NO335434B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid og tabletter oppnådd derved. - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid og tabletter oppnådd derved. Download PDFInfo
- Publication number
- NO335434B1 NO335434B1 NO20050578A NO20050578A NO335434B1 NO 335434 B1 NO335434 B1 NO 335434B1 NO 20050578 A NO20050578 A NO 20050578A NO 20050578 A NO20050578 A NO 20050578A NO 335434 B1 NO335434 B1 NO 335434B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tablets
- trihydrate
- vardenafil
- coated tablet
- vardenafil hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 67
- 229960001540 vardenafil hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 26
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 229960004573 vardenafil hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 claims description 29
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 136
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 21
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- -1 4-ethyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter som inneholder vardenafilhydroklorid, i det vesentlige som trihydrat i fast form, samt legemidler som kan oppnås ved denne fremgangsmåten.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter som inneholder vardenafilhydroklorid i det vesentlige som trihydrat i fast form og belagte tabletter oppnådd ved fremgangsmåten.
Det farmasøytiske virkestoffet vardenafil (IUPAC-navn: 2-etoksy-5-[(4-etyl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-/|[l,2,4]triazin-4-(3//)-on), vardenafilhydroklorid og vardenafilhydrokloridtrihydrat og deres anvendelse ved behandling av erektil dysfunksjon beskrives i WO 99/24433 som Eksempel 19, 20 henholdsvis 336.
Det er funnet at vardenafilhydroklorid opptrer i fire forskjellige polymorfe former (vannfrie modifikasjoner I med smeltepunkt på 217°C, modifikasjon II med smeltepunkt på 190°C, modifikasjon III med smeltepunkt på 183-186°C, modifikasjon IV med omdanningspunkt 166°C) og at ingen av disse polymorfe formene preferensielt dannes ved romtemperatur. I tillegg kan de individuelle polymorfe formene oppta forskjellige mengder vann, avhengig av omgivende fuktighet og temperatur, og danner med vann ytterligere polymorfe former, betegnet pseudopolymorfe former.
Siden forskjellige polymorfe former av et stoff ofte er forskjellige med hensyn til oppløsningsoppførsel, kan disse forskjellene for eksempel ytre seg i biotilgjengeligheten (AUC), maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og tidspunktet for opptreden av den maksimale plasmakonsentrasjonen (AUCmax). Det er også mulig at absorpsjonen er redusert, hvilket resulterer i en utilstrekkelig eller uteblivende virkning.
Følgelig består på den ene siden det problemet at faste medikamenter må omfatte den aktive bestanddelen vardenafilhydroklorid i definert og reproduserbar form. På den andre siden kan imidlertid ikke de polymorfe formene av vardenafil HC1 fremstilles eller isoleres i ren form, fordi hver av dem tar opp små mengder vann og følgelig eksisterer som en blanding av polymorfe former og av et hydrat.
Av disse grunnene egner vardenafilhydroklorid seg ikke som innholdsstoff av legemidler hvori det virksomme stoffet skal foreligge i fast form.
Det er nå funnet at ved anvendelse av vardenafilhydroklorid i form av trihydratet kan det oppnås faste legemidler i enhetlig og reproduserbar form, når dette legemidlet fuktes under eller etter fremstillingen.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av belagte
tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid med et trihydratinnhold på minst 90 mol-% i fast form, kjennetegnet ved at a) vardenafilhydroklorid med et hvilket som helst vanninnhold anvendes for fremstilling av de belagte tablettene, b) vardenafilhydroklorid i sluttproduktet omdannes til trihydratformen ved å bringe sluttproduktet i kontakt med fuktet gass inntil minst 90 mol-% av
trihydratet er dannet, hvor omdanningstiden er 1 dag til 6 måneder i tilfellet forpakkede farmasøytiske former, som blærepakninger, og 0,5 til 12 timer for belagte tabletter.
I en utførelsesform av fremgangsmåten håndteres omdanningen med fuktet luft.
I en utførelsesform har den anvendte gassen en relativ fuktighet på 35% til 100%, mer spesifikt på 50% til 99%.
Gjenstand for oppfinnelsen er også en belagt tablett oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet over, kjennetegnet ved at vardenafilhydrokloirdtrihydratinnholdet er minst 90 mol%.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten 0,1-70 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat, 0,1-10 vekt-% sprengmiddel, 0,1-2 vekt-% smøremiddel og, når aktuelt, ytterligere hjelpestoffer, og fyllstoff som gjenværende bestanddeler.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoff.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten krospovidon som sprengmiddel.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten magnesiumstearat som smøremiddel.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoff, krospovidon som sprengmiddel og magnesiumstearat som smøremiddel.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten 4 vekt-%
vardenafilhydrokloridtrihydrat.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten 7 vekt-%
vardenafilhydrokloridtrihydrat.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten 9 vekt-%
vardenafilhydrokloridtrihydrat.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten 13 vekt-%
vardenafilhydrokloridtrihydrat.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten 5 vekt-% krospovidon.
I en utførelsesform omfatter den belagte tabletten 1 vekt-% magnesiumstearat.
I en utførelsesform anvendes den belagte tabletten ved behandling og/eller profylakse av seksuelle dysfunksjoner.
I en utførelsesform anvendes den belagte tabletten ved behandling og/eller profylakse av erektil dysfunksjon.
I fremgangsmåten kan vardenafilhydroklorid med et hvilket som helst vanninnhold anvendes, dvs. som trihydrat eller i en form hvis krystallvanninnhold avviker vesentlig fra 9,3 vekt-%.
I sluttproduktet overføres vardenafilhydroklorid til trihydratformen og ved de følgende fremgangsmåtetrinnene kontrolleres fremgangsmåtebetingelsene eventuelt slik at krystallvanninnholdet av vardenafilhydrokloridtrihydrat ikke endrer seg.
Overføringen til trihydrat foregår ifølge oppfinnelsen ved at sluttproduktet i et egnet anlegg bringes i kontakt med fuktet gass inntil trihydratet av vardenafilhydroklorid i det vesentlige er dannet.
