KR102234154B1 - 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명의 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법은 (A) 결합제를 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올 함량이 50중량% 이상인 결합용매에 용해 또는 현탁한 상태에서, 다파글리플로진비용매화물과 접촉시키고 성형한 후 건조하여 건조과립을 형성하는, 결합용매를 이용한 과립형성단계; 및 (B) 건조과립을 붕해제와 함께 압축하여 압축물을 형성하는 압축물형성단계를 포함한다. 본 발명은, 다파글리플로진비용매화물 함유 정제의 다파글리플로진비용매화물 용출을 용이하게 할 뿐만 아니라 용출 양상을 조절할 수 있으며, 다파글리플로진비용매화물 함유 정제를 균일한 함량을 갖도록 용이하게 제조할 수 있다는 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제는 다파글리플로진비용매화물의 용출이 용이하고 용출 양상을 조절할 수 있다는 효과를 갖는다.

Description

다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제{PREPARATION METHOD OF TABLET CONTAINING DAPAGLIFLOZIN ANSOLVATE AND TABLET CONTAINING DAPAGLIFLOZIN ANSOLVATE PREPARED BY THE SAME}

본 발명은 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제의 다파글리플로진비용매화물 용출을 용이하게 하고 용출 양상을 조절할 수 있으며, 다파글리플로진비용매화물 함유 정제를 용이하게 제조할 수 있는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법과 그와 같은 제조방법에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제에 관한 것이다.

다파글리플로진은 나트륨-의존성 글루코스 수송체 유형 2(SGLT2) 억제제로 알려져 있으며, 다파글리플로진 관련 제약 제형이 국제특허공개공보 제WO2008/116179호에 개시되어 있다.

해당 문헌에는 주로 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물을 함유하는 정제를 제조하는 방법이 개시되어 있고, 실제로 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물을 함유하는 제제는 포시가정이라는 상품명으로 시판되고 있다.

해당 문헌에 개시된 정제 제조 방법은 주로 건식과립을 타정하는 방식이며, 시판되는 포시가정 역시 건식과립을 타정하는 방식에 의해 제조되는 것으로 알려져 있을 뿐이다.

그러나, 건식과립을 타정하는 방식 등에 의해 다파글리플로진비용매화물 함유 정제를 제조할 경우, 용출특성이 적절하지 않은 문제가 있음을 본 발명자들은 알게 되었고, 그와 같은 문제를 극복하고자 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

국제특허공개공보 제WO2008/116179호, 명세서

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 다파글리플로진비용매화물 용출을 용이하게 하고 용출 양상을 조절할 수 있는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 과제는 상기에 언급된 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명의 일 실시예인 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법은 (A) 결합제를 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올 함량이 50중량% 이상인 결합용매에 용해 또는 현탁한 상태에서, 다파글리플로진비용매화물과 접촉시키고 성형한 후 건조하여 건조과립을 형성하는, 결합용매를 이용한 과립형성단계; 및 (B) 상기 건조과립을 붕해제와 함께 압축하여 압축물을 형성하는 압축물형성단계를 포함한다.

상기 결합제는 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

상기 결합용매는 상기 알코올 함량이 바람직하게는 80중량% 이상일 수 있다.

상기 알코올은 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

상기 결합용매는 상기 알코올로만 이루어진 것은 아닐 수 있다.

상기 결합용매는 비알코올성용매와 상기 알코올로 이루어질 수 있다.

상기 비알코올성용매는 바람직하게는 물 또는 염화메틸렌 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

상기 비알코올성용매는 보다 바람직하게는 물일 수 있다.

상기 결합용매는 바랍직하게는 물 또는 염화메틸렌 중에서 선택된 하나 이상과 상기 알코올로 이루어질 수 있다.

상기 결합용매는 보다 바랍직하게는 물과 상기 알코올로 이루어질 수 있다.

상기 다파글리플로진비용매화물은 부형제와 함께 혼합물 상태로 존재할 수 있다.

상기 부형제는 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 저치환히드록시프로필셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

상기 성형은 혼합에 의해 이루어질 수 있다.

상기 건조는 섭씨20~50도에서 실시할 수 있다.

상기 건조는 상기 건조과립의 건조감량이 1~5중량%일 때 종료할 수 있다.

상기 건조감량은 바람직하게는 1~2중량%일 수 있다.

상기 붕해제는 바람직하게는 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 전분글리콜산나트륨 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

상기 압축은 상기 건조과립, 및 상기 붕해제에 유동화제를 추가하여 실시할 수 있다.

상기 유동화제는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 합성 규산알루미늄, 및 메타규산 알루민산 마그네슘 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

상기 압축은 상기 건조과립, 및 상기 붕해제에 상기 유동화제를 추가하여 체질한 후, 활택제를 추가하여 실시할 수 있다.

상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 탈크, 소듐스테아릴푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

상기 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법은 (C) 상기 압축물에 코팅층을 형성하는 코팅단계를 더 포함할 수 있다.

상기 코팅층은 코팅제를 포함할 수 있다.

