KR20170005007A - 경구 섭취용 조성물 - Google Patents

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아츠시 이마이즈미
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타카토 마쓰이
히토미 오자와
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테라벨류스 코포레이션
히로후미 다케우치
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Abstract

커큐민 및/또는 그의 유사체의 경구흡수성이 개선되고, 간편하며 저가로 제조할 수 있는 경구 섭취용 조성물의 제공.
커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체.

Description

경구 섭취용 조성물 {COMPOSITION FOR ORAL INTAKE}
본 발명은 커큐민 및/또는 그의 유사체를 함유하는 경구 섭취용 조성물에 관한 것이다.
커큐민은 강황의 뿌리줄기에서 얻은 강황 색소의 주성분인 커큐미노이드의 하나이다. 커큐미노이드는 이담제로서 예전부터 알려진 것 이외에, 종양형성저해 작용, 항산화 작용, 항염증 작용, 콜레스테롤저하 작용, 항알러지 작용, 뇌질환예방 작용, 심질환예방치료 작용 등을 갖는 것이 알려져 있다(특허문헌 1, 2, 비특허문헌 1~9). 커큐민은 이와 같은 생리활성을 가짐으로써 의약품, 화장품, 영양보조식품 등으로의 응용이 검토되고 있다.
그러나, 커큐민은 물에 대한 용해성이 낮고 경구 섭취할 시의 흡수율이 낮다는 문제가 있다. 이를 해결하기 위해 미립자화한 커큐미노이드와 가티검을 조합함으로써 경구흡수성이 향상되었다는 것이 보고되었다(특허문헌 3).
또한, 커큐민의 광안정성 및 착색력을 개선할 목적으로, 커큐민과 수용성이며 분지쇄 또는 고리상의 폴리사카라이드, 단백질 등과의 복합체를 형성시키는 것도 보고되었다(특허문헌 4).
일본공개특허 2005-41817호 공보 일본출원번호 2010-260816호 명세 일본공개특허 2009-263638호 공보 일본공개특허 평3-97761호 공보
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지금까지 경구 섭취를 통해 체내 커큐민 흡수성을 향상시키는 커큐민 조성물이 몇 가지 개발되었지만, 경구 섭취에 의한 체내 흡수성은 아직 충분하다고 할 수 없으며, 또한, 이들을 제조하기 위해서는 특수한 기술이나 복잡한 조작이 필요함에 따라, 보다 경구흡수성이 높은 커큐민 및 그의 유사체 함유 조성물을 간편하고 저가로 제조하는 방법의 개발이 요구되고 있다.
한편, 특허문헌 4에 기재된 커큐민 복합체는 식품 착색제로서 이용되는 것으로, 커큐민 및/또는 그의 유사체의 체내 흡수성이 향상된다는 것에 대해서는 나타내고 있지 않다.
따라서, 본 발명의 과제는 커큐민 및/또는 그의 유사체의 경구흡수성이 개선되고, 또한, 간편하고 저가로 제조할 수 있는 경구 섭취용 조성물을 제공하는 것이다.
이에 본 발명자는 커큐민 및/또는 그의 유사체와 여러 성분과의 혼합물 및 그들의 처리물의 경구흡수성을 검토한 바, 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체로부터 간단한 조작으로 형성된 복합체가 이들의 혼합물에 비해 경구흡수성이 현저히 향상되고, 이를 함유하는 조성물이 커큐민 및/또한 그의 유사체의 여러 가지 생리작용을 확실히 발휘시키기 위한 경구 섭취용 조성물로서 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음의 (1)~(9)를 제공하는 것이다.
(1) 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체.
(2) (1)에 있어서, 커큐민 및/또는 그의 유사체가 커큐민 또는 강황 색소인 것인 복합체.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서, 수용성셀룰로오스 유도체가, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰오로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스염으로부터 선택되는 성분인 것인 복합체.
(4) (1)~(3) 중 어느 하나에 기재된, (A)커큐민 및/또는 그의 유사체와 (B)수용성 셀룰로오스 유도체의 함유비율(A/B)가 0.02 내지 10 인 것인 복합체.
(5) (1)~(4) 중 어느 하나에 기재된, 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체를 함유하는 물-유기용제 혼합용액으로부터 용매를 제거함으로써 얻을 수 있는 것인 복합체.
