ES2251985T3 - Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion. - Google Patents

Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion.

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ES2251985T3
ES2251985T3 ES00918139T ES00918139T ES2251985T3 ES 2251985 T3 ES2251985 T3 ES 2251985T3 ES 00918139 T ES00918139 T ES 00918139T ES 00918139 T ES00918139 T ES 00918139T ES 2251985 T3 ES2251985 T3 ES 2251985T3
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Ronald S. Vladyka, Jr.
Pamela R. Stergios
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Abstract

Una partícula granular que comprende: (a)una solución sólida de un fungicida de azol, amorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o una cera, en la cual dicho agente farmacéuticamente activo es normalmente cristalino y soluble en agua en pequeñas cantidades a presión y temperatura ambiente; (b)un estabilizador que comprende un glicol de polietileno, azúcares, sorbitol, mannitol, polivinil-pirrolidona, o uno o más éteres de celulosa; y (c)un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, o un poliacrilato reticulado.

Description

Partícula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de fármacos, y su procedimiento de preparación.
Esta invención se refiere a los métodos y formulaciones para mejorar la solubilidad acuosa de los compuestos farmacéuticos cristalinos de poca solubilidad en agua mediante su conversión en un estado amorfo que se estabiliza en una formulación farmacéutica granular. En particular, se refiere a la mejora de la solubilidad acuosa y biodisponibilidad de los medicamentos antifúngicos azólicos mediante su conversión en el estado amorfo, la estabilización de este estado, y la granulación de los mismos para formar una granulación estabilizada de los mismos. Se refiere asimismo a unas formulaciones farmacéuticas preparadas por medio de estos métodos, en formas sólidas de dosificación preparadas a partir de las mismas, y las soluciones acuosas estabilizadas de las mismas.
Numerosos compuestos farmacéuticos, cristalinos tienen muy poca solubilidad en los fluidos acuosos tales como los que se encuentran el cuerpo humano. Es bien sabido que la transformación de un compuesto cristalino en su estado amorfo incrementará sustancialmente la solubilidad acuosa del compuesto, aumentando por este medio su biodisponibilidad.
Los métodos que han sido utilizados hasta ahora para mejorar la solubilidad acuosa de los ingredientes activos solubles en pequeñas cantidades comprenden la complejación de inclusión del ingrediente activo con ciclodextrinas amorfas, químicamente modificadas. Aunque el ingrediente activo no se convierta desde el estado cristalino en el estado amorfo, el complejo activo del ingrediente/ciclodextrina mejora la solubilidad de los ingredientes solubles en pequeñas cantidades.
En algunos casos es posible fundir el agente activo cristalino, manteniéndolo en el estado licuado durante un tiempo limitado y luego dejándolo enfriar hasta un sólido amorfo. Este método se limita a los ingredientes activos particulares que pueden producir sólidos amorfos estables y que no están degradados por la etapa de calentamiento.
La publicación de la patente europea 0852140 A1 revela un método para convertir una sustancia médica soluble en pequeñas cantidades en un estado amorfo más soluble en agua, según el cual se comunica que la mezcla de una sustancia médica soluble en agua en pequeñas cantidades, un agente inductor del estado amorfo y un agente estabilizador del estado amorfo, tal como una hidroxi-propil-metil-celulosa, se calienta a una temperatura a la cual la sustancia médica se vuelve amorfa.
Una solución de cloruro de metileno de un agente antifúngico que se seca por disolución inducida mediante cualquiera de varios métodos, por ejemplo, secado por aspersión, inicialmente a baja velocidad y luego a velocidad más alta, produce un polvo amorfo del ingrediente activo. Este polvo luego puede ser compactado y granulado en seco con excipientes para utilizarse en tableteas o cápsulas de gelatina dura.
En otro procedimiento para producir agentes antifúngicos amorfos, se disuelven el agente y la hidroxi-propil-metil-celulosa en una solución de alcanol/cloruro de metileno. Esta solución luego se pulveriza sobre unas esferas tales como esferas de azúcar en un lecho fluidificado. Se aplica luego una capa impermeable a las esferas recubiertas que pueden utilizarse luego para rellenar las cápsulas de gelatina dura.
En otro procedimiento para formar una dispersión sólida amorfa, un agente activo soluble en pequeñas cantidades ha sido combinado con polivinil-pirrolidona cuando ambos componentes están fundidos y se dejan enfriar. Este método según los informes recibidos, produce una disolución más rápida del agente activo en agua.
Otro método para estabilizar el itraconazol en su estado amorfo es mediante extrusión por fusión de una mezcla de itraconazol y un polímero soluble en agua, tal como se establece en la Solicitud Internacional PCT\EP97\02507.
Parece que los métodos anteriores tienen distintos grados de éxito en la mejora de la solubilidad de un agente activo soluble en pequeñas cantidades. Sin embargo, la mejora significativa en la biodisponibilidad requiere también que la solución resultante del ingrediente activo sea estable. Sin esta estabilización, pueden tener lugar la cristalización y precipitación del agente activo disuelto, lo que reduce la biodisponibilidad del agente activo que no ha sido absorbido todavía en el flujo sanguíneo del paciente.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una partícula granulada que comprende:
(a)
una solución sólida de un fungicida de azol, amorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o una cera, en la cual dicho agente farmacéuticamente activo es normalmente cristalino y soluble en agua en pequeñas cantidades a presión y temperatura ambiente;
(b)
un estabilizador que comprende un glicol de polietileno, azúcares, sorbitol, mannitol, polivinil-pirrolidona, o uno o más éteres de celulosa; y
(c)
un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, o un poliacrilato reticulado.