상기 다파글리플로진비용매화물 100중량부에 대하여, 상기 만니톨은 50 내지 30000중량부, 상기 미결정셀룰로오스는 400 내지 80000중량부, 상기 저치환히드록시프로필셀룰로오스는 10 내지 10000중량부, 상기 결합제는 10 내지 10000중량부, 상기 붕해제는 10 내지 10000중량부, 상기 유동화제는 5 내지 5000중량부, 상기 활택제는 1 내지 3000중량부, 상기 코팅제는 20 내지 5000중량부일 수 있다.

본 발명의 일 실시예인 다파글리플로진비용매화물 함유 정제는 본 발명의 일 실시예인 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법에 의해 제조된다.

본 발명은, 다파글리플로진비용매화물 함유 정제의 다파글리플로진비용매화물 용출을 용이하게 할 뿐만 아니라 용출 양상을 조절할 수 있으며, 다파글리플로진비용매화물 함유 정제를 균일한 함량을 갖도록 용이하게 제조할 수 있다는 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제는 다파글리플로진비용매화물의 용출이 용이하고 용출 양상을 조절할 수 있다는 효과를 갖는다.

도 1은 본 발명의 일 실시예인 제조방법을 설명하기 위한 플로우차트이다.
도 2는 pH 1.2 인공위액에서 본 발명의 실시예에 의해 제조된 정제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 pH 1.2 인공위액에서 비교예에 의해 제조된 정제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 이점 및 특징 그리고 그것들을 달성하는 방법들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다.

본 발명에서, '다파글리플로진비용매화물'은 용매화물(수화물을 포함함)의 형태로 존재하지 않고, 바람직하게는, 유리 형태로 존재하는 다파글리플로진을 의미하며, 아래 화학식 1로 표시될 수 있다. 한편, 다파글리플로진의 화합물명은 "(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)옥산-3,4,5-트리올", "(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올" 또는 "(1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루씨톨"일 수 있다.

<화학식 1>

이와 같은 다파글리플로진비용매화물은 공지의 방법으로 제조된 것이거나 시판되는 것일 수 있다. 또한, 다파글리플로진비용매화물은 무정형(또는 비결정형)일 수 있다.

이하에서는 도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예인 제조방법에 대해 보다 상세히 설명한다. 도 1은 본 발명의 일 실시예인 제조방법을 설명하기 위한 플로우차트이다.

본 발명의 일 실시예인 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법은 도 1에 도시된 바와 같이, (A) 결합용매를 이용한 과립 형성 단계, 및 (B) 압축물 형성 단계를 포함한다. (A)단계는 결합제를 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올 함량이 50중량% 이상인 결합용매에 용해 또는 현탁한 상태에서, 다파글리플로진비용매화물과 접촉시키고 성형한 후, 건조하여 건조과립을 형성하는 단계이다. (A)단계에서, 결합제를 결합용매에 용해 또는 현탁하여 결합용액을 형성한 상태에서 다파글리플로진비용매화물과 접촉하는 방식에 의함으로써, 결합제가 결합용매와 직접 접촉되도록 하고, 다파글리플로진비용매화물과는 간접적으로 접촉되도록 할 수 있어, 결합용매에 의한 다파글리플로진비용매화물에 대한 영향을 가능한 피하면서 동시에 결합제는 충분히 작용할 수 있는 것으로 보인다. 실험예에서 확인되는 바와 같이, 다파글리플로진비용매화물은 결합용매에 의해 물리적 특성에 영향 받을 수 있고 그 결과 용출율에도 영향받을 수 있으나, 본 발명의 제조방법에 의할 때 가능한 다파글리플로진비용매화물에 미치는 결합용매의 영향은 최소화할 수 있어, 다파글리플로진비용매화물의 원활한 용출이 가능한 것으로 보인다. 특히, 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올 함량이 50중량% 이상인 결합용매를 적용함으로써, 다파글리플로진비용매화물의 원활한 용출이 가능할 뿐만 아니라, 반제품 등에서 확인되는 함량균일성 등도 우수한 것으로 보인다. 이 역시 후술하는 실험예로부터도 확인된다. 이 때, 알코올은 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상인 한 제한되지 않으나, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이와 같은 알코올은 다른 알코올에 비해 독성 면에서 보다 바람직하다. 결합용매의 알코올 함량은 50중량% 이상인 한 제한되지 않으나, 바람직하게는 80중량% 이상일 수 있다. 이와 같은 범위에서 혼합균일성 조건을 만족하여, 균일한 함량을 나타내는 정제를 제조할 수 있으며, 그와 같은 방법에 의해 제조된 정제 역시 균일한 함량을 나타낼 수 있다. 바람직하게는 결합용매는 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올로만 이루어진 것은 아닐 수 있다. 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올로만 이루어진 결합용매는 결합력이 불충분할 염려가 있으며, 건조 후 과립이 쉽게 부서지는 등 과립 성형성이 바람직하지 않을 염려가 있기 때문이다. 이와 같은 결합용매 중 알코올 함량의 상한치는 바람직하게는 99.9중량%, 99중량%, 98중량%, 97중량%, 96중량%, 또는 95중량%일 수 있다. 즉, 이와 같은 결합용매의 알코올 함량은 바람직하게는 99.9중량%, 99중량%, 98중량%, 97중량%, 96중량%, 또는 95중량% 이하일 수 있다. 이와 같은 알코올 함량에서 과립 성형성이 보다 바람직할 수 있다. 따라서, 결합용매의 알코올 함량은 바람직하게는 99.9중량%, 99중량%, 98중량%, 97중량%, 96중량%, 또는 95중량% 이하이고, 50중량% 이상일 수 있다. 결합용매는 바람직하게는 비알코올성용매와 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올로 이루어질 수 있다. 이 때 비알코올성용매는 알코올이 아닌 용매를 의미하며, 유기용매로 한정되지 않음은 물론이다. 비알코올성 용매는 예를 들어 물 또는 염화메틸렌 중에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 물일 수 있다. 따라서, 바람직하게는 결합용매는 물과 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올로 이루어질 수 있다. 결합용매가 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올 이외에 물로만 이루어짐으로써, 독성 면에서 보다 바람직할 수 있다. 즉, 물과 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올로만 이루어져 작업자의 안전성 면에서 바람직할 수 있으며, 최종 정제에 잔존하여 문제될 수 있는 잔존용매의 독성 면에서도 바람직할 수 있다.

