PL223341B1 - Sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu i powlekane tabletki wytwarzane tym sposobem - Google Patents

Sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu i powlekane tabletki wytwarzane tym sposobem

Info

Publication number
PL223341B1
PL223341B1 PL374694A PL37469403A PL223341B1 PL 223341 B1 PL223341 B1 PL 223341B1 PL 374694 A PL374694 A PL 374694A PL 37469403 A PL37469403 A PL 37469403A PL 223341 B1 PL223341 B1 PL 223341B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
vardenafil hydrochloride
trihydrate
tablets
coated
vardenafil
Prior art date
Application number
PL374694A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374694A1 (pl
Inventor
Peter Serno
Alfons Grunenberg
Andreas Ohm
Rainer Bellinghausen
Eimer Vollers
Jan-Olav Henck
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29796385&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL223341(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of PL374694A1 publication Critical patent/PL374694A1/pl
Publication of PL223341B1 publication Critical patent/PL223341B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu, przy czym chlorowodorek wardenafilu występuje w co najmniej 90% molowych w postaci trihydratu chlorowodorku wardenafilu. Wynalazek dotyczy również powlekanych tabletek otrzymywanych tym sposobem.
Aktywny składnik farmaceutyczny wardenafil (nazwa wg reguł IUPAC: 2-etoksy-5-[(4-etylo-1-piperazynylo)sulfonylo]fenylo}-5-metylo-7-propyloimidazo[5,1-f][1,2,4]triazyno-4(3H)-on), chlorowodorek wardenafilu i trihydrat chlorowodorku wardenafilu oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/24433 w Przykładach 19, 20 i 336.
Stwierdzono, że chlorowodorek wardenafilu występuje w czterech różnych formach polimorficznych (forma bezwodna I o temperaturze topnienia 217°C, forma II o temperaturze topnienia 190°C, forma II o temperaturze topnienia 183-186°C, forma IV z przemianą fazową w temperaturze 166°C) i że żadna z tych form polimorficznych nie tworzy się preferencyjnie w temperaturze pokojowej. Ponadto, poszczególne formy polimorficzne mogą zawierać różne ilości wody w zależności od wilgotn ości i temperatury otoczenia, i tworzą z wodą dalsze formy polimorficzne zwane formami pseudopolimorficznymi.
Ponieważ różne formy polimorficzne substancji często różnią się swoją rozpuszczalnością to różnice te mogą przejawiać się np. w różnej biodostępności (AUC), różnym maksymalnym stężeniu w osoczu (Cmax) i czasem osiągania maksymalnego stężenia w osoczu (AUCmax). Możliwe jest również zmniejszenie absorpcji substancji prowadzące do niepełnego efektu leczniczego lub całkowitego braku jego wystąpienia.
Dlatego więc, z jednej strony, problemem jest to, że stałe postacie leków muszą zawierać składnik aktywny chlorowodorek wardenafilu w postaci zdefiniowanej i powtarzalnej. Z drugiej jednak strony, polimorficznych form chlorowodorku wardenafilu nie można otrzymać lub wydzielić w formie czystej z uwagi na to, że każda forma zawiera niewielką ilość wody i wobec tego występuje jako mieszanina form polimorficznych i hydratu.
Z tych powodów chlorowodorek wardenafilu nie nadaje się jako składnik takich leków, w których aktywny składnik ma występować w formie stałej.
Obecnie stwierdziliśmy, że zastosowanie chlorowodorku wardenafilu w postaci trihydratu umożliwia otrzymanie stałych leków, to jest powlekanych tabletek, w formie jednorodnej i powtarzalnej o ile leki te podda się działaniu wilgoci podczas ich wytwarzania lub po ich wytworzeniu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu, przy czym chlorowodorek wardenafilu występuje w co najmniej 90% molowych w postaci trihydratu chlorowodorku wardenafilu, polegający na tym, że
a) do wytwarzania powlekanych tabletek stosuje się chlorowodorek wardenafilu zawierający dowolną ilość wody,
b) chlorowodorek wardenafilu, w formie końcowego produktu, przekształca się w formę trihydratu przez kontaktowanie końcowego produktu z gazem nawilżającym tak długo, aż wytworzy się co najmniej 90% molowych trihydratu, przy czym czas przekształcania wynosi od 1 dnia do 6 miesięcy w przypadku powlekanych tabletek jako końcowych produktów, w postaci zapakowanych form farm aceutycznych, takich jak blistry, zaś od kilku minut do kilku dni w przypadku powlekanych tabletek jako końcowych produktów, nie w postaci zapakowanych form farmaceutycznych.
Korzystnie, w etapie przekształcania stosuje się jako gaz nawilżające powietrze.
Korzystnie, w etapie przekształcania stosuje się gaz o wilgotności względnej wynoszącej od 35% do 100%.
Następnym przedmiotem wynalazku jest powlekana tabletka, wytworzona powyższym sposobem, zawierająca chlorowodorek wardenafilu, przy czym chlorowodorek wardenafilu występuje w co najmniej 90% molowych w postaci trihydratu chlorowodorku wardenafilu.
Korzystnie, powlekana tabletka zawiera 0,1-70% wagowo trihydratu chlorowodorku wardenafilu, 0,1-10% wagowo substancji dezyntegrującej, 0,1-2% wagowo środka smarującego i ewentualnie dalsze środki pomocnicze oraz wypełniacze jako pozostałe składniki.
Korzystnie, tabletka jako wypełniacz zawiera mikrokrystaliczną celulozę.
Korzystnie, tabletka jako substancję dezyntegrującą zawiera krospowidon.
Korzystnie, tabletka jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu.
PL 223 341 B1
Szczególnie korzystnie, tabletka jako wypełniacz zawiera mikrokrystaliczną celulozę, jako substancję dezyntegrującą zawiera krospowidon i jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu.
Następnym przedmiotem wynalazku jest powlekana tabletka określona powyżej, do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń seksualnych.
Następnym przedmiotem wynalazku jest powlekana tabletka określona powyżej, do leczenia i/lub profilaktyki zaburzenia erekcji.
W omawianym procesie stosować można chlorowodorek wardenafilu zawierający dowolną ilość wody krystalizacyjnej np. trihydrat, lub inną jego formę, w której zawartość wody krystalizacyjnej różni się znacznie od 9,3% wagowych.
Chlorowodorek wardenafilu przekształca się w formę trihydratu w jednym z kolejnych etapów procesu lub już w końcowym produkcie i, jeśli to korzystne, warunki procesu w kolejnych etapach procesu są tak kontrolowane, że zawartość wody krystalizacyjnej w trihydracie chlorowodorku wardenafilu nie zmienia się.