Fuktet gass er spesielt luft med en relativ fuktighet på 35% til 100%, spesielt foretrukket 50% til 99%. Egnede anlegg er alle anlegg eller rom hvori den fuktede gassen innledes eller allerede forefinnes og kan bringes i kontakt med de farmasøytiske formene så uniformt som mulig, eller hvori de farmasøytiske formene kan inkuberes under de angitte betingelsene. Tiden i hvilken den fuktede gassen føres over eller i, eller oppholdstiden av den farmasøytiske formen i systemet og den relative fuktigheten av gassen avhenger av det innledende vanninnholdet av den farmasøytiske formen og mengdeforholdet mellom fuktet gass og farmasøytisk form. Den kan variere fra få minutter opp til flere dager, idet 0,5-12 timer er tilstrekkelig i de fleste tilfeller. I tilfelle med forpakkede farmasøytiske former er generelle tider på 1 dag - 6 måneder tilstrekkelig.
Faste legemidler er alle farmasøytiske former som inneholder
vardenafilhydrokloridtrihydrat i fast form, som pulvere, granulater, tabletter, filmtabletter, dragéer, hurtigoppløsende flak eller hårdgelatinkapsler.
Faste legemidler kan være tabletter, spesielt overtrukne tabletter, idet det ved bearbeidelse av vardenafilhydrokloridtrihydrat for fremstilling av tabletter, spesielt ved overtrekking av tablettene, ved vanlige fremgangsmåter, i spesiell grad trihydratene igjen helt eller delvis dehydratiseres og det virksomme stoffet foreligger igjen uenhetlig eller i flere polymorfe og pseudopolymorfe former.
Ved siden av vardenafilhydrokloridtrihydrat, som ved romtemperatur bare foreligger i en krystallmodifikasjon (vanninnhold i vardenafilhydrokloridtrihydrat utgjør 9,3 vekt-%), inneholder de ifølge oppfinnelsen fremstilte tabletter ytterligere for fagmannen kjente farmasøytiske hjelpestoffer.
Tablettene ifølge oppfinnelsen inneholder i tillegg til vardenafilhydrokloridtrihydrat fortrinnsvis fyllmidler, sprengmidler og smøremidler og eventuelt ytterligere hjelpestoffer. Tablettene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis vardenafilhydrokloridtrihydrat i et omfang på 0,1 - 70 vekt-%, sprengmiddel i et omfang på 0,1 - 10 vekt-%, smøremiddel i et omfang på 0,1 - 2 vekt-% og eventuelt ytterligere hjelpemidler samt fyllmidlet som resterende bestanddel.
Som fyllmiddel inneholder tablettene fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose, som sprengmiddel fortrinnsvis crospovidon, som smøremiddel fortrinnsvis magnesiumstearat.
Ytterligere hjelpemidler som eventuelt kan tilsettes til tablettene er eksempelvis og fortrinnsvis flytregulerende midler, som høydispers silisiumdioksid.
Spesielt foretrukket er overtrukne tabletter, som også i bruksferdig form inneholder virkestoffet vardenafilhydroklorid på reproduserbar måte i modifikasjonen av trihydratet.
Overtrukne tabletter er entydig definert i henhold til Europåische Arzneibuch, 3. utgave 1997, side 1852: "Overtrukne tabletter er tabletter som er overtrukket med et sjikt eller flere sjikt av blandinger av forskjellige stoffer, f. eks. med naturlige eller syntetiske harpikser, gummier, gelatiner, inaktive og uoppløselige fyllmidler, sukkere, myknere, polyoler, vokser, tillatte fargemidler, samt eventuelt smakskorrigerende midler og virksomme stoffer. Stoffene, som tjener som overtrekk, påføres normalt i oppløsning eller som suspensjon under betingelser hvorved oppløsnings- og dispergeringsmidlet fordamper. Dersom overtrekket er et meget tynt polymerovertrekk, betegnes tablettene som filmtabletter."
Videre vises det til definisjonen av tabletter i Europåischen Arzneibuch, 3. utgave 1997.
Siden hensikten med prosessen er å tørke av oppløsningsmidlet eller dispersjonsmidlet og danne en film fra beleggingsmaterialet, er det, ved fremstilling av belagte tabletter omfattende vardenafilhydrokloridtrihydrat ved de vanlige fremgangsmåtene, en spesielt høy grad av tap av krystallisasjonsvann fra den aktive bestanddelen.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte som fremstiller belagte vardenafilhydrokloridtrihydrattabletter som omfatter vardenafilhydroklorid reproduserbart i form av trihydrater, også i form klar for administrering.
I denne foretrukne fremgangsmåten underkastes de overtrukne vardenafil HC1 tablettene en rehydratiseirngsprosess. Derved danner det seg i alle tilfeller i de overtrukne
tablettene overraskende ett og det samme trihydratet av vardenafil HC1 og nærmere bestemt uavhengig av hvilken polymorf form eller blanding av polymorfe former av vardenafilhydroklorid som innledningsvis var til stede i den overtrukne tabletten.
Det beskrives følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av overtrukne tabletter inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat, som er kjennetegnet ved at ved vanlig fremgangsmåte fremstilte overtrukne tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid i en eller flere, hvilke som helst (hydrat) modifikasjoner, underkastes en rehydratiseringsprosess.
Rehydratiseringsprosessen gjennomføres fortrinnsvis slik at de overtrukne tablettene i et egnet anlegg bringes i kontakt med fuktet gass inntil det i legemiddelformen har dannet seg trihydrat av vardenafil HC1.
Egnede anlegg hvori rehydratiseringsprosessen gjennomføres er eksempelvis og fortrinnsvis klimaskap, klimarom, virvelsjiktgranulatorer, lakkeringsinnretninger eller tromler.
Fuktet gass er eksempelvis og fortrinnsvis luft med en relativ fuktighet fra 35% til 100%, spesielt foretrukket 50% til 99%.
Under rehydratiseirngsprosessen kan de overtrukne tablettene befinne seg i hvile i systemet, for eksempel på brett i et klimaskap eller på bunnflaten av en virvelsjiktgranulator eller også omrøres kontinuerlig eller intermitterende for bedre blanding, for eksempel i trommelen eller beleggingssystemet. Det er også mulig å gjennomføre rehydratiseringsprosessen etter pakning av de overtrukne tablettene i en vanndampgjennomtrengelig forpakning. For dette formålet inkuberes de forpakkede, overtrukne tablettene i et klimarom.