또한, 결합제는 피결합물에 결합력을 주어 과립성형 등을 용이하게 하는 물질로, 결합용매에 용해 또는 현탁되어 결합용액을 형성할 수 있는 한 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

다파글리플로진비용매화물은 부형제와 함께 혼합물 상태로 존재할 수 있다. 즉, 다파글리플로진비용매화물과 부형제의 혼합물을 결합용액과 습윤 등의 방식으로 접촉시키는 방식에 의해, 다파글리플로진비용매화물과 결합제를 접촉시킬 수 있다. 이와 같은 방식에 의해, 용매에 의한 다파글리플로진비용매화물에 대한 직접적인 영향을 줄여줄 수 있다. 이 때, 부형제는 이로써 제한되는 것은 아니나, 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 저치환히드록시프로필셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이 때, 접촉은 다파글리플로진비용매화물과 부형제의 혼합물 및 결합용액을 함께 혼합하는 등의 방식에 의할 수 있다.

성형은 과립형상 등의 형상으로 형성하는 것으로, 결합용액과 접촉한 다파글리플로진, 바람직하게는 부형제와 혼합된 상태의 다파글리플로진을 체로 치거나 혼합기로 혼합하는 등의 방식에 의해 과립형상으로 형성할 수 있다. 이 때, 하이스피드믹서와 같은 혼합기를 이용할 수 있으며, 하나의 혼합기에서 다파글리플로진비용매화물과 부형제의 혼합에 의한 혼합물의 형성, 혼합물에 결합용액을 추가하여 연합물의 형성, 및 연합과정에서 혼합에 의해 과립형상으로 성형도 이루어질 수 있다. 즉, 접촉과 성형이 동일한 혼합기에서 실시될 수 있다. 이와 같이, 특수한 설비(예, 스프레이 드라이어 등) 없이도 일반적으로 적용되는 혼합기만으로 본 발명의 제조방법을 용이하게 실시할 수 있어, 활용성 면에서도 본 발명이 우수함을 알 수 있다.

건조 역시 일반적인 건조기(예, 유동층건조기)를 적용하여 실시할 수 있으며, 이 때 섭씨 20~50도에서 실시할 수 있다. 섭씨 20도 미만에서는 건조가 불충분할 염려가 있으며, 섭씨 50도 초과시 다파글리플로진비용매화물이 용융될 염려가 있으며, 일단 용융이 되면 용해속도가 현저히 떨어져 용출속도가 급감할 염려가 있다. 건조는 건조과립의 건조감량이 1~5중량%, 바람직하게는 1~2중량%일 때 종료할 수 있다. 해당범위 미만에서 건조 종료시 압축력이 부족하여 압축이 원활하지 않을 염려가 있고, 해당범위 초과에서 건조 종료시 압축 과정에서 점성에 의한 문제(예, 스티킹 등) 발생의 염려가 있다. 건조감량은 건조가 종료된 건조과립을 시료로 하여, 건조감량측정법에 의해 측정된 값을 의미한다. 건조감량측정법은 수분측정기(예, OHAUS MD120) 등을 사용하여 실시할 수 있으며, 구체적으로 건조가 종료된 건조과립 약 3g을 취하여 수분측정기에 평평하게 펼친 후 섭씨 40도에서 1℃씩 증가시킨 후 섭씨 105도를 유지하되, 수분이 더 이상 없을 때 시험을 자동종료하는 방식으로 실시할 수 있다.

또한, (B)단계는 건조과립을 붕해제와 함께 압축하여 압축물을 형성하는 단계이다.

건조과립은 정립된 건조과립일 수 있다. 즉, (A)단계에서 형성된 건조과립을 체를 통과시키는 방법 등에 의해 건조과립의 크기를 일정하게 조절하는 정립과정을 거칠 수 있으며, 압축물 형성단계에서는 정립된 건조과립을 압축함으로써 보다 균일한 상태로 압축이 가능하다. 정립과정에서 붕해제를 건조과립에 추가할 수 있다. 이 때, 유동화제를 붕해제와 함께 또는 별도로 건조과립에 추가할 수 있다. 예를 들어, 건조과립과 붕해제 및 유동화제를 망이 장착된 콘밀에 함께 투여하고, 망을 통과시키는 방식에 의할 수 있다.