El monoglicérido es preferentemente gliceril-monoestearato. El fungicida de azol es preferentemente itraconazol.
Las partículas granulares comprenden una solución sólida de un fungicida de azol que es normalmente cristalino y soluble en agua en pequeñas cantidades a temperatura y presión ambiente, disuelta en una solución licuada del vehículo farmacéuticamente aceptable en el cual el azol es soluble a temperatura elevada; un agente estabilizador que estabiliza el agente activo en su estado amorfo; un desintegrante; y
El fungicida de azol disuelto se estabiliza sustancialmente en un estado amorfo como solución sólida en dichas partículas granulares.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la invención en el cual dicho fungicida de azol amorfo es una solución sólida estabilizada de itraconazol, y en la cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
(iii)
añadir una cantidad estabilizadora de dicho estabilizador a la solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(iv)
granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con un desintegrante enfriado y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de aproximadamente 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona una composición de la invención en la cual dicho fungicida de azol amorfo es una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo, y en la cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
(iii)
granular la solución licuada de itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(iv)
enfriar rápidamente la granulación resultante.
De acuerdo todavía con otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición que comprende una partícula granular en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad del 5% a aproximadamente el 15% en peso seco de dicha partícula granular, dicha croscarmelosa sódica está presente en una cantidad de aproximadamente el 10% al 15% en peso seco de dicha partícula granular y dicha hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad del 45% a aproximadamente el 55% en peso seco de dicha partícula granular.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición que comprende:
(a)
una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y gliceril-monoestearato, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
(b)
un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
(c)
un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en la cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el monoestearato de glicerol hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el monoestearato de glicerol licuado;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; luego
(iii)
añadir una cantidad estabilizadora de dicha hidroxi-propil-metil-celulosa a dicha solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; y
(iv)
granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con una croscarmelosa enfriada, sodio y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho monoestearato de glicerol.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para preparar una partícula granular de la invención que comprende los pasos
de:
(a)
una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y un monoestearato de glicerol, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
(b)
un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
(c)
un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en el cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el gliceril-monoestearato hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el monoestearato de glicerol licuado;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el monoestearato de glicerol; luego
(iii)
granular la solución licuada de itraconazol en el monoestearato de glicerol procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante, a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el gliceril-monoestearato; y
(iv)
enfriar la granulación resultante.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para preparar una partícula granular de la invención que comprende los pasos de:
(i)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura por encima de la temperatura a la cual dicho vehículo farmacéuticamente aceptable se funde y hasta una temperatura a la cual dicho fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente acepta- ble;
(ii)
disolver dicho fungicida de azol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho fungicida de azol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable;
(iii)
granular la solución licuada procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante, a o por encima de una temperatura a la cual el fungicida de azol se disuelve en el vehículo; y
(iv)
enfriar rápidamente la granulación resultante.
Así se proporciona una formulación granular completa, lista para usar en la cual el estado amorfo del fungicida de azol se estabiliza durante un período de tiempo prolongado como solución sólida del agente activo amorfo en la matriz del vehículo farmacéuticamente aceptable, incrementando por este medio la solubilidad y biodisponibilidad del fungicida de azol cuando se ingiere y pasa dentro de los medios acuosos tal como los que se encuentran en el estómago y proporcionando una vida útil de almacenaje ampliada para la granulación y los productos fabricados a partir de la misma.
Es básica para la solubilización de un agente activo normalmente cristalino la necesidad de convertirlo en su estado amorfo como solución sólida, y luego estabilizar el estado amorfo, impidiendo de esta forma la reversión al estado cristalino. Las formulaciones de esta invención cumplen con esta estabilización del estado amorfo de un agente activo y la mantienen durante largos períodos de tiempo, proporcionando por este medio una vida útil de almacenaje prolongada al agente activo durante la cual tiene una solubilidad y biodisponibilidad mejoradas. Otra ventaja inesperada de estas formulaciones es la estabilización de las soluciones que se preparan a partir de formulaciones granulares del agente activo solubilizado.
Estas soluciones son o pueden ser esencialmente supersaturadas con respecto a la solubilidad intrínseca del ingrediente activo, pero la estabilización de acuerdo con la presente invención impide sustancialmente que tenga lugar la recristalización.
Según el ingrediente activo y las cantidades de los distintos componentes, la granulación de esta invención puede incluir asimismo un ligante, un relleno u otros excipientes convencionales.
Tal como se utiliza en esta solicitud, la expresión "solución sólida" significa que el agente activo ha sido sometido a un tratamiento en el cual se disuelve al agente activo en una solución licuada del vehículo farmacéuticamente aceptable y, mediante un procesamiento adicional, se solidifica.
