ES2609593T3 - Comprimidos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de comprimidos recubiertos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato con un contenido de trihidrato de al menos el 90 % en moles en forma sólida, caracterizado porque a) en la fabricación de los comprimidos recubiertos se usa clorhidrato de vardenafilo con un contenido de agua discrecional, b) el clorhidrato de vardenafilo se convierte en la forma trihidrato en el producto final, poniéndose el producto final en contacto con gas humedecido el tiempo necesario para que se forme el trihidrato en al menos el 90 % en moles.
Description
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DESCRIPCION
Comprimidos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato
La solicitud se refiere a comprimidos recubiertos que contienen clorhidrato de vardenafilo, al menos el 90 % en moles como trihidrato en forma solida, y a procedimientos para su fabricacion.
El principio activo farmaceutico vardenafilo (nombre IUPAC: 2-etoxi-5-[(4-etiM-piperazin)sulfonil]fenil}-5-metil-7- propilimidazo[5,1-t][1,2,4]triazin-4-(3H)-ona), clorhidrato de vardenafilo y clorhidrato de vardenafilo trihidrato y su uso para el tratamiento de la disfuncion erectil se describen en el documento WO 99/24433 como ejemplos 19, 20 y 336.
Se ha encontrado que el clorhidrato de vardenafilo se presenta en cuatro formas polimorfas distintas (modificaciones anhidras I con punto de fusion de 217 °C, modificacion II con punto de fusion de 190 °C, modificacion III con punto de fusion de 183 - 186 °C, modificacion IV con punto de conversion de 166 °C) y que a temperatura ambiente no forma preferiblemente ninguna de estas formas. Ademas, las distintas formas polimorfas pueden, dependiendo de la humedad ambiental y la temperatura, absorber distintas cantidades de agua y formar con agua otras formas polimorfas, las llamadas formas pseudopolimorfas.
Como las distintas formas polimorfas de una substancia se diferencian frecuentemente en lo que respecta a su comportamiento de disolucion, estas diferencias pueden expresarse en la biodisponibilidad (AUC), concentracion plasmatica maxima (Cmax) y el momento de la presentacion de la concentracion plasmatica maxima (AUCmax). Tambien es posible una reabsorcion menor con la consecuencia de una actividad insuficiente o totalmente ausente.
Existe por consiguiente por una parte el problema de que los medicamentos solidos, de forma particular comprimidos recubiertos, deben contener el principio activo clorhidrato de vardenafilo en forma definida y reproducible. Pero por otra parte las formas polimorfas del vardenafilo HCI no se pueden preparar o aislar en forma pura, pues absorben respectivas pequenas cantidades de agua y por consiguiente se presentan como mezcla de la forma polimorfa y un hidrato.
Por estos motivos el clorhidrato de vardenafilo no es adecuado como ingrediente de medicamentos, de forma particular comprimidos recubiertos, en los que el principio activo deba estar presente en forma solida.
Se ha encontrado ahora que en el uso de clorhidrato de vardenafilo en forma del trihidrato pueden obtenerse medicamentos solidos, de forma particular comprimidos recubiertos, en forma homogenea y reproducible si estos comprimidos recubiertos se humedecen durante o despues de su fabricacion.
Es por consiguiente objetivo de la invencion un procedimiento para la fabricacion de comprimidos recubiertos s que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato con un contenido de trihidrato de al menos 90% en moles, caracterizado porque
a) en la preparacion del comprimido recubierto se usa clorhidrato de vardenafilo con un contenido de agua de cristalizacion discrecional,
b) el clorhidrato de vardenafilo se transforma en la forma trihidrato en el producto final, poniendo el producto final en contacto con gas humedecido el tiempo necesario para que se forme el trihidrato en al menos 90 % en moles.
En este procedimiento el clorhidrato de vardenafilo puede usarse con un contenido de agua discrecional, es decir como trihidrato o en una forma cuyo contenido de agua de cristalizacion difiera substancialmente del 9,3 % en peso.
En el producto final el clorhidrato de vardenafilo se transforma en la forma trihidrato.
La transformacion en la forma trihidrato se realiza conforme a la invencion de modo que el producto final se pone en contacto en una instalacion adecuada con gas humedecido el tiempo necesario para que se forme el trihidrato en al menos el 90 % en moles. El gas humedecido es en especial aire con una humedad relativa del 35 % al 100 %, con especial preferencia del 50 % al 99 %. Son instalaciones adecuadas todas las instalaciones o espacios en los que el gas humedecido puede ser introducido y ponerse en contacto lo mas homogeneamente posible con las formas farmaceuticas o en las que las formas farmaceuticas pueden incubarse en las condiciones indicadas. La duracion de introduccion o superposicion con el gas humedecido o la duracion de permanencia de la forma farmaceutica en la instalacion y la humedad relativa del gas dependen del contenido de agua de partida de la forma farmaceutica y de la relacion cuantitativa entre gas humedecido y forma farmaceutica. Esta puede variar desde pocos minutos hasta varios dfas, en la mayona de los casos son suficientes 0,5 - 12 horas. En formas farmaceuticas envasadas son suficientes en general tiempos de 1 dfa - 6 meses.