Przekształcenie w formę trihydratu odbywa się, zgodnie z wynalazkiem, poprzez kontakt materiału w pośrednim etapie procesu lub końcowego produktu z wilgotnym gazem nawilżającym w odpowiednim systemie aż do chwili zasadniczo całkowitego utworzenia się trihydratu chlorowodorku wardenafilu.
Gazem nawilżającym jest, w szczególności, powietrze o względnej wilgotności wynoszącej od 35% to 100%, szczególnie korzystnie od 50% do 99%. Odpowiednimi systemami są wszystkie systemy lub komory, do których można wprowadzić lub dostarczyć gaz nawilżający i doprowadzić do jego kontaktu z formami farmaceutycznymi tak równomiernie jak to jest tylko możliwe, lub w których formy farmaceutyczne można inkubowanć w określonych warunkach. Czas, w którym gaz nawilżający przepuszcza się przez system lub utrzymuje w komorze, lub czas przebywania formy farmaceutycznej w systemie i względna wilgotność gazu zależą od początkowej zawartości wody w formie farmaceutycznej i stosunku ilości gazu nawilżającego i formy farmaceutycznej. Czas ten może się zmieniać i wynosi od kilku minut aż do kilku dni, przy czym czas 0,5-12 godzin jest w większości przypadków wystarczający. W przypadku zapakowanych form farmaceutycznych czasy od 1 dnia do 6 miesięcy są na ogół wystarczające.
Tabletki powlekane według wynalazku zawierają oprócz trihydratu chlorowodorku wardenafilu, który występuje w temperaturze pokojowej tylko w jednej modyfikacji krystalicznej (zawartość wody w trihydracie chlorowodorku wardenafilu wynosi 9,3% wagowo) dalsze farmaceutyczne rozczynniki znane specjalistom w dziedzinie.
Tabletki według wynalazku zawierają oprócz trihydratu chlorowodorku wardenafilu korzystne wypełniacze, dezyntegratory i środki smarujące i, jeśli to właściwe, dalsze rozczynniki. Tabletki według wynalazku korzystnie zawierają 0,1-70% wagowo trihydratu chlorowodorku wardenafilu, 0,1-10% wagowo substancji dezyntegrującej, 0,1-2% wagowo środka smarującego i jeśli to właściwe, dalsze środki pomocnicze oraz wypełniacze jako pozostałe składniki.
Tabletka korzystnie zawiera mikrokrystaliczną celulozę jako wypełniacz, korzystnie krospowidon jako substancję dezyntegrującą, korzystnie stearynian magnezu jako środek smarujący.
Dalszymi środkami pomocniczymi, które jeśli jest to właściwe, można dodawać do tabletki są, przykładowo i korzystnie, środki polepszające sypkość (regulatory plastyczności) takie jak koloidalny ditlenek krzemu.
Szczególnie korzystne są tabletki powlekane które, także w postaci gotowej do podawania, zawierają składnik aktywny chlorowodorek wardenafilu odtwarzalny w formie trihydratu.
Tabletki powlekane są jednoznacznie zdefiniowane w Farmakopei Europejskiej: (European Farmakopea) - 3-cie wydanie 1997, str. 1852: „tabletkami powlekanymi są tabletki pokryte jedną lub większą liczbą warstw będących mieszaniną różnych substancji takich jak naturalne lub syntetyczne żywice, gumy, żelatyna, nieaktywne i nierozpuszczalne wypełniacze, cukry, plastyfikatory, poliole, woski, środki barwiące autoryzowane przez kompetentne organy i czasem substancje smakowe i substancje aktywne. Substancje użyte do powlekania zazwyczaj nakłada się jako roztwór lub zawiesinę w warunkach odparowania rozpuszczalnika lub dyspergatora. Gdy powleczeniem jest bardzo cienka polimeryczna powłoka to tabletki znane są jako „tabletki pokryte błoną”.
Dodatkowym odnośnikiem jest definicja tabletek podana w European Farmakopea, 3-cie wydanie 1997.
Ponieważ celem procesu powlekania jest usunięcie (przez wysuszenie) rozpuszczalnika lub dyspergatora i utworzenie z materiału powlekającego błony, to podczas wytwarzania powlekanych tabletek zawierających trihydrat chlorowodorku wardenafilu typowymi metodami zachodzi w bardzo wysokim stopniu utrata wody krystalizacyjnej ze składnika aktywnego.
PL 223 341 B1
Korzystnym rozwiązaniem wynalazku jest więc sposób wytwarzania powlekanych tabletek trih ydratu chlorowodorku wardenafilu, które zawierają powtarzalnie chlorowodorek wardenafilu w postaci trihydratu także w formie gotowej do podawania.
W tym korzystnym sposobie, powlekane tabletki chlorowodorku wardenafilu poddaje się p onownej hydratacji (rehydratacji). W procesie tym, w każdym przypadku, w powlekanej tabletce nieoczekiwanie tworzy się jeden i ten sam trihydrat chlorowodorku wardenafilu, bez względu na to, która forma polimorficzna lub jaka mieszanina form polimorficznych chlorowodorku wardenafilu występowała początkowo w powlekanej tabletce.
Dalszym aspektem wynalazku jest więc sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających trihydrat chlorowodorku wardenafilu, charakteryzujący się tym, że powlekane tabletki zawierające chlorowodorek wardenafilu w dowolnej jednej lub w wielu (hydratowanych) formach i wytwarzane typowymi metodami poddaje się procesowi rehydratacji.
Proces rehydratacji korzystnie prowadzi się w taki sposób, że powlekane tabletki kontaktuje się w odpowiednim systemie z gazem nawilżającym tak długo, aż w formie farmaceutycznej wytworzy się trihydrat chlorowodorku wardenafilu.
Odpowiednimi systemami, w których przeprowadza się proces rehydratacji są, przykładowo i korzystnie, szafy klimatyzacyjne, pomieszczenia klimatyzacyjne, granulatory fluidyzacyjne, urządzenia do powlekania lub bębny.
Gazem nawilżającym jest, przykładowo i korzystnie, powietrze o wilgotności względnej wynoszącej od 35% do 100%, szczególnie korzystnie od 50% do 99%.
W etapie rehydratacji powlekane tabletki mogą leżeć w spoczynku w urządzeniu, np. na tacach w szafie klimatyzacyjnej lub na dnie granulatora fluidyzacyjnego, albo mogą być w sposób ciągły lub okazyjnie wstrząsane dla lepszego mieszania np. w bębnie lub w urządzeniu do powlekania. Jest również możliwe przeprowadzanie procesu rehydratacji po zapakowaniu tabletek w opakowania, które są przepuszczalne dla pary wodnej. W tym celu, spakowane powlekane tabletki inkubuje się w pomieszczeniach klimatyzacyjnych.