Los vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables para el agente farmacéuticamente activo son vehículos farmacéuticamente aceptables que son normalmente sólidos a temperatura ambiente, pero que se funden sin degradación a temperaturas por debajo de la temperatura normal de fusión o de degradación del agente farmacéuticamente activo. Además, las características del vehículo deben ser de modo tal que sea capaz de disolver el agente activo a una temperatura por encima de su propio punto de fusión pero por debajo del punto de fusión del agente activo. De forma más específica, los vehículos de esta invención tendrían que tener un punto de fusión por encima de aproximadamente 60ºC y deberían ser estables a una temperatura hasta la cual el ingrediente activo se vuelve soluble en el vehículo. Según el ingrediente activo el vehículo debería ser activo al menos hasta los 140ºC, y con más preferencia hasta una temperatura de 250ºC o incluso ligeramente más alta. Además, no debe ser volátil o evaporarse o degradarse cuando se calienta a estas temperaturas. La elección precisa del vehículo dependerá en parte del agente activo y en particular de su perfil de solubilidad.
El vehículo preferido es el gliceril-monoestearato, sin embargo varios otros monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de cadena larga, así como las ceras, incluidas la cera de abejas y la cera microcristalina, y las mezclas de las mismas pueden ser también unos vehículos adecuados para el propósito de esta invención. La cantidad total de vehículo que puede ser utilizado oscila preferentemente entre el 3% aproximadamente y el 55% aproximadamente en peso seco de la formulación granular. En una realización preferida en la cual el gliceril-monoestearato es el vehículo, su concentración tendría que ser de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50% en peso seco de la formulación, con más preferencia aproximadamente del 5% a aproximadamente el 35%.
Además de actuar como vehículo para la disolución del agente activo, es probable que los vehículos utilizados en esta invención puedan desempeñar también una segunda función provechosa en la formulación granular, a saber estabilizar o ayudar en la estabilización del ingrediente activo en su estado amorfo y así impedir que vuelva a su estado cristalino normal durante y después de la granulación.
Los estabilizadores convencionalmente empleados para estabilizar el agente activo en su estado amorfo e impedir la reversión a su estado cristalino normal se utilizan también en la invención. Estos materiales sirven también de formadores de poros y son necesarios en estas formulaciones granulares para fomentar la entrada de agua dentro del cuerpo de los gránulos que contienen el agente activo amorfo estabilizado. Al proporcionar un paso para que el agua penetre en los gránulos, se provoca la disolución del agente activo amorfo. Los estabilizadores adecuados incluyen los glicoles de polietileno, otros polioles, azúcares, sorbitol, mannitol, polivinil-pirrolidona, y los éteres de celulosa como, por ejemplo, la metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, y las mezclas de las mismas. Un estabilizador preferido que sirve también de formador de poros para los gránulos del agente activo es la hidroxi-propil-metil-celulosa. El estabilizador está presente adecuadamente en las formulaciones granulares de esta invención en el rango aproximadamente del 1% a aproximadamente el 60% en peso de granulación seca, preferentemente aproximadamente del 1% a aproximadamente el 50%.
Se puede emplear también la glicerina en la presente formulación y cuando está presente se piensa que ayuda como formador de poros y en algunos casos como ayuda para la disolución del ingrediente activo, pero se cree que no evidencia ninguna ventaja sustancial en la estabilización del agente activo en su forma amorfa. Cuando se utiliza puede ser empleada adecuadamente en aproximadamente un 15% hasta aproximadamente un 30% en peso de las partículas granulares secas de esta invención.
Los desintegrantes apropiados que vayan a utilizarse en estas formulaciones se denominan súper-desintegrantes. Se incluyen en esta categoría la croscarmelosa sódica (carboxi-metil-celulosa reticulada), almidón glicolato sódico, crospovidona (polivinil-pirrolidona reticulada), y los poliacrilatos reticulados. Un desintegrante preferido es la croscarmelosa sódica que puede estar presente en la formulación desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 25% en peso seco de la formulación, preferentemente desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25%.
Los ligantes pueden seleccionarse a partir de la celulosa microcristalina, coágulo de celulosa, almidón, azúcares, por ejemplo, lactosa o sucrosa, fosfato cálcico, carbonato cálcico, y caolín. Un ligante preferido es la celulosa microcristalina, como el Avicel® PH-101. El rango según el cual está presente el ligante es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% en peso seco de la formulación, preferentemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20%.
La invención es aplicable a la clase de agentes antifúngicos denominados azoles, incluidos el cetoconazol, itraconazol, saperconazol, fluconazol, miconazol, y similares. Todos los elementos de esta clase de agentes activos tienen muy poca solubilidad en los medios acuosos y se beneficiarán del método de conversión en el estado amorfo y estabilización de este estado tal como se describe aquí. De forma más específica, ha sido aplicado al itraconazol muy eficazmente. La concentración de itraconazol puede variar para proporcionar una dosificación particular en una forma conveniente. Típicamente esta concentración puede oscilar desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 60% en peso de la formulación granular. En una formulación preferida este rango de concentración es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 35%.
Las formulaciones de esta invención que contienen itraconazol han demostrado tener una gran velocidad de disolución. En 30 minutos el 36-86% de itraconazol se disolvió en un jugo gástrico simulado. Por comparación, a los 30 minutos en las mismas condiciones, se ha disuelto solamente un 1% de itraconazol cristalino. A los 60 minutos, estos valores se incrementaron al 45-95% para el itraconazol amorfo, estabilizado en comparación con solamente un 2% para el material cristalino. No sólo se incrementó sorprendentemente la solubilidad del itraconazol, sino también se estabilizó la solución resultante de modo que el itraconazol no se recristalizara y precipitara de la solución.