(6) (1)~(5) 중 어느 하나에 기재된, 커큐민 및/또는 그의 유사체가 비결정질인 것인 복합체.
(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된, 복합체를 함유하는 경구 섭취용 조성물.
(8) 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체를 물-유기용제 혼합용매에 용해시키는 공정과, 상기 용액으로부터 물 및 유기용제를 제거하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체 제조방법.
(9) 커큐민 및/또는 그의 유사체를 유기용제에 용해하는 공정과, 수용성 셀룰로오스 유도체를 물에 용해하는 공정과, 커큐민 및/또는 그의 유사체를 함유하는 유기용제 용액과 수용성 셀룰로오스 유도체를 함유하는 수용액을 혼합하는 공정과, 해당 혼합용액으로부터 물 및 유기용제를 제거하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체 제조방법.
본 발명의 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체는, 양쪽 모두를 함유하는 물-유기용제 혼합용액으로부터 용이하게 형성되며 또한 이를 함유하는 조성물을 경구 섭취할 시의 커큐민 및/또는 그의 유사체의 경구흡수성은 이들의 혼합물을 경구 섭취한 경우와 비교하여 현저히 우수하다. 따라서, 본 발명의 복합체를 함유하는 경구 섭취용 조성물은 커큐민 및/또는 그의 유사체의 생리작용을 발휘할 수 있는 의약품, 화장품, 영양보조식품, 기능성 식품 등으로서 유용하다.
도 1은 커큐민 투여량이 10 mg/kg인 경우의 Cmax (ng/mL) 및 AUC (ng/mL0~2h)를 나타낸다.
도 2는 커큐민 투여량이 10 mg/kg인 경우의 Cmax (ng/mL) 및 AUC (ng/mL0~2h)를 나타낸다.
도 3은 커큐민 투여량이 10 mg/kg인 경우의 Cmax (ng/mL) 및 AUC (ng/mL0~2h)를 나타낸다.
도 4는 커큐민 투여량이 10 mg/kg인 경우의 Cmax (ng/mL) 및 AUC (ng/mL0~2h)를 나타낸다.
도 5는 커큐민 투여량이 50 mg/kg인 경우의 Cmax (ng/mL) 및 AUC (ng/mL0~2h)를 나타낸다.
도 6은 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스(9:1) 복합체 분말의 X선 회절 결과를 나타낸다.
도 7은 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스(3:1) 복합체 분말의 X선 회절 결과를 나타낸다.
도 8은 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스(1:1) 복합체 분말의 X선 회절 결과를 나타낸다.
도 9는 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스(1:3) 복합체 분말의 X선 회절 결과를 나타낸다.
도 10은 커큐민-히드록시프로필셀룰로오스(1:9) 복합체 분말의 X선 회절 결과를 나타낸다.
도 11은 커큐민-히드록시프로필셀룰로오스(1:3) 복합체 분말의 X선 회절 결과를 나타낸다.
도 12는 커큐민-히드록시프로필셀룰로오스(1:9) 복합체 분말의 X선 회절 결과를 나타낸다.
본 발명의 복합체는 (A) 커큐민 및/또는 그의 유사체와 (B) 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체이다.
(A) 커큐민은, 강황 색소에 함유된 커큐미노이드의 주성분이며, 하기 화학식(1)로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
본 발명의 커큐민은, 화학적으로 합성된 커큐민을 이용할 수 있으며, 강황 색소로서 유통되고 있는 것을 이용할 수도 있다. 강황 색소로는, 생강과 강황(Curcuma longa JINNE)의 뿌리줄기의 건조물을 분말로 한 강황 분말, 상기 강황 분말을 적당한 용매(예를 들어, 에탄올, 유지, 프로필렌글리콜, 헥산, 아세톤 등)을 이용하여 추출하여 얻은 조제(粗製) 커큐민 또는 올레오레진(투메릭 올레오레진), 및 정제한 커큐민을 들 수 있다.
또한, 커큐민에는 호변이성체인 케토형 및 에놀형 모두 포함된다.
커큐민 유사체로는, 디메톡시커큐민, 비스디메톡시커큐민, 테트라히드로커큐민, 디히드록시테트라히드로커큐민 등을 들 수 있다. 또한, 강황 색소에는 커큐민, 디메톡시커큐민 및 비스디메톡시커큐민이 포함된다.
