HRP20120418A2 - Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat - Google Patents
Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20120418A2 HRP20120418A2 HRP20120418AA HRP20120418A HRP20120418A2 HR P20120418 A2 HRP20120418 A2 HR P20120418A2 HR P20120418A A HRP20120418A A HR P20120418AA HR P20120418 A HRP20120418 A HR P20120418A HR P20120418 A2 HRP20120418 A2 HR P20120418A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- trihydrate
- vardenafil
- tablets
- hydrochloride
- vardenafil hydrochloride
- Prior art date
Links
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 76
- 229960004573 vardenafil hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 229960001540 vardenafil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 abstract description 18
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 99
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 20
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 16
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 4-ethyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N dioxoiron Chemical compound O=[Fe]=O WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Izum se odnosi na postupak za proizvodnju lijekova koji sadržavaju vardenafil hidroklorid, u biti kao trihidrat u čvrstom obliku, i na lijekove koji se mogu dobiti u skladu s tim postupkom.
Description
Prijava se odnosi na lijekove koji obuhvaćaju vardenafil hidroklorid u stvari kao trihidrat u čvrstom obliku, i postupak njihove proizvodnje.
Aktivni farmaceutski sastojak vardenafil (IUPAC ime: 2-etoksi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-5-metil-7-propil-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one), vardenafil hidro-klorid i vardenafil hidroklorid trihidrat i njihova upotreba za tretiranje disfunkcija u erekciji opisana je u WO 99/24433 kao Primjer 19, 20 i 336.
Utvrđeno je da se vardenafil hidroklorid javlja u četiri različita polimorfna oblika (bezvodna modifikacija I s točkom tališta od 217°C, modifikacija II s točkom tališta od 190 °C, modifikacija III s točkom tališta od 183-186 °C, modifikacija IV s tranzicijskom točkom od 166 °C) i da ni jedan od tih polimorfnih oblika se ne formira na sobnoj temperaturi. Osim toga, pojedini polimorfni oblici mogu apsorbirati različitu količinu vode, ovisno o vlažnosti prostora i temperaturi, i formirati s vodom daljnje polimorfne oblike, nazvane pseudopolimorfm oblici.
Budući da se polimorfni oblici tvari često razlikuju u svojstvima topljivosti, te razlike se mogu manifestirati na primjer u bioraspoloživosti (AUC), maksimalnoj koncentraciji u plazmi (Cmax) i vremenu nestajanja maksimalne koncentracije u plazmi (AUCmax). Isto je moguće da je reducirana apsorpcija, što rezultira u neadekvatnim ili izostajanjem učinka ulaska.
Tako je s jedne strane problem da čvrsti lijekovi moraju obuhvaćati da je aktivni sastojak vardenafil hidroklorid u definiranom i reproducibilnom obliku. Međutim, s druge strane, polimorfni oblici vardenafil HCl ne mogu se proizvesti i izolirati u čistom obliku jer svaki veže malu količinu vode pa su tako su kao smjesa polimorfnih oblika i kao hidrat.
Iz tog razloga, vardenafil klorid ne odgovara kao sastojak lijeka u čvrstom obliku u kojem je aktivni sastojak.
Sada smo otkrili da je moguća upotreba vardenafil klorida u obliku trihidrata za dobivanje čvrstih oblika lijeka u jednakom i reproducibilnom obliku kada se takvi lijekovi vlaže tijekom i nakon njihove proizvodnje.
Izum se zato odnosi na postupak proizvodnje lijekova u čvrstom obliku koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat, naznačeni time da se
a) verdenafil hidroklorid s bilo kojim sadržajem kristalne vode koristi u proizvodnji lijekova,
b) verdenafil hidroklorid pretvara u oblik trihidrata kao intermedijer u proizvodnoj fazi ili u finalnom produktu, i
c) uvjeti u proizvodnji u slijedećoj fazi postupka kontroliraju tako da se sadržaj kristalne vode vardenafil hidroklorid trihidrata beznačajno mijenja.
Vardenafil hidroklorid može se koristiti u postupku s bilo kojim sadržajem vode, tj. kao trihidrat ili u obliku čiji se sadržaj kristalne vode značajno razlikuje od 9.3 % na masu.
Vardenafil hidroklorid se pretvori u oblik trihidrata u jednom od slijedećih koraka postupka ili u finalnom produktu, i to kada su uvjeti, u proizvodnji u slijedećoj fazi kontrolirani tako da se sadržaj kristalne vode vardenafil hidroklorid trihidrata ne može mijenjati.
Konverzija u oblik trihidrata izvodi se u skladu s izumom uvođenjem faze proizvodnje intermedijera ili finalnog produkta u kontaktu s ovlaženim plinom u odgovarajućem sustavu sve dok se ne formira trihidrat vardenafil hidroklorida.
Ovlaženi plin je, točnije, zrak s relativnom vlagom od 35 % do 100 %, osobito se preferira 50 % do 99 %. Odgovarajući sustav je svaki sustav ili komora u koju se može uvesti ili osigurati ovlaženi plin i dovesti u kontakt s farmaceutskim oblikom jednoliko što je više moguće, ili u kojima farmaceutski oblici mogu biti inkubirani pod navedenim uvjetima. Vrijeme kroz koje će ovlaženi plin prolaziti iznad ili u, ili rezidencijalno vrijeme farmaceutskog oblika u sustav i relativna vlažnost plina ovisi o početnom sadržaju vode farmaceutskog oblika i omjeru količina između ovlaženog plina i farmaceutskog oblika. Može varirati od nekoliko minuta pa sve do nekoliko dana, u većini slučajeva je dovoljno 0,5-12 sati. U slučaju zapakiranih farmaceutskih oblika, općenito dovoljno vrijeme je 1 dan do 6 mjeseci.
Čvrsti lijekovi su farmaceutski oblici koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat u čvrstom obliku, kao što su prašci, granule, tablete, filmom-obložene tablete, šećerom obložene tablete, brzo-topljive granule ili čvrste želatinozne kapsule.
Čvrsti lijekovi u svrhu izuma su preferirano tablete, osobito obložene tablete, jer u postupku proizvodnje tableta s vardenafil hidroklorid trihidratom, osobito tijekom oblaganja tableta, uobičajenim postupkom posebno je prisutan određeni stupanj djelomične ili potpune dehidracije, a aktivni sastojak je opet prisutan ne-uniformiran u množini polimorfnih i pseudomorfnih oblika.