Czas trwania rehydratacji zależy od początkowej zawartości wody w powlekanej tabletce, względnej wilgotności gazu nawilżającego i stosunku ilości gazu nawilżającego do powlekanych t abletek. Czas ten może zmieniać się i wynosić od kilku minut aż do kilku dni; czas rehydratacji wynoszący 0,5-12 godzin jest w większości przypadków wystarczający. W przypadku rehydratacji opakowań przepuszczalnych dla pary wodnej, czas rehydratacji zależy ponadto od przepuszczalności materiału opakowań dla pary wodnej. W przypadku typowych farmaceutycznych blistrów czasy od 1 dnia do 6 miesięcy są zazwyczaj wystarczające.
Zadziwiająca jest możliwość całkowitego przekształcenia, sposobem według wynalazku, niezdefinowanej mieszaniny różnych modyfikacji chlorowodorku wardenafilu w formę trihydratu nawet gdy znajduje się on w zwartej strukturze w końcowej powlekanej tabletce. Co więcej nie powoduje to żadnych ubocznych skutków wpływających na jakość powlekanej tabletki takich jak np. kruszenie, pękanie warstwy powlekającej lub zmniejszenie szybkości uwalniania aktywnego składnika.
Stwierdzono także, że tabletki wytworzone sposobem według wynalazku posiadają szereg zalety w porównaniu do tabletek powlekanych wytwarzanych z trihydratu chlorowodorku wardenafilu typowymi metodami.
Dlatego też wynalazek dotyczy także tabletek wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Zaletą tabletek według wynalazku lub wytwarzanych sposobem według wynalazku jest to, że budowa krystaliczna aktywnego składnika w leku jest jednoznacznie zdefiniowana, powtarzalna i trwała w szerokim zakresie wilgotności względnych; takie tabletki powlekane wykazują szybszy rozpad (dezyntegrację) i, przeciwnie do oczekiwań wynikających z dotychczasowej wiedzy w dziedzinie (David J.W. Grant, T. Higuchi, Techniques of Chemistry, Tom XXI, str. 38, 42 i 43), szybkość uwalniania aktywnego składnika z tabletki według wynalazku lub wytwarzanej sposobem według wynalazku jest cały czas wysoka.
Tabletki według wynalazku lub wytwarzane sposobem według wynalazku są jednoznacznie zdefiniowane na podstawie budowy krystalicznej w oparciu o widmo Ramana (w widmie FT-ramanowskim trihydratu chlorowodorku wardenafilu występuje wyraźny pik przy 1701 cm-). W przeciwieństwie do tego w widmach form polimorficznych i pseudopolimorficznych z niższą zawartością wody i w ich mieszaninach występuje pasmo przy 1692 cm- (widma IR, widma NIR, widma FIR, widma
C-NMR w stanie stałym i dyfraktogramy rentgenowskie podano na załączonych rysunkach 2, 4-8 i w tabelach 3-8).
PL 223 341 B1
Odnośnie wytwarzania chlorowodorku wardenafilu i trihydratu chlorowodorku wardenafilu, w yraźnie bierze się tu pod uwagę ujawnienie zgłoszenia międzynarodowego WO 99/24433, w szczególności Przykładów 20 i 336.
Procentowa molowa zawartość formy trihydratu w chlorowodorku wardenafilu w lekach wynosi korzystnie przynajmniej 90%, szczególnie korzystnie przynajmniej 95%.
Tabletki według wynalazku lub wytworzone sposobem według wynalazku nadają się do leczenia i/lub profilaktyce chorób u ludzi i/lub zwierząt, w szczególności do leczenia zaburzenia czynności seksualnych, dokładniej do leczenia zaburzenia erekcji.
Tabletki według wynalazku posiadają kilka niespodziewanych zalet:
1. Tabletki zawierają chlorowodorek wardenafilu tylko w jednej modyfikacji krystalicznej. Dzięki temu tabletki wytwarza się w sposób powtarzalny i uwalniają one wardenafil z powtarzalną i jednakową szybkością.
2. Szybkość uwalniania aktywnego składnika z tabletki według wynalazku jest porównywalna do szybkości uwalniania leku zawierającego aktywny składnik bez rozpuszczalnika. Szybkość uwalniania z kryształów zawierających rozpuszczalnik, w tym przypadku wodę, w takim samym rozpuszczalniku, w tym przypadku w wodzie, jest zazwyczaj niższa niż z kryształów nie zawierających rozpuszczalnika.
3. Czas dezyntegracji (rozpadu) tabletek powlekanych jest krótszy. Tak więc tabletki są szczególnie korzystne do leczenia chorób, w których szybkie rozpoczęcie działania jest pożądane, takich jak np. leczenie zaburzenia erekcji.
4. W przeciwieństwie do bardzo higroskopijnych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu bez rozpuszczalnika, tabletki według wynalazku są trwałe podczas przechowywania przez dłuższy czas i prawie nie zmieniają składu, a zwłaszcza zawartości wody.
Tabletki według wynalazku można podawać na różnych drogach. Przykładowo wymienić można podawanie: doustne, podjęzykowe lub podpoliczkowe. Korzystne jest podawanie doustne.
Generalnie stwierdzono, że aby osiągnąć skuteczne wyniki korzystne jest podawanie leku w ilościach od około 0,001 do 10 mg/kg, przy podawaniu doustnym korzystnie w ilościach od około 0,005 do 3 mg/kg masy ciała.
Niemniej jednak konieczne może być, w miarę potrzeby, odejście od wymienionych ilości, w szczególności zależy to od masy ciała pacjenta lub drogi podawania, indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek, typu preparatu i czasu podawania lub odstępów między podawaniem leku. Tak więc, w pewnych przypadkach może okazać się wystarczające użycie ilości mniejszych niż wcześniej wymieniona ilość minimalna, podczas gdy w innych przypadkach górny wymieniony zakres musi być przekroczony. Przy podawaniu większych ilości wskazane może być podzielenie ich na szereg poj edynczych dawek podawanych w ciągu dnia.
Poniższe przykłady służą do zilustrowania wynalazku, lecz nie stanowią jego ograniczenia.