(B) 수용성 셀룰로오스 유도체로는, 셀룰로오스를 구성하는 글루코스의 히드록시기 일부가 에테르화된 에테르화셀룰로오스를 들 수 있으며, 구체적으로는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스 염을 들 수 있다. 여기서 카르복시메틸셀룰로오스 염으로는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등의 카르복실메틸셀룰로오스 알카리 금속염, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등의 카르복시메틸셀룰로오스 알카리 토금속염을 들 수 있다.
이들의 수용성 셀룰로오스 유도체 중, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 보다 바람직하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 더욱 바람직하다.
본 발명의 복합체 중 (A)커큐민 및/또는 그의 유사체와 (B) 수용성 셀룰로오스 유도체의 함유비율(A/B)은, 우수한 경구흡수성을 얻게 되는 점, 및 제제 소형화의 점으로부터 0.02 내지 10이 바람직하고, 0.03 내지 10이 보다 바람직하며, 0.1 내지 10이 더욱 바람직하고, 0.1 내지 5가 더욱 바람직하고, 0.1 내지 3이 더욱 바람직하다.
본 발명의 복합체로는 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 상호작용(예를 들어, 수소결합, 소수결합이나 반데르발스 힘 등의 분자간 힘 등)에 의해 형성된 것을 말한다. 또한, 본 발명의 복합체 구조는 명확하지는 않지만 후기 실시예에 나타낸 바와 같이, 성분 (A) 및 성분 (B)의 혼합물에 비해 경구흡수성이 각별히 상승한 것으로 보아, 성분 (A)와 성분 (B)가 어떠한 복합체를 형성하는 것은 확실하다. 커큐민 및 그의 유사체는 물에 거의 용해되지 않으며 유기용제에 용해된다. 한편, 수용성 셀룰로오스 유도체는 물에 잘 용해된다. 본 발명의 복합체는 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체를 함유하는 물-유기용제 혼합용액으로부터 용매를 제거함으로써 얻을 수 있는 것이 바람직하다. 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체의 양쪽이 물-유기용제혼합용매에 일단 용해하는 것으로 인해, 예를 들어 양자의 회합체와 같은 복합체가 형성되는 것으로 추정된다.
본 발명의 복합체는 예를 들어 (A) 커큐민 및/또는 그의 유사체와 (B) 수용성 셀룰로오스 유도체를 물-유기용제 혼합용매에 용해시키는 공정과, 상기 용액으로부터 물 및 유기용제를 제거하는 공정을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는, (A) 커큐민 및/또는 그의 유사체를 유기용제에 용해하는 공정과, (B) 수용성 셀룰로오스 유도체를 물에 용해시키는 공정과, 커큐민 및/또는 그의 유사체를 함유하는 유기용제 용액과 수용성 셀룰로오스 유도체를 함유하는 수용액을 혼합하는 공정과, 상기 혼합용액으로부터 물 및 유기용제를 제거하는 공정을 함유하는 방법으로 제조할 수 있다.
(A) 커큐민 및/또는 그의 유사체를 용해하기 위한 유기용제로는, 친수성 유기용제, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올 등의 C2-C2 알코올, 프로필렌글리콜 등의 C2-C6 글리콜을 들 수 있다. 이 중, C2-C6 알코올이 바람직하고 에탄올이 더욱 바람직하다. 상기 유기용제의 사용량은 커큐민 및/또는 그의 유사체를 용해할 수 있는 양이면 된다. 또한, 수용성 셀룰로오스 유도체를 용해하기 위한 물의 사용량도 수용성 셀룰로오스 유도체를 용해할 수 있는 양이면 된다.
(A) 커큐민 및/또는 그의 유사체를 함유하는 유기용제 용액과 (B) 수용액 셀룰로오스 유도체를 함유하는 수용액의 혼합은 상기와 같이 A/B가 0.02 내지 10이 되도록 하는 것이 바람직하다.
수득한 혼합용액으로부터 물 및 유기용제를 제거하는 수단으로는, 증발건조, 감압건조, 분무건조, 동결건조, 온풍건조, 냉풍건조, 바람에 말리는 것 등을 들 수 있으나, 감압건조 및 분무건조가 바람직하다.