Se ha mencionado el efecto estabilizador de las nuevas formulaciones descritas aquí sobre las soluciones acuosas producidas por disolución de las formulaciones. Aunque resulte posible identificar los componentes de la formulación que tienen una mayor probabilidad de efectuar la estabilización de estas soluciones, se cree que la totalidad de la formulación y la interacción de sus componentes es necesaria para que esta estabilización tenga lugar hasta el punto que ha sido observado. En consecuencia, la partícula granular de esta invención comprende preferentemente del 20% a aproximadamente el 35% de azol, preferentemente itraconazol, aproximadamente del 5% a aproximadamente el 35% del vehículo farmacéuticamente activo, preferentemente gliceril-monoestearato, aproximadamente del 3% a aproximadamente el 25% de desintegrante, preferentemente croscarmelosa, y aproximadamente del 1% a aproximadamente el 50% de estabilizador, preferentemente hidroxi-propil-metil-celulosa, todo en peso seco de la partícula granular.
En una realización particularmente preferida, la partícula granular descrita en general anteriormente contiene aproximadamente del 15% a aproximadamente el 25% de hidroxi-propil-metil-celulosa, con más preferencia aproximadamente el 20%, y aproximadamente del 5% a aproximadamente el 15% de celulosa microcristalina como ligante, con más preferencia aproximadamente el 10%, tal como se ilustra en el ejemplo 5. En otra realización particularmente preferida la partícula granular contiene aproximadamente del 30 al 35% de azol, preferentemente itraconazol, aproximadamente del 5% al 15% de gliceril-monoestearato, aproximadamente del 10% al 15% de croscarmelosa sódica, y del 45% a aproximadamente el 55% de hidroxi-propil-metil-celulosa, todo en peso de la partícula granular, tal como se ilustra en los ejemplos 6 y 7.
En el primer aspecto del método de esta invención, la preparación de las formulaciones granulares estabilizadas de esta invención implica los siguientes pasos:
(a)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura a la cual el vehículo se funde y hasta o ligeramente por encima de una temperatura a la cual el agente activo se disuelve en el vehículo licuado;
(b)
disolver el fungicida de azol en el vehículo licuado para formar una solución licuada del azol en dicho vehículo;
(c)
añadir una cantidad estabilizadora del estabilizador a la solución licuada;
(d)
granular la mezcla licuada procedente de (c) con un desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura por debajo de 30ºC aproximadamente, preferentemente por debajo de 5ºC aproximadamente; formando de esta forma unas partículas granulares que comprenden una solución sólida de azol estabilizado en su forma amorfa más soluble en el vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el segundo aspecto del método de esta invención, la preparación de estas formulaciones se modifica para comprender los siguientes pasos:
(a)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura a la cual el vehículo se funde y hasta o ligeramente por encima de una temperatura a la cual el fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado;
(b)
disolver el azol en el vehículo licuado para formar una solución licuada del azol en el vehículo;
(c)
granular la solución licuada con una mezcla del estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura o por encima de una temperatura a la cual el azol se disuelve en el estabilizador, para formar un granulado; y
(d)
rápidamente enfriar la granulación resultante.
La temperatura a la cual se disuelve al azol puede ser, en algunos casos, inferior a la temperatura de fusión del azol. Sin embargo, debe ser suficientemente alta para provocar que la solución se forme rápida y completamente. En la primera realización se añade el estabilizador directamente a la solución licuada del vehículo farmacéuticamente aceptable y el azol y el producto licuado resultante se granula entonces con una mezcla fría de un ligante y un desintegrante y opcionalmente otros excipientes, en unas condiciones que provocarán una enfriamiento rápido del material licuado a medida que continúa la granulación, minimizando por este medio la cantidad de azol que pueda volver a su estado cristalino insoluble normal. Por ejemplo la granuladora puede funcionar adecuadamente a temperatura ambiente o a cualquier temperatura por debajo de los 30ºC aproximadamente, pero funciona preferentemente a una temperatura por debajo de los 5ºC aproximadamente. En el segundo modo el estabilizador, en lugar de ser añadido directamente a la solución licuada, se mezcla con el desintegrante y opcionalmente uno o más ligantes u otros excipientes, y la solución licuada se granula entonces con aquella mezcla. Para esta realización la granuladora funciona preferentemente aproximadamente o a la temperatura a la cual se disuelve el azol en el vehículo, estabilizando por este medio el azol en el estado amorfo antes de que tenga la oportunidad de volver a su estado cristalino normal, enfriando rápidamente entonces el granulado, adecuadamente mediante la descarga del granulado caliente a través del nitrógeno líquido.
Los especialistas en el arte valorarán que según las propiedades específicas del azol y el vehículo farmacéuticamente aceptable, que aun en condiciones ideales pueden haber pequeñas cantidades de azol que no se disuelvan en el vehículo y por lo tanto no se conviertan en el estado amorfo, pero se cree que estas cantidades son insignificantes con respecto a la gran proporción de material que entra en la solución sólida que forma la base para esta invención. Una pequeña parte de la misma puede volver al estado cristalino insoluble en agua normal del azol, reduciendo por este medio la cantidad de azol disponible para el tratamiento de la enfermedad.