Tidsvarigheten av rehydratiseringen avhenger av utgangsvanninnholdet av de overtrukne tablettene, den relative fuktigheten av den fuktede gassen og mengdeforholdet mellom fuktet gass og de overtrukne tablettene. Den kan variere fra få minutter til flere dager, i de fleste tilfeller er 0,5-12 timers rehydratiseringstid tilstrekkelig. I tilfelle rehydratisering i vanndampgjennomtrengelig forpakning avhenger rehydratiseringsvarigheten i tillegg av vanndampgjennomtrengeligheten av forpakningsmidlet. I farmasøytisk vanlige blisterpakninger er generelle tider fra 1 dag inntil 6 måneder tilstrekkelig.
Dersom rehydratiseringen gjennomføres på et bearbeidelsesmellomtrinn, kontrolleres de etterfølgende fremgangsmåtebetingelsene slik at krystallvanninnholdet av vardenafilhydrokloridtrihydrat ikke endrer seg. For dette formålet gjennomføres de etterfølgende fremgangsmåtetrinnene ved relative luftfuktigheter av luften som berører produktet på 30 - 100%, fortrinnsvis 35 - 99%.
Overraskende er det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mulig også i den tette strukturen av de ferdig lakkerte tablettene av udefinerte modifikasjonsblandinger av vardenafilhydroklorid fullstendig å overføre disse til trihydratformen. Derved opptrer ingen uønskede bivirkninger på kvaliteten av de overtrukne tablettene, så som for eksempel oppsmuling, en oppbrytning av lakksjiktet eller en redusert frigivelseshastighet for det virksomme stoffet.
Det er også funnet at de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tablettene, sammenlignet med overtrukne tabletter som er fremstilt under anvendelse av vardenafilhydrokloridtrihydrat i vanlige fremgangsmåter, oppviser en rekke fordeler.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig også de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tablettene.
Fordelen ved tablettene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at krystallstrukturen av den aktive bestanddelen i medikamentet er entydig definert, reproduserbar og stabil over et vidt område av relative luftfuktigheter, tilsvarende belagte tabletter viser en raskere dekomponering og, mot forventning ut fra den nåværende teknikkens stand (David J. W. Grant, T. Higuchi, Techniques of Chemistry, volum XXI, sidene 38,42 og 43) er oppløsningshastigheten av det virksomme stoffet fra tablettene ifølge oppfinnelsen, henholdsvis fra tabletter fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, uforandret rask.
Tablettene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan defineres entydig på basis av krystallstrukturen ved Raman-spekteret (FT-Raman-spekteret av vardenafilhydrokloridtrihydrat viser en signifikant topp ved 1701 cm"<1>. Vannfattigere polymorfe og pseudo-polymorfe former og deres blandinger har derimot et bånd ved 1692 cm"<1>), IR-spektrum, NIR-spektrum, FIR-spektrum,<13>C faststoff NMR-spektrum og røntgendiffraktorgrammet (kfr. Figurer 2,4-8 og Tabell 3-8 i vedlegget).
Med hensyn til fremstillingen av vardenafilhydroklorid og vardenafilhydrokloridtrihydrat vises det her eksplisitt til beskrivelsen av WO 99/24433, spesielt eksemplene 20 henholdsvis 336.
Fortrinnsvis består vardenafilhydrokloridet i tablettene i et omfang på minst 90 mol-%, spesielt foretrukket minst 95 mol%, av trihydratformen.
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tablettene egner seg til behandling og/eller profylakse av sykdommer hos mennesker og/eller dyr, spesielt til behandling av seksuelle dysfunksjoner, helt spesielt til behandling av erektil dysfunksjon.
De belagte tablettene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppviser flere, uventede fordeler: 1. Tablettene inneholder vardenafilhydroklorid bare i en krystallmodifikasjon.
Tablettene kan derved fremstilles reproduserbart, og de frigir vardenafil med en reproduserbar og enhetlig hastighet. 2. Frigivelseshastigheten av det virksomme stoffet fra tablettene ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med den fra tabletter som inneholder det virksomme stoffet solvatfritt. Frigivelseshastigheten fra solvatholdige, i dette tilfelle vannholdige, krystaller i det samme oppløsningsmidlet, i dette tilfelle vann, er vanligvis lavere enn fra solvatfrie krystaller. 3. Dekomponeringstiden for de overtrukne tablettene er kortere. Tablettene er følgelig spesielt egnet for behandling av sykdommer hvorved en rask virkningsinntreden er ønsket, som eksempelvis ved behandling av erektil dysfunksjon. 4. I motsetning til de sterkt hygroskopiske tablettene, som inneholder solvatfritt vardenafilhydroklorid, er tablettene ifølge oppfinnelsen lagringsstabile over lange tider og forandrer knapt sammensetningen, spesielt vanninnholdet.
Anvendelsen av tabletter ifølge oppfinnelsen kan foregå på forskjellige måter. Eksempelvis kan nevnes: oralt, sublingualt, bukkalt, nasalt, inhalativt, subkutant eller topisk. Foretrukket er den orale anvendelsen.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere mengder fra ca. 0,001 til 10 mg/kg, ved oral anvendelse fortrinnsvis ca. 0,005 til 3 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater.
Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de angitte mengdene, og nærmere bestemt avhengig av kroppsvekt henholdsvis tilførselsmåte, individuell oppførsel overfor medikamentet, typen formulering og tidspunktet henholdsvis intervallet, hvorved administreringen foregår. Følgelig kan det i noen tilfeller verre tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte minstemengden, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grensen må overskrides. I tilfelle tilførsel av større mengder, kan det være å anbefale å fordele denne i flere enkeltilførsler i løpet av dagen.
De etterfølgende eksemplene tjener til ytterligere belysning av oppfinnelsen, uten å begrense dens omfang.
Eksempler
Sammenligningseksempel 1 og Eksempel 2: Tabletter fra konvensjonelle fremstillingsmetoder med trommelgranulering og lakkering og forbedret dekomponering av tabletter ifølge oppfinnelsen.