Los medicamentos solidos son en el sentido de la invencion comprimidos recubiertos ya que en la administracion de clorhidrato de vardenafilo trihidrato para la produccion de comprimidos, de forma particular en el recubrimiento de comprimidos se deshidrata segun los procedimientos habituales de forma especial el trihidrato de nuevo parcial o completamente y el principio activo se presenta de nuevo inconsistentemente en varias formas polimorficas y pseudopolimorficas.
Ademas de clorhidrato de vardenafilo trihidrato, que a temperatura ambiente se presenta en solo una modificacion cristalina (el contenido de agua en el clorhidrato de vardenafilo trihidrato asciende al 9,3 % en peso) los comprimidos recubiertos fabricados conforme a la invencion contienen otros coadyuvantes farmaceuticos conocidos para el tecnico en la materia.
Los comprimidos recubiertos conforme a la invencion contienen ademas del clorhidrato de vardenafilo trihidrato preferiblemente cargas, disgregantes y lubricantes y dado el caso otros coadyuvantes. Los comprimidos recubiertos conforme a la invencion contienen preferiblemente clorhidrato de vardenafilo trihidrato en el 0,1 - 70 % en peso, el
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disgregante en el 0,1 -10 % en peso, el lubricante en el 0,1 - 2 % en peso y dado el caso otros coadyuvantes asf como la carga como los componentes restantes.
Como carga el comprimido recubierto contiene preferiblemente celulosa microcristalina, como disgregante preferiblemente crospovidona, como lubricante preferiblemente estearato magnesico.
Otros coadyuvantes que dado el caso pueden anadirse al comprimido recubierto son por ejemplo y preferiblemente agentes reguladores de la fluencia, como dioxido de silicio de alta dispersion.
Son especialmente preferidos comprimidos recubiertos que tambien contienen en la forma lista para su administracion el principio activo clorhidrato de vardenafilo de modo reproducible en la modificacion del trihidrato.
Los comprimidos recubiertos estan definidos por la Farmacopea Europea, 3a edicion 1997, pagina 1852: "los comprimidos recubiertos son comprimidos que estan recubiertos con una capa o varias capas de mezclas de distintas substancias, p.ej. con resinas naturales o sinteticas, gomas, gelatina, cargas inactivas e insolubles, azucares, plastificantes, polioles, ceras, colorantes autorizados asf como dado el caso correctores del sabor y principios activos. Las substancias que sirven como recubrimiento se aplican normalmente en disolucion o como suspension en condiciones en las que el disolvente o dispersante se evapora. Si el recubrimiento es un recubrimiento polimerico muy fino, los comprimidos se designan como comprimidos con pelfcula.
Ademas se remite a la definicion de comprimidos en la Farmacopea Europea, 3a edicion 1997.
Como durante el proceso hay que secar el disolvente o el dispersante y convertir en pelfcula la laca, en la fabricacion de comprimidos recubiertos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato por el procedimiento habitual tiene lugar una perdida de agua de cristalizacion del principio activo en medida especialmente elevada.
Una forma de realizacion preferida de la invencion es por consiguiente un procedimiento en el que se fabrican comprimidos de clorhidrato de vardenafilo trihidrato recubiertos que tambien en la forma lista para su administracion contienen el principio activo clorhidrato de vardenafilo de modo reproducible en la forma del trihidrato.
En este procedimiento preferido los comprimidos de vardenafilo HCI recubiertos se someten a un procedimiento de rehidratacion. De este modo se forma en todos los casos en el comprimido recubierto sorprendentemente uno y el mismo trihidrato de vardenafilo HCI, es decir independientemente de que forma polimorfa o mezcla de formas polimorfas de clorhidrato de vardenafilo contuviese primeramente el comprimido recubierto.
Es otro objetivo de la invencion por consiguiente un procedimiento para la fabricacion de comprimidos recubiertos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato, que esta caracterizado porque comprimidos recubiertos fabricados por procedimientos habituales que contienen clorhidrato de vardenafilo en una o varias modificaciones (hidrato) discrecionales se someten a un proceso de rehidratacion.
El proceso de rehidratacion se lleva a cabo preferiblemente poniendo en contacto los comprimidos recubiertos en una instalacion adecuada con gas humedecido el tiempo necesario para que en la forma farmaceutica se forme el trihidrato de vardenafilo HCI en al menos 90%.