Osim loga vardenafil hidroklorid trihidrat, koji postoji na sobnoj temperaturi u samo kristalnoj modifikaciji (sadržaj vode u vardenafil hidroklorid trihidratu je 9.3 % na masu), lijek u skladu s izumom nadalje obuhvaća farmaceutske ekscipijente koji su stručnjacima poznati.
Tablete ovog izuma sadržavaju osim vardenafil hidroklorid trihidrata preferirano punila, sredstva za dezintegraciju i lubrikante. i gdje je potrebno druge ekscipijente. Tablete izuma preferirano obuhvaćaju 0.1-70 % na masu vardenafil hidroklorid trihidrata, 0.1-10 % na masu sredstva za dezintegraciju, 0.1 -2- % na masu lubrikanta, i gdje je to potrebno, druge dodatke, i punila kao ostale sastojke.
Tablete preferirano sadržavaju mikrokristalnu celulozu, krospovidon kao sredstvo za dezintegriranje, i magnezij stearat kao lubrikant.
Drugi dodaci koji se mogu dodati gdje se to zahtijeva za tablete su, kao primjer i preferirano, regulatori sipkosti kao stoje koloidni silikon dioksid.
Određena prednost se daje obloženim tabletama koje, isto i u gotovom obliku za aplikaciju, sadržavaju aktivni sastojak verdenafil hidroklorid reproducibilan u trihidrat modifikaciji.
Obložene tablete su nedovoljno definirane u Europskoj farmakopeji, 3 izdanje 1997, stranica 1852: «Obložene tablete su tablete prekrivene s jednim ili više slojeva smjese različitih spojeva kao što su prirodna ili sintetičke smole, gume, želatina, neaktivna ili netopljiva punila, šećeri, plastifikatori, polioli, voskovi, sredstva za bojenje autorizirana od kompetentnih autora i ponekad tvari za korekciju okusa i aktivni spojevi. Spojevi koji se koriste za oblaganje se uobičajeno primjenjuju kao otopine ili suspenzije u uvjetima u kojima se odvija evaporacija otapala ili dispergiranje. Kada je oblaganje jako tanko polimerično oblaganje, tablete su poznate kao filmom obložene tablete.
Referencija je dodatno izrađena da bi se definiralo tablete u Europskoj farmakopeji, 3 izdanje, 1997.
Budući da je cilj tijekom postupka odstraniti otapalo ili sredstvo za dispergiranje i formirati film od materijala za oblaganje, proizvodnja obloženih tableta koje obuhvaćaju vardenafil hidroklorid trihidrat izvodi se konvencionalnim postupakma gdje je osobito visok stupanj gubitka kristalne vode iz aktivne tvari.
Preferirano ostvarenje izuma je zbog toga postupak proizvodnje obloženih vardenafil hidroklorid trihidrat tableta koje sadržavaju vardenafil hidroklorid reoproducibilan u obliku trihidrata u obliku gotovom za aplikaciju.
U tom preferiranom postupku, obložene vardenafil HCl tablete su povrgnute postupku rehidracije. U tome je iznenađujuće formiranje u obloženim tabletama u svim slučajevima istodobno i isti trihidrat vardenafil HCl, bez obzira koji polimorfni oblik ili smjesa polimorfnih oblika vardenafil hidroklorida je početno prisutna u obloženoj tableti.
Daljnji aspekt izuma je zato postupak proizvodnje obloženih tableta koje sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat, koji je karakteriziran time da obložene tablete sadržavaju vardenafil hidroklorid u svakom ili većini (hidrata) modifikacija proizvedene konvencionalnim postupcima su izložene postupku rehidracije.
Postupak rehidracije preferirano se izvodi na takav način da se obložene tablete dovedu u kontakt u odgovarajućem sustavu s navlaženim plinom sve dok se ne formira trihidrat vardenafil HCl u farmaceutskom obliku.
Odgovarajući sustavi u kojima se izvodi postupak rehidracije, u svrhu primjera i preferira se, u kontroliranim uvjetima u komorama, kontroliranim uvjetima sobe, granulaciji u struji zraka, aparatima za oblaganje ili bubnjevima.
Ovlaženi plin je, u svrhu primjera i preferira se, zrak relativne vlage od 35 % do 100%, osobito se preferira 50% do 99%.
Tijekom faze rehidracije, obložene tablete mogu ostat i u sustavu na primjer na plitici u kontroliranim uvjetima u komori ili na dnu granulatora sa strujom zraka ili drugačije kontinuirano ili povremeno protrese zbog boljeg miješanja, na primjer u bubnju ili sustavu za oblaganje. Postupak rehidracije je isto moguće izvesti nakon oblaganja tableta koje će biti pakirane u pakiranje koje je stalno izloženo vodenoj pari. U tu svrhu, pakirane obložene tablete se inkubiraju u sobi s kontroliranim uvjetima.
Trajanje rehidracije ovisi o početnom sadržaju vode obloženih tableta, relativnoj vlažnosti ovlaženog plina i omjeru količina između ovlaženog plina i obložene tablete koji može varirati od nekoliko minuta pa sve do nekoliko dana, a vrijeme rehidracije od 0.5-12 sati je dostatno u većini slučajeva. U slučaju rehidracije u pakiranju koje je propusno za vodu, vrijeme rehidracije dodatno ovisi o propusnosti za vodenu paru pakovnog materijala. Za uobičajeno farmaceutsko blister pakovanje, vrijeme od 1 dan sve do 6 mjeseci je općenito dovoljno.
Ukoliko se rehidracija izvodi u fazi intermedijera, kasniji uvjeti postupka se kontroliraju tako da se ne mijenjaju sadržaj kristalne vode vardenafil hidroklorid trihidrata. U tu svrhu, kasnija faza postupka se izvodi na relativnoj vlažnosti zraka u kontaktu s produktom od 30-100 %, preferira se 35-99%.
To je iznenađujuće moguće postupkom izuma da se kompletno pretvori nedefinirana modifikacija smjese vardenafil hidroklorid u oblik trihidrata čak u gustu strukturu finalnih obloženih tableta. Tu su osim toga neželjene nuspojave u kvaliteti obložene tablete, kao što je, na primjer, drobljenje, pucanje sloja kojim su obložene ili smanjenje omjera otpuštanja aktivne tvari.
Isto tako smo utvrdili da tablete proizvedene postupkom izuma imaju brojne prednosti u odnosu na obložene tablete proizvedene upotrebom vardenafil hidroklorid trihidrata konvencionalnim postupcima.