216 g mikrofint vardenafil HC1 blandes med 605 g mikrokrystallinsk cellulose og 43,2 g crospovidon. Etter tilsats av 2101 g mikrokrystallinsk cellulose og 132 g crospovidon, blandes det og etterblandes med 350 g mikrokrystallinsk cellulose, 17,5 g høydisperst sisiliumdioksid og 35 g magnesiumstearat. Blandingen presses til tabletter av 6 mm diameter og en masse på 87 mg (tilsvarende 5 mg vardenafilbase) på en rundløperpresse. I en lakkeringsinnretning påsprøytes per tablett 43,5 mg av en lakksuspensjon av 4,5% hypromellose, 1,5% Macrogol 400,1,23% titandioksid, 0,25% gul jernoksid og 0,02% rød jernoksid.
Sammenligningseksempel 1
Vardenafilhydroklorid er til stede i tablettene delvis som trihydrat og som anhydrat (1 til 4 modifikasjoner). Tablettene har en dekomponeringstid på 2 minutter.
Eksempel 2
Tablettene rehydratiseres i en virvelsjiktgranulator med 150 m<3>/t luftinnløp av 30°C og 19 g/kg vanninnhold i 4 timer (tilsvrer 70% relativ fuktighet). Modifikasjonen av vardenafil HC1 i tabletten tilsvarer i henhold til oppfinnelsen trihydratet. Tablettene har nå en dekomponeringstid på Vi minutt.
Eksempel 3; Stabilitet av tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen.
28,4 kg mikronisert vardenafil HC1 trihydrat blandes med 69,6 kg mikrokrystallinsk cellulose og 5,16 kg siktet crospovidon i en mekanisk blander. Blandingen blandes med 182 kg mikrokrystallinsk cellulose og 9,84 kg crospovidon i en beholderblander, siktes og granuleres ved tørr valsegranulering. Etter etterblanding med 1,50 kg høydisperst silisumdioksid og 3,00 kg magnesiumstearat, tabletteres det på en rundløps tablettpresse til tabletter med en masse på 125 mg og en diameter på 7 mm. De ulakkerte tablettene lakkeres i et handelsvanlig lakkeringsanlegg med en suspensjon av 5,74 kg hypromellose, 1,91 kg Macrogol 400, 1,57 kg titandioksid, 319 g gult jernoksid, 25,5 g rødt jernoksid og 118 kg renset vann. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de lakkerte
tablettene tilsvarer ikke trihydratformen og utgjør følgelig en udefinert blanding av vannfrie og vannholdige former av vardenafil HC1. De lakkerte tablettene behandles i lakkeringsanlegget i 5 timer ved 25°C med luft, som oppviser et vanninnhold på 16 g vann/kg (tilsvarer 80% relativ fuktighet). Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de rehydratiserte tablettene tilsvarer trihydratet.
Stabilitetstest: Tablettene med vardenafil HC1 trihydrat lagres i en uke ved 25°C og 30% relativ fuktighet i åpen tilstand. På tross av den lave luftfuktigheten inntrer det derved ikke noe krystallvanntap og modifikasjonen av virksomt stoff av vardenafil HC1 tilsvarer som tidligere trihydratformen.
Eksempel 4: Frigivelse av virksomt stoff fra tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen.
336 g vardenafil HC1 blandes med 2216 g mikrokrystallinsk cellulose og 134 g crospovidon og granuleres i tørr tilstand. Etter blanding av granulatet etterblandes det med 283 g mikrokrystallinsk cellulose, 16 g crospovidon og 15 g magnesiumstearat og det presses til tabletter av 5 mm diameter med en masse på 48 mg (tilsvarende 5 mg vardenafilbase per tablett). Tablettene lakkeres med 57,4 g hypromellose, 19,1 g Macrogol 4000 og 19,1 g titandioksidhvitt og lagres åpent i 4 dager ved 25°C og 80% relativ fuktighet. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i tablettene tilsvarer trihydratformen.
Som frigivelsesdataene i Tabell 1 viser, oppviser de derved fremstilte tablettene ifølge oppfinnelsen, på tross av den fullstendige gjenopprettingen av trihydratformen av vardenafil HC1 i de ferdige tablettene, en ekstremt rask frigivelse av virksomt stoff.
Frigivelsesbetingelser: n=6, USP skovl, 900 ml 0,1 - M - HC1, 75 opm, 10 um filter
Eksempel 5: Liten variasjon av den relative biotilgjengeligheten av tabletter ifølge oppfinnelsen .
0,645 kg vardenafil HC1 blandes med 2,42 kg mikrokrystallinsk cellulose og 16 1 crospovidon, siktes og tørrgranuleres med en valse. Granulatet etterblandes med 0,339 kg mikrokrystallinsk cellulose, 18,8 g crospovidon og 18 g magnesiumstearat og presses til runde tabletter av 7 mm diameter og med en masse på 120 mg (tilsvarer 20 mg vardenafilbase). Tablettene lakkeres med 0,765 mg Macrogol 4000,2,295 mg hypromellose og 0,765 mg titandioksid (mengde i hvert tilfelle per tablett). For fremstilling av trihydratformen av vardenafil HC1 i de ferdige tablettene legges disse i 72 timer på plater i et klimarom av 16 - 24°C og 60 - 75% relativ fuktighet.
For sammenligningsformål fremstilles en oppløsning bestående av 21,49 mg vardenafil HC1 (tilsvarer 20 mg vardenafilbase), 38,69 mg metylparahydroksybenzoat, 4,298 mg propylparahydroksybenzoat, 6448 mg sakkarose, 17419 mg vann og melkesyre ad pH 3,9. Farmakokinetikken etter administrering av tabletter og oppløsning ble sammenlignet i en randomisert, åpen crossover-studie på 12 mannlige forsøkspersoner (Tabell 2).
Resultatene viser at tablettene ifølge oppfinnelsen oppviser en relativ biotilgjengelighet på 93% sammenlignet med en vandig oppløsning. Idet de geometriske standardavvikene for biotilgjengeligheten og maksimal plasmakonsentrasjon er lavere enn etter tilførsel av den vandige oppløsningen, er det mulig å utelukke variasjoner som skyldes variable polymorfe eller pseudopolymorfe former av vardenafil HC1 i faststofformen i tablettene.
