cabo preferentemente a una temperatura por debajo del punto de
fusión del itraconazol.
Aunque pueda resultar preferible utilizar una
granuladora de gran esfuerzo cortante para producir la formulación
final, es posible que las granuladoras tales como las granuladoras
por extrusión, granuladoras de lecho fluido, congeladores por
aspersión, y deshidratadores por aspersión puedan utilizarse
igualmente bien, siempre que se disponga del enfriamiento necesario
para establecer firmemente el carácter amorfo del ingrediente
activo.
Si las partículas de la granulación final
resultaran indeseablemente grandes, es conveniente triturarlas y
cribarlas hasta un tamaño más aceptable, más uniforme. En este caso,
la trituración puede ser realizada con enfriamiento eficaz, por
ejemplo, la importancia de enfriamiento que sea necesaria para
impedir la reversión del ingrediente activo al estado cristalino y
al mismo tiempo para proporcionar la fragilidad suficiente para una
trituración eficaz. La utilización de nitrógeno líquido o algún otro
método de enfriamiento es generalmente aceptable.
Los gránulos que son producidos por esta
invención pueden colocarse directamente en cápsulas de gelatina dura
para crear la forma final de dosificación. Se puede añadir si
resultara necesario un lubricante o un asistente de fluencia a
estos gránulos para mejorar la fluidez dentro de las cápsulas.
Además, los materiales granulados por el método del segundo aspecto
de esta invención pueden beneficiarse del granulado que se está
mezclando en seco con un ligante, y, opcionalmente un desintegrante
adicional.
Si, por otro lado, se deseara comprimir los
gránulos en tabletas mediante la utilización de una máquina
prensadora de tabletas, puede resultar necesaria la adición de un
lubricante para impedir los problemas de procesamiento asociados a
esta operación. Se contemplan ambos métodos de suministro como
formando parte de esta invención.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
demostrar los métodos de fabricación y utilización de esta
invención, pero deben ser interpretados solamente como siendo
típicos de la invención, y no como una limitación de la misma. Los
especialistas en el arte entenderán que se pueden utilizar
variaciones obvias y que están incluidas en esta invención. En
estos ejemplos, salvo que se establezca de otro modo de forma
específica, todos los porcentajes son en peso de la formulación
granular, y todas las temperaturas son en grados centígrados.
Además, la velocidad de disolución de cada
formulación ha sido determinada mediante un Aparato 2 USP (de
paletas), con funcionamiento a 100 rpm y que contiene 900 mL de
fluido gástrico simulado sin pepsina. Esta fluido se calentó a
37ºC, y se empleó una muestra de la granulación que contenía 100 mg
de agente activo. Se tomaron las mediciones a los 30 minutos y 60
minutos. Para determinar la cantidad total de agente activo que era
soluble, se incrementó la agitación a 200 rpm después de la lectura
de los 60 minutos, y se tomó la lectura final dos horas más tarde.
Esta determinación final proporciona una medición aproximada de la
eficacia de la estabilización del estado amorfo por la formulación;
el 100% de disolución se equipara a la conversión completa en el
estado amorfo y al 100% de estabilización de este estado.
Se calentó un vaso con pico que contenía 11,88
gramos de glicerina hasta entre 90ºC y 100ºC. Se añadieron a la
glicerina caliente 11,88 gramos de
gliceril-monoestearato (Eastman Chemical Company).
Se agitó esta mezcla hasta que se dispersara completamente el
gliceril-monoestearato, y se subió la temperatura
hasta entre 130º C y 150ºC momento en el cual se añadieron 12,50
gramos de itraconazol a la mezcla licuada. Se continuó la agitación
hasta que se disolviera completamente el itraconazol, produciendo
una solución transparente. A esta solución se añadieron 1,25 gramos
de
hidroxi-propil-metil-celulosa
E4M (Dow Chemical Company) con una agitación continuada.