Prijava se zato isto odnosi na tablete proizvedene postupkom izuma.
Prednosti tableta izuma ili proizvedenih postupkom izuma je da kristalna struktura aktivne tvari u lijeku je nedvojbeno definirana, reproducibilna i stabilna u odnosu na široku granicu relativne vlage, shodno tomu obložene tablete pokazuju bržu dezintegraciju i, nasuprot očekivanom od prije poznatom u struci (David J.W.Grant, T.Higuchi, Techniques of Chemistry, Volumen XXI; stranice 38, 42 i 43), stupanj disolucije aktivne tvari iz tablete izuma ili proizvedene postupkom izuma je konstantno postojana.
Tablete izuma ili proizvedene postupkom izuma mogu se nedvojbeno definirati na osnovi kristalne strukture s raman spektrom (FT raman spektar vardenafil hidroklorid trihidrata pokazuje signifikantni pik na 1701 cm-1. Polimorfni i pseudopolimorfni oblici s niskim sadržajem vode i njihova smjesa imaju pojas na 1692 cm-1), IR spektar, N1R spektar, Fir spektar, 13C solid NMR spektar i X-ray difrakrogram (cf. Slika 2, 4-8 i Tab. 3-8 dodane).
Što se tiče proizvodnje vardenafil hidroklorida i vardenafil hidroklorid trihidrata, prikazane referencije su zbog toga izrađene za prijavljivanje WO 99/24433 u posebnim Primjerima 20 i 336.
U lijekovima se preferira najmanje 90 mol-% vardenafil hidroklorida, osobito se preferira najmanje 95 mol-%, u obliku trihidrata.
Lijekovi izuma i lijekovi koji su proizvedeni postupkom izuma, osobito tablete izuma ili proizvedene postupkom izuma, su prikladne za tretiranje i/ili prevenciju bolesti u ljudi i/ili životinja, osobito za tretiranje seksualnih disfunkcija, osobito za tretiranje disfunkcija u erekciji.
Lijekovi izuma pokazuju različite neočekivane prednosti:
1. Lijekovi sadržavaju vardenafil hidroklorid samo u jedinstvenoj kristalnoj modifikaciji. Lijekovi se zato mogu reproducibilno proizvesti, i otpuštati vardenafil u reproducibilnim i jednolikim količinama.
2. Količina otpuštene aktivne tvari lijeka iz izuma je usporediva s onom iz lijeka koji sadržava solvat-slobodnu aktivnu tvar. Otpuštena količina od onog koji sadržava solvat, u tom slučaju koji sadržava vodu, kristale u jednakom otapalu, u ovom slučaju voda, je uobičajeno manja od solvat-slobodnih kristala.
3. Vrijeme dezintegracije lijekova, osobito obloženih tableta, je kraće. Lijekovi su zato osobito pogodni za tretiranje bolesti za koje je poželjan brzi početak djelovanja, kao što je za na primjer, za tretiranje disfunkcija u erekciji.
4. Nasuprot lijekovima velike higroskopičnosti koji sadržavaju solvat-slobodni vardenafil hidroklorid, lijekovi izuma su stabilni na stajanje kroz duže vrijeme i jedva mijenjaju sastav, osobito sadržaj vode.
Lijekovi izuma mogu se aplicirati na različite načine. Primjeri koji se mogu navesti su: oralni, sublingvalni, bukalni, nazalni, inhalacijski, subkutani, ili topički. Oralna aplikacija se preferira.
Općenito je dokazano da prednost ima aplikacija količine od oko 0,001 do 10 mg/kg, kod oralne upotrebe oko 0,005 do 3 mg/kg, tjelesne mase da se dobije učinkoviti rezultat.
Unatoč tomu može biti neophodno određeno odstupanje od standardne količine, osobito kod funkcija tjelesne mase ili prirode puta aplikacije, individualnog odgovora na lijek, prirode njegove formulacije i vremena ili intervala između aplikacija. Tako, može biti dostatna u nekim slučajevima s manjom količinom od gore navedene, dok u drugim slučajevima okolnosti višeg limita moraju se prijeći. Ako su aplicirane veće količine, uputno je razdijeliti preporučenu dozu u više manjih doza tijekom dana.
Primjeri koji slijede dani su za ilustraciju izuma, ali izum nije ograničen na primjere.
Primjeri
Komparativni Primjer 1 i Primjer 2: Tablete proizvedene postupkom konvencionalne proizvodnje iz granulacije u bubnju i obložene i poboljšana dezintegracija tableta izuma.
216 g mikroniziranog vardenafil HCl se pomiješa s 605 g mikrokristalne celuloze i 43.2 g krospovidona. Dodavanju 2101 g mikrokristalne celuloze i 132 g krospovidona slijedi miješanje i kasnije miješanje s 350 g mikrokristalne celuloze, 17.5 g koloidnog silikon dioksida i 35 magnezij stearata. Smjesa se komprimira u rotacijskoj preši u tablete promjera od 6mm i mase od 87 mg (ekvivalent za 5 mg vardenafil baze). U aparatu za oblaganje, rasprši se po tableti 43.5 mg suspenzije za oblaganje sastavljene od 4.5 % hipromeloze, 1.5 % makrogola 400, 1.23 % titan dioksida, 0.25 % žutog željezo oksida i 0.02 % crvenog željezo oksida.
Komparativni primjer 1
Vardenafil hidroklorid prisutan je djelomično kao trihidart i kao anhidrat (1 do 4 modifikacije). Vrijeme dezintegracije tableta je 2 minute.
Primjer 2
Tablete se redehidriraju u granulatoru s protočnom strujom zraka s 150 m3/h upuhanog zraka od 30°C i vode 19 g/kg sadržaja (ekvivalent 70 % relativne vlage). Modifikacija vardenafil HCl u tableti tako se podudaraju u skladu s izumom s trihidratom. Tablete sada imaju vrijeme dezintegracije od samo 1⁄2 minute.