Eksempel 6
0,871 kg vardenafil HC1 trihydrat, 2,13 kg mikrokrystallinsk cellulose og 0,158 kg siktet crospovidon blandes intenst i en plogskjærblander. Denne blandingen blandes med 3,08 kg mikrokrystallinsk cellulose og 0,167 kg crospovidon, valsegranuleres og etterblandes med 0,0325 kg høydisperst silisiumdioksid og 0,0650 kg magnesiumstearat.
Blandingen tabletteres på en rundløpspresse til tabletter av 8 mm diameter og en masse på 177 mg (tilsvarende 20 mg vardenafilbase) og lakkeres med 2,76 kg av en vandig lakksuspensjon med 4,5% hypromellose, 1,5% Macrogol 400, 1,23% titandioksid, 0,25% gult jernoksid og 0,02% rødt jernoksid i en lakkeringstrommel. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i tablettene tilsvarer ikke trihydratformen (Figur la).
Rehydratiseringen gjennomføres ved at de lakkerte tablettene anbringes i en virvelsjiktgranulator av typen Glatt GPCG 1/3 og behandles med 150 m<3>/t tilført luft av 25°C og 16 g/kg fuktighet (tilsvarende 80% relativ fuktighet) i 4 timer. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de på denne måten behandlede tablettene tilsvarer trihydratformen (Figur lb).
Figur la Råman differansespektrum (= spektrum av tablett - spektrum av vardenafil HC13 H20) av tabletter fra Eksempel 6 før rehydratisering av vardenafil HC1 vannfrie ikke-rehydratiserte tabletter.
Raman-enheter
1599 cm' 1
i-
o
s1692cm' 1
I
9
O-
D
' , i 1 1 i r i l l l i 1 " 1174017201700«80100010401B2D10001SB0156015W19201300
Bølgetall (cm-<l>)
Figur lb Råman differansespektrum (= spektrum av tablett - spektrum av vardenafil HC13 H20) av tabletter fra Eksempel 6 etter rehydratisering av vardenafil HC1 vannfrie rehydratiserte tabletter.
Råman-éhheter
o
&
o
l
d
§■
o
o
It
T
o
9
q-
9
' 1 1 1 1 1 1 1 1 iifii 171017»170010M10001040 tttO100019001900154010201900
Bølgetall (cm-<1>)
Eksempel 7
37 kg lakktabletter, som ble fremstilt tilsvarende Eksempel 6, behandles etter lakkering i en tablettbeholder i 3 dager med en 40 m<3>/t tilført luft av 21°C og 84% relativ fuktighet gjennom et gassinnføringsrør.
Eksempel 8
12,3 kg vardenafil HC1 trihydrat, 30,2 kg mikrokrystallinsk cellulose og 2,24 kg siktet crospovidon blandes. Denne blandingen blandes med ytterligere 238 kg mikrokrystallinsk cellulose og 12,8 kg siktet crospovidon, valsegranulerels og etterblandes med 1,5 kg høydisperst silisiumdioksid og 3,0 kg siktet magnesiumstearat. Denne blandingen presses på en rundløps tablettpresse til runde tabletter av 5,5 mm diameter og med en masse på 72 mg. Tablettene lakkeres med 5,74 kg hypromellose, 1,91 kg Macrogol 400, 1,57 kg titandioksid, 319 g gult jernoksid og 25,5 g rødt jernoksid. Lakktablettene rehydratiseres i to delporsjoner på ca. 140 kg ved å behandle dem i et Glatt lakkeringsanlegg av type 1250 i 5 timer med 2000 m<3>/t innløpsluft av 16 g fuktighet/kg ved 25°C (tilsvarende 80% relativ fuktighet).
Eksempel 9
600 g tabletter bestående av 5,926 mg vardenafil HC1 trihydrat, 4,35 mg crospovidon, 0,87 mg magnesiumstearat, 75,419 mg mikrokrystallinsk cellulose og 0,435 mg kolloidalt silisiumdioksid blegges i en kulebelegger med en organisk lakkoppløsning bestående av 6,65% celluloseacetat, 0,35% PEG 3350, 92,535% aceton og 0,465% vann inntil det er oppnådd en lakkpåføring på 82,76 g. De lakkerte tablettene behandles i 24 timer på brett ved 25°C/80% relativ luftfuktighet.
Eksempel 10
Det fremstilles tabletter som beskrevet i Eksempel 6. Tablettene forsegles etter lakkeringen i blisterpakninger, som består av 20 um aluminium- med 3,5 g/m<2>PP-komposittfolie og 300 um fargeløs og transparent PP-folie. Blisterpakningene inkuberes i seks måneder på kontrollert måte ved 25°C og 60% relativ luftfuktighet. Modifikasjonen av vardenafil HC1 i de derved behandlede tablettene tilsvarer trihydratformen.
Eksempel 11
2,96 kg vardenafilhydrokloridtrihydrat, 7,25 kg mikrokrystallinsk cellulose og 538 g crospovidon blandes i en plogskjærblander. Blandingen blandes i en frittfallblander med 26,1 kg mikrokrystallinsk cellulose og 1,64 kg crospovidon. Blandingen tørrgranuleres på en valsegranulator og etter blandes med 4,35 kg mikrokrystallinsk cellulose, 218 g høydisperst silisiumdioksid og 435 g magnesiumstearat. Denne blandingen presses på en tablettpresse til runde tabletter av 6 mm diameter. Tablettene lakkeres i en lakkeringstrommel med en lakkdispersjon som har følgende bestanddeler: 832 g hypromellose, 277 g Macrogol 400, 227 g titandioksid, 17,1 kg vann, 46,2 g gult og 3,70 g rødt jernoksid.
De ferdige tablettene forsegles i blisterpakninger som er fremstilt under anvendelse av 300 um fargeløs og transparent PP-folie og 20 um aluminiumsfolie med forseglingssjikt. I denne tilstanden tilsvarer modifikasjonen av vardenafil HC1 i tablettene ikke trihydratformen. Blisterpakningene inkuberes følgelig 3 dager ved 25°C og 80% luftfuktighet. Det virksomme stoffet i tablettene tilsvarer deretter vardenafilhydrokloridtrihydrat.