Aunque estas cantidades resulten difíciles de cuantificar mediante la utilización de técnicas analíticas conocidas, se cree y es deseable que al menos el 85% del azol, ventajosamente el 90%, o preferentemente al menos del 95% al 99% o incluso el 100% del ingrediente activo utilizado esté presente en los gránulos como sólido amorfo en la solución sólida resultante.
También será evidente para los especialistas en el arte que si la temperatura de disolución es demasiado alta y/o se mantiene la temperatura elevada durante un período de tiempo demasiado largo durante el procesamiento, el agente activo puede degradarse parcialmente formando productos de degradación en las partículas granulares.
La selección de cuál de dos modos de operación a elegir y/o las condiciones precisas en las cuales hacer funcionar cualquiera de ellos puede depender de varios factores. Ambos modos han demostrado ser opciones viables y útiles que alcanzan los objetivos anteriormente mencionados con el itraconazol y el gliceril-monoestearato. En general, sin embargo, se prefiere llevar a cabo el paso de disolución a la temperatura o aproximadamente a la temperatura más baja a la cual el azol se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable, y evitar el calentamiento del vehículo y/o solución del vehículo y azol a una temperatura por encima de la temperatura a la cual el azol empieza a experimentar una degradación significativa. Con el itraconazol, la disolución y el procesamiento de la solución estabilizada se llevan a cabo preferentemente a una temperatura por debajo del punto de fusión del itraconazol.
Aunque pueda resultar preferible utilizar una granuladora de gran esfuerzo cortante para producir la formulación final, es posible que las granuladoras tales como las granuladoras por extrusión, granuladoras de lecho fluido, congeladores por aspersión, y deshidratadores por aspersión puedan utilizarse igualmente bien, siempre que se disponga del enfriamiento necesario para establecer firmemente el carácter amorfo del ingrediente activo.
Si las partículas de la granulación final resultaran indeseablemente grandes, es conveniente triturarlas y cribarlas hasta un tamaño más aceptable, más uniforme. En este caso, la trituración puede ser realizada con enfriamiento eficaz, por ejemplo, la importancia de enfriamiento que sea necesaria para impedir la reversión del ingrediente activo al estado cristalino y al mismo tiempo para proporcionar la fragilidad suficiente para una trituración eficaz. La utilización de nitrógeno líquido o algún otro método de enfriamiento es generalmente aceptable.
Los gránulos que son producidos por esta invención pueden colocarse directamente en cápsulas de gelatina dura para crear la forma final de dosificación. Se puede añadir si resultara necesario un lubricante o un asistente de fluencia a estos gránulos para mejorar la fluidez dentro de las cápsulas. Además, los materiales granulados por el método del segundo aspecto de esta invención pueden beneficiarse del granulado que se está mezclando en seco con un ligante, y, opcionalmente un desintegrante adicional.
Si, por otro lado, se deseara comprimir los gránulos en tabletas mediante la utilización de una máquina prensadora de tabletas, puede resultar necesaria la adición de un lubricante para impedir los problemas de procesamiento asociados a esta operación. Se contemplan ambos métodos de suministro como formando parte de esta invención.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para demostrar los métodos de fabricación y utilización de esta invención, pero deben ser interpretados solamente como siendo típicos de la invención, y no como una limitación de la misma. Los especialistas en el arte entenderán que se pueden utilizar variaciones obvias y que están incluidas en esta invención. En estos ejemplos, salvo que se establezca de otro modo de forma específica, todos los porcentajes son en peso de la formulación granular, y todas las temperaturas son en grados centígrados.
Además, la velocidad de disolución de cada formulación ha sido determinada mediante un Aparato 2 USP (de paletas), con funcionamiento a 100 rpm y que contiene 900 mL de fluido gástrico simulado sin pepsina. Esta fluido se calentó a 37ºC, y se empleó una muestra de la granulación que contenía 100 mg de agente activo. Se tomaron las mediciones a los 30 minutos y 60 minutos. Para determinar la cantidad total de agente activo que era soluble, se incrementó la agitación a 200 rpm después de la lectura de los 60 minutos, y se tomó la lectura final dos horas más tarde. Esta determinación final proporciona una medición aproximada de la eficacia de la estabilización del estado amorfo por la formulación; el 100% de disolución se equipara a la conversión completa en el estado amorfo y al 100% de estabilización de este estado.
Ejemplo 1
Se calentó un vaso con pico que contenía 11,88 gramos de glicerina hasta entre 90ºC y 100ºC. Se añadieron a la glicerina caliente 11,88 gramos de gliceril-monoestearato (Eastman Chemical Company). Se agitó esta mezcla hasta que se dispersara completamente el gliceril-monoestearato, y se subió la temperatura hasta entre 130º C y 150ºC momento en el cual se añadieron 12,50 gramos de itraconazol a la mezcla licuada. Se continuó la agitación hasta que se disolviera completamente el itraconazol, produciendo una solución transparente. A esta solución se añadieron 1,25 gramos de hidroxi-propil-metil-celulosa E4M (Dow Chemical Company) con una agitación continuada. Simultáneamente, se colocó una mezcla de 12,50 gramos de celulosa microcristalina (Avicel® PH-101, FMC Corporation) y 12,50 gramos de croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) en la cubeta de una granuladora enfriada en un baño de agua a 25ºC. Se añadió entonces la mezcla licuada a los sólidos en la cubeta de la granuladora mezclando hasta que la temperatura de toda la mezcla alcanzara los 25-30ºC. La prueba de disolución mostró que el 43% del itraconazol se disolvía en 30 minutos, y a los 60 minutos el itraconazol disuelto aumentó hasta el 51%. En las mismas condiciones, se determinó que los valores para la disolución de itraconazol cristalino eran del 1% y 2% respectivamente a los 30 y 60 minutos.
