CN108653218B - 作为alk/fak/igf1r多激酶抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物的药物制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制剂组合物。具体涉及片剂、胶囊剂或颗粒剂，尤其是片剂处方及其制备方法，药物和羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素‑衍生物聚合物的新型组合物以及制备方法。

Description

作为ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物的药 物制剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种吡咯并嘧啶衍生物的药物制剂。具体地，本发明涉及ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制剂N-异丙基-2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐用于临床的稳定制剂，如片剂、胶囊剂或颗粒剂。
背景技术
式(I)化合物N-异丙基-2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺是一种ALK、FAK、IGF1R多激酶抑制剂，这些靶标与肿瘤的发生、发展均有密切关系。申请号为201110002776.3和201280004821.1的专利均已描述了此化合物在治疗哺乳动物(优选人)的肿瘤生长和癌症转移方面应用的良好前景。
Figure BSA0000142601050000011
适用于制备式(I)化合物的口服固体制剂受限于式(I)化合物游离碱的差水溶性、弱碱性以及易氧化性。例如在胃的环境中(pH约1-2)，式(I)化合物具有约30mg/ml的饱和溶解度，随着pH的升高，式(I)化合物的溶解度呈指数急剧下降，至pH6.8时溶解度仅为约4μg/ml，这意味着溶解于胃液中的式(I)化合物转移至肠道中时，显著量的式(I)化合物可能会析出，吸收减少，进而降低其生物利用度。另外，化合物结构中含有大量的仲胺和叔胺，导致其在生产和贮存中，极易氧化，产生降解杂质。较低的生物利用度和易氧化的不稳定性是式(I)化合物制剂面临的挑战。
本发明旨在提供临床上使用安全、有效、质量可控的式(I)化合物制剂以及制备方法。提高其体内生物利用度，并且将主要由氧化产生的降解杂质控制在安全范围内。具体涉及片剂、胶囊剂或颗粒剂，尤其是片剂处方及其制备方法，药物和羟丙甲纤维素和或羟丙甲纤维素-衍生物聚合物的新型组合物以及制备方法。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物制剂组合物以及制备方法。所述制剂组合物包含式(I)化合物或其可药学上可接受的盐，还包含填充剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的至少一种。填充剂又称为稀释剂，包括对于药学领域人员显而易见的淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类以及糖醇类等。在本发明的一个优选实施例中所选填充剂是微晶纤维素PH102。由于式(I)化合物结构中含有仲胺基团，为了避免可能发生的美拉德反应，处方中应该尽量避免使用乳糖。崩解剂包括干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。本发明的一些实施例中优选崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。表面活性剂包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。离子型表面活性剂主要包括阴离子表面活性剂，如高级脂肪醇硫酸酯、脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物，非离子型表面活性剂包括环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、饱和或者不饱和的C8-C20酸的乙二醇或甘油酯、饱和或不饱和的C8-C20酸的聚氧乙烯酯、和/或不饱和的C8-C20酸的聚氧乙烯醚、饱和或不饱和的C10-C20酸的聚乙烯醇或脱水山梨醇酯。本发明的一些实施例中表面活性剂优选十二烷基硫酸钠，一些实施例中表面活性剂优选泊洛沙姆。在一些实施例中，表面活性剂可显著提高式(I)化合物片的体外溶出度和体内生物利用度。润滑剂包括对于药学领域人员显而易见的硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酸富马酸钠。式(I)化合物片的制备工艺包括对于药学领域人员显而易见的干法制粒、湿法制粒或者直接压片工艺。