본 발명의 복합체는 커큐민 및/또는 그의 유사체의 경구흡수성이 양호하고, 그 경구흡수성이 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체의 혼합물의 경구흡수성에 비해 현저히 우수하다. 따라서, 해당 복합체를 함유하는 경구 섭취용 조성물은 커큐민 및/또는 그의 유사체의 생리활성을 경구투여로 발휘시키기 위한 의약품, 화장품, 영양보조식품, 기능성 식품, 특정보건용 식품으로서 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 경구 섭취용 조성물 중 상기 복합체의 함유량은, 1회 투여량의 저감, 맛, 경구흡수성의 점으로부터 10 중량% 이상이 바람직하고 15 중량% 이상이 더욱 바람직하며, 30 중량% 이상이 더욱 바람직하다. 또한 상기복합체의 함유량은 80 중량% 이하가 바람직하고 70 중량% 이하가 보다 바람직하며, 60 중량% 이하가 더욱 바람직하다. 구체적으로는, 10 내지 80 중량%가 바람직하고, 15 내지 80 중량%가 보다 바람직하며, 30 내지 70 중량%가 더욱 바람직하고, 30 내지 60 중량%가 더욱 바람직하다.
본 발명에서 의약품, 화장품, 영양보조식품, 기능성식품, 특정보건용식품은, 구체적으로는 청량음료, 탄산음료, 영양음료, 과실음료, 유산음료 등의 음료; 아이스크림, 아이스샤베트, 빙수 등의 빙과; 사탕, 캔디, 껌, 초코렛, 정과, 스낵과자, 비스켓, 젤리, 잼, 크림, 구운과자 등의 과자류; 가공유, 발효유 등의 유제품; 소스, 타레 등의 조미료; 스프, 스튜, 샐러드, 반찬, 후리카케, 절임; 그 외 여러가지 형태의 건강영양보조식품; 정제, 캡슐제, 드링크제, 트로키제 등의 의약품, 의약외품 등을 들수 있으며, 이들을 제조하는데 있어 통상적으로 이용되는 첨가물을 사용할 수 있다.
상기 첨가물로는, 예를 들어, 포도당, 과당, 수크로스, 말토스, 소르비톨, 스테비오사이드, 루부소사이드, 옥수수시럽, 유당, 만니토, 덱스트린, 구연산, 구연산소다, 주석산, 사과산, 숙신산, 유산, L-아스코르브산, d1-α-토코페롤, 에리소르빈산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 아라비아 고무, 카라기난, 카제인, 젤라틴, 펙틴, 한천, 비타민C, 비타민 B류, 비타민 E, 니코틴산아미드, 판토텐산칼슘, 아미노산류, 칼슘염류, 스테비아, 산소처리스테비아, 색소, 향료, 보존제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 경구 섭취용 조성물의 형태로는, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제 등을 들 수 있다. 이들의 조제에 있어서는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 코팅제 등을 이용할 수 있다.
본 발명의 경구 섭취용 조성물의 1일 투여량은 통상 성인 한사람 당 커큐민양으로, 일반적으로 안전이 확인된 0.03 내지 12 g이 바람직하다.
(실시예)
다음의 실험예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예 1~13
(각종 복합물의 조제)
실시예 1~5, 9~13
(조제방법 A: 스프레이 드라이어를 이용하여 건조)
70 또는 80%(v/v) 에탄올용액 400 mL에 산에이겐 에프에프아이 사로부터 제공받은 커큐민 함유량이 91.2%(w/w)의 강황 추출물 분말(Lot. NCTH0012012) 1.10~8.77 g(커큐민량으로는 1.0~8.0 g)과 히드록시프로필 메틸셀루로오스(HPMC: 메토로스SE-06 또는 SE-03, 신에츠화학공업 사) 또는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC: SSL, 일본소다 사) 0.2~64.8 g을 첨가하여, 약 80℃로 가온하면서 교반하여 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스 복합체 또는 커큐민-히드록시프로필 셀룰로오스 복합체 함유용액을 조제하였다.
또한, 상기 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스 복합체 함유용액에 첨가제로서 덱스트린을 첨가하여 용해시킴으로서 덱스트린을 함유하는 커큐민-히드록시프로필 메틸셀룰로오스 복합체를 조제하였다.