붕해제는 예를 들어, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 전분글리콜산나트륨 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이와 같은 붕해제에 의해, 다파글리플로진비용매화물의 보다 원활한 용출이 가능하며, 용출 양상의 조절이 가능하다.

유동화제는 예를 들어, 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 합성 규산알루미늄, 및 메타규산 알루민산 마그네슘 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이와 같은 유동화제에 의해, 건조과립이 보다 균일한 상태가 되도록 할 수 있다.

이와 같이, 건조과립, 및 붕해제에 유동화제를 추가하여 압축할 수 있다. 또한, 건조과립, 및 붕해제에 상기 유동화제를 추가하여 체질한 후, 활택제를 추가하여 압축할 수도 있다. 즉, 콘밀 등을 이용하여, 건조과립, 및 붕해제에 상기 유동화제를 추가하여 체질한 후, 활택제를 추가하여 타정기 등을 이용하여 압축할 수 있다. 활택제에 의해 보다 원활한 타정이 가능하다. 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 탈크, 소듐스테아릴푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 일 실시예인 제조방법은 (C) 압축물에 코팅층을 형성하는 코팅단계를 더 포함할 수 있다. 코팅층 형성은 스프레이 방식의 코팅기로 코팅용액을 분사하는 방식 등에 의할 수 있다. 코팅용액은 코팅기제와 정제수로 이루어질 수 있으며, 코팅 종료시 정제수는 증발하게 되므로, 코팅층은 코팅기제에 의해 형성될 수 있다.

코팅제는 약제학적으로 허용가능한 코팅제인 한 제한되는 것은 아니며, 예를 들어, 오파드라이 등일 수 있다. 오파드라이(등록상표) 필름코팅제(칼라콘 인코포레이티드에서 시판중)는 1-단계 필름-코팅 시스템이고, 중합체, 가소제 및 필요에 따라 안료를 무수 농축물로 조합하여 이루어진다. 예를 들어 오파드라이는 폴리비닐알콜, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 황색산화철을 포함하는 것 등일 수 있으며, 보다 구체적으로는 오파드라이 노란색 85F12347 등일 수 있다.

본 발명의 일 실시예인 제조방법에서, 다파글리플로진비용매화물 100중량부에 대하여, 만니톨은 50 내지 30000중량부, 미결정셀룰로오스는 400 내지 80000중량부, 저치환히드록시프로필셀룰로오스는 10 내지 10000중량부, 결합제는 10 내지 10000중량부, 붕해제는 10 내지 10000중량부, 유동화제는 5 내지 5000중량부, 활택제는 1 내지 3000중량부, 코팅제는 20 내지 5000중량부일 수 있다. 이와 같은 범위에서, 다파글리플로진비용매화물의 용출특성이 보다 우수한 정제를 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 일 실시예인 다파글리플로진비용매화물 함유 정제는 본 발명의 일 실시예인 제조방법에 의해 제조된다.

이와 같은 정제는 단위 정제당 다파글리프로진으로서 2.5 ~ 20 mg 함량으로 다파글리플로진비용매화물을 포함할 수 있으며, 총중량은 100 ~ 500 mg일 수 있다.

또한, 본 발명의 일 실시예인 정제는 II형 당뇨병의 진행 또는 발병의 치료 또는 지연에 사용될 수 있다. 이 때, II형 당뇨병의 진행 또는 발병의 치료 또는 지연에 사용은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여를 포함하는 의미이다.

이와 같은 정제는 경구용 정제일 수 있다. 경구 투여에 의해, 용출특성을 보다 효과적으로 활용할 수 있다.

반복을 피하기 위해 중복되는 내용은 기재하지 않으나, 본 발명의 일 실시예인 제조방법과 정제 각각에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한, 동일성 범위의 내용이 각각에 적용된다.

이하에서는 실시예, 비교예, 참고예, 및 실험예를 통하여 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예, 비교예, 참고예 및 실험예에서 사용한 물질은 시중에서 구할 수 있는 최상급을 사용하였다.

<실시예 1 내지 5> 정제 제조

<실시예 1> 결합용매(80중량% 에탄올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 1에 기재된 성분 및 양으로, 실시예 1의 정제를 제조하였다.

구체적으로, 히프로멜로오스를 80중량(w/w)% 에탄올 수용액(결합용매)에 용해시켜 결합용액을 제조한다. 다파글리플로진비용매화물, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 하이스피드믹서(YENCHEN MACHINERY, YC-SEP-SMG-10J)로 혼합(Agitator 120 rpm, chopper 2500rpm, 혼합시간 3분)하여 프리믹스를 제조한다. 하이스피드믹서에 결합용액을 추가하고 혼합(Agitator 180 rpm, chopper 3250rpm, 혼합시간 3분)함으로써, 연합하고 과립을 형성한다. 과립을 유동층건조기(GLATT, GPCG-1)에서 2% 건조감량의 건조과립이 수득될 때까지 건조(Inlet Temp Setting 온도: 섭씨 40도)한다. 건조과립, 크로스카멜로스나트륨, 및 콜로이드성이산화규소를 1mm의 망목 크기를 갖는 망이 장착된 콘밀(Doug Huey, QUADRO COMIL U5)을 이용하여 체질한 후, 드럼혼합기(FAC)로 혼합속도 12.5rpm에서 5분간 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 32메쉬 체를 통과시키고 첨가한다. 이 후 드럼혼합기로 혼합속도 12.5rpm에서 5분간 혼합하여 최종혼합물을 얻는다. 이 후, 타정기(금성산기, KTH-21D)로 최종혼합물을 압착하여 나정을 얻는다. 나정에 코팅기(세종파마텍, SFC-C30FC)로 나정온도가 섭씨 40~45도가 되도록 급기온도 섭씨 60~72도, 배기온도 섭씨 40~42도를 설정하였고, 팬속도(초기 30분 5rpm, 30분 초과 이후 60분까지 10rpm, 60분 초과 이후 종료시까지 15rpm) 조건에서 코팅제(정제수에 분산된 오파드라이 옐로우 85F12347)를 분사하여 코팅정을 수득한다. 오파드라이 옐로우 85F12347 함량이 9mg/정제이 되도록 한다.