Simultáneamente, se colocó una mezcla de 12,50 gramos de celulosa
microcristalina (Avicel® PH-101, FMC Corporation) y
12,50 gramos de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) en la
cubeta de una granuladora enfriada en un baño de agua a 25ºC. Se
añadió entonces la mezcla licuada a los sólidos en la cubeta de la
granuladora mezclando hasta que la temperatura de toda la mezcla
alcanzara los 25-30ºC. La prueba de disolución
mostró que el 43% del itraconazol se disolvía en 30 minutos, y a los
60 minutos el itraconazol disuelto aumentó hasta el 51%. En las
mismas condiciones, se determinó que los valores para la disolución
de itraconazol cristalino eran del 1% y 2% respectivamente a los 30
y 60 minutos.
Según el método del Ejemplo 1, se fundieron
conjuntamente 7,5 gramos de glicerina, 7,5 gramos de
gliceril-monoestearato y 15,5 gramos de
itraconazol. Se introdujo el itraconazol en la solución a 144ºC. Se
añadieron a esta mezcla licuada 1,5 gramos de
metil-celulosa A15C. La viscosidad de la dispersión
resultante mostró ser inferior a la viscosidad de la dispersión
comparable en el Ejemplo 1. Se granuló luego esta dispersión con una
mezcla de 15,5 gramos de Avicel® PH-101 y 2,5
gramos de croscarmelosa sódica. La prueba de disolución determinó
que el 43% de itraconazol se había disuelto en 30 minutos. A los 60
minutos este valor había aumentado hasta el 54%.
Según el método del Ejemplo 1, se fundieron
conjuntamente 11,88 gramos de glicerina, 5,94 gramos de
gliceril-monoestearato y 12,5 gramos de
itraconazol. Se añadieron a esta mezcla licuada 1,25 gramos de
hidroxi-propil-metil-celulosa
E4M. La fase licuada se mezcló bien y era muy fluida. Se granuló
luego esta dispersión con una mezcla de 7,37 gramos de Avicel®
PH-101 y 7,37 gramos de croscarmelosa sódica. Esta
granulación estaba compuesta de gránulos relativamente pequeños y
mostró ser particularmente uniforme en su aspecto. La prueba de
disolución determinó que el 51% de itraconazol se había disuelto en
30 minutos. A los 60 minutos este valor había aumentado hasta el
61%.
Según el método del Ejemplo 1, se fundieron
conjuntamente 11,88 gramos de glicerina, 2,97 gramos de
gliceril-monoestearato y 12,5 gramos de
itraconazol. Se introdujo el itraconazol en la solución a 140ºC. Se
añadieron a esta mezcla licuada 1,25 gramos de
hidroxi-propil-metil-celulosa
E4M que espesó la mezcla licuada a un nivel superior y más
rápidamente que lo que se había observado en el Ejemplo 3. Se
granuló luego esta dispersión con una mezcla de 12,5 gramos de
Avicel® PH-101 y 12,5 gramos de croscarmelosa
sódica. La prueba de disolución determinó que el 47% de itraconazol
se había disuelto en 30 minutos. A los 60 minutos este valor había
aumentado hasta el 56%.
Se calentó un vaso con pico de acero inoxidable
que contenía 180 gramos de gliceril-monoestearato
(Eastman Chemical Company) hasta los 100ºC. Cuando se hubo
derretido el gliceril-monoestearato, se incrementó
la temperatura hasta los 145ºC, y luego se añadieron lentamente 180
gramos de itraconazol cristalino mientras se mantenía la
temperatura entre los 145ºC y 155ºC. Se continuó la agitación hasta
que se disolviera completamente el itraconazol, produciendo una
solución transparente. A esta solución se añadieron 120 gramos de
hidroxi-propil-metil-celulosa
E5 (Dow Chemical Company) con una agitación continuada.