P r z y k ł a d y
Przykład porównawczy 1 i Przykład 2:
Tabletki otrzymane typowymi metodami wytwarzania poprzez granulację bębnową i powlekanie i ulepszone właściwości dezyntegracyjne tabletek według wynalazku
216 g mikronizowanego chlorowodorku wardenafilu miesza się z 605 g mikrokrystalicznej celulozy i 43,2 g krospowidonu (poprzecznie usieciowanego N-winylo-2-pirolidonu). Dodaje się mieszając 2101 g mikrokrystalicznej celulozy i 132 g krospowidonu i następnie miesza się z 350 g mikrokrystalicznej celulozy, 17,5 g koloidalnego ditlenku krzemu i 35 g stearynianu magnezu. Mieszaninę sprasowuje się w tabletkarce rotacyjnej w tabletki o średnicy 6 mm i masie 87 mg (co jest równoważne 5 mg wardenafilu licząc na wolną zasadę). W urządzeniu do powlekania tabletki spryskuje się zawiesiną powlekającą stosując 43,5 mg zawiesiny złożonej z 4,5% hypromellozy (hydroksypropylometylocelulozy), 1,5% substancji makrogol 400, 1,23% ditlenku tytanu, 0,25% żółtego tlenku żelaza i 0,02% czerwonego tlenku żelaza na tabletkę.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
Chlorowodorek wardenafilu występuje w tabletkach częściowo jako trihydrat i jako substancja bezwodna (anhydrat) (w 1 do 4 formach). Czas dezyntegracji tabletek wynosi 2 minuty.
P r z y k ł a d 2
Tabletki poddaje się rehydratacji w granulatorze fluidyzacyjnym poddając je przez 4 godziny działaniu powietrza dostarczanego w ilości 150 m /godz. o temperaturze 25°C i zawartości wody 19 g/kg (co jest
PL 223 341 B1 równoważne 70% wilgotności względnej). Forma chlorowodorku wardenafilu w tabletce odpowiada, zgodnie z wynalazkiem, trihydratowi. Czas dezyntegracji tabletek wynosi teraz tylko 1/2 minuty.
P r z y k ł a d 3: Trwałość tabletek wytwarzanych według wynalazku
28,4 kg mikronizowanego trihydratu chlorowodorku wardenafilu miesza się z 69,6 kg mikrokrystalicznej celulozy i 5,16 kg przesianego krospowidonu w mieszalniku mechanicznym. Mieszaninę miesza się ze 182 kg mikrokrystalicznej celulozy i 9,84 kg krospowidonu w mieszalniku i poddaje suchej granulacji bębnowej. Po domieszaniu 1,50 kg koloidalnego ditlenku krzemu i 3,00 kg stearynianu magnezu w tabletkarce rotacyjnej wytwarza się tabletki o masie 125 mg i średnicy 7 mm. Niepowleczone tabletki powleka się zawiesiną 5,74 kg hypromellozy, 1,91 kg substancji makrogol 400, 1,57 kg ditlenku tytanu, 319 g żółtego tlenku żelaza, 25,5 g czerwonego tlenku żelaza i 118 kg oczyszczonej wody w dostępnym w handlu systemie do powlekania. Modyfikacja chlorowodorku wardenafilu w tabletkach powlekanych nie odpowiada formie trihydratu i dlatego też stanowi ona nieokreśloną mieszaninę bezwodnych i uwodnionych form chlorowodorek wardenafilu. Powlekane tabletki poddaje się działaniu powietrza o zawartości wody 16 g/kg (co odpowiada 80% wilgotności względnej) w urządzeniu do powlekania w temperaturze 25°C przez 5 godzin. Modyfikacja chlorowodorku wardenafilu w tabletkach poddanych rehydratacji odpowiada trihydratowi.
Test na trwałość: tabletki zawierające trihydrat chlorowodorku wardenafilu przechowywano luzem w temperaturze 25°C i przy 30% wilgotności względnej przez jeden tydzień. Pomimo niskiej wilgotności, nie nastąpiła w tym czasie żadna strata wody krystalizacyjnej; a modyfikacja składnika aktywnego - chlorowodorku wardenafilu nadal odpowiada formie trihydratu.
P r z y k ł a d 4: Uwalnianie składnika aktywnego z tabletek wytworzonych według wynalazku
336 g chlorowodorek wardenafilu miesza się z 2216 g mikrokrystalicznej celulozy i 134 g krospowidonu i poddaje suchej granulacji. Granulki przenosi się i miesza z 283 g mikrokrystalicznej cel ulozy, 16 g krospowidonu i 15 g stearynianu magnezu i prasuje w tabletki o średnicy 5 mm i masie 48 mg (co jest równoważne 5 mg wardenafilu - wolnej zasady na tabletkę). Tabletki podaje się powlekaniu na biało z 57,4 g hypromellozy, 19,1 g substancji makrogol 4000 i 19,1 g ditlenku tytanu i przechowuje luzem w temperaturze 25°C i 80% wilgotności względnej przez 4 dni. Modyfikacja chlorowodorku wardenafilu w tabletkach odpowiada formie trihydratu.
Jak pokazują dane o uwalnianiu podane w Tabeli 1, tabletki wytwarzane sposobem według w ynalazku charakteryzują się niezwykle szybkim uwalnianiem aktywnego składnika pomimo całkowitego przewrócenia formy trihydratu chlorowodorku wardenafilu w gotowej tabletce.
T a b e l a 1: Uwalnianie składnika aktywnego z tabletek z Przykładu 4
Czas Uwalnianie składnika aktywnego
5 min 100%
10 min 101%
30 min 101%
45 min 101%
Warunki uwalniania: n = 6, łopatka wg USP (Farmakopea amerykańska), 900 ml 0,1 - M - HCl, 75 obr./min, sączek 10 μm.
P r z y k ł a d 5 Niewielkie zmiany we względnej biodostępności tabletek według wynalazku
0,645 kg chlorowodorku wardenafilu miesza się z 2,42 kg mikrokrystalicznej celulozy i 161 krospowidonu, przesiewa i poddaje się suchej granulacji w bębnie. Następnie granulki miesza się z 0,339 kg mikrokrystalicznej celulozy, 18,8 g krospowidonu i 18 g stearynianu magnezu i prasuje w okrągłe t abletki o średnicy 7 mm i masie 120 mg (co jest równoważne 20 mg wardenafilu licząc na wolną zasadę). Tabletki powleka się 0,765 mg substancji makrogol 4000, 2,295 mg hypromellozy i 0,765 mg ditlenku tytanu (w każdym przypadku podano ilości na tabletkę). W końcowych tabletkach uzyskuje się formę trihydratu chlorowodorku wardenafilu trzymając je przez 72 godziny na płytach w pomieszczeniu o kontrolowanych warunkach w temperaturze 16-24°C i przy wilgotności względnej 60-75%.
Dla celów porównawczych, przygotowuje się roztwór zawierający 21,49 mg chlorowodorku wardenafilu (co jest równoważne 20 mg wardenafilu licząc na wolną zasadę), 38,69 mg parahydroksybenzoesanu metylu, 4,298 mg parahydroksybenzoesanu propylu, 6448 mg sacharozy, 17419 mg wody i kwas mlekowy dodany do pH 3,9. Porównano farmakokinetykę po podaniu tabletek i roztworu w losowym, otwartym krzyżowym badaniu na 12 obiektach płci męskiej (Tabela 2).