本发明还提供了一种式(I)化合物和羟丙甲纤维素和/或羟丙甲纤维素-衍生物的组合物及其制备方法。优选以下至少一种规格的羟丙甲纤维素：(i)HPMC HME 15cP；(ii)HPMC HME 100cP；(iii)HPMC HME 4M。优选羟丙甲纤维素-衍生物为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在使用HPMCAS的实施例中，优选下列至少一种作为HPMCAS聚合物：(i)平均7重量％乙酰基含量和16重量％琥珀酰基含量；(ii)平均9重量％乙酰基含量和12重量％琥珀酰基含量；(iii)平均12重量％乙酰基含量和6重量％琥珀酰基含量。HPMCAS的玻璃化转变温度(Tg)约120℃。实施例中优选包括使用HPMCAS：式(I)化合物的重量比由95％∶5％，至约50％∶50％。实施例中优选使用HPMCAS：式(I)化合物的重量比为约66.7％∶33.3％。
在实施例中，制备此组合物的方法包括：(i)混合式(I)化合物和HPMCAS形成混合物；(ii)将混合物加热至一定温度(约60～170℃)，形成溶解于HPMCAS中的熔融分散体；(iii)冷却熔融分散体；(iv)经由口膜，将分散体挤成条状物；(v)条状物经由传送带传送至拉条造粒机，切碎，得到合适粒度的丸粒；(vi)丸粒和对于药物制剂领域人员显而易见的填充剂、崩解剂和润滑剂等辅料制备成片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
值得注意的是，由于式(I)化合物化学结构中含有大量的仲胺和叔胺，导致其在生产和贮存中，受氧气和光线的影响，极易氧化，产生降解杂质。在处方中尽可能避免使用乳糖，以避免可能发生的美拉德反应产生降解杂质。同时式(I)化合物片进行薄膜包衣，以避光和防潮，提高其化学稳定性。
本发明还描述了一种式(I)化合物胶囊剂和颗粒剂以及制备方法。式(I)化合物装在胶囊壳中与外界隔离，减缓了空气、光线的影响，有利于降低稳定性期间式(I)化合物可能发生的降解反应，对式(I)化合物在一定程度上起了保护和稳定的作用。同时胶囊中的药物是以颗粒状态直接填充于囊壳中，在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收。相同的，式(I)化合物的聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，HDPE瓶或双铝包装形式也使得其与外界的水分、空气和光线隔绝，稳定和保护药物，减少降解杂质，同时颗粒剂也具有分散和溶出迅速的优点。
附图说明
图1为在0.1N盐酸介质中的溶出曲线图。实施例1在0.1N盐酸介质中溶出迅速，10分钟溶出度即达85％以上。
图2为在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图。实施例1在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出极为缓慢，120分钟溶出度不超过4％。
图3为实施例1、实施例2在pH4.5+0.3％SLS中的溶出曲线图。与实施例2相比，实施例1在pH4.5磷酸盐缓冲液+0.3％SLS介质中10分钟溶出度快约20％，60分钟溶出度快约10％。实施例1处方中含有表面活性剂十二烷基硫酸钠，而实施例2中不含表面活性剂，说明表面活性剂有助于改善式(I)化合物的疏水性，提高体外溶出度。
图4为实施例4在0.1N盐酸中的溶出曲线图。实施例4在0.1N盐酸介质中120分钟溶出小于10％。这是因为HPMCAS为肠溶型高分子聚合物，其在pH5.5以下不溶解，而在pH5.5以上溶解。
图5为实施例4在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图。实施例4在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中40分钟达到最高累积溶出度约90％，120分钟溶出度约70％。说明HPMCAS显著提高了式(I)化合物的溶解度，使其处于过饱和状态。
图6为实施例1加速试验在pH4.5+0.3％SLS中的溶出曲线图。实施例1经加速条件(40±2℃，75±5％RH)放置3个月，在pH4.5磷酸盐缓冲液+0.3％SLS介质中的溶出与0月、1月相比无变化，溶出度稳定。
图7为实施例1、实施例2和实施例4进行比格犬体内PK结果图。将实施例1、实施例2和实施例4进行比格犬体内PK研究。实施例1的AUC0-48h是实施例2的2.22倍，说明表面活性剂能够显著提高体内生物利用度。实施例4的AUC0-48h是实施例1的1.87倍，说明采用HPMCAS制备的组合物制剂能够显著提高生物利用度。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