Primjer 3:
Stabilitet tableta proizvedenih u skladu s izumom
28.4 kg mikroniziranog vardenafil HCl trihidrata se pomiješa s 69,6 kg mikrokristalne celuloze i 5.16 kg prosijanog krospovidona u mehaničkom mješaču. Smjesa se miješa s 182 kg mikrokristalne celuloze i 9.84 kg krospovidona u kontejneru mješača i granulira suhom granulacijom u bubnju. Nakon dodavanja 1.50 kg koloidnog silikon dioksida i 3.00 kg magnezij stearata, u rotacijskoj preši za tablete se proizvedu tablete mase 125 mg i promjera 7 mm. Neobložene tablete se oblože sa suspenzijom od 5,74 kg hipromeloze, 1.91 kg makrogola 400, 1.57 titan dioksida, 319 g žutog željezo oksida, 25.5 g crvenog željezo dioksida i 118 kg purificirane vode u komercijalno dostupnom sustavu za oblaganje. Modifikacije vardenafil HCl i obložene tablete ne podudaraju se sa oblikom trihidrata i zato predstavljaju nedefiniranu smjesu bezvodnih i vodenih oblika vardenafil HCl. Obložene tablete se tretiraju sa zrakom čiji je sadržaj vode 16 g vode/kg (podudara se s 80 % relativne vlage) u sustavu za oblaganje na 25°C kroz 5 sati. Modifikacija vardenafil HCl u rehidriranim tabletama podudara se s trihidratom.
Test stabiliteta: Tablete s vardenafil HCl trihidratom se čuvaju na otvorenom na 25°C i 30% relativnoj vlazi kroz jedan tjedan. Unatoč niskoj vlazi, tijekom tog razdoblja ne javlja se gubitak kristalne vode, a modifikacija vardenafil HCI aktivne tvari podudara se s oblikom trihidrata.
Primjer 4:
Otpuštanje aktivne tvari iz tableta proizvedenih u skladu s izumom
336 g vardenafil HCl se pomiješa s 2216 g mikrokristalne celuloze i 134 g krospovidona i suho granulira. Prenesene granule se pomiješaju s 283 g mikrokristalne celuloze, 16 g krospovidona i 15 g magnezij stearata i komprimiraju u tablete promjera 5 mm i mase od 48 mg (ekvivalent 5 mg vardenafil baze po tableti). Tablete se oblože bijelom oblogom s 57.4 g hipromeloze, 19.1 makrogal 4000 i 19.1 g titan dioksida i čuvaju na 25°C i 80 % relativne vlage kroz 4 dana. Modifikacija vardenafil HCI u tabletama podudara se s oblikom trihidrata.
Kao što prikazuju podaci o otpuštanju u Tablici 1, tablete izuma proizvedene na takav način pokazuju izuzetno brzo otpuštanje aktivne tvari unatoč potpunom vraćanju u oblik trihidrata vardenafil HCl u konačnoj tableti.
Tablica 1: Otpuštanje aktivne tvari iz tableta Primjera 4
[image]
Uvjeti otpuštanja: n=6; USP miješalica. 900 ml 0.1-M-HCl, 75 rpm, 10 filter
Primjer 5:
Male varijacije bioraspoloživosti tableta izuma
0.645 g vardenafil HCl se miješa s 2.42 kg mikrokristalne celuloze i 161 krospovidona, prosije se i suho granulira u bubnju. Granulat se potom miješa s 0.339 kg mikrokristalne celuloze, 18.8 g krospovidona i 18 g magnezij stearata i komprimira u okrugle tablete promjera 7 mm i mase 120 mg (ekvivalent 20 mg vardenafil baze). Tablete se oblože s 0.765 mg makrogal 4000, 2.295 mg hipromeloze i 0.765 mg titan dioksida (količina po svakoj tableti). Trihidratni oblik vardenafil HCl je proizveden u gotovoj tableti izlaganjem na pločama u kontroliranim uvjetima u sobi na 16-24°C i 60-70 % relativne vlage kroz 72 sata.
U svrhu komparacije, otopina sadržava 21.49 mg vardenafil HCl (ekvivalent sa 20 mg vardenafil baze), 38.69 mg metil parahidroksibenzoata, 4.298 mg propil parahidrobenzoata, 6.448 mg saharoze, 17419 mg vode i mliječne kiseline da se dobije pH 3.9. Uspoređena je farmakokinetika nakon aplikacije tableta i otopine u randomiziranoj, open crossover studiji na 12 muškaraca (Tablica 2)
Tablica 2: Farmakokinetički parametri nakon aplikacije tableta iz Primjera 5 i otopine (Geometrijska sredina/geometrijska standardna devijacija)
[image]
Rezultati pokazuju da tablete izuma imaju relativnu bioraspoloživost od 93 % u usporedbi s vodenom otopinom. Dok geometrijska standardna devijacija bioraspoloživosti i maksimalna koncentracija u plazmi su manje nakon aplikacije vodene otopine, moguće je za isključenje varijacija rezultira različitim polimorfnim ili pseudopolimorfnim oblicima vardenafil HCl u čvrstom obliku u tableti.
Primjer 6:
0.871 kg vardenafil HCl trihidrata, 2.13 kg mikrokristalne celuloze i 0.158 kg prosijanog krospovidona se snažno promiješa u plovvshare mješaču. Ta smjesa se miješa s 3.08 kg mikrokristalne celuloze i 0.167 kg krospovidona, granulira u bubnju i pomiješa s 0.0325 kg koloidnog silikon dioksida i 0.0650 kg magnezij stearata.
Smjesa se tabletira u rotirajućoj preši i dobiju se tablete promjera 8 mm i mase 177 mg (ekvivalent sa 20 mg vardenafil baze) i oblože s 2.76 kg vodene otopine za oblaganje s 4.5 % hipromeloze, 1.5 % makrogol 400, 1.23 % titan dioksida, 0.25 % žutog željezo oksida i 0.02% crvenog željezo oksida u posudi za oblaganje. Modifikacija vardenafil HCl u tabletama ne podudara se oblikom trihidrata (Slika 1a)
Rehidracija se izvodi uvođenjem tableta u Glatt GPCG 1/3 tip granulatora sa strujom zraka i tretiranjem s 150 m3/h upuhanog zraka na 25 °C i 16 g/kg vlage (ekvivalent sa 80 % relativne vlage) kroz 4 sata. Modifikacija vardenafil HCI u tabletama tretiranim na taj način podudara se s oblikom trihidrata (Slika 1b).
[image]
[image]
Primjer 7
37 kg obloženih tableta proizvedenih kao u Primjeru 6 tretira se nakon oblaganja u bubnju za tablete s 40 m3/h upuhanog zraka na 21 °C i 84 % relativne vlage tijekom uvođenja plina kroz 3 dana.