Simultáneamente, se colocó una mezcla de 60 gramos de celulosa
microcristalina (Avicel® PH-101, FMC Corporation) y
60 gramos de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) en la
cubeta de una granuladora de gran esfuerzo cortante enfriada hasta
-4,2ºC. Se añadió entonces la mezcla licuada a los sólidos en la
cubeta de la granuladora a una velocidad para mantener la
temperatura de la granulación por debajo de 5ºC. La paleta de la
granuladora funcionaba a 312 rpm con la cuchilla a un ajuste de #1.
Al finalizar la adición de la mezcla licuada, se continuó con la
agitación durante cinco minutos más hasta que la temperatura se
encontrase por debajo de -1ºC. La granulación necesitaba 95 minutos
para terminar. Esta granulación se trituró mientras se estaba
enfriando con nitrógeno líquido a través de una criba gruesa. Se
realizó una segunda operación de molienda, también enfriada con
nitrógeno líquido, mediante la utilización de un molino Fitz,
Modelo M5 equipado de una criba de tela metálica de 60 mesh (250
micras). La granulación acabada era adecuada para su utilización en
el relleno de cápsulas de gelatina dura. Estos gránulos al ser
sometida su disolución a prueba en un jugo gástrico simulado a 37ºC
mostraron proporcionar soluciones que contenían un 86% de
itraconazol disponible a los 30 minutos. Este valor aumentó hasta el
95% a los 60 minutos. Después de tres horas en las condiciones
descritas anteriormente, el 100% de itraconazol se había
disuelto.
En una caldera agitada calentada a
150-165ºC se colocaron 0,25 kg. de
gliceril-monoestearato. Una vez completamente
derretido el gliceril-monoestearato, empezó la lenta
adición de 1,5 kg. de itraconazol. A la finalización de la adición,
la mezcla se calentó y agitó hasta que todo el itraconazol estuviera
totalmente disuelto. Simultáneamente, se colocó una mezcla en seco
de 2,25 kg. de
hidroxi-propil-metil-celulosa
E5 (Dow Chemical Company) y 0,60 kg. de croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) en una
granuladora de gran esfuerzo cortante calentada a 150ºC. Después de
que la mezcla seca haya alcanzado una temperatura de 150ºC y, con la
paleta principal de la granuladora funcionando a 300 rpm y el
husillo transversal operado a toda velocidad, la mezcla licuada de
gliceril-monoestearato e itraconazol fue bombeada
desde la caldera a la granuladora durante un período de tiempo de
un minuto. A los 1,5 minutos de granulación, la mezcla granulada se
descargó en una corriente de nitrógeno líquido, que enfrió y
solidificó rápidamente el granulado. Se trituró el granulado
mediante la utilización de un molino Fitz, Modelo M5, provisto de
una pantalla perforada 1512-0027, y se enfrió con
nitrógeno líquido. El granulado triturado se colocó entonces en un
mezclador de doble envuelta, y se añadieron 0,4 kg. de Avicel
Ph-200 y se mezclaron para preparar la formulación
final que se debía utilizar para rellenar las cápsulas de gelatina
dura. Mediante la utilización de las condiciones de prueba descritas
en el Ejemplo 5, el granulado en polvo proporcionó una disolución
del 87% a los 30 minutos y del 94% después de una hora. Como
comparación, las cápsulas proporcionaron una disolución del 84% a
los 30 minutos y del 98% después de una hora, lo que indica que no
había ninguna diferencia significativa entre las dos pruebas de
disolución.
En una prueba separada, las partículas granulares
de este ejemplo se prepararon, trituraron y mezclaron tal como se
menciona en el Ejemplo 6, salvo que la partícula granular se mezcló
con 0,25 kg. de celulosa microcristalina y 0,15 kg. de talco para
facilitar la mezcla y el manejo de la formulación final. La mezcla
final de partículas granulares y aditivos contenía por lo tanto un
30% de itraconazol, un 5% de gliceril-monoestearato,
un 12% de croscarmelosa sódica, un 45% de HPMC, un 5% de celulosa
microcristalina y un 3% de talco, en peso de la mezcla resultante.