Son instalaciones adecuadas en las se lleva a cabo el proceso de rehidratacion por ejemplo y preferiblemente armarios climatizados, camaras climatizadas, granuladores de lecho fluidizado, aparatos de lacado o tambores.
El gas humedecido es a modo de ejemplo y preferiblemente aire con una humedad relativa del 35 % al 100 %, con especial preferencia del 50 % al 99 %.
Durante el proceso de rehidratacion los comprimidos recubiertos pueden reposar en la instalacion, por ejemplo en bateas de un armario climatizado o sobre la chapa de fondo de un granulador de lecho fluidizado o tambien para el mejor entremezclado moverse constante u ocasionalmente, por ejemplo en el tambor de una instalacion de lacado. Tambien es posible llevar a cabo el proceso de rehidratacion tras el envasado de los comprimidos recubiertos en un envase permeable al vapor de agua. Para ello los comprimidos recubiertos envasados se incuban en un local climatizado.
La duracion de la rehidratacion depende del contenido de agua de partida del comprimido recubierto, de la humedad relativa del gas humedecido y de la relacion cuantitativa entre gas humedecido y comprimido recubierto. Esta puede variar de pocos minutos a varios dfas, en la mayona de los casos son suficientes 0,5 - 12 horas de tiempo de rehidratacion. En el caso de la rehidratacion en envase permeable al vapor de agua la duracion de la rehidratacion depende ademas de la permeabilidad al vapor de agua del medio de envasado. En envases blister farmaceuticamente habituales son suficientes en general tiempos de 1 dfa a 6 meses.
Sorprendentemente mediante el procedimiento conforme a la invencion es posible tambien, incluso en la estructura compacta del comprimido lacado acabado, transformar mezclas de modificaciones indefinidas de clorhidrato de vardenafilo totalmente en la forma de trihidrato. Ademas no se producen efectos secundarios indeseados sobre la calidad del comprimido recubierto, como por ejemplo un desmenuzamiento, un reventamiento de las capas de laca o una disminucion de la velocidad de liberacion del principio activo.
Se ha encontrado tambien que los comprimidos fabricados conforme a la invencion presentan una serie de ventajas frente a comprimidos recubiertos fabricados usando clorhidrato de vardenafilo trihidrato en procedimientos usuales.
Son tambien objeto de la solicitud por consiguiente los comprimidos recubiertos fabricados por el procedimiento conforme a la invencion.
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La ventaja de los comprimidos recubiertos conforme a la invencion o fabricados por el procedimiento conforme a la invencion es que la estructura cristalina del principio activo en el medicamento esta definida inequvocamente, es reproducible y es estable a lo largo de un amplio intervalo de humedades relativas del aire, los comprimidos recubiertos correspondientes presentan una disgregacion mas rapida y en contra de lo esperable por el anterior estado de la tecnica (David J.W. Grant, T. Higuchi, Techniques of Chemistry, volumen XXI, paginas 38, 42 y 43) la velocidad de disolucion del principio activo de los comprimidos conforme a la invencion o fabricados por el procedimiento conforme a la invencion es invariablemente rapida.
Los comprimidos recubiertos conforme a la invencion o fabricados por el procedimiento conforme a la invencion pueden definirse inequvocamente mediante la estructura cristalina por el espectro Raman (el espectro Raman-FT del clorhidrato de vardenafilo muestra un pico significativo a 1701 cm-1. Las formas polimorfas y pseudopolimorfas mas pobres en agua y sus mezclas tienen por el cpntrario una banda a 1692 cm-1), espectro IR, espectro NIR, espectro FIR, espectro de RMN de cuerpo solido de 13C y el difractograma de rayos X (cf. las figuras 2, 4 - 8 y tab. 3 -8 en el anexo).
En lo que respecta a la preparacion de clorhidrato de vardenafilo y clorhidrato de vardenafilo trihidrato se hace referencia aqrn expresamente a lo dado a conocer por el documento WO 99/24433, en especial a los ejemplos 20 y 336.
De acuerdo con la invencion el clorhidrato de vardenafilo en los comprimidos recubiertos esta constituido con especial preferencia en al menos el 95 % en moles, por la forma trihidrato.
Los comprimidos recubiertos conforme a la invencion o que se fabrican por el procedimiento conforme a la invencion son adecuados para el tratamiento de enfermedades en personas y/o animales, en especial para el tratamiento de disfunciones sexuales, con muy especial preferencia para el tratamiento de la disfuncion erectil.
Los comprimidos recubiertos conforme a la invencion presentan varias ventajas inesperadas:
1. Los comprimidos recubiertos contienen clorhidrato de vardenafilo solo en una modificacion cristalina. Los comprimidos recubiertos pueden fabricarse por consiguiente de forma reproducible y liberan vardenafilo con una velocidad uniforme y reproducible.