Primjer 8
Pomiješa se 12.3 kg vardenafil HCl trihidrata, 30.2 kg mikrokristalne celuloze i 2.24 kg prosijanog krospovidona. Ta smjesa se dalje miješa s 238 kg mikrokristalne celuloze i 12.8 kg prosijanog krospovidona, granulira u bubnju i potom miješa s 1.5 kg koloidnog silikon dioksida i 3.0 kg prosijanog magnezij stearata. Ta smjesa se komprimira u rotirajućoj preši za tablete da bi se dobile okrugle tablete promjera 5.5 mm i mase od 72 mg. Tabletama se nanese crvena obloga od 5.47 kg hipromeloze, 1.91 kg makrogol 400, 1.57 kg titan dioksida, 319 g žutog željezo oksida i 25.5 g crvenog željezo oksida. Obložene tablete se rehidriraju u dva dijela od oko 140 kg tretiranjem u Olatt 1250 tipu sustava za oblaganje s 2000 m3/h upuhanog zraka s 16 g vlage/kg na 25 °C (ekvivalent s 80% relativnom vlagom) kroz 5 sati.
Primjer 9
600 g tableta koje sadržavaju 5.296 mg vardenafil HCl trihidrata, 4.35 mg krospovidona, 0.87 mg magnezij stearata, 75.419 mg mikrokristalne celuloze i 0.435 mg koloidnog silikon dioksida se obloži u Kugelcoater s organskom otopinom za oblaganje koja sadržava 6.65 % celuloza acetata, 0.35 % PEG 3350, 92.535 acetona i 0.465 % vode sve dok se ne primjeni 82.76 g obloge. Obložene tablete se tretiraju na plitici na 25 °C/80 % relativne vlage kroz 24 sata.
Primjer 10
Tablete proizvedene kao što je opisano u Primjeru 6. Nakon oblaganja, tablete se hermetički zatvore u blister pakiranje koje sadržava 20 µm aluminijski list kombiniran s 3.5 g/m PP lista, i 300 µm bezbojnog i prozirnog PP lista. Blister pakovanja se inkubiraju u kontroliranim uvjetima na 25°C i 60 % relativne vlage kroz šest mjeseci. Modifikacija vardenafil HCl u tabletama tretiranim na taj način podudara se s oblikom trihidrata.
Primjer 11
Pomiješa se 2.96 kg vardenafil hidroklorid trihidrata, 7.25 kg mikrokristalne celuloze i 538 g krospovidona u plowshare mješaču. Smjesa se miješa u mješaču sa slobodnim padom s 26.1 kg mikrokristalne celuloze i 1.64 kg krospovidona. Smjesa se granulira u bubanj granulatoru i potom miješa s 4.35 kg mikrokristalne celuloze, 218 g koloidnog silikon dioksida i 435 g magnezij stearata. Ta smjesa se komprimira u okrugle tablete promjera od 6 mm. Tablete se oblože u posudi za oblaganje sa disperzijom za oblaganje koja sadržava slijedeće sastojke: 832 h hipromeloze, 277 g makrogol 400, 277 g titan dioksida, 17.1 kg vode, 46.2 g žutog i 3.70 g crvenog željezo oksida.
Gotove tablete se hermetički zatvore u blister pakovanje koje je proizvedeno upotrebom 300 µm bezbojnog i transparentnog PP i 20 µm aluminijskog lista s hermetičkim slojem. U tom stanju, modifikacija vardenafil HCl ne podudara se sa trihidrat oblikom. Blister pakovanje se potom inkubira na 25°C i 80 % vlazi kroz tri dana. Aktivna tvar u tableti potom se podudara s vardenafil hidroklorid trihidratom.
Primjer 12
Prisutnost trihidrat oblika vardenafil HCI u gotovoj obloženoj tableti je istražena s FT raman spektroskopijom. FT raman spektar vardenafil HCI trihidrat tableta se razlikuje u odnosu na podudarajuće placebo tablete s trakom na 1701 cm-1, 1624 cm-1, 1594 cm-1, 1580 cm-1, 1561 cm-1 i 1518 cm-1 (Slika 2). Nedvojbeni prijenos tih traka na aktivnu tvar vardenafil HCl trihidrat je ispitano kao što slijedi. Pojedini-kristal X-ray strukturnom analizom vardenfil HCl trihidrat postoji, i teoretski dvo-dimenzionalni X-ray powder difraktogram je izračunat uz njihovu pomoć. Ako se X-ray powder difraktogram eksperimentalno dobiven za dati uzorak aktivne tvari slaže s teoretskim difraktogramom, potom je dati uzorak nedvojbeno vardenafil HCl trihidrat. FT raman spektar istog uzorka je tako nedvojbeno označen kao vardenafil HCl trihidrat (Tab. 3). Ako se taj spoj osuši, trake 1 do 4 anhidridne modifikacije javljaju se u FT raman spektru, tj. na oko 1692 cm-1 i 1599 cm-1. Intenzitet pripadajućih traka za vardenafil HCl trihidrat u FT raman spektru je reduciran u skladu s preostalom količinom u uzorku (Sl. 3). Odsutnost trake na oko 1692 cm-1 i 1599 cm-1 u FT raman spektru može se tako koristiti kao test za kompletnu rehidraciju vardenafil HCl trihidrata. Tipični postupak za to je kao što slijedi: FT raman spektar vardenfil HCl trihidrata i FT raman spektra slobodne aktivne tvari tablete podudarajuće formulacije je temelj za FT raman spektar datte tablete. Preostali raman intenzitet koji je veći od spektralnog zvuka i >= su polja drugih komponenti od onih prisutnih u slobodnoj aktivnoj tvari tablete i vardenafil HCl trihidrat. U slučaju vardenafil HCl tableta koje su, na primjer, trake 1 do 4 anhidridne modifikacije vardenafil HCl.