이어서, 이들 용액을 N2가스 밀폐순환형 분무방식 이류체 노즐식 스프레이 드라이어(Pulvis Mini-SprayGS-31, 야마토과학 사)를 이용하여, 유입온도 140℃, 유출온도 80~90℃, 스프레이 압력 0.10~0.13 MPa 공급 속도 10 mL/min 오리피스 압력 75 mmHg의 조건에서 분무건조하여 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스 복합체 또는 커큐민-히드록시프로필셀룰로오스 복합체를 조제하였다.
실시예 1~5, 9~13
(조제방법 B: 증발기를 이용하여 건조)
70(v/v) 에탄올용액 200 또는 400 mL에 산에이겐 에프에프아이 사로부터 제공받은 커큐민 함유량 91.2%(w/w)의 강황 추출물 분말(Lot. NCTH0012012) 1.10 또는 2.19g(커큐민양으로는 1.0 또는 ~2.0g)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC: 메토로스 SE-06, 신에츠화학공학 사) 0, 2, 4, 6 또는 10 g을 첨가하여, 약 80℃로 가온하면서 교반함으로써 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스 복합체 함유용액을 조제하였다.
이어서, 상기용액을 증발기(rotary evaporator N-1000、EYELA 사) 내에 넣고, 이를 감압하면서 80℃로 유지하여 용매를 증류제거함으로써 건고(乾固)시키고 건조물을 회수하였다. 또한, 상기 건조물을 막자사발에 넣어 막자로 분쇄하여 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스 복합체를 제조하였다.
실시예 1~13에서 수득한 복합체의 조성을 표 1에 나타내었다.
커큐민:
수용성셀룰로오스유도체		 사용한 수용성셀룰로오스 유도체 첨가제 유무 조제방법 사용한 용매(mL) 커큐민(g) 수용성 셀룰로오스 유도체 (g) 첨가제(g)
실시예 1 9:1 HPMC
SE-06		 무 A 80%(v/v) 에탄올용액 400 7.2 0.8 0
실시예 2 3:1 HPMC
SE-06		 무 A 80%(v/v) 에탄올용액 400 6.0 2.0 0
실시예 3 1:1 HPMC
SE-06		 무 A 80%(v/v) 에탄올용액 400 8.0 8.0 0
실시예 4 1:3 HPMC
SE-06		 무 A 70%(v/v) 에탄올용액 400 6.0 18.0 0
실시예 5 1:9 HPMC
SE-06		 무 A 70%(v/v) 에탄올용액 400 4.0 36.0 0
실시예 6 10:1 HPMC
SE-06		 무 B 70%(v/v) 에탄올용액 400 2.0 0.2 0
실시예 7 1:3 HPMC
SE-06		 무 B 70%(v/v) 에탄올용액 400 2.0 6.0 0
실시예 8 1:10 HPMC
SE-06		 무 B 70%(v/v) 에탄올용액 200 1.0 10.0 0
실시예 9 1:2 HPC
SSL		 무 A 80%(v/v) 에탄올용액 400 8.0 16.0 0
실시예 10 1:3 HPC
SSL		 무 A 80%(v/v) 에탄올용액 400 8.0 24.0 0
실시예 11 1:9 HPC
SSL		 무 A 80%(v/v) 에탄올용액 400 7.2 64.8 0
실시예 12 1:1 HPMC
SE-06		 유
(덱스트린)		 A 70%(v/v) 에탄올용액 400 6.0 6.0 24.0
실시예 13 1:1 HPMC
SE-03		 유
(덱스트린)		 A 70%(v/v) 에탄올용액 400 6.0 6.0 24.0
시험예 1
(각종 복합체의 경구 흡수성)
(1) 시험동물
시험동물은 6주령의 SD랫트(수컷, 체중 170~260 g, 일본찰스리버 사)를 사용하였다.
(2) 투여방법
투여방법은, 투여전 12시간 이상 절식시킨 시험동물(n=3 또는 5)에 상기 조제한 각종 복합체(실시예1~13)를 각각 커큐민 농도 1 mg/mL가 되도록 일정량을 주사용 물에 첨가하여 20 mL로 메스업하고, 초음파발생장치를 이용하여 혼합한 후 커큐민 투여용량이 10 mg/kg(투여시험예1~13) 또는 50 mg/kg(투여시험예 14)가 되도록 경구 존데(sonde)를 사용하여 강제적으로 경구투여하였다.