<실시예 2> 결합용매(80중량% 에탄올 수용액)를 이용한 붕해제 증량 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 1에 기재된 성분 및 양으로, 실시예 2의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 미결정셀룰로오스와 크로스카멜로오스나트륨의 함량을 변경한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

<실시예 3> 결합용매(80중량% 이소프로판올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 1에 기재된 성분 및 양으로, 실시예 3의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)% 에탄올 수용액 대신 80중량(w/w)% 이소프로판올 수용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

<실시예 4> 결합용매(50중량% 에탄올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 1에 기재된 성분 및 양으로, 실시예 4의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)%에탄올 수용액 대신 50중량(w/w)% 에탄올 수용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

<실시예 5> 결합용매(50중량% 이소프로판올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 1에 기재된 성분 및 양으로, 실시예 5의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)%에탄올 수용액 대신 50중량(w/w)% 이소프로판올 수용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

실시예	1	2	3	4	5
다파글리플로진비용매화물(mg/정제)	10	10	10	10	10
만니톨(mg/정제)	46	46	46	46	46
미결정셀룰로오스(mg/정제)	150	135	150	150	150
저치환히드록시프로필셀룰로오스(mg/정제)	15	15	15	15	15
결합용매 (mg/정제)	66	66	66	66	66
히프로멜로오스(mg/정제)	10	10	10	10	10
크로스카멜로오스나트륨(mg/정제)	5	20	5	5	5
콜로이드성이산화규소(mg/정제)	2	2	2	2	2
스테아르산마그네슘(mg/정제)	3	3	3	3	3

<비교예 1> 시판 정제 제조

시판 정제인 포시가정(아스트라제네카)의 알려진 제조방법에 따라 정제를 제조하였다. 즉, 단위 정제 기준으로 표 2에 기재된 성분 및 양으로, 비교예 1의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 다파글리플로진프로필렌글리콜 수화물을 미결정셀룰로오스, 무수유당, 크로스포비돈, 이산화규소, 스테아르산마그네슘을 드럼혼합기(FAC)로 혼합속도 12.5rpm에서 10분간 혼합하여 프리믹스를 제조한다. 프리믹스를 롤러컴팩터(Freund corporation, TF-LABO)로 치밀화력(compaction) 25~50kN 및 롤러속도 4 rpm, 스크류속도 5 rpm 조건에서 과립상으로 성형하여 건식과립을 형성한다. 형성된 건식과립, 크로스포비돈 및 이산화규소를 1mm의 망목 크기를 갖는 망이 장착된 콘밀(Doug Huey, QUADRO COMIL U5)을 이용하여 체질한 후, 드럼혼합기(FAC)로 혼합속도 12.5rpm에서 10분간 혼합한다. 혼합물에 스테아르산마그네슘을 32메쉬 체를 통과시키고 첨가한다. 이 후 드럼혼합기로 혼합속도 12.5rpm에서 5분간 혼합하여 최종혼합물을 얻는다. 이 후, 타정기(금성산기, KTH-21D)로 최종혼합물을 압착하여 나정을 얻는다. 나정에 코팅기(세종코팅기)로 코팅제(정제수에 분산된 오파드라이 옐로우 85F12347)를 분사하여 코팅정을 수득한다. 오파드라이 옐로우 85F12347 함량이 9mg/정제이 되도록 한다.

비교예	1 (mg/정제)
다파글리플로진프로판디올수화물	12.3
미결정셀룰로오스	171.6
무수유당	50
크로스포비돈(프리믹스/최종정제중총함량)	5.0/10.0
이산화규소(프리믹스/최종정제중총함량)	1.8/3.6
스테아르산마그네슘(프리믹스/최종정제중총함량)	1.0/2.5