PL 223 341 B1
T a b e l a 2: Parametry farmakokinetyczne po podaniu tabletek z Przykładu 5 i roztworu (średnie geometryczne/geometryczne odchylenia standardowe)
Parametr Tabletki z Przykładu 5 Roztwór porównawczy
AUC (ąg x godz./L) 60,2/1,64 64,6/1,78
Cmax (ąg/L) 21,1/1,86 22,5/2,09
Wyniki wskazują, że względna biodostępność tabletek według wynalazku wynosi 93% w porównaniu z roztworem wodnym. Ponieważ geometryczne, standardowe odchylenia biodostępności i maksymalne stężenie w osoczu są niższe niż po podaniu roztworu wodnego można odrzucić wniosek, że zmiany te wynikają z rozmaitych polimorficznych lub pseudopolimorficznych form chlorowodorku wardenafilu w postaci stałej w tabletce.
P r z y k ł a d 6
0,871 kg trihydratu chlorowodorku wardenafilu, 2,13 kg mikrokrystalicznej celulozy i 0,158 kg przesianego krospowidon miesza się energicznie w mieszalniku typu „lemiesz pługa”. Otrzymaną mieszaninę miesza się z 3,08 kg mikrokrystalicznej celulozy i 0,167 kg krospowidonu, granuluje się w bębnie i następnie miesza z 0,0325 kg koloidalnego ditlenku krzemu i 0,0650 kg stearynianu magnezu.
Mieszaninę tabletkuje się w tabletkarce rotacyjnej do tabletek o średnicy 8 mm i masie 177 mg (co jest równoważne 20 mg wardenafilu licząc na wolną zasadę) i powleka 2,7 6 kg wodnej zawiesin y powlekającej zawierającej 4,5% hypromellozy, 1,5% substancji makrogol 400, 1,23% ditlenku tytanu, 0,25% żółtego tlenku żelaza i 0,02% czerwonego tlenku żelaza w bębnie do powlekania. Modyfikacja chlorowodorku wardenafilu w tabletkach nie odpowiada formie trihydratu (Rys. 1a).
Rehydratację prowadzi się umieszczając powlekane tabletki w granulatorze fluidyzacyjnym typu Glatt GPCG 1/3 poddając je przez 4 godziny działaniu powietrza dostarczanego w ilości 150 m /godz. o temperaturze 25°C i zawartości wody 16 g/kg (co jest równoważne 80% wilgotności względnej). Modyfikacja chlorowodorku wardenafilu w tabletkach poddanych takiemu procesowi odpowiada formie trihydratu (Rys. 1a).
Rys. 1a
Różnicowe widmo Ramana (= widmo tabletki - widmo chlorowodorku wardenafilu x 3 H2O) tabletek z Przykładu 6 przed rehydratacją bezwodnych nie poddanych rehydratacji tabletek z chlorowodorkiem wardenafilu.
PL 223 341 B1
Rys. 1b
Różnicowe widmo Ramana (= widmo tabletki - widmo chlorowodorku wardenafilu x 3 H2O) tabletek z Przykładu 6 po rehydratacji bezwodnych nie poddanych rehydratacji tabletek z chlorowodorkiem wardenafilu.
kg powlekanych tabletek wytworzonych tak jak podano w Przykładzie 6 poddaje się, po p owlekaniu w bębnie do tabletek, działaniu wprowadzanego przez rurę doprowadzającą powietrza o temperaturze 21 °C i 84% wilgotności względnej dostarczanego w ilości 40 m /godz. przez 3 dni.
P r z y k ł a d 8
Miesza się 12,3 kg trihydratu chlorowodorku wardenafilu, 30,2 kg mikrokrystalicznej celulozy i 2,24 kg przesianego krospowidonu. Uzyskaną mieszaninę miesza się następnie z 238 kg mikrokrystalicznej celulozy i 12,8 kg przesianego krospowidonu, poddaje granulacji w bębnie i następnie miesza z 1,5 kg koloidalnego ditlenku krzemu i 3,0 kg przesianego stearynian magnezu. Mieszaninę tę tabletkuje się w tabletkarce rotacyjnej do okrągłych tabletek o średnicy 5,5 mm i masie 72 mg. Tabletki poddaje się powlekaniu na czerwono stosując 5,74 kg hypromellozy, 1,91 kg substancji makrogol 400, 1,57 kg ditlenku tytanu, 319 g żółtego tlenku żelaza i 25,5 g czerwonego tlenku żelaza. Powlekane tabletki poddaje się rehydratacji w dwóch partiach po około 140 kg działając na nie w systemie powl ekającym typu Glatt 1250 przez 5 godzin powietrzem o temperaturze 25°C i zawartości wody 16 g/kg 3 (co jest równoważne 80% wilgotności względnej) dostarczanym w ilości 2000 m3/godz.
P r z y k ł a d 9
600 g tabletek zawierających 5,926 mg trihydratu chlorowodorku wardenafilu, 4,35 mg krospowidonu, 0,87 mg stearynianu magnezu, 75,419 mg mikrokrystalicznej celulozy i 0,435 mg koloidalnego ditlenku krzemu powleka się w urządzeniu Kugel-coater organicznym roztworem powlekającym złożonym z 6,65% octanu celulozy, 0,35% PEG 3350, 92,535% acetonu i 0,465% wody aż do nałożenia 82,76 g powłoki. Powlekane tabletki umieszczone na tacach kontaktuje się z powietrzem o 80% względnej wilgotności w temperaturze 25°C przez 24 godziny.
P r z y k ł a d 10
Wytwarza się tabletki tak jak opisano w Przykładzie 6. Po powleczeniu, tabletki blistruje się w opakowania składające się z 20 gm folii aluminiowej połączonej z warstwą PP (3,5 g/m ) i 300 gm bezbarwną i przepuszczalną warstwą PP. Paczki blistrów trzymane są w kontrolowanych warunkach w temperaturze 25°C i przy 60% względnej wilgotności przez sześć miesięcy. Modyfikacja chlorowodorku wardenafilu w tak obrabianych tabletkach odpowiada formie trihydratu.
PL 223 341 B1
P r z y k ł a d 11
2,96 kg trihydratu chlorowodorku wardenafilu, 7,25 kg mikrokrystalicznej celulozy i 538 g krospowidonu miesza się w mieszalniku typu „lemiesz pługa”. Mieszaninę miesza się w szybkoobrotowym typu „free-fall” mikserze z 26,1 kg mikrokrystalicznej celulozy i 1,64 kg krospowidonu. Mieszaninę granuluje się na sucho w granulatorze bębnowym i następnie miesza z 4,35 kg mikrokrystalicznej celulozy, 218 g koloidalnego ditlenku krzemu i 435 g stearynianu magnezu. Mieszaninę tę tabletkuje się w tabletkarce do okrągłych tabletek o średnicy 6 mm. Tabletki powleka się w bębnie do powlekania zawiesiną powlekającą zawierającą następujące składniki: 832 g hypromellozy, 277 g substancji makrogol 400, 227 g ditlenku tytanu, 17,1 kg wody, 46,2 g żółtego i 3,70 g czerwonego tlenku żelaza.