Ejemplo 2
Según el método del Ejemplo 1, se fundieron conjuntamente 7,5 gramos de glicerina, 7,5 gramos de gliceril-monoestearato y 15,5 gramos de itraconazol. Se introdujo el itraconazol en la solución a 144ºC. Se añadieron a esta mezcla licuada 1,5 gramos de metil-celulosa A15C. La viscosidad de la dispersión resultante mostró ser inferior a la viscosidad de la dispersión comparable en el Ejemplo 1. Se granuló luego esta dispersión con una mezcla de 15,5 gramos de Avicel® PH-101 y 2,5 gramos de croscarmelosa sódica. La prueba de disolución determinó que el 43% de itraconazol se había disuelto en 30 minutos. A los 60 minutos este valor había aumentado hasta el 54%.
Ejemplo 3
Según el método del Ejemplo 1, se fundieron conjuntamente 11,88 gramos de glicerina, 5,94 gramos de gliceril-monoestearato y 12,5 gramos de itraconazol. Se añadieron a esta mezcla licuada 1,25 gramos de hidroxi-propil-metil-celulosa E4M. La fase licuada se mezcló bien y era muy fluida. Se granuló luego esta dispersión con una mezcla de 7,37 gramos de Avicel® PH-101 y 7,37 gramos de croscarmelosa sódica. Esta granulación estaba compuesta de gránulos relativamente pequeños y mostró ser particularmente uniforme en su aspecto. La prueba de disolución determinó que el 51% de itraconazol se había disuelto en 30 minutos. A los 60 minutos este valor había aumentado hasta el 61%.
Ejemplo 4
Según el método del Ejemplo 1, se fundieron conjuntamente 11,88 gramos de glicerina, 2,97 gramos de gliceril-monoestearato y 12,5 gramos de itraconazol. Se introdujo el itraconazol en la solución a 140ºC. Se añadieron a esta mezcla licuada 1,25 gramos de hidroxi-propil-metil-celulosa E4M que espesó la mezcla licuada a un nivel superior y más rápidamente que lo que se había observado en el Ejemplo 3. Se granuló luego esta dispersión con una mezcla de 12,5 gramos de Avicel® PH-101 y 12,5 gramos de croscarmelosa sódica. La prueba de disolución determinó que el 47% de itraconazol se había disuelto en 30 minutos. A los 60 minutos este valor había aumentado hasta el 56%.
Ejemplo 5
Se calentó un vaso con pico de acero inoxidable que contenía 180 gramos de gliceril-monoestearato (Eastman Chemical Company) hasta los 100ºC. Cuando se hubo derretido el gliceril-monoestearato, se incrementó la temperatura hasta los 145ºC, y luego se añadieron lentamente 180 gramos de itraconazol cristalino mientras se mantenía la temperatura entre los 145ºC y 155ºC. Se continuó la agitación hasta que se disolviera completamente el itraconazol, produciendo una solución transparente. A esta solución se añadieron 120 gramos de hidroxi-propil-metil-celulosa E5 (Dow Chemical Company) con una agitación continuada. Simultáneamente, se colocó una mezcla de 60 gramos de celulosa microcristalina (Avicel® PH-101, FMC Corporation) y 60 gramos de croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) en la cubeta de una granuladora de gran esfuerzo cortante enfriada hasta -4,2ºC. Se añadió entonces la mezcla licuada a los sólidos en la cubeta de la granuladora a una velocidad para mantener la temperatura de la granulación por debajo de 5ºC. La paleta de la granuladora funcionaba a 312 rpm con la cuchilla a un ajuste de #1. Al finalizar la adición de la mezcla licuada, se continuó con la agitación durante cinco minutos más hasta que la temperatura se encontrase por debajo de -1ºC. La granulación necesitaba 95 minutos para terminar. Esta granulación se trituró mientras se estaba enfriando con nitrógeno líquido a través de una criba gruesa. Se realizó una segunda operación de molienda, también enfriada con nitrógeno líquido, mediante la utilización de un molino Fitz, Modelo M5 equipado de una criba de tela metálica de 60 mesh (250 micras). La granulación acabada era adecuada para su utilización en el relleno de cápsulas de gelatina dura. Estos gránulos al ser sometida su disolución a prueba en un jugo gástrico simulado a 37ºC mostraron proporcionar soluciones que contenían un 86% de itraconazol disponible a los 30 minutos. Este valor aumentó hasta el 95% a los 60 minutos. Después de tres horas en las condiciones descritas anteriormente, el 100% de itraconazol se había disuelto.