2. La velocidad de liberacion del principio activo de los comprimidos recubiertos conforme a la invencion es comparable a la de los comprimidos recubiertos que contienen el principio activo exento de solvato. Generalmente la velocidad de liberacion desde cristales que contienen solvato, aqrn que contienen agua, en el mismo disolvente, aqrn agua, es menor que desde cristales exentos de solvato.
3. El tiempo de disgregacion de los comprimidos recubiertos es menor. Los comprimidos recubiertos son por consiguiente especialmente adecuados para el tratamiento de enfermedades en las que se desee el rapido comienzo de la accion, como por ejemplo en el tratamiento de la disfuncion erectil.
4. Al contrario que los medicamentos fuertemente higroscopicos que contienen clorhidrato de vardenafilo exento de solvato, los comprimidos recubiertos conforme a la invencion son estables al almacenamiento durante largo tiempo y apenas vana su composicion, en especial su contenido de agua.
La administracion de los comprimidos recubiertos conforme a la invencion puede realizarse de distintos modos. Por ejemplo son de mencionar: oral, sublingual, bucal, nasal, inhalativa, subcutanea o topica. Es preferida la administracion oral.
En general ha mostrado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, en la administracion oral preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal, para la consecucion de resultados eficaces.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades indicadas, y concretamente en funcion del peso corporal o del tipo de via de administracion, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulacion y del momento o intervalo a los que se realice la administracion. Asf, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad minima antes indicada, mientras que en otros casos deben sobrepasarse los lfmites superiores anteriormente indicados. En el caso de la administracion de cantidades mayores es recomendable dividir esta en varias tomas individuales a lo largo del dfa.
Los ejemplos siguientes sirven para la explicacion adicional de la invencion, no limitandose la invencion a los ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1 y ejemplo 2: Comprimidos del procedimiento de fabricacion usual de granulacion por laminacion y lacado y comprimidos de disgregacion mejorada conforme a la invencion
Se mezclaron 216 g de vardenafilo HCI microfino con 605 g de celulosa microcristalina y 43,2 g de crospovidona. Tras la adicion de 2101 g de celulosa microcristalina y 132 g de crospovidona se mezclo y despues se mezclo con 350 g de celulosa microcristalina, 17,5 g de dioxido de silicio de alta dispersion y 35 g de estearato magnesico. La mezcla se comprimio formando comprimidos de 6 mm de diametro y una masa de 87 mg (corresp. a 5 mg de vardenafilo base) en una prensa de mesa giratoria. En un aparato de lacado se pulverizaron por comprimido 43,5 mg de una suspension de laca del 4,5 % de hipromelosa, 1,5 % de macrogol 400, 1,23 % de dioxido de titanio, 0,25 % de oxido amarillo de hierro y 0,02 % de oxido rojo de hierro.
Ejemplo comparativo 1
El clorhidrato de vardenafilo se encuentra en los comprimidos parcialmente como trihidrato y anhidrato (modificaciones 1 a 4). Los comprimidos tienen un tiempo de disgregacion de 2 minutos.
Ejemplo 2
Los comprimidos se rehidrataron en un granulador de lecho fluidizado durante 4 horas con un aporte de aire de 150 5 m3/h a 30 °C y con un contenido de agua de 19 g/kg (correspondiente a una humedad relativa del aire del 70 %).
Conforme a la invencion la modificacion del vardenafilo HCI en el comprimido corresponde por consiguiente al trihidrato. Los comprimidos presentaron tan solo un tiempo de disgregacion de 1/2 minuto.
Ejemplo 3: Estabilidad de comprimidos fabricados conforme a la invencion
Se mezclaron en un mezclador de circulacion forzada 28,4 kg de vardenafilo HCI micronizado con 69,6 kg de 10 celulosa microcristalina y 5,16 kg de crospovidona tamizada. La mezcla se mezclo con 182 kg de celulosa microcristalina y 9,84 kg de crospovidona en un mezclador de contenedor, se tamizo y se granulo mediante granulacion por laminacion en seco. Tras mezclar despues con 1,50 kg de dioxido de silicio de alta dispersion y 3,00 kg de estearato magnesico se formaron comprimidos con una masa de 125 mg y un diametro de 7 mm en una prensa de mesa giratoria. Los comprimidos no lacados se lacaron en una instalacion de lacado comercial con una 15 suspension de 5,74 kg de hipromelosa, 1,91 kg de macrogol 400, 1,57 kg de dioxido de titanio, 319 g de oxido amarillo de hierro, 25,5 g de oxido rojo de hierro y 118 kg de agua purificada. La modificacion del vardenafilo HCI en los comprimidos lacados no correspond^a a la forma trihidrato y representaba por consiguiente una mezcla indefinida de formas anhidras e hidratadas de vardenafilo HCI. Los comprimidos lacados se trataron en la instalacion de lacado durante 5 horas a 25 °C con aire que presentaba un contenido de agua de 16 g de agua / kg 20 (correspondiente a una humedad relativa del aire del 80 %). La modificacion del vardenafilo HCI en los comprimidos rehidratados correspond^a al trihidrato.