<참고예 1> 건식과립법에 의한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 3에 기재된 성분 및 양으로, 건식과립법에 의해 참고예 1의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 다파글리플로진비용매화물, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 스테아르산마그네슘을 드럼혼합기(FAC)로 혼합속도 12.5rpm에서 10분간 혼합하여 프리믹스를 제조한다. 프리믹스를 롤러컴팩터(Freund corporation, TF-LABO)로 치밀화력(compaction) 25~50kN, 롤러속도 4 rpm, 스크류속도 5 rpm으로 과립상으로 성형하여 건식과립을 형성한다. 형성된 건식과립, 크로스카멜로스나트륨, 및 콜로이드성이산화규소를 1mm의 망목 크기를 갖는 망이 장착된 콘밀(Doug Huey, QUADRO COMIL U5)을 이용하여 체질한 후, 드럼혼합기(FAC)로 혼합속도 12.5rpm에서 10분간 혼합한다. 혼합물에 스테아르산마그네슘을 32메쉬 체를 통과시키고 첨가한다. 이 후 드럼혼합기로 혼합속도 12.5rpm에서 5분간 혼합하여 최종혼합물을 얻는다. 이 후, 타정기(금성산기, KTH-21D)로 최종혼합물을 압착하여 나정을 얻는다. 나정에 코팅기(세종파마텍, SFC-C30FC)로 나정온도가 섭씨 40~45도가 되도록 급기온도 섭씨 60~72도, 배기온도 섭씨 40~42도를 설정하였고, 팬속도(초기 30분 5rpm, 30분 초과 이후 60분까지 10rpm, 60분 초과 이후 종료시까지 15rpm) 조건에서 코팅제(정제수에 분산된 오파드라이 옐로우 85F12347)를 분사하여 코팅정을 수득한다. 오파드라이 옐로우 85F12347 함량이 9mg/정제이 되도록 한다.

<참고예 2> 건식과립법에 의한 붕해제 증량 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 3에 기재된 성분 및 양으로, 건식과립법에 의해 참고예 2의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 미결정셀룰로오스와 크로스카멜로오스나트륨의 함량을 변경한 것을 제외하고, 참고예 1과 동일하게 실시하였다.

참고예	1 (mg/정제)	2 (mg/정제)
다파글리플로진비용매화물	10	10
만니톨	46	46
미결정셀룰로오스	150	135
저치환히드록시프로필셀룰로오스	15	15
히프로멜로오스	10	10
크로스카멜로오스나트륨	5	20
콜로이드성이산화규소	2	2
스테아르산마그네슘(프리믹스/최종정제중총함량)	1/3	1/3

<참고예 3> 직접타정법에 의한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 4에 기재된 성분 및 양으로, 직접타정법에 의해 참고예 3의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 다파글리플로진비용매화물, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 및 콜로이드성이산화규소를 20메쉬 체로 체과 후, 드럼혼합기(FAC)로 혼합속도 12.5rpm에서 5분간 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 32메쉬 체를 통과시키고 첨가한다. 이 후 드럼혼합기로 혼합속도 12.5rpm에서 5분간 혼합하여 최종혼합물을 얻는다. 이 후, 타정기(금성산기, KTH-21D)로 최종혼합물을 압착하여 나정을 얻는다. 나정에 코팅기(세종파마텍, SFC-C30FC)로 나정온도가 섭씨 40~45도가 되도록 급기온도 섭씨 60~72도, 배기온도 섭씨 40~42도를 설정하였고, 팬속도(초기 30분 5rpm, 30분 초과 이후 60분 10rpm, 60분 초과 이후 종료시까지 15rpm) 조건에서 코팅제(정제수에 분산된 오파드라이 옐로우 85F12347)를 분사하여 코팅정을 수득한다. 오파드라이 옐로우 85F12347 함량이 9mg/정제이 되도록 한다.

<참고예 4> 직접타정법에 의한 붕해제 증량 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 4에 기재된 성분 및 양으로, 직접타정법에 의해 참고예 4의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 미결정셀룰로오스와 크로스카멜로오스나트륨의 함량을 변경한 것을 제외하고, 참고예 3과 동일하게 실시하였다.

참고예	3	4
다파글리플로진비용매화물(mg/정제)	10	10
만니톨(mg/정제)	46	46
미결정셀룰로오스(mg/정제)	150	135
저치환히드록시프로필셀룰로오스(mg/정제)	15	15
히프로멜로오스(mg/정제)	10	10
크로스카멜로오스나트륨(mg/정제)	5	20
콜로이드성이산화규소(mg/정제)	2	2
스테아르산마그네슘(mg/정제)	3	3

<참고예 5> 결합용매(정제수)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 5에 기재된 성분 및 양으로, 참고예 5의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)%에탄올 수용액 대신 정제수를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

참고예	5
다파글리플로진비용매화물(mg/정제)	10
만니톨(mg/정제)	46
미결정셀룰로오스(mg/정제)	150
저치환히드록시프로필셀룰로오스(mg/정제)	15
정제수(mg/정제)	66
히프로멜로오스(mg/정제)	10
크로스카멜로오스나트륨(mg/정제)	5
콜로이드성이산화규소(mg/정제)	2
스테아르산마그네슘(mg/정제)	3

<참고예 6> 결합용매(10중량% 에탄올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 6에 기재된 성분 및 양으로, 참고예 6의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)%에탄올 수용액 대신 10중량(w/w)% 에탄올 수용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

<참고예 7> 결합용매(10중량% 이소프로판올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 6에 기재된 성분 및 양으로, 참고예 7의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)%에탄올 수용액 대신 10중량(w/w)% 이소프로판올 수용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

<참고예 8> 결합용매(30중량% 에탄올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 6에 기재된 성분 및 양으로, 참고예 8의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)%에탄올 수용액 대신 30중량(w/w)% 에탄올 수용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