Ejemplo 6
En una caldera agitada calentada a 150-165ºC se colocaron 0,25 kg. de gliceril-monoestearato. Una vez completamente derretido el gliceril-monoestearato, empezó la lenta adición de 1,5 kg. de itraconazol. A la finalización de la adición, la mezcla se calentó y agitó hasta que todo el itraconazol estuviera totalmente disuelto. Simultáneamente, se colocó una mezcla en seco de 2,25 kg. de hidroxi-propil-metil-celulosa E5 (Dow Chemical Company) y 0,60 kg. de croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) en una granuladora de gran esfuerzo cortante calentada a 150ºC. Después de que la mezcla seca haya alcanzado una temperatura de 150ºC y, con la paleta principal de la granuladora funcionando a 300 rpm y el husillo transversal operado a toda velocidad, la mezcla licuada de gliceril-monoestearato e itraconazol fue bombeada desde la caldera a la granuladora durante un período de tiempo de un minuto. A los 1,5 minutos de granulación, la mezcla granulada se descargó en una corriente de nitrógeno líquido, que enfrió y solidificó rápidamente el granulado. Se trituró el granulado mediante la utilización de un molino Fitz, Modelo M5, provisto de una pantalla perforada 1512-0027, y se enfrió con nitrógeno líquido. El granulado triturado se colocó entonces en un mezclador de doble envuelta, y se añadieron 0,4 kg. de Avicel Ph-200 y se mezclaron para preparar la formulación final que se debía utilizar para rellenar las cápsulas de gelatina dura. Mediante la utilización de las condiciones de prueba descritas en el Ejemplo 5, el granulado en polvo proporcionó una disolución del 87% a los 30 minutos y del 94% después de una hora. Como comparación, las cápsulas proporcionaron una disolución del 84% a los 30 minutos y del 98% después de una hora, lo que indica que no había ninguna diferencia significativa entre las dos pruebas de disolución.
Ejemplo 7
En una prueba separada, las partículas granulares de este ejemplo se prepararon, trituraron y mezclaron tal como se menciona en el Ejemplo 6, salvo que la partícula granular se mezcló con 0,25 kg. de celulosa microcristalina y 0,15 kg. de talco para facilitar la mezcla y el manejo de la formulación final. La mezcla final de partículas granulares y aditivos contenía por lo tanto un 30% de itraconazol, un 5% de gliceril-monoestearato, un 12% de croscarmelosa sódica, un 45% de HPMC, un 5% de celulosa microcristalina y un 3% de talco, en peso de la mezcla resultante. Los resultados de la disolución fueron coherentes con aquellos obtenidos con el ejemplo seis.

Claims (27)

1. Una partícula granular que comprende:
(a)
una solución sólida de un fungicida de azol, amorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o una cera, en la cual dicho agente farmacéuticamente activo es normalmente cristalino y soluble en agua en pequeñas cantidades a presión y temperatura ambiente;
(b)
un estabilizador que comprende un glicol de polietileno, azúcares, sorbitol, mannitol, polivinil-pirrolidona, o uno o más éteres de celulosa; y
(c)
un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, o un poliacrilato reticulado.
2. Una partícula granular según la reivindicación 1, caracterizada porque el fungicida de azol es itraconazol.
3. Una partícula granular según la reivindicación 2, caracterizada porque el itraconazol está presente en aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 60% en peso seco de la partícula granular.
4. Una partícula granular según la reivindicación 3, caracterizada porque el itraconazol está presente en aproximadamente un 20% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de la partícula granular.
5. Una partícula granular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende gliceril-monoestearato.
6. Una partícula granular según la reivindicación 5, caracterizada porque el gliceril-monoestearato está presente en el rango de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 55% en peso seco de la partícula granular.
7. Una partícula granular según la reivindicación 6, caracterizada porque el gliceril-monoestearato está presente en aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de la partícula granular.
8. Una partícula granular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el estabilizador es hidroxi-propil-metil-celulosa.
9. Una partícula granular según la reivindicación 8, caracterizada porque el hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 60% en peso seco de la partícula granular.
10. Una partícula granular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el desintegrante es croscarmelosa y está presente en aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 25% en peso seco de la partícula granular.
11. Una partícula granular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un ligante que comprende celulosa microcristalina, celulosa floculada, almidón, un azúcar, fosfato cálcico, carbonato cálcico o
caolín.
12. Una partícula granular según la reivindicación 11, caracterizada porque el ligante es celulosa microcristalina y está presente en aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de la partícula granular.
13. Una partícula granular según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho fungicida de azol amorfo es una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo, y porque dicha partícula granular está fabricada mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
(iv)
añadir una cantidad estabilizadora de dicho estabilizador a la solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(iv)
granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con un desintegrante enfriado y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de aproximadamente 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una partícula granular según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho fungicida de azol amorfo es una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo, y porque dicha partícula granular está fabricada mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura para formar un vehículo licuado farmacéuticamente aceptable y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable; luego
(iii)
granular la solución licuada de itraconazol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(iv)
enfriar rápidamente la granulación resultante.
15. Una partícula granular según la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque dicho vehículo farmacéuticamente aceptable comprende gliceril-monoestearato.