또한, 커큐민 원 분말(비교시험예 1), 커큐민 원 분말과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 분말 또는 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 단순히 물리적으로 혼합(커큐민 : HPMC=1:3 또는 커큐민 : HPC=1:3)한 물리혼합물(비교시험예 2, 3) 또는 미립자화한 커큐미노이드와 가티검을 조합한 강황 색소조성물인 CR-031P 분말(테라밸류 사)(비교시험예 4, 5)를 투여한 경우를 대조 하였다.
(3) 혈장중 커큐민 농도 측정
혈장중 커큐민 및/또는 그의 유사체 농도의 측정은 투여개시 30분, 1시간 및 2시간에 시험동물의 경정맥에서 무마취하에 약 0.5 mL 채혈하여 얻은 해파린 혈장을 이용하여 이하의 방법으로 측정하였다.
a. 전처리
채혈한 혈장 20 uL에 0.1M 초산완충액(pH5.0) 100 ul와 β-글루쿠로니다제 용액(약 68,000 units/mL) 10 ul를 첨가하여, 37℃에서 1시간 유지하였다. 그 후, 내부표준액인 메프로닐 20 ng/mL가 포함된 50%(v/v) 메탄올 10 uL와 클로로포름 0.5 mL를 첨가하여, 볼텍스믹서를 이용해서 1분간 교반 후, 초음파발생장치로 15분간 혼합하여 조제한 추출 처리액을 원심분리(13,000 x g, 5분간, 실온)하여 클로로포름층과 물층으로 분리하였다. 그리고, 이 추출처리를 2회 반복하였다. 이어서, 상기 클로로포름층을 채취하고 이를 감압원심농축기를 이용하여 용매를 증류건조시켜, 여기에 50%(v/v) 메탄올 100 uL를 첨가한 후 원심분리(13,000 x g, 5분간, 실온)하여 상층액을 회수하였다.
b. 측정방법
상기에서 조제한 상층액 2 uL을 LC-MS/MS(시마츠 사)로 분석하여 혈장 중 커큐민 농도를 측정하였다. 또한, LC-MS/MS 분석조건은 LC 칼럼이 Atlantis T3(2.1 x 150 mm, 3 um, Water 사), 칼럼 온도 40℃, 유속 0.2 mL/min, 이동상 A: 0.1% 포름산수용액, B: 0.1% 포름산/아세트니트릴이며, 이하의 조건에서 농도구배 용출을 실시하였다. 또한, MS 분석조건은, 이온화모드가 Electron Spray Thermo ionization(ESI), Positive, 측정모드는 Multiple Reaction Monitoring(MRM)으로 하여 커큐민 369.1->177.2(m/z), 메프로닐 270->119(m/z)로 평가하였다.
한편, 시료 중에 포함되어 있는 커큐민 양을 정량하기 위해 사용한 검량선의 작성은, 커큐민이 1.0, 2.0, 3.9, 7.8, 15.6, 31.3, 62.5, 125 또는 250 ng/mL를 함유하는 50%(v/v) 메탄올용액(커큐민 표준액) 90 uL에 메프로닐 20 ng/mL를 포함하는 에탄올용액 10 uL를 첨가하여 조제한 각종 표준용액(커큐민 농도 9~225 ng/mL)를 이용해 상기와 동일한 조건에서 측정하여 실시하였다.
농도구배 용출 조건
시간(min)
0 1.8 7 7.01 15
A(%) 40 5 5 40 40
B(%) 60 95 95 60 60
(4) 결과
혈장 중의 커큐민 농도(ng/mL), 최고혈중 농도(Cmax (ng/mL)) 및 혈중농도-시간곡선하면적(AUC (ng/mL0-2 hr))을 표 3~4 및 도 1~5에 나타내었다.
표 3~4 및 도 1~5에 명백히 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복합체는 커큐민 단독 투여, 및 커큐민과 HPMC의 혼합물 투여에 비해 경구흡수성이 현저히 향상되었다. 또한, 커큐민과 가티검 혼합미세분쇄물(CR-031P)과 비교해도 경구흡수성이 향상되었다.