式(I)化合物片处方如下：
原辅料名称 用量(％，w/w)
式(I)化合物 10
二氧化硅 5
微晶纤维素PH102 75
交联羧甲基纤维素钠 3
十二烷基硫酸钠 6
硬脂酸镁 1
包衣粉 3
式(I)化合物片制备工艺如下：
1)将80g式(I)化合物和40g二氧化硅混合后过40目筛。其中式(I)化合物的粒度为D50约7.892μm，D90约19.172μm。
2)将已过筛的式(I)化合物与二氧化硅的混合物与600g微晶纤维素PH102、24g交联羧甲基纤维素钠、48g十二烷基硫酸钠、4g硬脂酸镁置于HSD30料斗混合机(浙江迦南制药设备有限公司)中，设置转速为12rpm，混合10分钟。
3)将物料加入GL2-25型干法制粒机(张家港市开创机械制造有限公司)料斗中进行干法制粒，设置送料频率为6～30Hz，压片频率为10～30Hz，制粒频率为10～20Hz。
4)将颗粒和4g硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合5分钟。
5)将物料采用旋转压片机压片。
6)用欧巴代II包衣，包衣增重为2～3％。
7)
实施例2
式(I)化合物片处方如下：
原辅料名称 用量(％，w/w)
式(I)化合物 28.5
二氧化硅 5
微晶纤维素PH102 60.5
交联羧甲基纤维素钠 5
硬脂酸镁 1
包衣粉 3
式(I)化合物片制备工艺如下：
1)将228g式(I)化合物和40g二氧化硅混合后过40目筛。其中式(I)化合物的粒度与实施例1相同。
2)将已过筛的式(I)化合物与二氧化硅的混合物与484g微晶纤维素PH102、40g交联羧甲基纤维素钠、4g硬脂酸镁置于HSD30料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合10分钟。
3)将物料加入GL2-25型干法制粒机料斗中进行干法制粒，设置送料频率为6～30Hz，压片频率为10～30Hz，制粒频率为10～20Hz。
4)将颗粒和4g硬脂酸镁置于HSD30料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合5分钟。
5)将物料采用旋转压片机压片。
6)用欧巴代II包衣，包衣增重为2～3％。
实施例3
式(I)化合物片处方如下：
Figure BSA0000142601050000071
Figure BSA0000142601050000081
式(I)化合物片制备工艺如下：
1)称取24g聚维酮K30和24g泊洛沙姆188，溶于适量纯化水中配成粘合剂溶液；
2)将222.4g式(I)化合物、24g二氧化硅、297.6g微晶纤维素PH101以及24g交联羧甲基纤维素钠置于G6型湿法混合制粒机(深圳信宜特科技有限公司)中，设置搅拌桨转速2r/sec，剪切速度15r/sec，混合10分钟；
3)喷入粘合剂溶液进行湿法制粒，雾化压力约0.4MPa，经20目筛制粒；
4)60℃干燥湿颗粒至水分小于2％，用30目筛整粒；
5)将颗粒和144g微晶纤维素PH102、32g交联羧甲基纤维素钠置于HSD30料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合5分钟。再加入8g硬脂酸镁，混合5分钟。
6)将物料采用旋转压片机压片。
7)用欧巴代II包衣，包衣增重为2～3％。
实施例4
式(I)化合物片处方如下：
Figure BSA0000142601050000082
Figure BSA0000142601050000091
式(I)化合物片制备工艺如下：
1)将200g式(I)化合物和400g HPMCAS置于HSD30料斗混合机中混合，转速为12rpm，混合5分钟。其中式(I)化合物的粒度为D50约28.806μm，D90约86.543μm；
2)将上述混合物加入Process 11型热熔挤出机(Thermo Fisher)的喂料器中，加热至125～135℃，形成熔融分散体，冷却该熔融分散体，然后经由孔径为2mm的口模挤出条状物；
3)条状物继续冷却后，经由锤式粉碎机锤磨，得到平均粒径为D50约70～400μm的颗粒；
4)将颗粒和40g二氧化硅、112g微晶纤维素PH102、40g交联羧甲基纤维素钠置于料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合5分钟。再加入8g硬脂酸镁，混合5分钟。
5)将物料采用旋转压片机压片。
6)用欧巴代II包衣，包衣增重为2～3％。
实施例5
式(I)化合物颗粒处方如下：
原辅料名称 用量(％，w/w)