<참고예 9> 결합용매(30중량% 이소프로판올 수용액)를 이용한 정제 제조

단위 정제 기준으로 표 6에 기재된 성분 및 양으로, 참고예 9의 정제를 제조하였다. 구체적으로, 결합용매로 80중량(w/w)%에탄올 수용액 대신 30중량(w/w)% 이소프로판올 수용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

참고예	6	7	8	9
다파글리플로진비용매화물(mg/정제)	10	10	10	10
만니톨(mg/정제)	46	46	46	46
미결정셀룰로오스(mg/정제)	150	150	150	150
저치환히드록시프로필셀룰로오스(mg/정제)	15	15	15	15
결합용매 (mg/정제)	66	66	66	66
히프로멜로오스(mg/정제)	10	10	10	10
크로스카멜로오스나트륨(mg/정제)	5	5	5	5
콜로이드성이산화규소(mg/정제)	2	2	2	2
스테아르산마그네슘(mg/정제)	3	3	3	3

<실험예 1> 용출시험

대한민국약전 11개정의 용출시험법에 준하여, 다음 조건에서 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 도 2 내지 도 3에 나타내었다. 도 2는 pH 1.2 인공위액에서 본 발명의 실시예에 의해 제조된 정제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이고, 도 3은 pH 1.2 인공위액에서 비교예와 참고예에 의해 제조된 정제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 도에서 x축은 용출시간(분)을 나타내고, y축은 용출율(%)을 나타낸다.

<시험조건>

검체: 실시예 1 내지 5, 비교예 1, 참고예 1 내지 4 정제

용출시험액: 대한민국약전 붕해시험 제1액, pH 1.2 인공위액, 900mL, 섭씨 37도

용출방법: 대한민국약전 용출시험 제2법(패들법), 분당 50회전

분석: UV 224nm

도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 5는 시판되는 정제인 비교예 1과 동등한 정도로 용출되는 것을 알 수 있다. 이와 같은 결과로부터, 본 발명의 정제는 시판중인 정제와 동등 수준의 용출 패턴을 나타내고, 그 결과 동등 수준의 약물학적 동태를 나타내며, 결국 동등 내지 그 이상의 약효를 나타냄을 알 수 있다. 실시예 1과 3은 알코올 종류가 상이하나, 함량은 동일한 경우로, 유사한 용출패턴을 나타냄을 알 수 있으며, 실시예 2는 붕해제 함량을 증량한 예로, 붕해제 증량에 따라 용출이 보다 더 잘 되는 것을 확인할 수 있다. 그러나, 본 발명의 제조방법 이외의 제조방법에 의한 참고예 1 내지 4의 경우, 시판중인 정제와 같은 용출 패턴을 나타내지 못할 뿐만 아니라, 붕해제 함량 증가 효과도 나타나지 않음을 알 수 있다. 결국, 본 발명에 의한 정제는 시판되는 다파글리플로진프로필렌글리콜 함유 정제와 동등 수준의 용출패턴을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 용출양상을 조절할 수도 있어, 우수함을 알 수 있다.

<실험예 2> 혼합균일성시험

타정 직전의 혼합물이 균일할 경우 타정된 정제의 함량균일성이 확보될 수 있으므로, 타정 직전의 최종혼합물을 대상으로 혼합균일성시험을 실시하였다. 실시예 1, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 참고예 5 내지 참고예 9의 제조과정에서, 타정 직전의 최종혼합물에서 검체를 채취하여 혼합균일성시험을 실시하였다. 검체는 혼합기의 내부를 상층부, 중층부, 하층부의 세 영역으로 나눈 후, 각각의 영역에서 4개, 3개, 3개 채취하였다. 표준액 검액은 0.1 mg/mL로 제조하여 대한민국 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법을 활용하여 시험을 실시하였다. 이 때 분석조건은 UV 224nm이었다. 실험결과로부터 상대표준편차(% RSD)를 계산하여, 그 결과를 표 7에 나타내었다.

표 7에서와 같이, 결합용매로 알코올 함량 50중량% 이상의 에탄올 수용액 내지 이소프로판올 수용액을 사용하는 본 발명에 의할 때 상대표준편차가 2.0 미만으로, 혼합균일성 조건을 만족하는 것으로 나타났다. 이와 달리, 결합용매로 30중량% 이하의 알코올 수용액을 사용하는 경우, 혼합균일성 조건을 만족하지 못하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 방법에 의할 때, 균일한 함량을 나타내는 정제를 제조할 수 있으며, 그와 같은 방법에 의해 제조된 정제 역시 균일한 함량을 나타냄을 알 수 있다.

	상대표준편차 RSD(%)
실시예 1	1.14
실시예 3	1.79
실시예 4	0.84
실시예 5	1.37
참고예 5	7.28
참고예 6	8.47
참고예 7	4.31
참고예 8	7.13
참고예 9	3.71

<실험예 3> 다파글리플로진비용매화물과 결합용매간 상호작용 확인 시험

결합용매에 따른 혼합균일성의 문제는 다파글리플로진비용매화물과 결합용매의 상호작용에 의한 것으로 보고, 다파글리플로진비용매화물과 결합용매간 상호작용을 확인하고자 용해 실험을 수행하였다. 구체적으로, 다파글리플로진비용매화물 2000mg을 각각 정제수, 10중량%에탄올 수용액, 20중량%에탄올 수용액, 30중량%에탄올 수용액, 50중량%에탄올 수용액, 80중량%에탄올 수용액, 10중량%이소프로판올 수용액, 20중량%이소프로판올 수용액, 30중량%이소프로판올 수용액, 50중량%이소프로판올 수용액, 80중량%이소프로판올 수용액 각 8,000 mg(20% (w/w))에 투입 후, 500 rpm으로 60분 교반하였다. 교반 5분과 60분 및 교반 후 24시간, 48시간에서 육안 관찰하고, 겔이 형성된 경우 총 용액 중 겔이 차지하는 부피비를 측정하였다. 그 결과를 표 8에 기재하였다.