커큐민 투여량: 10 mg/kg의 경우
투여
샘플		 혈장 중 커큐민 농도(ng/mL) Cmax
(ng/mL)		 AUC
(ng/mL0-2h)
0.5h 1h 2h
투여시험예1
(n=3)		 실시예1 132.2
±92.0		 706.3
±1087.0		 370.3
±556.6		 739.8
±1060.6		 780.9
±1098.9
투여시험예2
(n=3)		 실시예2 513.3
±322.8		 649.7
±289.0		 339.2
±113.1		 649.7
±289.0		 913.5
±412.1
투여시험예3
(n=3)		 실시예3 1463.8
±987.2		 608.5
±251.4		 436.7
±126.9		 1518.6
±900.4		 1406.6
±589.9
투여시험예4
(n=3)		 실시예4 1892.4
±762.4		 958.1
±281.2		 470.8
±47.1		 1892.4
±762.4		 1900.2
±506.2
투여시험예5
(n=3)		 실시예5 2759.2
±176.9		 1077.9
±306.0		 463.9
±64.9		 2759.2
±176.9		 2420.0
±197.6
투여시험예6
(n=5)		 실시예6 416.1
±268.9		 484.7
±423.1		 102.5
±38.8		 593.7
±405.6		 622.8
±403.0
투여시험예7
(n=5)		 실시예7 1691.2
±876.6		 740.7
±328.4		 222.2
±145.3		 1691.2
±876.6		 1512.2
±642.7
투여시험예8
(n=5)		 실시예8 2950.2
±861.2		 773.7
±201.6		 340.5
±132.9		 2950.2
±861.2		 2225.6
±606.8
투여시험예9
(n=3)		 실시예9 708.0
±560.6		 821.3
±367.6		 778.1
±710.1		 944.8
±575.6		 1359.0
±901.8
투여시험예10
(n=3)		 실시예10 447.7
±69.7		 1003.5
±481.6		 489.6
±204.0		 1003.5
±481.6		 1221.2
±491.5
투여시험예11
(n=3)		 실시예11 723.3
±500.7		 1180.1
±702.4		 385.5
±291.6		 1180.1
±702.4		 1439.5
±921.5
투여시험예12
(n=3)		 실시예12 773.6
±847.3		 664.0
±512.5		 892.6
±488.3		 1232.1
±590.7		 1331.1
±770.2
투여시험예13
(n=5)		 실시예13 799.7
±58.3		 782.6
±107.4		 351.1
±62.1		 1026.9
±81.8		 1162.3
±81.5
비교시험예1
(n=5)		 커큐민원분말 7.8
±3.0		 17.2
±7.2		 34.2
±7.5		 49.8
±6.6		 33.9
±5.7
비교시험예2
(n=5)		 물리혼합물
(커큐민:HPMC)		 18.1
±13.8		 28.7
±14.8		 112.9
±44.7		 112.9
±44.7		 87.0
±37.9
비교시험예3
(n=5)		 물리혼합물
(커큐민:HPMC)		 15.6
±14.2		 33.6
±18.3		 95.0
±48.7		 95.0
±48.7		 80.5
±38.4
비교시험예4
(n=5)		 CR-031P 346.8
±216.7		 316.7
±209.8		 306.2
±131.0		 417.4
±188.7		 564.0
±292.7
커큐민 투여량: 50 mg/kg의 경우
투여
샘플		 혈장 중 커큐민 농도(ng/mL) Cmax
(ng/mL)		 AUC
(ng/mL0-2h)
0.5h 1h 2h
투여시험예14
(n=5)		 실시예6 3066.3
±1190.7		 1939.7
±459.2		 1295.2
±377.3		 3081.5
±1181.2		 3635.5
±712.5
투여시험예14
(n=5)		 CR-031P 663.8
±336.8		 410.2
±213.8		 536.8
±277.0		 762.7
±332.7		 908.0
±377.5
시험예 2 (복합체 중의 비결정질 커큐민의 안정성)
각종 복합체 중의 비결정질 커큐민의 안정성을 알아보기 위해, 상기에서 조제한 각 복합체(실시예 1~5 및 10~11)를 각각 알루미파우치에 넣어 40℃에서 유지하고, 이들 복합체 중의 커큐민의 결정성을 분말 X선 회절 장치(RINT-U1timaIII, Rigaku 사)를 이용하여 시간 경과(시험개시 시(0M), 시험개시 1개월 후(1M), 시험개시 2개월 후(2M) 및 시험개시 4개월 후(4M))에 따라 알아보았다(도 6~12).