式(I)化合物 75
预胶化淀粉 10
微晶纤维素PH102 10
交联羧甲基纤维素钠 5
式(I)化合物颗粒制备工艺如下：
1)将750g式(I)化合物、100g预胶化淀粉、100g微晶纤维素PH102以及50g交联羧甲基纤维素钠置于HSD30料斗混合机中，转速为12rpm，混合10分钟。
2)将物料加入GL2-25型干法制粒机料斗中进行干法制粒，设置送料频率为6～30Hz，压片频率为10～30Hz，制粒频率为10～20Hz。
3)将制得颗粒用聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋进行内包装。
实施例6
式(I)化合物胶囊处方同实施例5，将实施例5中式(I)化合物颗粒200mg填充至2#胶囊壳中，得到规格为150mg的式(I)化合物胶囊。
实验例
将实施例1、实施例2和实施例4中的式(I)化合物片进行比格犬体内PK研究。
采用交叉给药方式，将比格犬随机分成3组，每组6只，雌雄各半，体重在6.8～7.5kg，口服单次给药，给药剂量为150mg/只。3个实验组分别给实施例1、实施例2和实施例4中的式(I)化合物片。给药之后的0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48小时收集血样至肝素管中，血浆样品检测前在-80℃的温度下贮存。血浆中药物浓度采用HPLC-MS/MS法测定。
各个血药浓度-时间数据运用软件Win Nonlin模型进行药代动力学分析。拟合并计算主要药动学参数AUC0-48h、Cmax、Tmax、和T1/2。
药动学参数 实施例1 实施例2 实施例4
AUC<sub>0-48h</sub>(hr*ng/mL) 3638 1640 6813
T<sub>1/2</sub>(hr) 14.4 27.0 12.7
Cmax(ng/mL) 229 129 379
Tmax(hr) 2.54 3.04 3.00

Claims (2)

1.一种药物制剂组合物，其包含10重量百分比的式(I)化合物，并且还包含5重量百分比的二氧化硅、75重量百分比的微晶纤维素PH102、3重量百分比的交联羧甲基纤维素钠、6重量百分比十二烷基硫酸钠、1重量百分比的硬脂酸镁，
Figure FSB0000197198470000011
所述药物制剂组合物的制备工艺如下：
1)将80g式(I)化合物和40g二氧化硅混合后过40目筛，式(I)化合物的粒度D50为7.892μm，D90为19.172μm；
2)将已过筛的式(I)化合物与二氧化硅的混合物与600g微晶纤维素PH102、24g交联羧甲基纤维素钠、48g十二烷基硫酸钠、4g硬脂酸镁置于HSD30料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合10分钟；
3)将物料加入GL2-25型干法制粒机料斗中进行干法制粒，设置送料频率为6～30Hz，压片频率为10～30Hz，制粒频率为10～20Hz；
4)将颗粒和4g硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合5分钟；
5)将物料采用旋转压片机压片；
6)用欧巴代II包衣，包衣增重为2～3％。
2.一种药物制剂组合物，其包含25重量百分比的式(I)化合物，并且还包含50重量百分比的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、5重量百分比的二氧化硅、14重量百分比的微晶纤维素PH102、5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠、1重量百分比的硬脂酸镁，
Figure FSB0000197198470000021
所述药物组合物的制备工艺如下：
1)将200g式(I)化合物和400g醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯置于HSD30料斗混合机中混合，转速为12rpm，混合5分钟，式(I)化合物的粒度D50为28.806μm，D90为86.543μm；
2)将上述混合物加入Process 11型热熔挤出机的喂料器中，加热至125～135℃，形成熔融分散体，冷却该熔融分散体，然后经由孔径为2mm的口模挤出条状物；
3)条状物继续冷却后，经由锤式粉碎机锤磨，得到平均粒径D50为70～400μm的颗粒；
4)将颗粒和40g二氧化硅、112g微晶纤维素PH102、40g交联羧甲基纤维素钠置于料斗混合机中，设置转速为12rpm，混合5分钟；再加入8g硬脂酸镁，混合5分钟；
5)将物料采用旋转压片机压片；
6)用欧巴代II包衣，包衣增重为2～3％。
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