16. Una partícula granular según la reivindicación 1, que comprende:
(a)
una solución sólida de itraconazol amorfo y gliceril-monoestearato, en la cual dicho itraconazol es normalmente cristalino, soluble en agua en pequeñas cantidades, y está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
(b)
un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
(c)
un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular.
17. Una partícula granular según la reivindicación 16, que comprende aproximadamente desde un 15% hasta aproximadamente un 25% de hidroxi-propil-metil-celulosa en peso seco de dicha partícula granular y que comprende además desde aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 15% de celulosa microcristalina en peso seco de dicha partícula granular.
18. Una partícula granular según la reivindicación 16, caracterizada porque dicho itraconazol está presente en una cantidad desde aproximadamente un 30% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de dicha partícula granular, dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad desde un 5% hasta aproximadamente un 15% en peso seco de dicha partícula granular, dicha croscarmelosa sódica está presente en una cantidad desde aproximadamente un 10% hasta un 15% en peso seco de dicha partícula granular y dicha hidroxi-propil-metil-celulosa está presente en una cantidad desde un 45% hasta aproximadamente un 55% en peso seco de dicha partícula granular.
19. Una partícula granular según la reivindicación 1, que comprende:
(a)
una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y gliceril-monoestearato, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
(b)
un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
(c)
un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en la cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el monoestearato de glicerol hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el monoestearato de glicerol licuado;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; luego
(iii)
añadir una cantidad estabilizadora de dicha hidroxi-propil-metil-celulosa a dicha solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; y
(iv)
granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con una croscarmelosa enfriada, sodio y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de itraconazol estabilizada en forma amorfa en dicho monoestearato de glicerol.
20. Una partícula granular según la reivindicación 1, que comprende:
(a)
una solución sólida estabilizada de itraconazol amorfo y un monoestearato de glicerol, en la cual dicho itraconazol está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho gliceril-monoestearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% en peso seco de dicha partícula granular;
(b)
un estabilizador que comprende hidroxi-propil-metil-celulosa en una cantidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50% en peso seco de dicha partícula granular; y
(c)
un desintegrante que comprende croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 25% en peso seco de dicha partícula granular; en el cual dicha partícula granular se fabrica mediante un proceso que comprende los pasos de:
(i)
calentar el gliceril-monoestearato hasta una temperatura para formar un monoestearato de glicerol licuado y a la cual dicho itraconazol se disuelve en el gliceril-monoestearato licuado;
(ii)
disolver dicho itraconazol en el gliceril-monoestearato licuado para formar una solución licuada de itraconazol en el gliceril-monoestearato; luego
(iii)
granular la solución licuada de itraconazol en el monoestearato de glicerol procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante, a una temperatura de al menos una temperatura a la cual el itraconazol se disuelve en el gliceril-monoestearato; y
(iv)
enfriar la granulación resultante.
21. Un método para preparar una partícula granular según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende los pasos de:
(i)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura por encima de la temperatura a la cual dicho vehículo farmacéuticamente aceptable se funde y hasta una temperatura a la cual dicho fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
(ii)
disolver dicho fungicida de azol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho fungicida de azol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable;
(iii)
añadir una cantidad estabilizadora de dicho estabilizador a la solución licuada de dicho fungicida de azol y el vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(v)
granular la mezcla licuada procedente del paso (iii) con un desintegrante enfriado y opcionalmente un ligante, a una temperatura por debajo de aproximadamente 30ºC para formar la partícula granular que comprende la solución sólida de fungicida de azol estabilizado en forma amorfa en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un método según la reivindicación 21, caracterizado porque la mezcla resultante en el paso (iv) está granulada a una temperatura por debajo de aproximadamente 5ºC.
23. Un método según la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es gliceril-monoestearato, dicho estabilizador es hidroxi-propil-metil-celulosa, y dicho desintegrante es croscarmelosa sódica, y en el cual dicho ligante es celulosa microcristalina.
24. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque el fungicida de azol es itraconazol.
25. Un método para preparar una partícula granular según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende los pasos de:
(i)
calentar el vehículo farmacéuticamente aceptable hasta una temperatura por encima de la temperatura a la cual dicho vehículo farmacéuticamente aceptable se funde y a una temperatura a la cual dicho fungicida de azol se disuelve en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable;
(ii)
disolver dicho fungicida de azol en el vehículo licuado farmacéuticamente aceptable para formar una solución licuada de dicho fungicida de azol en dicho vehículo farmacéuticamente aceptable;
(iii)
granular la solución licuada procedente del paso (ii) con el estabilizador, el desintegrante y opcionalmente un ligante a o por encima de una temperatura a la cual el fungicida de azol se disuelve en el vehículo; y
(iv)
enfriar rápidamente la granulación resultante.
26. Un método según la reivindicación 25, caracterizado porque dicho fungicida de azol es itraconazol y dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es gliceril-monoestearato.
27. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, caracterizado porque dicho fungicida de azol es itraconazol y está presente en aproximadamente un 20% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de dicha partícula granular, dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es gliceril-monoestearato y está presente en aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 35% en peso seco de dicha partícula granular, dicho desintegrante es croscarmelosa sódica y está presente en aproximadamente un 3% hasta aproximadamente un 25% en peso seco de dicha partícula granular, y dicho estabilizador es hidroxi-propil-metil-celulosa y está presente en aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 50% en peso seco de dicha partícula granular.
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