Eksempel 12
Tilstedeværelsen av trihydratformen av vardenafil HC1 i de ferdige overtrukne
tablettene undersøkes ved hjelp av FT Råman spektroskopi. FT Raman-spekteret for vardenafil HC1 trihydrat tabletter utmerker seg, i motsetning til de tilsvarende placebo-tablettene, ved bånd ved 1701 cm"<1>,1624 cm"<1>, 1594 cm"<1>,1580 cm"<1>,1561 cm"<1>og 1518 cm"<1>(Figur 2). Den entydige tilhørigheten av disse båndene til virkestoffet vardenafil HC1 trihydrat underbygges som følger. En enkrystallrøntgenstrukturanalyse av vardenafil HC1 trihydrat eksisterer, og det teoretiske todimensjonale røntgenpulver-diffraktorgrammet bestemmes ved hjelp av dette. Dersom røntgenpulver-diffraktorgrammet oppnådd eksperimentelt for en gitt prøve av den aktive bestanddelen stemmer overens med det teoretiske diffraktorgrammet, så er den gitte prøven entydig vardenafil HC1 trihydrat. FT Raman-spekteret av den samme prøven kan dermed entydig tilordnes vardenafil HC1 trihydrat (Tabell 3). Dersom dette stoffet tørkes, så opptrer bånd av 1 til 4 anhydratmodifikasjoner i FT Raman-spekteret, f. eks. ved ca. 1692 cm"<1>og 1599 cm"<1>. Tilsvarende mengden av det i prøven gjenværende vardenafil HC1 trihydratet reduseres intensiteten av de tilhørende båndene i FT Raman-spekteret (Fig. 3). Fraværet av båndene ved ca. 1692 cm"<1>og 1599 cm"<1>i FT Raman-spektrum kan følgelig anvendes for å teste for fullstendig rehydratisering av vardenafil HC1 trihydrat. Den praktiske fremgangsmåten er herved som følger: FT Raman-spekteret av vardenafil HC1 trihydrat og FT Raman-spekteret av tabletten fri for aktiv bestanddel av den tilsvarende formuleringen subtraheres fra FT Raman-spekteret av en gitt tablett. Gjenværende Raman-intensiteter som er større enn spektralstøyen og >0 er bånd av komponenter som er forskjellige fra de til stede i tabletten fri for aktiv bestanddel og vardenafil HC1 trihydrat. I tilfelle vardenafil HC1 tabletter er dette f. eks. bånd fra 1 til 4 anhydratmodifikasjoner av vardenafil HC1.
Claims (18)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid med et trihydratinnhold på minst 90 mol-% i fast form,karakterisert vedat a) vardenafilhydroklorid med et hvilket som helst vanninnhold anvendes for fremstilling av de belagte tablettene, b) vardenafilhydroklorid i sluttproduktet omdannes til trihydratformen ved å bringe sluttproduktet i kontakt med fuktet gass inntil minst 90 mol-% av trihydratet er dannet, hvor omdanningstiden er 1 dag til 6 måneder i tilfellet forpakkede farmasøytiske former, som blærepakninger, og 0,5 til 12 timer for belagte tabletter.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat omdanningen håndteres med fuktet luft.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2,karakterisert vedat den anvendte gassen har en relativ fuktighet på 35% til 100%.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3,karakterisert vedat den anvendte gassen har en relativ fuktighet på 50% til 99%.
5.
Belagt tablett oppnådd ved fremgangsmåten ifølge minst ett av krav 1 til 4,karakterisert vedat vardenafilhydrokloirdtrihydratinnholdet er minst 90 mol%.
6.
Belagt tablett ifølge krav 5, omfattende 0,1 - 70 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat, 0,1-10 vekt-% sprengmiddel, 0,1-2 vekt-% smøremiddel og, når aktuelt, ytterligere hjelpestoffer, og fyllstoff som gjenværende bestanddeler.
7.
Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoff.
8.
Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende krospovidon som sprengmiddel.
9.
Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende magnesiumstearat som smøremiddel.
10.
Belagt tablett ifølge krav 5 eller 6, omfattende mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoff, krospovidon som sprengmiddel og magnesiumstearat som smøremiddel.
11.
Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 4 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.
12.
Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 7 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.
13.
Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 9 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.
14.
Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 13 vekt-% vardenafilhydrokloridtrihydrat.
15.
Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 5 vekt-% krospovidon.
16.
Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av krav 5 til 10, omfattende 1 vekt-% magnesiumstearat.
17.
Belagt tablett ifølge ett hvilket som helst av kravene 5 til 16, for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av seksuelle dysfunksjoner.
18.