또한, 대조로서 강황 추출물 분말(대조 A: 원 분말), 강황 추출물 분말을 에탄올에 용해시킨 후, 상기 조제방법 A에 기재한 방법과 동일한 조건에서 스프레이 드라이한 강황 추출물 분말 SD품(대조B: 원 분말 SD품) 및 강황 추출물 분말과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스를 강황 추출물 중의 커큐민과 상기 수용액 셀룰로오스 유도체와의 중량비가 9:1~1:9가 되게 하여 단순하게 혼합하고 조제한 물리혼합품(대조 C1~5 및 10~11)으로 하였다.
이상의 결과를 도 6~12에 나타냈다.
a. 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스 복합체
커큐민과 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율이 9:1의 복합체(실시예 1) 및 3:1(실시예 2)의 경우, 시험개시 시(0M)에는 커큐민 유래의 결정성을 나타내는 피크가 없는, 복합체 중의 커큐민은 비결정질이었다. 40℃에서 1개월 이상 보존한 경우(1M, 2M 및 4M)에는 결정성을 나타내는 작은 피크가 보였다(도 6 및 7).
한편, 커큐민과 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율이 1:1의 복합체(실시예 3), 1:3의 복합체 (실시예 4) 및 1:9의 복합체 (실시예 5)의 경우, 시험한 기간 내에서는 커큐민 유래의 결정성을 나타내는 피크가 보이지 않은, 복합체 중의 커큐민은 비결정질이었다(도 8~10).
이상의 결과로부터, 커큐민-히드록시프로필메틸셀룰로오스 복합체의 커큐민과 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율(커큐민/히드록시프로필메틸셀룰로오스)을 9/1~1/9, 특히, 3 미만으로 함으로써 상기 복합체 중의 커큐민이 장기간 비결정질의 상태로 유지되는 것을 알 수 있었다.
b. 커큐민-히드록시프로필셀룰로오스 복합체
커큐민과 히드록시프로필셀룰로오스의 비율이 1:3인 복합체(실시예 10)의 경우, 시험개시 시(0M)에는 커큐민 유래의 결정성을 나타내는 피크가 보이지 않는, 복합체 중의 커큐민은 비결정질이었다. 40℃에서 1개월 이상 보관한 경우(1M 및 2M)에는 결정성을 나타내는 피크가 약간 보였다(도 11).
커큐민과 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율이 1:9인 복합체(실시예 11)의 경우, 시험한 기간 내에는 커큐민 유래의 결정성을 나타내는 피크는 보이지 않았고, 복합체 중의 커큐민은 비결정질이었다(도 12).
이상의 결과로부터, 커큐민-히드록시프로필셀룰로오스 복합체에서 커큐민과 히드록시프로필 셀룰로오스의 비율(커큐민/히드록시프로필셀룰로오스)을 9/1~1/9, 특히, 1/3 미만으로 함으로써 상기 복합체 중의 커큐민이 장기간 비결정질의 상태로 유지할 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (9)

  1. 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 커큐민 및/또는 그의 유사체가 커큐민 또는 강황 색소인 복합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성 셀룰로오스 유도체가 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 염으로부터 선택된 성분인 복합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (A)커큐민 및/또는 그의 유사체와 (B) 수용성 셀룰로오스 유도체의 함유비율(A/B)이 0.02 내지 10인 복합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체를 함유하는 물-유기용제 혼합용액으로부터 용매를 제거함으로써 수득할 수 있는 것인 복합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 커큐민 및/또는 그의 유사체가 비결정질인 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 복합체를 함유하는 경구 섭취용 조성물.
  8. 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체를 물-유기용제 혼합용매에 용해시키는 공정과, 상기 용액으로부터 물 및 유기용제를 제거하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체 제조방법.
  9. 커큐민 및/또는 그의 유사체를 유기용제에 용해하는 공정과, 수용성 셀룰로오스 유도체를 물에 용해하는 공정과, 커큐민 및/또는 그의 유사체를 함유하는 유기용제용액과 수용성 셀룰로오스 유도체를 함유하는 수용액을 혼합하는 공정과, 상기 혼합용액으로부터 물 및 유기용제를 제거하는 공정을 포함하는 것을 특징으로하는, 커큐민 및/또는 그의 유사체와 수용성 셀룰로오스 유도체와의 복합체 제조방법.
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