Los resultados de la disolución fueron coherentes con aquellos
obtenidos con el ejemplo seis.
Claims (27)
1. Una partícula granular que comprende:
- (a)
- una solución sólida de un fungicida de azol, amorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o una cera, en la cual dicho agente farmacéuticamente activo es normalmente cristalino y soluble en agua en pequeñas cantidades a presión y temperatura ambiente;
- (b)
- un estabilizador que comprende un glicol de polietileno, azúcares, sorbitol, mannitol, polivinil-pirrolidona, o uno o más éteres de celulosa; y
- (c)
- un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, o un poliacrilato reticulado.
2. Una partícula granular según la
reivindicación 1, caracterizada porque el fungicida de azol
es itraconazol.
3. Una partícula granular según la
reivindicación 2, caracterizada porque el itraconazol está
presente en aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 60% en
peso seco de la partícula granular.
4. Una partícula granular según la
reivindicación 3, caracterizada porque el itraconazol está
presente en aproximadamente un 20% hasta aproximadamente un 35% en
peso seco de la partícula granular.
5. Una partícula granular según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
vehículo farmacéuticamente aceptable comprende
gliceril-monoestearato.
6. Una partícula granular según la
reivindicación 5, caracterizada porque el
gliceril-monoestearato está presente en el rango de
aproximadamente un 3% a aproximadamente un 55% en peso seco de la
partícula granular.
7. Una partícula granular según la
reivindicación 6, caracterizada porque el
gliceril-monoestearato está presente en
aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de
la partícula granular.
8. Una partícula granular según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
estabilizador es
hidroxi-propil-metil-celulosa.
9. Una partícula granular según la
reivindicación 8, caracterizada porque el
hidroxi-propil-metil-celulosa
está presente en aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 60%
en peso seco de la partícula granular.
10. Una partícula granular según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
desintegrante es croscarmelosa y está presente en aproximadamente un
1% hasta aproximadamente un 25% en peso seco de la partícula
granular.
11. Una partícula granular según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque
comprende además un ligante que comprende celulosa microcristalina,
celulosa floculada, almidón, un azúcar, fosfato cálcico, carbonato
cálcico o
caolín.
caolín.
12. Una partícula granular según la
reivindicación 11, caracterizada porque el ligante es
celulosa microcristalina y está presente en aproximadamente un 5%
hasta aproximadamente un 35% en peso seco de la partícula
granular.
13. Una partícula granular según la
reivindicación 1, caracterizada porque dicho fungicida de
azol amorfo es una solución sólida estabilizada de itraconazol
amorfo, y porque dicha partícula granular está fabricada mediante
un proceso que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
- (iv)
- añadir una cantidad estabilizadora de dicho estabilizador a la solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (iv)
- granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con un desintegrante enfriado y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de aproximadamente 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una partícula granular según la
reivindicación 1, caracterizada porque dicho fungicida de
azol amorfo es una solución sólida estabilizada de itraconazol
amorfo, y porque dicha partícula granular está fabricada mediante
un proceso que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
- (iii)
- granular la solución licuada de itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (iv)
- enfriar rápidamente la granulación resultante.
15. Una partícula granular según la
reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque dicho vehículo
farmacéuticamente aceptable comprende
gliceril-monoestearato.
16. Una partícula granular según la
reivindicación 1, que comprende:
- (a)
- una solución sólida de itraconazol amorfo y gliceril-monoestearato, en la cual dicho itraconazol es normalmente cristalino, soluble en agua en pequeñas cantidades, y está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
- (b)
- un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
- (c)
- un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular.
17. Una partícula granular según la
reivindicación 16, que comprende aproximadamente desde un 15% hasta
aproximadamente un 25% de
hidroxi-propil-metil-celulosa
en peso seco de dicha partícula granular y que comprende además
desde aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 15% de celulosa
microcristalina en peso seco de dicha partícula granular.