Belagt tablett ifølge ett av kravene 5 til 16, for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av erektil dysfunksjon.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10232113A DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2002-07-16 | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
PCT/EP2003/007093 WO2004006894A1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-03 | Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20050578L NO20050578L (no) | 2005-02-02 |
NO335434B1 true NO335434B1 (no) | 2014-12-15 |
Family
ID=29796385
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20050578A NO335434B1 (no) | 2002-07-16 | 2005-02-02 | Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydroklorid og tabletter oppnådd derved. |
NO20141272A NO337043B1 (no) | 2002-07-16 | 2014-10-24 | Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20141272A NO337043B1 (no) | 2002-07-16 | 2014-10-24 | Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8273876B2 (no) |
EP (2) | EP1523303B1 (no) |
JP (2) | JP5173113B2 (no) |
KR (2) | KR20100137572A (no) |
CN (2) | CN102210689B (no) |
AT (1) | ATE538777T1 (no) |
AU (1) | AU2003249942B2 (no) |
BR (1) | BRPI0305559B8 (no) |
CA (2) | CA2492747C (no) |
CU (1) | CU23473B7 (no) |
CY (2) | CY1112460T1 (no) |
DE (1) | DE10232113A1 (no) |
DK (2) | DK2272505T3 (no) |
EC (1) | ECSP055541A (no) |
ES (2) | ES2609593T3 (no) |
HK (1) | HK1084019A1 (no) |
HR (3) | HRP20050143B1 (no) |
HU (1) | HUE032362T2 (no) |
IL (2) | IL166162A (no) |
LT (1) | LT2272505T (no) |
MA (1) | MA27320A1 (no) |
MX (1) | MXPA05000554A (no) |
NO (2) | NO335434B1 (no) |
NZ (1) | NZ537698A (no) |
PH (1) | PH12012501171A1 (no) |
PL (1) | PL223341B1 (no) |
PT (2) | PT1523303E (no) |
RU (1) | RU2349306C2 (no) |
SI (2) | SI1523303T1 (no) |
UA (1) | UA85542C2 (no) |
WO (1) | WO2004006894A1 (no) |
ZA (1) | ZA200500268B (no) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU230154B1 (hu) * | 1997-11-12 | 2015-09-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására |
JP4540295B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2010-09-08 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 2−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途 |
DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
EP1898879A1 (en) * | 2005-06-23 | 2008-03-19 | Schering Corporation | Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors |
WO2007010337A2 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Proxomed Medizintechnik Gmbh | Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von adipositas, sowie abgabesysteme für dieselben |
SG166106A1 (en) * | 2005-09-29 | 2010-11-29 | Bayer Schering Pharma Ag | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
DE102007027067A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
WO2008151734A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
DE102007034741A1 (de) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Siemens Ag | Elektrische Maschine mit Öffnungen im Lagerschildunterteil |
PL390079A1 (pl) | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
CZ2011767A3 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
CN103372014B (zh) * | 2012-04-26 | 2015-10-21 | 齐鲁制药有限公司 | 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法 |
CZ307091B6 (cs) | 2012-09-14 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid |
EP3043793B1 (en) * | 2013-11-19 | 2021-01-06 | Siga Technologies Inc. | Rehydration of micronized tecovirimat monohydrate |
US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
RU2020123526A (ru) | 2017-12-20 | 2022-01-20 | Клария Фарма Холдинг Аб | Пленочная композиция, содержащая варденафил, способ ее получения и применение |
JP7336241B2 (ja) * | 2019-04-02 | 2023-08-31 | 富士化学工業株式会社 | バルデナフィル含有錠剤の製造方法 |
CN110507626B (zh) * | 2019-09-19 | 2020-08-18 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法 |
Family Cites Families (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2705715A (en) * | 1952-10-29 | 1955-04-05 | American Cyanamid Co | Purine compounds and methods of preparing the same |
GB790762A (en) | 1953-08-28 | 1958-02-19 | Arthur Poole | A hydrate of lignocaine hydrochloride and process for making it |
CH367510A (de) * | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
GB1042471A (en) * | 1963-01-16 | 1966-09-14 | Ilford Ltd | Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions |
GB1051734A (no) * | 1963-01-16 | |||
US3169129A (en) * | 1963-05-10 | 1965-02-09 | American Cyanamid Co | 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones |
USRE26565E (en) * | 1966-03-02 | 1969-04-29 | Table iii | |
GB1338235A (en) | 1970-12-15 | 1973-11-21 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
GB1493685A (en) * | 1970-12-15 | 1977-11-30 | May & Baker Ltd | 8-azapurinones |
BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1976-12-08 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines |
US4052390A (en) * | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
GB1561345A (en) * | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
US4159330A (en) * | 1976-11-02 | 1979-06-26 | Carlo Erba S.P.A. | 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation |
GB1584461A (en) | 1977-03-25 | 1981-02-11 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them |
DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
US4308384A (en) | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
DE3166627D1 (en) * | 1980-12-12 | 1984-11-15 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimidones, their preparation and medicines containing them |
US4431440A (en) * | 1981-02-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species |
JPS60246396A (ja) | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Sankyo Co Ltd | 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類 |
US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
CA1303037C (en) | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
DE68908786T2 (de) * | 1988-06-16 | 1994-03-17 | Smith Kline French Lab | Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
GB8814352D0 (en) | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
US4923874A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
GB8817651D0 (en) * | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8827988D0 (en) | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8928346D0 (en) | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
ATE121619T1 (de) * | 1990-04-11 | 1995-05-15 | Upjohn Co | Verfahren zum geschmacksabdecken von ibuprofen. |
US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5316906A (en) * | 1991-08-23 | 1994-05-31 | Molecular Probes, Inc. | Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates |
GB9119704D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9121028D0 (en) | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9126260D0 (en) | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
IL105553A (en) | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
US5734053A (en) | 1992-06-26 | 1998-03-31 | Pfizer Inc | Purinone antianginal agents |
GB9213623D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
GB9312210D0 (en) | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
GB9315017D0 (en) | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
EP0669324A4 (en) | 1993-09-10 | 1996-04-03 | Eisai Co Ltd | CHINAZOLIN DERIVATIVES. |
US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
US5374053A (en) * | 1994-01-21 | 1994-12-20 | Heidelberger Druckmaschinen Ag | Device for changing the transport position of products |
US5556847A (en) * | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE69606721T2 (de) * | 1995-07-03 | 2000-06-21 | Asahi Chemical Ind | 1-(5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin hydrochlorid |
GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
TW438608B (en) * | 1995-08-02 | 2001-06-07 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | A tablet containing anion exchange resin |
JP3182685B2 (ja) * | 1995-09-01 | 2001-07-03 | 北陸製薬株式会社 | 水和物結晶及びその製造方法 |
DE19540642A1 (de) | 1995-11-01 | 1997-05-07 | Stief Christian Georg Priv Doz | Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen |
GB9612514D0 (en) | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
ID21762A (id) * | 1996-09-24 | 1999-07-22 | Lilly Co Eli | Formulasi partikel bersaput |
US6548490B1 (en) * | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
DE19812462A1 (de) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Bayer Ag | 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid |
HU230154B1 (hu) | 1997-11-12 | 2015-09-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására |
US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
EP0945134A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
GT199900061A (es) | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