Ensayo de estabilidad: Los comprimidos con vardenafilo HCI trihidrato se almacenaron abiertos durante una semana a 25 °C y el 30 % de humedad relativa. A pesar de la baja humedad del aire no se produjo aqm ninguna perdida de agua de cristalizacion y la modificacion del principio activo del vardenafilo HCI correspond^a igual que antes a la 25 forma trihidrato.
Ejemplo 4: Liberacion del principio activo de comprimidos fabricados conforme a la invencion
Se mezclaron 336 g de vardenafilo HCI con 2216 g de celulosa microcristalina y 134 g de crospovidona y se granularon en seco. Tras anadir el granulado se mezclo despues con 283 g de celulosa microcristalina, 16 g de crospovidona y 15 g de estearato magnesico y se comprimio formando comprimidos de 5 mm de diametro y una 30 masa de 48 mg (corresp. a 5 mg de vardenafilo base por comprimido). Los comprimidos se lacaron en blanco con 57,4 g de hipromelosa, 19,1 g de macrogol 400 y 19,1 g de dioxido de titanio y se almacenaron abiertos durante 4 dfas a 25 °C y el 80 % de humedad relativa del aire. La modificacion del vardenafilo HCI en el comprimido correspond^a a la forma trihidrato.
Como muestran los datos de liberacion de la tabla 1, los comprimidos asf fabricados conforme a la invencion 35 presentan, a pesar de la total nueva produccion de la forma trihidrato del vardenafilo HCI en el comprimido fabricado, una liberacion del principio activo extremadamente rapida.
Tabla 1: Liberacion de principio activo de los comprimidos del ejemplo 4
- Tiempo
- Liberacion de principio activo
- 5 min
- 100 %
- 10 min
- 101 %
- 30 min
- 101 %
- 45 min
- 101 %
- Condiciones de liberacion: n = 6; Paleta USP, 900 ml HCI 0,1 M; 75 rpm, filtro 10 pm
Ejemplo 5 Baja dispersion de la biodisponibilidad relativa de los comprimidos conforme a la invencion
40 Se mezclaron 0,645 kg de vardenafilo HCI con 2,42 kg de celulosa microcristalina y 161 de crospovidona, se tamizo y se granulo con un cilindro. El granulado se mezclo a continuacion con 0,339 kg de celulosa microcristalina, 18,8g de crospovidona y 18 g de estearato magnesico y se comprimio formando comprimidos redondos de 7 mm de diametro y de una masa de 120 mg (correspondiente a 20 mg de vardenafilo base). Los comprimidos se lacaron con 0,765 mg de Macrogol 4000, 2,295 mg de hipromelosa y 0,765 mg de dioxido de titanio (respectivas cantidades por 45 comprimido). Para la produccion de la forma trihidrato del vardenafilo HCI en los comprimidos fabricados estos se extendieron en chapas durante 72 horas en un local climatizado a 16 - 24 °C y el 60 - 75 % de humedad relativa.
Con fines comparativos se preparo una solucion compuesta de 21,49 mg de vardenafilo HCI (correspondientes a 20 mg de vardenafilo base), 38,69 mg de parahidroxibenzoato de metilo, 4,298 mg de parahidroxibenzoato de propilo, 6488 mg de sacarosa, 17419 mg de agua y acido lactico hasta pH 3,9. Se comparo la farmacocinetica tras 50 la toma de comprimidos y solucion en un estudio cruzado abierto aleatorizado con 12 probandos masculinos (tabla 2).
Tabla 2: Parametros farmacocineticos tras la toma de comprimidos del ejemplo 5 y una solucion (media geometrica
/ desviaciones tfpicas geometricas)
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- Parametro
- Comprimidos corresp. al ejemplo 5 Solucion comparativa
- AUCjg x h/l)
- 60,2/1,64 64,6/1,78
- Cmax (|jg /l)
- 21,1/1,86 22,5/2,09
Los resultados muestran que los comprimidos conforme a la invencion presentan una biodisponibilidad relativa del 93 % en comparacion con una solucion acuosa. Como las desviaciones tipicas geometricas de la biodisponibilidad y la concentracion plasmatica maxima son menores tras la toma de la solucion acuosa, pueden excluirse dispersiones a consecuencia de formas polimorfas o pseudopolimorfas variables de vardenafilo HCI en forma solida en el comprimido.