18. Una partícula granular según la
reivindicación 16, caracterizada porque dicho itraconazol
está presente en una cantidad desde aproximadamente un 30% hasta
aproximadamente un 35% en peso seco de dicha partícula granular,
dicho gliceril-monoestearato está presente en una
cantidad desde un 5% hasta aproximadamente un 15% en peso seco de
dicha partícula granular, dicha croscarmelosa sódica está presente
en una cantidad desde aproximadamente un 10% hasta un 15% en peso
seco de dicha partícula granular y dicha
hidroxi-propil-metil-celulosa
está presente en una cantidad desde un 45% hasta aproximadamente un
55% en peso seco de dicha partícula granular.
19. Una partícula granular según la
reivindicación 1, que comprende:
- (a)
- una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y gliceril-monoestearato, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
- (b)
- un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
- (c)
- un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en la cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el monoestearato de glicerol hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el monoestearato de glicerol licuado;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; luego
- (iii)
- añadir una cantidad estabilizadora de dicha hidroxi-propil-metil-celulosa a dicha solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; y
- (iv)
- granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con una croscarmelosa enfriada, sodio y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho monoestearato de glicerol.
20. Una partícula granular según la
reivindicación 1, que comprende:
- (a)
- una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y un monoestearato de glicerol, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
- (b)
- un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
- (c)
- un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en el cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el gliceril-monoestearato hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el gliceril-monoestearato licuado;
- (ii)
- disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; luego
- (iii)
- granular la solución licuada de itraconazol en el monoestearato de glicerol procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante, a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el gliceril-monoestearato; y
- (iv)
- enfriar la granulación resultante.
21. Un método para preparar una partícula
granular según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que
comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura por encima de la temperatura a la cual dicho vehículo farmacéuticamente aceptable se funde y hasta una temperatura a la cual dicho fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- disolver dicho fungicida de azol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho fungicida de azol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (iii)
- añadir una cantidad estabilizadora de dicho estabilizador a la solución licuada de dicho fungicida de azol y el vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (v)
- granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con un desintegrante enfriado y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de aproximadamente 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de fungicida de azol estabilizado en forma amorfa en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un método según la reivindicación 21,
caracterizado porque la mezcla resultante en el paso (iv)
está granulada a una temperatura por debajo de aproximadamente
5ºC.
23. Un método según la reivindicación 21 ó 22,
caracterizado porque dicho vehículo farmacéuticamente
aceptable es gliceril-monoestearato, dicho
estabilizador es
hidroxi-propil-metil-celulosa,
y dicho desintegrante es croscarmelosa sódica, y en el cual dicho
ligante es celulosa microcristalina.
24. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque el fungicida
de azol es itraconazol.
25. Un método para preparar una partícula
granular según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que
comprende los pasos de:
- (i)
- calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura por encima de la temperatura a la cual dicho vehículo farmacéuticamente aceptable se funde y a una temperatura a la cual dicho fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- disolver dicho fungicida de azol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho fungicida de azol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (iii)
- granular la solución licuada procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a o por encima de una temperatura a la cual el fungicida de azol se disuelve en el vehículo; y
- (iv)
- enfriar rápidamente la granulación resultante.
26. Un método según la reivindicación 25,
caracterizado porque dicho fungicida de azol es itraconazol y
dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es
gliceril-monoestearato.
27. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 26, caracterizado porque dicho
fungicida de azol es itraconazol y está presente en aproximadamente
un 20% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de dicha partícula
granular, dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es
gliceril-monoestearato y está presente en
aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de
dicha partícula granular, dicho desintegrante es croscarmelosa
sódica y está presente en aproximadamente un 3% hasta
aproximadamente un 25% en peso seco de dicha partícula granular, y
dicho estabilizador es
hidroxi-propil-metil-celulosa
y está presente en aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un
50% en peso seco de dicha partícula granular.
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