WO2000020033A1 (fr) | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Eisai Co., Ltd. | Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale |
FR2785538B1 (fr) | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
AU3574500A (en) | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
JP2001106674A (ja) * | 1999-05-13 | 2001-04-17 | Nikken Chem Co Ltd | 塩酸イピダクリン水和物の製造方法 |
IL137429A0 (en) | 1999-07-28 | 2001-07-24 | Pfizer Prod Inc | Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye |
US6284270B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
DE19944161A1 (de) | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Ag | Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion |
US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
GB9923968D0 (en) | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
CA2323008C (en) * | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
TWI224966B (en) | 1999-11-02 | 2004-12-11 | Pfizer | Pharmaceutical composition (I) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
CN1434825A (zh) | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用 |
US6362478B1 (en) * | 2000-02-14 | 2002-03-26 | General Electric Company | Radiation detector signal pulse clipping |
AU2001257146B2 (en) * | 2000-04-19 | 2006-11-30 | Johns Hopkins University | Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders |
AU2001273545A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-30 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility |
WO2002009713A2 (de) | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Selektive pde 2-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung der wahrnehmung |
WO2002036126A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Lupin Limited | Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition |
US20020091129A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
IN192750B (no) | 2000-12-15 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
CA2435546A1 (en) | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Alice C. Martino | Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction |
CA2437754C (en) * | 2001-02-15 | 2010-05-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
FR2823668B1 (fr) | 2001-04-20 | 2004-02-27 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes effervescents orodispersibles |
JP4540295B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2010-09-08 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 2−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途 |
CA2419290C (en) | 2001-05-10 | 2007-03-27 | Yuuki Takaishi | Quick-disintegrating tablet in the buccal cavity and manufacturing method thereof |
MXPA03000985A (es) | 2001-07-27 | 2004-04-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Composicion que comprende particulas finas de liberacion sostenida para tabletas de desintegracion rapida en la cavidad bucal y metodo de fabricacion de la misma. |
FR2831820B1 (fr) | 2001-11-05 | 2004-08-20 | Ethypharm Sa | Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation |
US7118765B2 (en) | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
GB0204771D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Phoqus Ltd | Fast disintegrating tablets |
US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
SE0202365D0 (sv) | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
GB0219516D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Phoqus Ltd | Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil |
DE10325813B4 (de) * | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
BRPI0411039A (pt) | 2003-06-06 | 2006-07-11 | Ethypharm Sa | comprimido orodispersìvel multicamada |
US6980922B2 (en) * | 2003-10-09 | 2005-12-27 | Computational Biodynamics, Llc | Computer simulation model for determining damage to the human central nervous system |
JP3841804B2 (ja) | 2003-10-15 | 2006-11-08 | 富士化学工業株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物 |
AU2005237607B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-12-16 | Medicinova, Inc. | Phenoxyalkycarboxylic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases |
DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
CA2584957C (en) | 2004-10-21 | 2015-08-25 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US20060105038A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
WO2006058250A2 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Spi Pharma, Inc. | Orally disintegrating compositions |
DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
EP1898879A1 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-19 | Schering Corporation | Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors |
WO2007029376A1 (ja) | 2005-09-02 | 2007-03-15 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | 口腔内速崩壊性錠剤 |
-
2002
- 2002-07-16 DE DE10232113A patent/DE10232113A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-03 SI SI200332114T patent/SI1523303T1/sl unknown
- 2003-07-03 CA CA2492747A patent/CA2492747C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 EP EP03763695A patent/EP1523303B1/de not_active Revoked
- 2003-07-03 NZ NZ537698A patent/NZ537698A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-03 KR KR1020107025930A patent/KR20100137572A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-03 MX MXPA05000554A patent/MXPA05000554A/es active IP Right Grant
- 2003-07-03 JP JP2004520469A patent/JP5173113B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 CA CA2805600A patent/CA2805600C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 PT PT03763695T patent/PT1523303E/pt unknown
- 2003-07-03 PL PL374694A patent/PL223341B1/pl unknown
- 2003-07-03 ES ES10183693.0T patent/ES2609593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 KR KR1020137031758A patent/KR101552418B1/ko active IP Right Grant
- 2003-07-03 US US10/521,534 patent/US8273876B2/en active Active
- 2003-07-03 AU AU2003249942A patent/AU2003249942B2/en not_active Expired
- 2003-07-03 EP EP10183693.0A patent/EP2272505B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 UA UAA200501444A patent/UA85542C2/ru unknown
- 2003-07-03 DK DK10183693.0T patent/DK2272505T3/en active
- 2003-07-03 BR BRPI0305559A patent/BRPI0305559B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-03 PT PT101836930T patent/PT2272505T/pt unknown
- 2003-07-03 WO PCT/EP2003/007093 patent/WO2004006894A1/de active Application Filing
- 2003-07-03 LT LTEP10183693.0T patent/LT2272505T/lt unknown
- 2003-07-03 RU RU2005103820/15A patent/RU2349306C2/ru active
- 2003-07-03 SI SI200332508A patent/SI2272505T1/sl unknown
- 2003-07-03 HU HUE10183693A patent/HUE032362T2/en unknown
- 2003-07-03 ES ES03763695T patent/ES2378358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 AT AT03763695T patent/ATE538777T1/de active
- 2003-07-03 CN CN201010289313.5A patent/CN102210689B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-03 DK DK03763695.8T patent/DK1523303T3/da active
- 2003-07-03 CN CN038211440A patent/CN1681481B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-05 IL IL166162A patent/IL166162A/en active IP Right Grant
- 2005-01-13 MA MA28039A patent/MA27320A1/fr unknown
- 2005-01-13 CU CU20050009A patent/CU23473B7/es unknown
- 2005-01-14 EC EC2005005541A patent/ECSP055541A/es unknown
- 2005-02-02 NO NO20050578A patent/NO335434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-15 HR HRP20050143AA patent/HRP20050143B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-12 ZA ZA200500268A patent/ZA200500268B/en unknown
- 2006-04-04 HK HK06104147.8A patent/HK1084019A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-08 CY CY20121100233T patent/CY1112460T1/el unknown
- 2012-05-16 HR HRP20120418AA patent/HRP20120418B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2012-06-11 PH PH12012501171A patent/PH12012501171A1/en unknown
- 2012-09-24 US US13/625,481 patent/US8841446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-10-30 JP JP2012239424A patent/JP2013063982A/ja active Pending
-
2013
- 2013-10-23 HR HRP20131002AA patent/HRP20131002A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-05-11 IL IL232538A patent/IL232538A0/en unknown
- 2014-10-24 NO NO20141272A patent/NO337043B1/no not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-23 CY CY20161101342T patent/CY1118394T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO337043B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat | |
US4415547A (en) | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof | |
KR100408172B1 (ko) | 2-메틸-티에노-벤조디아제핀의경구제제 | |
CA2879003A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
HRP20000670A2 (en) | Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole | |
KR101172539B1 (ko) | 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE |
|
MK1K | Patent expired |