결합용매	외관(용액 총 부피 중 겔 부피(v/v)%)
	5분	60분	24시간	48시간
정제수	현탁(20)	현탁(20)	현탁(20)	현탁(20)
10중량%에탄올 수용액	현탁(20)	현탁(20)	현탁(20)	용해(20)
20중량%에탄올 수용액	현탁(20)	현탁(20)	용해(20)	용해(20)
30중량%에탄올 수용액	용해(5)	0	0	0
50중량%에탄올 수용액	0	0	0	0
80중량%에탄올 수용액	0	0	0	0
10중량%이소프로판올 수용액	현탁(20)	현탁(20)	현탁(20)	용해(20)
20중량%이소프로판올 수용액	현탁(20)	현탁(20)	용해(20)	용해(20)
30중량%이소프로판올 수용액	용해(5)	0	0	0
50중량%이소프로판올 수용액	0	0	0	0
80중량%이소프로판올 수용액	0	0	0	0

표 8에 기재된 바와 같이, 정제수만을 결합용매로 사용한 경우에 비해, 에탄올 수용액 내지 이소프로판올 수용액을 결합용매로 사용한 경우, 특히 알코올함량 50중량% 이상의 에탄올 수용액 내지 이소프로판올 수용액을 사용한 경우, 겔이 전혀 형성되지 않으며, 앞서 살펴본 바와 같이, 혼합균일성을 확보할 수 있음을 알 수 있다. 이와 같은 결과로부터도, 본 발명의 방법에 의할 때, 균일한 함량을 나타내는 정제를 제조할 수 있으며, 그와 같은 방법에 의해 제조된 정제 역시 균일한 함량을 나타냄을 알 수 있다.

또한, 겔형성은 정제의 용출성에도 영향을 줄 수 있으나, 본 발명의 경우 겔형성으로 인한 영향을 받을 염려가 없다는 점 등을 고려하여도, 본 발명의 우수성을 확인할 수 있다.

<실험예 4> 건조 온도 확인 시험

건조온도가 다파글리플로진비용매화물에 미치는 영향을 확인하기 위해, 온도에 따른 다파글리플로진비용매화물의 성상 변화 확인 실험을 실시하였다. 구체적으로, 다파글리플로진비용매화물 2000mg을 가열챔버에 넣고, 온도를 상승시켜 용융정도를 측정한 결과, 섭씨 60도 이상에서 용융되는 것을 확인하였다. 다파글리플로진비용매화물이 일단 용융될 경우, 용해속도가 급감하는 점을 고려할 때, 그 이하 온도이면서 과립을 건조하기에 충분한 온도인 섭씨 20~50도를 유지하며, 과립을 건조하는 것이 바람직함을 알 수 있다.

Claims (11)

1. (A) 결합제를 탄소수 2 내지 3의 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 알코올 함량이 50중량% 이상인 결합용매에 용해 또는 현탁한 상태에서, 부형제와 함께 혼합물 상태로 존재하는 다파글리플로진비용매화물과 접촉시키고 성형한 후 건조하여 건조과립을 형성하는, 결합용매를 이용한 과립형성단계; 및
   (B) 상기 건조과립을 붕해제와 함께 압축하여 압축물을 형성하는 압축물형성단계를 포함하고,
   상기 결합제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고,
   상기 결합용매는 물과 상기 알코올로 이루어지고,
   상기 부형제는 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 저치환히드록시프로필셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상이고,
   상기 붕해제는 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 전분글리콜산나트륨 중에서 선택된 하나 이상이고,
   상기 다파글리플로진비용매화물 100중량부에 대하여, 상기 만니톨은 50 내지 30000중량부, 상기 미결정셀룰로오스는 400 내지 80000중량부, 상기 저치환히드록시프로필셀룰로오스는 10 내지 10000중량부, 상기 결합제는 10 내지 10000중량부이고, 상기 붕해제는 10 내지 10000중량부인 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법.
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5. 제1항에 있어서, 상기 성형은 혼합에 의해 이루어지는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 건조는 섭씨 20~50도에서 실시하는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 건조는 상기 건조과립의 건조감량이 1~5중량%일 때 종료하는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 압축은 상기 건조과립, 및 상기 붕해제에 유동화제를 추가하여 실시하는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 압축은 상기 건조과립, 및 상기 붕해제에 상기 유동화제를 추가하여 체질한 후, 활택제를 추가하여 실시하는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법.
10. 제1항에 있어서, (C) 상기 압축물에 코팅층을 형성하는 코팅단계를 더 포함하는 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법.
11. 제1항, 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제.

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