Ejemplo 6
En un mezclador de reja se mezclaron intensamente 0,871 kg de vardenafilo HCI, 2,13 kg de celulosa microcristalina y 0,158 kg de crospovidona tamizada. Esta mezcla se mezclo con 3,08 kg de celulosa microcristalina y 0,167 kg de crospovidona, se granulo por laminacion y a continuacion se mezclo con 0,0325 kg de dioxido de silicio de alta dispersion y 0,0650 kg de estearato magnesico.
La mezcla se comprimio formando comprimidos de 8 mm de diametro y una masa de 177 mg (corresp. a 20 mg de vardenafilo base) en una prensa de mesa giratoria y se lacaron en un tambor de lacado con 2,76 kg de una suspension acuosa de laca con el 4,5 % de hipromelosa, el 1,5 % de macrogol 400, el 1,23 % de dioxido de titanio, el 0,25 % de oxido amarillo de hierro y el 0,02 % de oxido rojo de hierro. La modificacion del vardenafilo HCI en los comprimidos no correspond^a a la forma trihidrato (figura 1a).
La rehidratacion se llevo a cabo introduciendo los comprimidos lavados en un granulador de lecho fluidizado del tipo Glatt GPCG 1/3 y tratandolos durante 4 horas con un aporte de aire de 150 irr/h a 25 °C y con una humedad de 16 g/kg (correspondiente a una humedad relativa del aire del 80 %). La modificacion del vardenafilo HCI en los comprimidos asf tratados correspond^an a la forma trihidrato (figura 1b).
Figura 1a Espectro Raman diferencial (= espectro del comprimido -espectro de vardenafilo HCI 3 H20) de comprimidos del ejemplo 6 antes de la rehidratacion de comprimidos de vardenafilo HCI anhidro no rehidratados
5
10
15
20
25
30
Figura 1b Espectro Raman diferencial (= espectro del comprimido - espectro de vardenafilo HCI 3 H2O) de comprimidos del ejemplo 6 despues de la rehidratacion de comprimidos de vardenafilo HCI anhidro rehidratados
Tras el lacado, 37 kg de comprimidos lacados fabricados conforme al ejemplo 6 se trataron en un barril de comprimidos durante 3 dfas mediante una lanza de gasificacion con un aporte de aire de 40 m3/h a 21 °C y el 84 % de humedad relativa del aire.
Ejemplo 8
Se mezclaron 12,3 kg de vardenafilo HCI trihidrato, 30,2 kg de celulosa microcristalina y 2,24 kg de crospovidona tamizada. Esta mezcla se mezclo con otros 238 kg de celulosa microcristalina y 12,8 kg de crospovidona tamizada, se granulo por laminacion y a continuacion se mezclo con 1,5 kg de dioxido de silicio de alta dispersion y 3,0 kg de estearato magnesico tamizado. Esta mezcla se comprimio en una prensa de mesa giratoria formando comprimidos redondos de 5,5mm de diametro y una masa de 72 mg. Los comprimidos se lacaron con 5,74 kg de hipromelosa, 1,91 kg de macrogol 400, 1,57 kg de dioxido de titanio, 319 g de oxido amarillo de hierro y 25,5 g de oxido rojo de hierro. Los comprimidos lacados se rehidrataron en dos cargas parciales de aproximadamente 140 kg, tratandose en una instalacion de lacado Glatt del tipo 1250 durante 5 horas con un aporte de aire de 2000 m3/h a 25 °C con una humedad de 16 g/kg (correspondiente a una humedad relativa del aire del 80 %).
Ejemplo 9
Se recubrieron 600 g de comprimidos compuestos por 5,926 mg de vardenafilo HCI trihidrato, 4,35 mg de crospovidona, 0,87 g de estearato magnesico, 75,419 mg de celulosa microcristalina y 0,435 mg de dioxido de silicio coloidal en un recubridor de bola con una solucion organica de laca compuesta por el 6,65 % de acetato de celulosa, el 0,35 % de PEG 3350, el 92,535 % de acetona y el 0,465 % de agua hasta alcanzar una aplicacion de laca de 82,76 g. Los comprimidos lacados se trataron durante 24 horas sobre bateas a 25 °C / 80 % de humedad relativa del aire.