[image]
Tablica 3: Tablica traka u raman spektru vardebafil HCl 3 H2O
[image] [image]
[image]
Tablica 4: Tablica traka u IR spektru vardenafil HCl 3H2O
[image] [image]
Tablica 5: Tablica traka u NIR spektru vardenafil 3 H2O
[image] [image]
Tablica 6: Tablica traka u FIR spektru vardenafil 3 H2O
[image] [image]
Tablica 7: Tablica traka u l3C solid NMR spektru vardenafil 3 H2O
[image]
[image]
[image]
Tablica 8: lista pikova u X-ray difraktogramu vardenafil 3 H2O
[image]
Claims (15)
1. Postupak proizvodnje lijekova koji sadrže vardenafil hidroklorid s jednim sadržajem trihidrata od najmanje 90 mol-% u čvrstom obliku, naznačen time, da
a) se u proizvodnji lijekova koristi verdenafil hidroklorid s bilo kojim sadržajem vode,
b) je verdenafil hidroklorid pretvoren u oblik trihidrata kao intermedijer u proizvodnoj fazi, gdje se intermedijer dovodi u doticaj s ovlaženim plinom tako dugo, dok se ne stvori trihidrat od najmanje 90 mol-%, i
c) se uvjeti u proizvodnji u slijedećoj fazi postupka kontroliraju tako da se sadržaj kristalne vode vardenafil hidroklorid trihidrata beznačajno mijenja.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se pretvaranje u oblik trihidrata s ovlaženim plinom provodi od 0,5 do 12 sati.
3. Postupak prema zahtjevima 1 i 2, naznačen time, da se za pretvaranje u oblik trihidrata koristi ovlaženi zrak.
4. Postupak prema barem jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da se pretvaranje u oblik trihidrata provodi na relativnoj vlažnosti plina od 30% do 100%.
5. Postupak prema barem jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da se pretvaranje u oblik trihidrata u sljedećoj fazi postupka provodi na relativnoj vlažnosti zraka od 30% do 100%, zraka koji je u doticaju s produktom.
6. Postupak prema barem jednom od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da se pretvaranje u oblik trihidrata u sljedećoj fazi postupka provodi na relativnoj vlažnosti zraka od 35% do 99%, zraka koji je u doticaju s produktom.
7. Postupak proizvodnje lijekova koji sadrže vardenafil hidroklorid s jednim sadržajem trihidrata od najmanje 90 mol-% u čvrstom obliku, naznačen time, da
a) se uproizvodnji lijekova koristi verdenafil hidroklorid trihidrat, i
b) se uvjeti u proizvodnji u slijedećoj fazi postupka kontroliraju tako da se sadržaj kristalne vode vardenafil hidroklorid trihidrata beznačajno mijenja.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time, da se sljedeća faza postupka provodi na zraku koji je u doticaju s produktom pri relativnoj vlažnosti zraka od 30% do 100%.
9. Postupak prema barem jednom od zahtjeva 7 do 8, naznačen time, da se sljedeća faza postupka provodi na zraku koji je u doticaju s produktom pri relativnoj vlažnosti zraka od 35% do 99%.
10. Lijek, naznačen time, da je dobiven prema postupku u skladu s barem jednim od zahtjeva 1 do 9.
11. Obložene tablete, naznačene time, da su dobivene prema postupku u skladu s barem jednim od zahtjeva 1 do 9.
12. Obložene tablete, koje su dobivene prema postupku u skladu s barem jednim od zahtjeva 1 do 9, naznačene time, da sadrže vardenafil hidroklorid trihidrat od 0,1 do 70 masenih %, sredstvo za dezintegraciju od 0,1 do 10 masenih %, lubrikant od 0,1 do 2 masenih % i po želji daljnja pomoćna sredstva kao što su punila, kao ostale sastojke.
13. Lijek, naznačen time, da sadrži vardenafil hidroklorid s jednim sadržajem trihidrata od najmanje 90 mol-% u čvrstom obliku.
14. Tablete, naznačene time, da sadrže vardenafil hidroklorid s jednim sadržajem trihidrata od najmanje 90 mol-% u čvrstom obliku.
15. Lijek prema jednom od zahtjeva 10 do 14, naznačen time, da se koristi za tretiranje i/ili profilaksu erektilnih disfunkcija.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10232113A DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2002-07-16 | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP2003/007093 WO2004006894A1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-03 | Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20120418A2 true HRP20120418A2 (hr) | 2012-06-30 |
| HRP20120418B1 HRP20120418B1 (hr) | 2018-01-26 |
Family
ID=29796385
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20050143AA HRP20050143B1 (hr) | 2002-07-16 | 2005-02-15 | Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat |
| HRP20120418AA HRP20120418B1 (hr) | 2002-07-16 | 2012-05-16 | Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat |
| HRP20131002AA HRP20131002A2 (hr) | 2002-07-16 | 2013-10-23 | Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20050143AA HRP20050143B1 (hr) | 2002-07-16 | 2005-02-15 | Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20131002AA HRP20131002A2 (hr) | 2002-07-16 | 2013-10-23 | Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8273876B2 (hr) |
| EP (2) | EP1523303B1 (hr) |
| JP (2) | JP5173113B2 (hr) |
| KR (2) | KR101552418B1 (hr) |
| CN (2) | CN102210689B (hr) |
| AT (1) | ATE538777T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003249942B2 (hr) |
| BR (1) | BRPI0305559B8 (hr) |
| CA (2) | CA2805600C (hr) |
| CU (1) | CU23473B7 (hr) |
| CY (2) | CY1112460T1 (hr) |
| DE (1) | DE10232113A1 (hr) |
| DK (2) | DK2272505T3 (hr) |
| EC (1) | ECSP055541A (hr) |
| ES (2) | ES2378358T3 (hr) |
| HK (1) | HK1084019A1 (hr) |
| HR (3) | HRP20050143B1 (hr) |
| HU (1) | HUE032362T2 (hr) |
| IL (2) | IL166162A (hr) |
| LT (1) | LT2272505T (hr) |
| MA (1) | MA27320A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA05000554A (hr) |
| NO (2) | NO335434B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ537698A (hr) |
| PH (1) | PH12012501171A1 (hr) |
| PL (1) | PL223341B1 (hr) |
| PT (2) | PT1523303E (hr) |
| RU (1) | RU2349306C2 (hr) |
| SI (2) | SI2272505T1 (hr) |
| UA (1) | UA85542C2 (hr) |
| WO (1) | WO2004006894A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200500268B (hr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU228196B1 (en) * | 1997-11-12 | 2013-01-28 | Bayer Pharma AG | 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| BR0209541A (pt) * | 2001-05-09 | 2004-04-20 | Bayer Healthcare Ag | Uso das imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| JP2008546786A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物 |
| WO2007010337A2 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Proxomed Medizintechnik Gmbh | Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von adipositas, sowie abgabesysteme für dieselben |
| CA2623657A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| DE102007027067A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
| EP2167057A1 (en) * | 2007-06-13 | 2010-03-31 | Bayer HealthCare AG | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| DE102007034741A1 (de) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Siemens Ag | Elektrische Maschine mit Öffnungen im Lagerschildunterteil |
| PL390079A1 (pl) | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CZ303877B6 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| CN103372014B (zh) * | 2012-04-26 | 2015-10-21 | 齐鲁制药有限公司 | 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法 |
| CZ307091B6 (cs) | 2012-09-14 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid |
| US10406103B2 (en) | 2013-11-19 | 2019-09-10 | Siga Technologies Inc. | Rehydration of micronized tecovirmimat monohydrate |
| EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| RU2020123526A (ru) | 2017-12-20 | 2022-01-20 | Клария Фарма Холдинг Аб | Пленочная композиция, содержащая варденафил, способ ее получения и применение |
| JP7336241B2 (ja) * | 2019-04-02 | 2023-08-31 | 富士化学工業株式会社 | バルデナフィル含有錠剤の製造方法 |
| CN110507626B (zh) * | 2019-09-19 | 2020-08-18 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法 |
Family Cites Families (115)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2705715A (en) * | 1952-10-29 | 1955-04-05 | American Cyanamid Co | Purine compounds and methods of preparing the same |
| GB790762A (en) * | 1953-08-28 | 1958-02-19 | Arthur Poole | A hydrate of lignocaine hydrochloride and process for making it |
| CH367510A (de) * | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
| GB1051734A (hr) * | 1963-01-16 | |||
| GB1042471A (en) * | 1963-01-16 | 1966-09-14 | Ilford Ltd | Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions |
| US3169129A (en) * | 1963-05-10 | 1965-02-09 | American Cyanamid Co | 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones |
| USRE26565E (en) * | 1966-03-02 | 1969-04-29 | Table iii | |
| GB1493685A (en) * | 1970-12-15 | 1977-11-30 | May & Baker Ltd | 8-azapurinones |
| GB1338235A (en) | 1970-12-15 | 1973-11-21 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| BE791025A (fr) | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
| GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1976-12-08 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines |
| US4052390A (en) * | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1561345A (en) * | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
| US4159330A (en) * | 1976-11-02 | 1979-06-26 | Carlo Erba S.P.A. | 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation |
| DK109578A (da) | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| GB1584461A (en) | 1977-03-25 | 1981-02-11 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them |
| US4308384A (en) | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
| DE3166627D1 (en) * | 1980-12-12 | 1984-11-15 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimidones, their preparation and medicines containing them |
| US4431440A (en) * | 1981-02-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species |
| JPS60246396A (ja) | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Sankyo Co Ltd | 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類 |
| US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| CA1303037C (en) * | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
| US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| GB8814352D0 (en) | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| EP0347146B1 (en) | 1988-06-16 | 1993-09-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5075310A (en) | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| US4923874A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
| GB8817651D0 (en) | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8827988D0 (en) | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8928346D0 (en) | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| JPH05506011A (ja) * | 1990-04-11 | 1993-09-02 | ジ・アップジョン・カンパニー | 流動床コーティングによるイブプロフェンの味覚マスキング |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5316906A (en) * | 1991-08-23 | 1994-05-31 | Molecular Probes, Inc. | Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates |
| GB9119704D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9121028D0 (en) | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| IL105553A (en) | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
| GB9213623D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5734053A (en) | 1992-06-26 | 1998-03-31 | Pfizer Inc | Purinone antianginal agents |
| GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9312210D0 (en) | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9315017D0 (en) | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| WO1995007267A1 (fr) | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Eisai Co., Ltd. | Compose de quinazoline |
| US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
| JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
| US5374053A (en) * | 1994-01-21 | 1994-12-20 | Heidelberger Druckmaschinen Ag | Device for changing the transport position of products |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| US5556847A (en) * | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| ES2142065T3 (es) * | 1995-07-03 | 2000-04-01 | Asahi Chemical Ind | Clorhidratos de 1-(5-isoquinoleinsulfonil)homopiperazina hidratado. |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| TW438608B (en) * | 1995-08-02 | 2001-06-07 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | A tablet containing anion exchange resin |
| JP3182685B2 (ja) * | 1995-09-01 | 2001-07-03 | 北陸製薬株式会社 | 水和物結晶及びその製造方法 |
| DE19540642A1 (de) | 1995-11-01 | 1997-05-07 | Stief Christian Georg Priv Doz | Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen |
| GB9612514D0 (en) | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| CZ98899A3 (cs) * | 1996-09-24 | 1999-12-15 | Eli Lilly And Company | Složení potahovaných částic |
| US6548490B1 (en) * | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| DE19812462A1 (de) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Bayer Ag | 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid |
| HU228196B1 (en) * | 1997-11-12 | 2013-01-28 | Bayer Pharma AG | 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| EP0945134A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| GT199900061A (es) * | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| EP1120120A4 (en) | 1998-10-05 | 2009-04-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH |
| FR2785538B1 (fr) | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
| US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| WO2000057857A1 (en) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| JP2001106674A (ja) * | 1999-05-13 | 2001-04-17 | Nikken Chem Co Ltd | 塩酸イピダクリン水和物の製造方法 |
| IL137429A0 (en) | 1999-07-28 | 2001-07-24 | Pfizer Prod Inc | Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye |
| US6284270B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
| DE19944161A1 (de) | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Ag | Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion |
| US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| US6503908B1 (en) * | 1999-10-11 | 2003-01-07 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
| GB9923968D0 (en) | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| TW200400821A (en) | 1999-11-02 | 2004-01-16 | Pfizer | Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
| WO2001047928A2 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Imidazo 1,3,5 triazinone und ihre verwendung |
| US6362478B1 (en) * | 2000-02-14 | 2002-03-26 | General Electric Company | Radiation detector signal pulse clipping |
| CN1630532A (zh) * | 2000-04-19 | 2005-06-22 | 约翰斯霍普金斯大学 | 预防和治疗胃肠疾病的方法 |
| WO2002005820A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility |
| CA2417631A1 (en) | 2000-08-01 | 2003-01-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Selective pde 2 inhibitors, used as medicaments for improving cognition |
| ATE266407T1 (de) * | 2000-10-30 | 2004-05-15 | Lupin Ltd | Schnell zerfallende cefuroxim axetil enthaltende arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe |
| US20020091129A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| IN192750B (hr) | 2000-12-15 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| KR20030074810A (ko) | 2001-02-08 | 2003-09-19 | 파마시아 코포레이션 | 성 기능장애의 치료를 위한 신속-발현 약 |
| DE60236850D1 (de) * | 2001-02-15 | 2010-08-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen |
| FR2823668B1 (fr) | 2001-04-20 | 2004-02-27 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes effervescents orodispersibles |
| BR0209541A (pt) * | 2001-05-09 | 2004-04-20 | Bayer Healthcare Ag | Uso das imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas |
| CN1473036A (zh) | 2001-05-10 | 2004-02-04 | ֮����ҩ��ʽ���� | 口腔内迅速崩解性片剂及其制造方法 |
| ES2351249T3 (es) | 2001-07-27 | 2011-02-02 | Astellas Pharma Inc. | Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. |
| FR2831820B1 (fr) | 2001-11-05 | 2004-08-20 | Ethypharm Sa | Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation |
| US7118765B2 (en) | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
| GB0204771D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Phoqus Ltd | Fast disintegrating tablets |
| US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| SE0202365D0 (sv) | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
| GB0219516D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Phoqus Ltd | Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil |
| BRPI0411039A (pt) | 2003-06-06 | 2006-07-11 | Ethypharm Sa | comprimido orodispersìvel multicamada |
| DE10325813B4 (de) * | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| US6980922B2 (en) * | 2003-10-09 | 2005-12-27 | Computational Biodynamics, Llc | Computer simulation model for determining damage to the human central nervous system |
| JP3841804B2 (ja) | 2003-10-15 | 2006-11-08 | 富士化学工業株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物 |
| US7429617B2 (en) | 2004-04-27 | 2008-09-30 | Medicinova, Inc. | Phenoxyalkycarboxylic acid derivatives in the treatment of interstitial cystitis |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| EP1817009A2 (en) | 2004-11-24 | 2007-08-15 | Spi Pharma, Inc. | Orally disintegrating compositions |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| JP2008546786A (ja) | 2005-06-23 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物 |
| JP5074190B2 (ja) | 2005-09-02 | 2012-11-14 | 富士化学工業株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤 |
-
2002
- 2002-07-16 DE DE10232113A patent/DE10232113A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-03 PT PT03763695T patent/PT1523303E/pt unknown
- 2003-07-03 RU RU2005103820/15A patent/RU2349306C2/ru active
- 2003-07-03 CN CN201010289313.5A patent/CN102210689B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-03 DK DK10183693.0T patent/DK2272505T3/en active
- 2003-07-03 ES ES03763695T patent/ES2378358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 BR BRPI0305559A patent/BRPI0305559B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-03 DK DK03763695.8T patent/DK1523303T3/da active
- 2003-07-03 SI SI200332508A patent/SI2272505T1/sl unknown
- 2003-07-03 EP EP03763695A patent/EP1523303B1/de not_active Revoked
- 2003-07-03 JP JP2004520469A patent/JP5173113B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 PL PL374694A patent/PL223341B1/pl unknown
- 2003-07-03 MX MXPA05000554A patent/MXPA05000554A/es active IP Right Grant
- 2003-07-03 WO PCT/EP2003/007093 patent/WO2004006894A1/de active Application Filing
- 2003-07-03 KR KR1020137031758A patent/KR101552418B1/ko active IP Right Grant
- 2003-07-03 HU HUE10183693A patent/HUE032362T2/en unknown
- 2003-07-03 US US10/521,534 patent/US8273876B2/en active Active
- 2003-07-03 ES ES10183693.0T patent/ES2609593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 AT AT03763695T patent/ATE538777T1/de active
- 2003-07-03 AU AU2003249942A patent/AU2003249942B2/en not_active Expired
- 2003-07-03 KR KR1020107025930A patent/KR20100137572A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-03 NZ NZ537698A patent/NZ537698A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-03 UA UAA200501444A patent/UA85542C2/ru unknown
- 2003-07-03 CA CA2805600A patent/CA2805600C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 LT LTEP10183693.0T patent/LT2272505T/lt unknown
- 2003-07-03 SI SI200332114T patent/SI1523303T1/sl unknown
- 2003-07-03 CN CN038211440A patent/CN1681481B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 PT PT101836930T patent/PT2272505T/pt unknown
- 2003-07-03 CA CA2492747A patent/CA2492747C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-03 EP EP10183693.0A patent/EP2272505B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-05 IL IL166162A patent/IL166162A/en active IP Right Grant
- 2005-01-13 CU CU20050009A patent/CU23473B7/es unknown
- 2005-01-13 MA MA28039A patent/MA27320A1/fr unknown
- 2005-01-14 EC EC2005005541A patent/ECSP055541A/es unknown
- 2005-02-02 NO NO20050578A patent/NO335434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-15 HR HRP20050143AA patent/HRP20050143B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-12 ZA ZA200500268A patent/ZA200500268B/en unknown
- 2006-04-04 HK HK06104147.8A patent/HK1084019A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-08 CY CY20121100233T patent/CY1112460T1/el unknown
- 2012-05-16 HR HRP20120418AA patent/HRP20120418B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2012-06-11 PH PH12012501171A patent/PH12012501171A1/en unknown
- 2012-09-24 US US13/625,481 patent/US8841446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-10-30 JP JP2012239424A patent/JP2013063982A/ja active Pending
-
2013
- 2013-10-23 HR HRP20131002AA patent/HRP20131002A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-05-11 IL IL232538A patent/IL232538A0/en unknown
- 2014-10-24 NO NO20141272A patent/NO337043B1/no not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-23 CY CY20161101342T patent/CY1118394T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20120418A2 (hr) | Lijekovi koji sadržavaju vardenafil hidroklorid trihidrat | |
| HU196708B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system | |
| JP2010518028A (ja) | 異なる物理的形態の２種以上の有効医薬成分を含有する投薬形態 | |
| US20050202081A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s) | |
| AU2008347949A1 (en) | Stabilized sustained release composition of bupropion hydrochloride and process for preparing the same | |
| EP2345408A2 (en) | Acid labile drug formulations | |
| US6680072B1 (en) | Method for producing medicaments from plant extracts, in a solid form of administration | |
| KR101172539B1 (ko) | 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물 | |
| CA1266235A (en) | Tablet composition for drug combinations | |
| RU2148403C1 (ru) | Твердая лекарственная форма и способ ее получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BAYER PHARMA AG, DE |
|
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE |
|
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20190702 Year of fee payment: 17 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20200629 Year of fee payment: 18 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20210701 Year of fee payment: 19 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20220701 Year of fee payment: 20 |
|
| PB20 | Patent expired after termination of 20 years |
Effective date: 20230703 |