Gotowe tabletki blistruje się w opakowania, które wytworzono stosując 300 gm bezbarwną i przepuszczalną warstwę PP i 20 gm folię aluminiową z warstwą uszczelniającą. Na tym etapie, forma chlorowodorku wardenafilu nie odpowiada formie trihydratu. Paczki blistrów są następnie trzymane (inkubowane) w temperaturze 25°C przy 80% wilgotności przez trzy dni. Wówczas składnik aktywny w tabletce odpowiada trihydratowi chlorowodorku wardenafilu.
P r z y k ł a d 12
Obecność formy trihydratu chlorowodorku wardenafilu w gotowych powlekanych tabletkach bada się metodą spektroskopii ramanowskiej FT (z transformacją Fouriera). Widma Ramana FT tabletek z trihydratem chlorowodorku wardenafilu różnią się od odpowiednich tabletek placebo obecnością pasm 1701 cm-1, 1624 cm-1, 1594 cm-1, 1580 cm-1, 1561 cm-1 i 1518 cm-1 (Rys. 2). Jednoznaczne przyporządkowanie tych pasm aktywnemu składnikowi trihydratowi chlorowodorku wardenafilu potwierdzić można w sposób następujący. Istnieje rentgenowska analiza strukturalna pojedynczego kryształu trihydratu chlorowodorku wardenafilu i w oparciu o to wyliczyć można teoretyczny dwuwymiarowy rentgenowski dyfraktogram proszkowy. Jeśli otrzymany eksperymentalnie dla danej próbki rentgenowski dyfraktogram proszkowy składnika aktywnego zgadza się z dyfraktogramem teoretycznym wówczas dana próbka jest w sposób jednoznaczny trihydratem chlorowodorku wardenafilu. Widmo FT Ramana tej samej próbki jest zatem jednoznacznie przypisane trihydratowi chlorowodorku wardenafilu (Tabl. 3). Jeśli taką substancję wysuszy się to w widmie FT Ramana pojawią pasma 1 do
-1 -1 form bezwodnych (an-hydratu) np. przy około 1692 cm- i 1599 cm- . Intensywność pasm należących do trihydratu chlorowodorku wardenafilu w widmie FT Ramana zmniejsza się zgodnie z jego
-1 -1 ilością pozostającą w próbce (Rys. 3). Brak pasm przy około 1692 cm- i 1599 cm- w widmie FT Ramana można więc stosować do badania całkowitej rehydratacji trihydratu chlorowodorku wardenafilu. Praktyczna procedura przedstawia się następująco: widmo FT Ramana trihydratu chlorowodorku wardenafilu i widmo FT Ramana tabletki odpowiadającego preparatu bez składnika aktywnego odejmuje się od widma FT Ramana dla danej tabletki. Pozostałe intensywności w widmie ramanowskim, które są większe od szumów spektralnych i > 0 są pasmami składników inny niż tt, które występują w tabletce bez aktywnego składnika i trihydracie chlorowodorku wardenafilu. W przypadku tabletki z chlorowodorkiem wardenafilu są to np. pasma 1 do 4 form bezwodnych chlorowodorku wardenafilu.
Rys. 2: Widmo Ramana chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
PL 223 341 B1
T a b e l a 3: Tabela pasm występujących w widmie Ramana chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
pik [cm'1]
197 927 1424
260 1045 1456
297 1089 1517
313 1110 1561
390 1167 1581
460 1216 1594
499 1224 1623
583 1236 1701
624 1253 2940
649 1281 2983
733 1306 3002
746 1326
778 1357
817 1381
882 1395
Rys. 3: Wykrywanie formy trihydratu chlorowodorku wardenafilu w 20 mg tabletce
PL 223 341 B1
Opis pod rysunkiem:
Raman units - jednostki Raman
Wardenafil HLC trihydrate - trihydrat chlorowodorku wardenafilu
Mixture of wardenafil HLC trihydrate - mieszanina trihydratu chlorowodorku wardenafilu and anhydrous (by partial dehydration) i formy bezwodnej (otrzymana przez częściowe odwodnienie)
Wardenafil HLC anhydrous - bezwodny chlorowodorek wardenafilu
-1 -1
Wave numbers [cm- ] - liczba falowa [cm- ]
T a b e l a 4: Tabela pasm absorpcji w widmie IR chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
pik [cm'1]
515 560 583 604 648 663 684 697 906 927 954 983 1026 1043 1074 1089 1253 1264 1289 1339 1357 1382 1388 1395 1707 1935 2478 2517 2544 2621 2641 2680
PL 223 341 B1 cd. tabeli 4
714 1108 1411 2722
721 1132 1421 2875
732 1153 1454 2934
745 1168 1475 2967
751 1182 1517 3068
820 1202 1580 3332
841 1226 1594 3467
882 1236 1623
Rys. 5: widmo NIR (w bliskiej podczerwieni) chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
T a b e l a 5: Tabela pasm w widmie NIR chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
pik [cm-1]
4041 4804
4083 5107
4165 5694
4192 5833
4266 5911
4353 6080
4428 6501
4556 6818
4655 8479
4744
PL 223 341 B1
T a b e l a 6: Tabela pasm w widmie FIR (w dalekiej podczerwieni) chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
pik [cm'1]
82 326
102 345
115 384
154 426
243 434
259 460
297 481
315
PL 223 341 B1
T a b e l a 7: Tabela pasm w widmie 13C-NMR w stanie stałym chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
pik [ppm]
10,6 67,7
13,3 112,3
15,4 115,0
15,7 130,8
21,7 132,6
28,7 138,8
31,3 143,3
42,6 145,3
44,1 152,1
50,2 160,2
52,8
PL 223 341 B1
Rys. 8: Dyfraktogram rentgenowski chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
T a b e l a 8: Lista pików na dyfraktogramie rentgenowskim chlorowodorku wardenafilu 3H2O (trihydratu)
pik [kąt 2 teta]
5.1 8.1 10,2 10,8 14,4 15.3 16.3 17.2 17.4 19,0 19.7 20,1 20.7 22.3 22,9 23.2 24,0 24.3 24,5 25.1 25.8 26.2 27,0 27.9 29,0 30.9 32,0 33.3

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu, przy czym chlorowodorek wardenafilu występuje w co najmniej 90% molowych w postaci trihydratu chlorowodorku wardenafilu, znamienny tym, że
    a) do wytwarzania powlekanych tabletek stosuje się chlorowodorek wardenafilu zawierający dowolną ilość wody,
    b) chlorowodorek wardenafilu, w formie końcowego produktu, przekształca się w formę trihydratu przez kontaktowanie końcowego produktu z gazem nawilżającym tak długo, aż wytworzy się co najmniej 90% molowych trihydratu, przy czym czas przekształcania wynosi od 1 dnia do 6 miesięcy w przypadku powlekanych tabletek jako końcowych produktów, w postaci zapakowanych form farmaceutycznych, takich jak blistry, zaś od kilku minut do kilku dni w przypadku powlekanych tabletek jako końcowych produktów, nie w postaci zapakowanych form farmaceutycznych.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie przekształcania stosuje się jako gaz nawilżające powietrze.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się gaz o wilgotności względnej wynoszącej od 35% do 100%.