Ejemplo 10
Se fabricaron comprimidos como se ha descrito en el ejemplo 6. Los comprimidos tras el lacado se introdujeron y sellaron en envases blister que estaban constituidos por lamina compuesta de aluminio con 3,5 g/m2 de PP de 20 pm y lamina de PP incolora y transparente de 300 pm. Los envases blister se incubaron durante seis meses de manera controlada a 25 °C y el 60 % de humedad relativa del aire. La modificacion del vardenafilo HCI en los comprimidos asf tratados correspond^a a la forma trihidrato.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 11
Se mezclan 2,96 kg de clorhidrato de vardenafilo trihidrato con 7,25 kg de celulosa microcristalina y 538 g de crospovidona en un mezclador de reja. La mezcla se hace en un mezclador de volteo con 26,1 kg de celulosa microcristalina y 1,64 kg de crospovidona. La mezcla se granula en seco en un granulador y se mezcla posteriormente con 4,35 kg de celulosa microcristalina, 218 g de dioxido de silicio finamente dividido, y 435 g de estearato de magnesio. Esta mezcla se comprime en una prensa de comprimidos, en forma de comprimidos redondos de 6 mm de diametro. Los comprimidos se lacan en un tambor de lacado con una dispersion de lacado, que tiene los siguientes ingredientes: 832 g de hipromelosa, 277 g de macrogol 400, 227 g de dioxido de titanio, 17,1 kg de agua, 46,2 g de oxido de hierro amarillo y 3,70 g de oxido de hierro rojo.
Los comprimidos terminados se sellan en envases blister, que se fabricaron usando lamina compuesta de aluminio de 20 pm y lamina de PP incolora y transparente de 300 pm con capa de sellado. En este estado la modificacion de vardenafilo HCI en los comprimidos no corresponde a la forma trihidrato. Los envases blister se incuban por ello durante tres dfas a 25 °C y el 80 % de humedad relativa del aire. El ingrediente activo en los comprimidos correspondfa, en vista de ello, al clorhidrato de vardenafilo trihidrato.
Ejemplo 12
La presencia de la forma trihidrato de vardenafilo HCI en el comprimido recubierto acabado se analizo por espectroscopia Raman FT. El espectro Raman FT de comprimidos de vardenafilo HCI trihidrato se caracteriza al contrario que los correspondientes comprimidos de placebo por bandas a 1701 cm-1 1624 cm-1, 1594 cm-1, 1580 cm- 1, 1561 cm-1 y 1518 cm-1 (fig. 2). La pertenencia inequvoca de estas bandas al principio activo vardenafilo HCI trihidrato se justifica como sigue. Para el vardenafilo HCI trihidrato existe un analisis de estructura por rayos X de monocristal con cuya ayuda se calcula el difractograma de polvo de rayos X bidimensional teorico. Si el difractograma de polvo de rayos X obtenido experimentalmente de una muestra dada del principio activo coincide con el difractograma teorico, la muestra dada resulta ser ineqmvocamente vardenafilo HCI trihidrato. El espectro Raman FT de la misma muestra puede asignarse por consiguiente ineqmvocamente a vardenafilo HCI trihidrato (tab. 3). Si esta substancia se seca, entonces aparecen bandas de 1 a 4 modificaciones anhidrato en el espectro Raman FT, p.ej. a aprox. 1692 cm-1 y 1599 cm-1. Correspondientemente a la cantidad de vardenafilo HCI trihidrato que queda en la muestra se reduce la intensidad de las bandas correspondientes en el espectro Raman FT (tab. 3). Puede recurrirse por consiguiente a la ausencia de bandas a aprox. 1692 cm-1 y 1599 cm-1 en el espectro Raman FT para la comprobacion de la total rehidratacion del vardenafilo HCI trihidrato. El modo de proceder en la practica a este respecto es el siguiente: del espectro Raman FT de un comprimido dado se substrae el espectro Raman FT del vardenafilo HCI trihidrato y el espectro Raman FT del comprimido exento de principio activo de la correspondiente formulacion. Las intensidades Raman remanentes que sean mayores que el ruido espectral y > 0 son bandas de otros componentes que los contenidos en el comprimido exento de principio activo y el vardenafilo HCI trihidrato. En el caso de comprimidos de vardenafilo HCI estas son p.ej. bandas de la modificacion anhidrato 1 a 4 del vardenafilo HCI. Figura 2: Espectro Raman de vardenafilo HCI 3 H20
Tabla 3: Tabla de bandas del espectro Raman de vardenafilo HCI 3 H2O
- Ftofm'1]
- 197
- 927 1424
- 260
- 1045 1456
- 297
- 1089 1517
- 313
- 1110 1561
- 390
- 1167 1581
- 460
- 1216 1594
- 499
- 1224 1623
- 583
- 1236 1701
- 624