  4. 4. Powlekana tabletka, wytworzona sposobem określonym w zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek wardenafilu, przy czym chlorowodorek wardenafilu występuje w co najmniej 90% molowych w postaci trihydratu chlorowodorku wardenafilu.
  5. 5. Powlekana tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera 0,1-70% wagowo trihydratu chlorowodorku wardenafilu, 0,1 -10% wagowo substancji dezyntegrującej, 0,1-2% wagowo środka smarującego i ewentualnie dalsze środki pomocnicze oraz wypełniacze jako pozostałe składniki.
  6. 6. Powlekana tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jako wypełniacz zawiera mikrokrystaliczną celulozę.
  7. 7. Powlekana tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jako substancję dezyntegrującą zawiera krospowidon.
  8. 8. Powlekana tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu.
  9. 9. Powlekana tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jako wypełniacz zawiera mikrokrystaliczną celulozę, jako substancję dezyntegrującą zawiera krospowidon i jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu.
  10. 10. Powlekana tabletka określona w zastrz. 4-9 do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń seksualnych.
  11. 11. Powlekana tabletka określona w zastrz. 4-9 do leczenia i/lub profilaktyki zaburzenia erekcji.
PL374694A 2002-07-16 2003-07-03 Sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu i powlekane tabletki wytwarzane tym sposobem PL223341B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10232113A DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2002-07-16 Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374694A1 PL374694A1 (pl) 2005-10-31
PL223341B1 true PL223341B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=29796385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374694A PL223341B1 (pl) 2002-07-16 2003-07-03 Sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu i powlekane tabletki wytwarzane tym sposobem

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8273876B2 (pl)
EP (2) EP2272505B1 (pl)
JP (2) JP5173113B2 (pl)
KR (2) KR20100137572A (pl)
CN (2) CN102210689B (pl)
AT (1) ATE538777T1 (pl)
AU (1) AU2003249942B2 (pl)
BR (1) BRPI0305559B8 (pl)
CA (2) CA2492747C (pl)
CU (1) CU23473B7 (pl)
CY (2) CY1112460T1 (pl)
DE (1) DE10232113A1 (pl)
DK (2) DK1523303T3 (pl)
EC (1) ECSP055541A (pl)
ES (2) ES2378358T3 (pl)
HR (3) HRP20131002A2 (pl)
HU (1) HUE032362T2 (pl)
IL (2) IL166162A (pl)
LT (1) LT2272505T (pl)
MA (1) MA27320A1 (pl)
MX (1) MXPA05000554A (pl)
NO (2) NO335434B1 (pl)
NZ (1) NZ537698A (pl)
PH (1) PH12012501171A1 (pl)
PL (1) PL223341B1 (pl)
PT (2) PT2272505T (pl)
RU (1) RU2349306C2 (pl)
SI (2) SI1523303T1 (pl)
UA (1) UA85542C2 (pl)
WO (1) WO2004006894A1 (pl)
ZA (1) ZA200500268B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ504436A (en) * 1997-11-12 2001-08-31 Bayer Ag 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
JP4540295B2 (ja) * 2001-05-09 2010-09-08 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
JP2008546786A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 シェーリング コーポレイション Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物
WO2007010337A2 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Proxomed Medizintechnik Gmbh Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von adipositas, sowie abgabesysteme für dieselben
JP2009509984A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系障害の処置用のｐｄｅ阻害剤およびそれらの組合せ
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
DE102007027067A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
KR20100029762A (ko) * 2007-06-13 2010-03-17 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 청력 장애 치료용 ｐｄｅ 억제제
DE102007034741A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Siemens Ag Elektrische Maschine mit Öffnungen im Lagerschildunterteil
PL390079A1 (pl) 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
CZ2011767A3 (cs) 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
CN103372014B (zh) * 2012-04-26 2015-10-21 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法
CZ307091B6 (cs) * 2012-09-14 2018-01-10 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
CN105636585B (zh) * 2013-11-19 2020-02-07 西佳技术公司 微粉化特考韦瑞一水化物的再水化
WO2015089105A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
PL223869B1 (pl) 2013-12-16 2016-11-30 Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli
CA3085219A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Klaria Pharma Holding Ab Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof
JP7336241B2 (ja) * 2019-04-02 2023-08-31 富士化学工業株式会社 バルデナフィル含有錠剤の製造方法
CN110507626B (zh) * 2019-09-19 2020-08-18 山东创新药物研发有限公司 一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法
US20230124467A1 (en) * 2020-03-03 2023-04-20 Mios Pharmaceuticals Limited Compounds and methods for treating diseases and/or conditions caused by coronavirus
CN114948968A (zh) * 2021-02-22 2022-08-30 南京佰麦生物技术有限公司 一种稳定的三水合盐酸伐地那非药物组合物

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) * 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
GB790762A (en) * 1953-08-28 1958-02-19 Arthur Poole A hydrate of lignocaine hydrochloride and process for making it
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1051734A (pl) * 1963-01-16
GB1042471A (en) * 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) * 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1493685A (en) * 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) * 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
GB1584461A (en) 1977-03-25 1981-02-11 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them
DK109578A (da) * 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
US4308384A (en) 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
DE3166627D1 (en) * 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS60246396A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) * 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
EP0347146B1 (en) * 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
FI924589A7 (fi) * 1990-04-11 1992-10-09 Upjohn Co Ibuprofeenin maun peittäminen leijukerrospäällystyksellä
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) * 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage form comprising a porous network of matrix forming material which disperses rapidly in water
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9312210D0 (en) 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
CA2148260A1 (en) 1993-09-10 1995-03-16 Yasutaka Takase Quinazoline cpompounds
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
US5374053A (en) * 1994-01-21 1994-12-20 Heidelberger Druckmaschinen Ag Device for changing the transport position of products
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5556847A (en) * 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0870767B1 (en) * 1995-07-03 2000-02-16 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hydrates
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
TW438608B (en) * 1995-08-02 2001-06-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co A tablet containing anion exchange resin
JP3182685B2 (ja) * 1995-09-01 2001-07-03 北陸製薬株式会社 水和物結晶及びその製造方法
DE19540642A1 (de) 1995-11-01 1997-05-07 Stief Christian Georg Priv Doz Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
HUP9904065A3 (en) * 1996-09-24 2001-10-29 Lilly Co Eli Coated particle formulations containing olanzapine
US6548490B1 (en) * 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
NZ504436A (en) * 1997-11-12 2001-08-31 Bayer Ag 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1999-09-30 Bayer Ag 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
GT199900061A (es) 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
US6743443B1 (en) 1998-10-05 2004-06-01 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
WO2000057857A1 (en) 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
JP2001106674A (ja) * 1999-05-13 2001-04-17 Nikken Chem Co Ltd 塩酸イピダクリン水和物の製造方法
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
GB9923968D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2323008C (en) * 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
TWI224966B (en) 1999-11-02 2004-12-11 Pfizer Pharmaceutical composition (I) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
PL356848A1 (pl) * 1999-12-24 2004-07-12 Bayer Aktiengesellschaft Nowe imidazo [1,3,5] triazynony i ich zastosowanie
US6362478B1 (en) * 2000-02-14 2002-03-26 General Electric Company Radiation detector signal pulse clipping
WO2001078781A2 (en) * 2000-04-19 2001-10-25 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
EP1301186A1 (en) 2000-07-19 2003-04-16 Lavipharm Laboratories, Inc. Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility
JP2004505054A (ja) 2000-08-01 2004-02-19 バイエル　アクチェンゲゼルシャフト 知覚を改善する医薬品としての選択的ｐｄｅ２インヒビター
ES2220789T3 (es) * 2000-10-30 2004-12-16 Lupin Limited Composicion de cefuroxima axetilo de liberacion lenta que se desintegra rapidamente.