- 1253 2940
- 649
- 1281 2983
- 733
- 1306 3002
- 746
- 1326
- 778
- 1357
- 817
- 1381
- 882
- 1395
Figura 3: Analisis de la forma trihidrato de vardenafilo HCI en un comprimido de 20 mg
Figura 4: Espectro IR de vardenafilo HCI 3 H2O
Tabla 4: Tabla de bandas del espectro IR de vardenafilo HCI 3 H2O
- Pico [cm-1]
- 515
- 906 1253 1707
- 560
- 927 1264 1935
- 583
- 954 1289 2478
- 604
- 983 1339 2517
- 648
- 1026 1357 2544
- 663
- 1043 1382 2621
- 684
- 1074 1388 2641
- 697
- 1089 1395 2680
- 714
- 1108 1411 2722
- 721
- 1132 1421 2875
- 732
- 1153 1454 2934
- 745
- 1168 1475 2967
- 751
- 1182 1517 3068
- 820
- 1202 1580 3332
- 841
- 1226 1594 3467
- 882
- 1236 1623
Figura 5: Espectro NIR de vardenafilo HCI 3 H2O
1.8
1,6
0 ------------------------------1-----------------------------(------------------------------(------------------------------1------------------------------1------------------------------
10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000
Numero de oodas (cm-1)
5 Tabla 5: Tabla de bandas del espectro NIR de vardenafilo HCI 3 H20
- Pico [cm-1]
- 4041
- 4804
- 4083
- 5107
- 4165
- 5694
- 4192
- 5833
- 4266
- 5911
- 4353
- 6080
- 4428
- 6501
- 4556
- 6818
- 4655
- 8479
- 4744
Figura 6: Espectro FIR de vardenafilo HCI 3 H2O
Tabla 6: Tabla de bandas del espectro FIR de vardenafilo HCI 3 H2O
- Pico [cm-1]
- 82
- 326
- 102
- 345
- 115
- 384
- 154
- 426
- 243
- 434
- 259
- 460
- 297
- 481
- 315
5 Figura 7: Espectro de RMN de 13C de cuerpo solido de vardenafilo HCI 3 H2O
- Pico [ppm]
- 10,6
- 67,7
- 13,3
- 112,3
- 15,4
- 115,0
- 15,7
- 130,8
- 21,7
- 132,6
- 28,7
- 138,8
- 31,3
- 143,3
- 42,6
- 145,3
- 44,1
- 152,1
- 50,2
- 160,2
- 52,8
5 Figura 8: Difractograma de rayos X de vardenafilo HCI 3 H2O
Tabla 8: Lista de picos del difractograma de rayos X de vardenafilo HCI 3 H2O
- Pico [2 Theta]
- 5,1
- 22,9
- 8,1
- 23,2
- 10,2
- 24,0
- 10,8
- 24,3
- 14,4
- 24,5
- 15,3
- 25,1
- 16,3
- 25,8
- 17,2
- 26,2
- 17,4
- 27,0
- 19,0
- 27,9
- 19,7
- 29,0
- 20,1
- 30,9
- 20,7
- 32,0
- 22,3
- 33,3
Claims (9)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la fabricacion de comprimidos recubiertos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato con un contenido de trihidrato de al menos el 90 % en moles en forma solida, caracterizado porquea) en la fabricacion de los comprimidos recubiertos se usa clorhidrato de vardenafilo con un contenido de agua discrecional,b) el clorhidrato de vardenafilo se convierte en la forma trihidrato en el producto final, poniendose el producto final en contacto con gas humedecido el tiempo necesario para que se forme el trihidrato en al menos el 90 % en moles.
- 2. Procedimiento conforme a la reivindicacion 1, caracterizado porque la transformacion en la forma trihidrato con gas humedecido tiene lugar durante un penodo de unos pocos minutos hasta varios dfas.
- 3. Procedimiento conforme a la reivindicacion 1, caracterizado porque la transformacion en la forma trihidrato con gas humedecido tiene lugar durante un penodo de 0,5 horas hasta 12 horas.
- 4. Procedimiento conforme a la reivindicacion 1, caracterizado porque la transformacion en la forma trihidrato en envases blister farmaceuticamente habituales con gas humedecido tiene lugar durante un penodo 1 dfa a 6 meses.
- 5. Procedimiento conforme como o mmimo a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque latransformacion en la forma trihidrato tiene lugar con aire con una humedad relativa del 35 % al 100 %.
- 6. Procedimiento conforme como o mmimo a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque latransformacion en la forma trihidrato tiene lugar con aire con una humedad relativa del 50 % al 99 %.
- 7. Comprimidos recubiertos que se obtienen segun el procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene clorhidrato de vardenafilo trihidrato en el 0,1 - 70 % en peso, un disgregante en el 0,1 -10 % en peso, un lubricante en el 0,1 - 2 % en peso y dado el caso otros coadyuvantes asf como una carga como los componentes restantes
- 8. Comprimidos recubiertos segun la reivindicacion 7, que contienen celulosa microcristalina como carga, como disgregante crospovidona y como lubricante estearato de magnesio.
- 9. Comprimidos recubiertos segun las reivindicaciones 7 u 8 para el tratamiento de la disfuncion erectil.
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