US20020091129A1 (en) 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
IN192750B (pl) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10063108A1 (de) 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
MXPA03007081A (es) 2001-02-08 2004-10-15 Pharmacia Corp Medicamento de accion rapida para el tratamiento de disfuncion sexual.
JP4179784B2 (ja) * 2001-02-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
JP4540295B2 (ja) * 2001-05-09 2010-09-08 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途
AU2002255321B2 (en) 2001-05-10 2007-05-17 Astellas Pharma Inc. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
ES2351249T3 (es) 2001-07-27 2011-02-02 Astellas Pharma Inc. Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal.
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
GB0219516D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Phoqus Ltd Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil
US8263126B2 (en) 2003-06-06 2012-09-11 Ethypharm Orally-dispersible multilayer tablet
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
US6980922B2 (en) * 2003-10-09 2005-12-27 Computational Biodynamics, Llc Computer simulation model for determining damage to the human central nervous system
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
CN101014331A (zh) 2004-04-27 2007-08-08 美迪诺亚公司 苯氧烷羧酸衍生物在治疗炎症中的应用
DE102004023069A1 (de) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EP1817009A2 (en) 2004-11-24 2007-08-15 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
JP2008546786A (ja) 2005-06-23 2008-12-25 シェーリング コーポレイション Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物
JP5074190B2 (ja) 2005-09-02 2012-11-14 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05000554A (es) 2005-04-28
NO20141272L (no) 2005-02-02
NO20050578L (no) 2005-02-02
CN102210689B (zh) 2014-07-30
HRP20131002A2 (hr) 2014-03-28
MA27320A1 (fr) 2005-05-02
US20130078306A1 (en) 2013-03-28
WO2004006894A1 (de) 2004-01-22
JP2005533836A (ja) 2005-11-10
AU2003249942B2 (en) 2009-10-29
CN1681481A (zh) 2005-10-12
NO337043B1 (no) 2016-01-11
CA2492747C (en) 2013-02-12
EP2272505B1 (de) 2016-10-12
PL374694A1 (pl) 2005-10-31
DK1523303T3 (da) 2012-04-10
BRPI0305559B8 (pt) 2021-05-25
AU2003249942A1 (en) 2004-02-02
RU2349306C2 (ru) 2009-03-20
JP2013063982A (ja) 2013-04-11
CA2805600A1 (en) 2004-01-22
PH12012501171A1 (en) 2016-01-11
HUE032362T2 (en) 2017-09-28
CA2805600C (en) 2018-12-18
IL166162A0 (en) 2006-01-15
EP1523303B1 (de) 2011-12-28
CY1118394T1 (el) 2017-06-28
CU23473B7 (es) 2009-12-17
KR20130137723A (ko) 2013-12-17
CN1681481B (zh) 2010-12-15
LT2272505T (lt) 2017-01-25
ES2378358T3 (es) 2012-04-11
PT1523303E (pt) 2012-03-08
CN102210689A (zh) 2011-10-12
US20060111354A1 (en) 2006-05-25
RU2005103820A (ru) 2005-08-10
KR20100137572A (ko) 2010-12-30
ATE538777T1 (de) 2012-01-15
JP5173113B2 (ja) 2013-03-27
HRP20120418B1 (hr) 2018-01-26
IL232538A0 (en) 2014-06-30
PT2272505T (pt) 2017-01-10
EP1523303A1 (de) 2005-04-20
BRPI0305559B1 (pt) 2019-09-03
KR101552418B1 (ko) 2015-09-10
HRP20050143A2 (en) 2005-06-30
HRP20120418A2 (hr) 2012-06-30
NZ537698A (en) 2006-10-27
CY1112460T1 (el) 2015-12-09
HRP20050143B1 (hr) 2014-01-31
US8841446B2 (en) 2014-09-23
DK2272505T3 (en) 2017-01-23
IL166162A (en) 2014-05-28
CA2492747A1 (en) 2004-01-22
DE10232113A1 (de) 2004-01-29
HK1084019A1 (en) 2006-07-21
EP2272505A1 (de) 2011-01-12
SI2272505T1 (sl) 2017-01-31
ES2609593T3 (es) 2017-04-21
BR0305559A (pt) 2004-09-28
US8273876B2 (en) 2012-09-25
UA85542C2 (ru) 2009-02-10
SI1523303T1 (sl) 2012-06-29
NO335434B1 (no) 2014-12-15
ZA200500268B (en) 2006-03-29
ECSP055541A (es) 2005-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL223341B1 (pl) Sposób wytwarzania powlekanych tabletek zawierających chlorowodorek wardenafilu i powlekane tabletki wytwarzane tym sposobem
JP4749660B2 (ja) 安定な固形製剤
US10420725B2 (en) Solid dosage form of coated bisphosphonate particles
US20050202081A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
AU741201B2 (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
RU2694056C2 (ru) Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления
KR101172539B1 (ko) 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물
HK1084019B (en) Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate
HK1160782A (en) Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate