TWI290852B - Spray drying processes for forming solid amorphous dispersions of drugs and polymers - Google Patents

Spray drying processes for forming solid amorphous dispersions of drugs and polymers Download PDF

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TWI290852B
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Daniel Elmont Dobry
Dwayne Thomas Friesen
Dana Marie Settell
Roderick Jack Ray
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Description

1290852 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種喷霧乾燥方法，其用於形成包含低溶 解度藥物及聚合物之固態非晶形分散體之醫藥組合物。 【先前技術】 有時需要形成藥物及聚合物之固態非晶形分散體。形成 固態非晶形分散體之一個理由係難溶於水之藥物之水溶藥 物濃度可#由形《藥物及聚合物之非晶形》散體來改良。 例如，CUrat〇1〇等人之EP 〇 90 i 786 A2揭㈣成微溶性藥物 及聚合物羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之醫藥噴霧乾 燥分散體1物及聚合物之該等固態非晶形分散體與為晶 體形式之藥物相比提供水溶液中之溶解藥物之較高濃度。 當藥物均勻地分佈於整個聚合物中時，該等固態非晶形分 散體趨向於執行得最好。 雖然_燥方法係熟知的，但嘴霧乾燥固態非晶形分 =提供許多獨特的挑戰。噴霧乾燥涉及將藥物及聚 讀於溶财㈣成μ料，將㈣溶«化《形成 =二？著將溶劑自小液滴快速蒸發以形成小顆粒形式 d曰a/刀散體。固態非晶形分散體顆粒較佳為聚八 Γΐ非晶形藥物之均質固態分散體。固態非晶形分散二 中之藥物的量時當雲| 取人仏 ^刀政體 溶解m ^ (缺乏溶劑時）中之藥物的 ,v " ㈣使樂物仍然均勻地分散於聚合物中而石 於富含藥物之區域中。該等均質_二： %為”熱力學不釋定”。 少刀政體 為了精由噴霧乾燥形成該等分散 94812.doc 1290852 體；谷劑必須自喷霧溶液小液滴快速蒸發，藉此達成均質 固態非晶形分散體。然而，溶劑之快速蒸發趨向於導致顆 粒非《^小、具有非常低之密度（高比容積）或兩者。該等顆粒 特性可導致處理該物質及含有固態非晶形分散體顆粒之劑 型構成困難。 相反，趨向於促成較大、較密集之顆粒之乾燥條件可導 致其它問題。首先，溶劑自喷霧溶液小液滴之緩慢蒸發可 允許藥物在小液滴之蒸發期間自聚合物分離，導致非均 質、相位分離的分散體。即，固態分散體含有富含藥物相 及备含I合物相。第二’促成大的、密集之顆粒之乾燥條 件可導致固態非晶形分散體中之高含量的殘留溶劑。此至 少出於：個理由而不合需要。第_，固態非晶形分散體顆 粒中之高殘留溶劑含量可導致非均f分散體，#中藥物相 自聚合物分離。第二，隨著殘留溶劑量的增加，自喷霧乾 燥產生之產物產量減少歸因於小液滴之不完全乾燥，其允 許潮濕之小液滴黏著於乾燥器之各個部分。黏著於乾燥器 表面之聚合物及藥物不僅降低了產量，亦可自表面松脫： 作為大的、非均質之顆粒或小塊存在於產物中。若該物質 比大多數噴霧乾燥物質更長時間地曝露於高溫下，則該物 質日具有更(¾含量之雜質。 此外’用於商業目的之大量的固態非晶形分散體顆粒之 製造要求必須使用大體積的溶劑。用於喷霧乾燥大量喷霧 溶液之方法必須能平衡快速蒸發溶劑以形成均質固態非晶 形分散體的需要與形成具有所要含量之殘留溶劑及處理特 94812.doc 1290852 徵之顆粒的需要。 最後’時f需㈣用諸如氮的為惰性且減少燃燒或爆炸 潛能之乾燥氣體。需要最小化該等氣體之使用歸因於費用 以及最小化在使用後該等氣體中作為蒸汽排出之溶叫 量。 θ 因此，㈣f要一種用於製備包含低溶解度藥物及聚合 物之固態非晶形分散體之藥物組合物的噴霧乾燥方法，其 能提供大量的均質、密集及具有低殘留溶劑含量之喷霧乾 燥固態非晶形分散體。 ' 【發明内容】 在p態樣中，提供一種用於形成包含含有藥物及聚合物 之固態非晶形分散體之醫藥組合物的方法’其包含下列步 驟。提供一種具有連接至乾燥腔室之霧化器的乾燥設備， 該乾燥腔室具有人口與出σ。藉由使低溶解度藥物及聚合 物溶解於溶劑中形成喷霧溶液。（如下文定義，低溶解度藥 物在水溶液中具有低溶解度。）通過霧化器將噴霧溶液喷灑 進腔室中以形成具有少於5〇〇微米之容積平均尺寸的小液 滴。使乾燥氣體以一流速及在溫度下通過入口流入以使 得小液滴在少於約20秒内凝固。噴霧溶液之餵料速度為至 ^ 且控制噴務浴液之餵料速度及乾燥氣體之τΙΝ 乂使得在出口處之乾燥氣體具有小於溶劑沸點的溫度 Τ〇υτ 0 發明者已發現雖然噴霧乾燥分散體之特性視噴霧乾燥條 件可極大地改變，可是出口處之乾燥廢氣之溫度或對 94812.doc 1290852 於製造均質、具有低殘留溶劑及密集之固態非晶形分散體 而言顯得關鍵。因此，當將喷霧乾燥製程按比例擴大至較 大容積之噴霧溶液及較大容積之乾燥氣體時，應控制每一 /;IL速以便使Τ〇υτ維持在小於溶劑之沸點的溫度。
發明者已發現為了形成為大體均質、為密集及具有低殘 4 +劑含量之固態非晶形分散體’需要在相對冷及乾燥的 條件下嘴霧乾㈣霧溶液1此，本發明與採賴乾燥條 件以快i«發㈣之習知噴霧乾燥方法形成對比。習知 地’為了取大化自喷霧乾燥設備之產物的製造量，在乾燥 設備之容量的極限料霧溶隸料於㈣備巾。因為乾燥 氣體流速受到乾燥設備約束’所以乾燥氣體被加熱至高溫 以提供^能量來蒸發溶劑。如下文之更詳細描述，發明 者已發現驾知之熱喷霧乾燥條件並非有助於製造均質、密 集及具有低殘留溶劑之固態非晶形分散體。巍，應控制 乾燥氣體入口溫度及噴霧溶液健料速率以維持乾燥腔室中 〜I ^條件’如猎由4 口處之乾燥氣體的溫度（T〇UT0J 二將條件選擇為乾燥^，使乾燥腔室中之溶劑 1足狗過量的乾燥氣體，以使得溶劑快速蒸發而不管入 :處是否存在更低的乾燥氣體溫度^。本方法之所得優點 =-個：其導致產生如下之均質固態非晶形分散體：其 製造方法所可能提供之藥物與聚合物之比 率更咼的樂物與聚合物之比率。 在另一悲樣中，提供一種 铷夕曰/ 用於形成包含含有藥物及聚一 物之固悲非日日形分散體之醫 酋柰組合物的方法，其包含下夕 948l2.doc •10- 1290852 步驟。提供一種具有連接至乾燥腔室之霧化器的乾燥設 備，該乾燥腔室具有入口與出口。喷霧溶液藉由將低溶解 度之藥物及聚合物溶解於溶劑中形成。通過該霧化器使噴 霧溶液噴灑進腔室中以形成具有小於500微米之容積平均 尺寸之小液滴。使乾燥氣體以一流速及在溫度Tin下通過入 口流入以使得小液滴在少於約20秒内凝固。進入入口之乾 燥氣體進一步包含以蒸汽形式之溶劑。在此態樣之較佳實 施例中，自出口流出乾燥腔室之乾燥氣體藉由溶劑收集系 統被再循環至入口，且該溶劑收集系統在乾燥氣體重新進 入入口之前僅自乾燥氣體移除溶劑的一部分。 在本發明之另一態樣中，Τ〇υτ在比溶劑之沸點小5與25它 之間，且更佳地Τ〇υτ在比溶劑之沸點小1〇與2〇它之間。 在另一態樣中，在流出乾燥腔室之固態非晶形分散體之 殘留洛劑含量下，τουτ小於該固態非晶形分散體之玻璃轉 移溫度。 在另恶樣中，乾燥腔室中之溶劑的露點大體小於 Τουτ，且可比Τ〇υτ小至少1〇〇c，至少2〇它或甚至至少。 在本發明之另-態樣中，喷霧溶液藉由在諸如粉末分散 機之獨立混合裝置中使低溶解度藥物、聚合物及溶劑混合 來形成。 在本發明之另一態樣中，霧化器為壓力喷嘴。在一實施 例中，《力噴嘴界定與噴嘴之流出孔相鄰的内圓錐表面 以減少噴嘴上經乾燥之物質的積聚。 本卷月之另態樣中，喷霧溶液具有高餵料速率。餵 94812.doc 1290852 料速率可為至少50 kg/hr，至少1〇〇 kg/hr，或甚至至少2〇〇 -Π-實施例中’喷霧溶劑㈣速率至少為彻至_ kg/hr。 鑑於下文之本發明的更詳細描述，本發明之前述及其它 目標、特點及優點將更容易理解。 【實施方式】 本發明係關於用於形成包含低容解度藥物及聚合物之均 質固態非晶形分散體之醫藥組合物的噴霧乾燥方法，且尤 其係關於用於噴霧乾燥大容積之噴霧溶液以形成大量的固 態非:曰:形分散體的方法。在本方法中，均質固態非晶形分 散體藉由首先使低溶解度藥物及聚合物溶解於溶劑中以形 成噴霧溶液來形成。該溶劑接著被快速移除以形成固態非 晶形分散體。 " 錯由本文中揭示之方法形成之所得分散體中之藥物的濃 度可低於聚合物中之藥物的溶解度（在室溫下）。該等分散體 稱為熱力學穩定分散體且—般為均f;即，藥物以分子級 大體均質地分散於聚合物中且因此可被視為固溶體。 時常需要形成如下之分散體：其中在聚合物中之藥物的 濃度超過其溶解度但仍然均質。該等分散體稱為熱力學不 穩定。形成為熱力學不穩定之均質見態非晶形分散體之關 鍵係快速移除㈣卜若以比當溶職料藥物及聚合物自 贺霧溶液相分離之時標（time seale)更快的時標自喷霧溶液 移除溶劑，則亦可形成均質固態非晶形分散體，即使聚合 物中之藥物的濃度比其溶劑度高且因此熱力學不穩定。二 94812.doc -12 - 1290852 而’移除溶劑之速率極大地影響了所得之固態非晶形分散 體之物理特性。固態非晶形分散體之所要的特性及為了達 成此等特性所需要的喷#乾燥條件在下文進彳了更詳細的 描述。 、 固態非晶形分散體 I·固態非晶形分散體之所要的特性 為了在水使用環境中達成低溶解度藥物之濃度增強，固 悲非晶形分散體應具有若干特性。水使用環境可為諸如溶 解測試媒體之活體外使用環境，或諸如胃腸道之活體内使 用環境。溶解藥物之濃度增強的程度在下文進行了更詳細 的描述，但一般而言，當分散體被投予水使用環境時，其 至少暫時提供比該使㈣境中之晶體形式之藥物的溶解度 更大的使用環境中之溶解藥物漠度。在使用環境中提供濃 度增強之固態非晶形分散體具有下列特徵：（1)固態分散體 為大體均貝，（2)藥物為"大體非晶形"；（3)固態分散體具 有相對咼的藥物裝載量；及（4)固態分散體具有低殘留溶劑 含量。 1·大體均質 本文中使用之”大體均質”意謂固態非晶形分散體中之相 對純淨之非晶形區域中存在的藥物相對少，在少於20%之 數置級上。純淨之非晶形區域中存在之藥物的量較佳為少 於藥物總量的10%。在大體均質之分散體中，藥物盡可能 均質地分散於整個聚合物中且可被認為是分散於一或多種 聚合物中之藥物之固溶體。雖然分散體可具有一些富含藥 94812.doc 1290852 物之區域’但最好分散體自身具有證明分散體為大體均質 之單-玻璃轉移溫度(Tg)。此與通常表現兩種不同、之純淨 非晶形藥物顆粒與純淨非晶形聚合物顆粒的簡單物8理混合 物形成對比，纟中_Tg為藥物之心且—Tg為聚合物之 本文中使用之Tg為其中玻璃狀物質經逐步加熱而經歷自玻 璃狀態至橡膠狀態之相對快速(例如’ 1〇至1〇〇秒)物理變化 的特徵溫度。 為了超時維持固態非晶形分散體之均質性，需要使固態 非B曰形分政體之Tg大於周圍儲存溫度。藥物在固態非晶形 分散體中之遷移性視固態非晶形分散體之％而定。遷移性 係指藥物擴散於整個固態物質的能力。當藥物在固態非晶 形刀政體中之遷移性高時，藥物可自藥物及聚合物之均質 固溶體相分離以形成分離的富含藥物的區域。該等富含藥 物之區域可接著結晶。在該等狀況下，所得之非均質分散 體相對於均質固態非晶形分散體趨向於提供水溶液中之溶 解藥物之教低濃度及較低生物利用率。當固態非晶形分散 體之Tg高於周圍溫度時，藥物的遷移性顯著地減小。詳言 之’最好使固態非晶形分散體之Tg為至少4(rc且較佳至少 60 C °因為Tg為固態非晶形分散體之水與溶劑含量的函 數’而水與溶劑含量又為固態非晶形分散體曝露於其中之 相對濕度（RH)之函數，所以此等Tg值指含有一定量水之固 怨非晶形分散體的Tg，其中水的量與儲存期間之實驗值相 等的RH相平衡。較佳地，在50% RH下量測時，固態非晶形 分散體之Tg為至少4〇°C且較佳為至少60°C。當藥物自身具 94812.doc -14- 1290852 有相對低的Tg(約70。(：或更少）時，在50% RH下，最好使分 散體聚合物具有至少4(rc，較佳至少7〇°c及更佳大於1〇〇 °C2Tg。 2·大體非晶形 此外’分散體中之藥物為”大體非晶形”。本文中使用之 大體非aa形意謂為非晶形形式之藥物的量為至少75 Wt% •’即，存在之晶體藥物的量不越過約25 wt%。更佳地， 分散體中之藥物為”幾乎完全非晶形”，此意謂藥物之至少 90 wt%為非晶形，或為晶體形式之藥物的量不超過1〇 wt%。晶體藥物的量可藉由粉末χ光繞射、掃描電子顯微鏡 (SEM)分析、差示掃描量熱法（DSC)或任何其它標準之定量 量測法來量測。 為了獲得溶解藥物濃度及生物利用度增強之最大水平 (尤其在使用之前儲存較長時間時），最好使藥物盡可能程度 地保持為非晶形狀態。發明者已發現當固態非晶形分散體 之玻璃轉移溫度T g大體高於分散體之儲存溫度時此達成得 最好，此情形如上文所述。 3 ·藥物的量 為了減少服用之非活性物質的量，通常要求藥物以盡可 旎大的篁存在於固態非晶形分散體中同時仍然達成執行良 好之分散體（例如，當給諸如哺乳動物之動物服用日夺，該分 散體可增強使用環境中之溶解藥物濃度及生物利用度）。在 本發明之m態非晶形分散體中所存在之相對於聚合物的量 的藥物的量取決於藥物及聚合物。時常，存在之藥物的量 94812.doc 1290852 大於藥物在聚合物中之溶解度。本發明允許藥物以大於其 在聚合物中之溶解度之含量存在於固態非晶形分散體中同 時仍然均勻地分散。藥物的量可在自0 01至約49(例如，1 wt%藥物至98 wt%藥物）之藥物與聚合物重量比間廣泛變 化。然而’在大多數情況下’最好使藥物與聚合物之比率 至少約0.05(4.8 wt%藥物），更佳至少〇·ΐ〇(9 wt%藥物），且 最佳至少約0.25(20 wt%藥物）。視藥物及聚合物之選擇而 定’較高之比率係可能的，諸如至少0·67(4〇 wt%藥物）。然 而’在一些情況下，在高藥物裝載量下濃度增強之程度減 小，且因此一些分散體之藥物與聚合物之比率可小於約 2.5(71 wt%藥物），且甚至少於約ι·5(6〇 wt%藥物）。 此外’分散體中藥物及聚合物的量較佳相對於其它賦形 劑較南。總體而言，藥物及聚合物較佳組成至少8〇之 分散體，且可組成至少90 wt%，及高達100 wt%之固態非晶 形分散體。 4·低殘留溶劑含量 固態非晶形分散體亦可具有低殘留溶劑含量。殘留溶劑含 置意謂在喷霧乾燥之後剛一流出喷霧乾燥器時之固態非晶 形分散體中存在之溶劑的量。分散體中溶劑的存在降低了 分散體之玻璃轉移溫度。因此，藥物在分散體中之遷移性， 及因此其相分離及結晶之傾向隨著固態非晶形分散體中之 殘留溶劑之量的減少而減少。通常，@態非晶形分散體之 殘留溶劑含量應少於約10 wt%，較佳少於約5 wt%，且最佳 少於3 wt%。 94812.doc -16 - 1290852 π·所要的尺寸及分散體之密度 除上述特性之外，亦要求固態非晶形分散體具有促進處 理及加工之某些特徵。分散體應具有促進處理之下列特 徵：（1)分散體不應過小；及（2)分散體應密集。 1.尺寸 一般而言，由噴霧乾燥形成之固態非晶形分散體作為小 顆粒流出乾燥腔室。雖然小顆粒尺寸在一些情況下可有助 於/谷解效此，但非常小之顆粒，尤其是細粒（例如，直徑小 於約1微米）可能難以處理及加工。一般而言，顆粒之平均 尺寸直徑應小於5〇〇微米，且更佳直徑小於2〇〇微米，且最 佳直徑小於1〇〇微米。平均顆粒直徑之較佳範圍為自約工至 約100微米，且更佳自約5至約8〇微米。顆粒尺寸可使用習 : 知技術，諸如藉由使用Malvern雷射光散射設備來量測。 _ 較佳地，固態非晶形分散體具有相對窄的尺寸分佈以便 使非常小（小於1微米）之顆粒部分最小化。顆粒可具有小於 或等於3，且更佳小於或等於約2·5之間距（Span)。本文中使 籲 用之”間距”定義為
Span = ^29二〜
Ds〇 ， 其中D10為與占全部體積之1〇%的顆粒（包含具有相等或更 小直徑之顆粒）直徑相對應的直徑，d5〇為與占全部體積之 5〇%的_顆粒（包含具有相等或更小直徑之顆粒）直徑相對應 的直徑，及D9〇為與占全部體積之9〇%的顆粒（包含具有相等 或更小直徑之顆粒）直徑相對應的直徑。 〃 94812.doc 17 1290852 2.密度 顆粒應足夠密集以便促進單元操作中之處理及後加工， 諸如乾式摻合、濕式或乾式成粒、膠囊填充，或壓縮為錠 劑。固恝非晶形分散體顆粒應具有至少〇·丨g/cc之密度。密 度可藉由收集代表性樣品、測定質量、及測定樣品在量筒 中之體積來量測。較佳地，顆粒具有至少〇15 g/cc，且更 佳大於0.2 g/cc之密度。換言之，顆粒之總比容積（bulk specific volume)應不大於1〇 cc/g，較佳小於6 7 cc/g且較佳 小於5 cc/g。顆粒可具有小於或等於約8 cc/g、更佳小於5 cc/g、且最佳小於或等於約3·5 cc/g之抽頭比容積㈦卯以 specific volume)。顆粒可具有小於或等於約3，且更佳小於 或等於約2之豪斯納比率（Hausner ratio)。（豪斯納比率為總 比容積除以抽頭比容積所得的比率）。 用於喷霧乾燥之方法 術•吾噴務乾燥習知地被使用且廣泛地指涉及將液態混合 物碎化成微小液滴（霧化）及自存在用於溶劑蒸發之強驅動 力之容器中之小液滴快速移除溶劑的方法。例示性噴霧乾 燥系統10示意性地展示於圖1中。噴霧乾燥系統1〇包括用於 藥物12、聚合物14及溶劑16之貯槽或漏斗。系統1〇包括用 於使用混合機20混合喷霧溶液之貯槽18。噴霧溶液含有溶 劑中溶解之藥物及聚合物。可採用任選之溶劑貯槽22來幫 助加工。貯槽18經由具有泵26之餵料管道24連接至乾燥腔 室28。餵料管道24被連接至位於腔室28頂部之霧化器3〇。 霧化器30在乾燥腔室28中將喷霧溶液碎化成精細之小液 94812.doc -18- 1290852 滴。諸如氮氣之乾燥氣體通過氣體分散器32亦引入該腔室 中。乾燥氣體在入口 34進入乾燥腔室28。溶劑在腔室28内 自小液滴蒸發，形成藥物及聚合物之固態非晶形分散體顆 粒。固態非晶形分散體顆粒及乾燥廢氣（現冷卻之乾燥氣體 及蒸發之溶劑）在乾燥腔室28之底部經出口 36流出乾燥腔 室28。固態非晶形分散體顆粒可由旋風器3 8或其它收集裝 置自廢氣分離。 必須選擇噴霧溶液及乾燥條件來平衡各種因素。首先， 喷霧溶液及乾燥條件應導致具有上述物理特徵之大體均質 之固態非晶形分散體。第二，喷霧溶液及乾燥條件亦應允 許该4分散體在大體積喷霧溶液下之有效製造。下文對用 來達成此等兩個目標所需之噴霧溶液及乾燥條件之特徵進 行了更詳細的描述。 I.喷霧溶液 喷霧溶液決定所得固態非晶形分散體之藥物裝載量，並 亦影響固悲非晶形分散體是否均質及分散體之製造的效 率。喷霧溶液含有至少藥物、聚合物及溶劑。 1 ·藥物及聚合物的量 選擇溶劑中溶解之藥物及聚合物的相關量以產生所得固 態非晶形分散體中之所要的藥物與聚合物之比率。例如， 若要求具有0.33之藥物與聚合物之比率（25 wt%藥物）的八 散體’則噴霧溶液包含溶解於溶财U份藥物幻份聚: 物。 喷霧溶液之總溶解固體合詈釦一 3里季父佳為足夠高以使得噴霧溶 94812.doc -19- 1290852 液導致固態非晶形分散體之有效製造。總溶解固體含量指 溶解於溶劑中之藥物、聚合物及其它賦形劑的量。例如， 為了形成具有5 wt%溶解固體含量及導致具有25 wt°/〇藥物 裝載量之固態非晶形分散體的喷霧溶液，喷霧溶液將包含 1· 25 wt%藥物、3.75 wt%聚合物及95 wt%溶劑。藥物可溶 解於喷霧溶液中直至溶解度極限；然而，在霧化之前之溶 液溫度下，溶解的量通常小於藥物在溶液中之溶解度的 80%。視藥物及聚合物在溶劑中之溶解度而定，溶解之固 體含量可自0.2 wt%至30 wt°/〇變動。對於在溶劑中具有良好 之溶解度的藥物而言，喷霧溶液較佳具有至少3 wt。/❶、更佳 至少5 wt%、及最佳至少10 wt%之固體含量。然而，溶解之 固體含量不應過高，否則喷霧溶液可能太黏而不能有效地 霧化為小液滴。喷霧溶液黏度可自約〇_5至約5〇,〇〇〇邛，及 較通常為10至2,000 cp變動。 2·溶劑選擇 第二，選擇溶劑以產生具有低殘留溶劑含量之大體均質 的分散體。基於下列特徵選擇溶劑：⑴藥物及聚合物在溶 劑中均可溶，且較佳具有高溶解度；（2)溶劑相對地易揮發； 及⑺溶液在溶劑移除期間踢化。較佳地，藥物在溶液中的 溶解度足夠高以使得藥物在溶液膠化之固體含量下保持可 溶0 a·溶解度特徵 ，溶劑產 之喷霧溶 為了達成幾乎完全非晶形及大體均質之分^ 生一種其中聚合物及藥物均可溶且較佳高度^ 94812.doc -20- 1290852 液。在霧化之前藥物及聚合物應較佳完全溶解於喷霧溶液 中之溶劑中。此允許聚合物、藥物及溶劑以分子級均勻混 合（intimate mixing)。較佳地，藥物在25 °C下於溶劑中具有 至少0.5 wt%、較佳至少2.0 wt%及更佳至少5.0 wt%之溶解 度。 聚合物亦應在溶劑中高度可溶。然而，對於聚合物而言， 此由其形成之溶液的性質而得到最好指示。理想地，選擇 如下之溶劑：其使充分地溶合聚合物以致於聚合物不高度 聚集並形成明顯透明溶液。聚合物聚集藉由當聚集高時溶 液呈現雲狀或混濁且藉由散射大量光之溶液來指示。因 此，如此項技術中熟知，溶劑之可接受性可藉由量測溶液 之混濁度或散射光之水平來判定。例如，對於聚合物羥基 丙基甲基纖維素乙酸酯（HPMC AS)而言，丙酮係一良好的溶 劑選擇，當聚合物溶劑時形成透明溶液。相反，在實際溶 解固體含量下，對於HPMCAS而言純乙醇係一不佳的選 擇，因為僅有HPMCAS之一小部分（約20至30 wt%)在乙醇中 可溶。此藉由當使用乙醇作為溶劑時所得異質混合物之如 下之性質來證明：膠化、未溶解聚合物之不透明溶液上方 之透明溶液。良好的溶合亦可導致下文描述之另一相關特 性，即膠化。若溶合不佳，則聚合物沈澱（分離成溶劑不佳 之固體及聚合物不佳之溶體）而非膠化，即保持為高度黏性 液體或固態單一相（聚合物及溶劑）物質。 適合用於喷霧乾燥之溶劑可為其中藥物及聚合物共同可 溶之任一化合物。較佳之溶劑包括醇類諸如甲醇、乙醇、 94812.doc 21 1290852 正丙醇、異丙醇及丁醇；酮類諸如丙酮、甲基乙酮及甲基 異丁 g旨類諸如乙酸乙酯及乙酸丙酯；及各種其它溶劑 諸如乙腈、二氣甲烷、甲苯、THF、環醚及1，1，1-三氯乙烷。 亦可使用較低揮發性溶劑諸如二甲基乙醯胺或二甲基亞 石風。亦可使用溶劑之混合物，諸如50%甲醇及50%丙酮，只 要聚合物及藥物足夠可溶使得喷霧乾燥方法可實行則具有 水之混合物同樣可用。在一些情況下，可能要求添加少量 的水以幫助聚合物在噴霧溶液中之溶解度。 b_沸點 為了達成快速溶劑移除及使所得固態非晶形分散體中之 殘留溶劑含量較低（較佳低於約5 wt%)，選擇相對易揮發之 >谷劑。溶劑之沸點較佳低於約2〇(rc，更佳低於約i5〇£>c， 且更佳低於約l〇(TC。當溶劑為溶劑之混合物時，高達約 40 /〇之/合劑可包含低揮發性溶劑。較佳地，在該混合物中 另組份之沸點較低（例如，低於1〇〇。〇。溶劑摻合物之沸 點可用實驗方法測定。然而，若溶劑太易揮發，則溶劑蒸 毛過陕，除非瘵發步驟在低溫下進行否則此導致具有低密 度之顆粒。出口處之乾燥廢氣之溫度（Τουτ)低於約20°C之條 件下的操作時常不實際。在實踐中，丙酮（56<t沸點）及甲醇 (65 C沸點）對於各種藥物作用良好。 c.膠化 選擇溶劑以在蒸發製程期間較佳引起藥物、聚合物及溶 片1之霧化小液滴在凝固之前膠化。首先，喷霧溶液為溶解 之藥物及聚合物在溶劑中之均質溶液。當喷霧溶液被喷灑 94812.doc -22- 1290852 ΛΚ 口物具有咼溶解度且在飽和點膠化。只要溶液具有高於 最終自 >谷液相分離之點（例如，過度飽和）的藥物濃度但仍然 為液怨（例如，尚未為固態）期間之時間足夠短以使藥物大體 上並未相分離，該系統就可產生滿意的固態非晶形分散體 (例如，藥物作為非晶形或晶體藥物並未相分離）。 3·溶液混合
製備噴霧溶液以便達成其中所有藥物及聚合物完全溶解 之均貝噴務溶液係重要的。一般而言，將藥物及聚合物添 加至/谷劑並經一段時間之機械混合或攪拌。例示性混合方 法L括’又/又式间速混合器（submerged impellar)或攪拌器。 較佳使溶液混合相對長時間，諸如4至8小時，以確保所有 的聚合物與藥物已溶解。 、較仏實知例中，使用獨立的混合裝置諸如高勢切粉 散機噴射此合器或管道摻合器將藥物及聚合物與溶 ^ ^ ° 明者已發現在形成大批量噴霧溶液（大於約100 公升)中可能出現的一個問題是聚合物在合理的時間量内 完全溶解於_中的失敗。絲合物粉末未料分散或若 將/、添加至冷劑過快，則聚合物可結塊及開始溶解。溶劑 開始各σ * σ物之外層以形成凝膠。—旦已形成凝膠之外 層’溶劑滲透穿過凝膠層進人乾燥聚合物之内層會變得較 難。該等部分溶合之結塊可干擾㈣乾燥製程，諸如藉由 引起霧化II阻塞。此外，該等塊可產生非均質顆粒，大多 由比所要之藥物與聚合物比率更高之藥物與聚合物比率組 成’以及-些具有比所要之藥物與聚合物比率更低之藥物 94812.doc •24- 1290852 與聚合物比率之顆粒。在極端情況下，一些顆粒甚至可主 要由聚合物組成。為了消除此問題，可使聚合物與藥物不 在含有喷霧溶液之貯槽中獨立混合，諸如使用高剪切粉末 分散機。 圖2示意性地展示包含溶液貯槽1 8、系40、漏斗42及獨立 混合裝置44之混合系統。溶液貯槽18最初含有溶劑，該溶 劑藉由泵40汲取至混合裝置44。將乾燥粉末物質，藥物或 聚合物或兩者，經過漏斗42餵料進入裝置44。混合裝置44 使用足夠的機械攪拌及/或剪切力使溶劑與乾燥物質組合 以形成溶解藥物及聚合物之均質溶液，接著將該溶液餵料 於貯槽18中。例示性獨立混合裝置包括高剪切粉末分散 機，其購自 Quadro Engineering Incorporated; Waterloo, Ontario, Canada; Silverson Machines Inc.; East Longmeadow, MA; LIGHTNIN; Rochester, NH; and ΕΚΑΤΟ Corporation; Ramsey，NJ o II.溶劑的蒸發 1.製程條件 溶劑自噴霧溶液蒸發之方式亦影響固態非晶形分散體顆 粒之密度及尺寸，以及固態非晶形分散體是否為均質。移 除溶劑之困難為趨向於促成均質顆粒構成之因素時常導致 具有不合需要之低密度之顆粒，反之亦然。為了形成大體 非晶形、均質之分散體，要求快速移除溶劑。因為噴霧溶 液為藥物、聚合物及溶劑之均質混合物，所以溶劑應在相 對於藥物及聚合物互相分離所要之時間較短的時幀内移 94812.doc -25- 1290852 除。另一方面，為了形成密集顆粒，應緩慢移除溶劑。然 而’此可產生為非均質及/或具有不合需要之高殘留溶劑含 量之顆粒。 · 通常’足夠快速地蒸發溶劑以使得當小液滴到達乾燥腔 至之出口時其大體為固態且使得小液滴具有少於1 〇 wt〇/〇2 殘留溶劑含量。小液滴之表面與容積之大比率與用於溶劑 蒸發之大驅動力導致幾秒或更少，及更通常少於〇1秒之試 劑乾燥時間。少於1〇 wt〇/0之殘留溶劑含量的乾燥時間應少 鲁 於100秒，較佳少於20秒，且更佳少於1秒。 此外’當固態分散體流出乾燥腔室時其最終溶劑含量應 較低’因為分散體中之殘留溶劑會壓制分散體之&。因此， 必須選擇乾燥條件來導致低的殘留溶劑含量以使得當分散 · 體流出乾燥腔室時其玻璃轉移溫度較高。通常，當固態非 — 晶形分散體離開乾燥腔室時其溶劑含量應少於約1〇 wt%， 車乂佳少於約5 wt%，更佳少於約3 wt%。較佳地，殘留溶劑 含置足夠低以使得固態非晶形分散體之1為至少出口處之 ⑩ 乾燥廢氣之溫度（Τουτ)少20°C之溫度，且更佳為至少τουτ。 例如’若出口處之乾燥氣體具有4〇°c之溫度，則當固態非 晶形分散體流出乾燥腔室時在殘留溶劑含量下其&較佳為 至少20°C，且更佳為至少4〇°c。 此突出另一潛在的挑戰。一般而言，習知低殘留溶劑含 量係藉由提升乾燥氣體之溫度TlN來達成，其依序導致較大 值之Τουτ。發明者藉由在相對低之入口溫度ΤΙΝ下使用相對 大流速之乾燥氣體（相對於喷霧溶液之流速）防止了此問 94812.doc -26 - 1290852 4此導致達成相對低之Τουτ同時仍達成低殘留溶劑含量 之所要結果。此組操作條件通常導致使T〇uT_Tg保持少於川 c，及較佳少於0°c之所要目標。在實踐中，乾燥氣體流速 係固定在上述相對窄之範圍内。因此，藉由降低噴霧溶液 流速（以及Tin以保持低Τουτ)使用於給定設備之乾燥氣體流 速與喷霧溶液流速之比率保持為較大。此與噴霧乾燥之習 知方法形成對比，因為此降低了設備的生產率（公斤產物/ 小時）。 因為喷霧溶液可由高達8〇 wt%或更多的溶劑組成，所以 在瘵發製程期間必須移除相當大量的溶劑。用於溶劑蒸發 之強驅動力通牟藉由使乾燥腔室中之溶劑的分壓維持為適 虽低於浴劑在乾燥小液滴之溫度下的蒸汽麼來提供。此藉 由⑴使乾燥腔室中之壓力維持為部分真空(例如，〇 〇ι: 〇·50巴），（2)使噴霧溶液之液態小液滴與暖乾燥氣體混合； 或（3)兩者來完成。此外，溶劑蒸發所需熱之_部分亦可藉 由加熱噴霧溶液來提供。 曰 若干參數料溶劑自㈣小㈣紐之速率及程度及所 得固態非晶形分散體顆粒之特徵：⑴乾燥腔室中之壓力； (2)乾燥氣體之飯料速率；（3)乾燥氣體之組成；⑷喷霧溶液 之溫度；⑺人π處之乾燥氣體的溫度（Μ;⑹噴霧溶液之 傲料速率；及⑺霧化之噴霧溶液之小液滴尺寸。 乾燥腔室中之壓力及齡、陸名遍 體之餵料速率通常藉由乾燥 腔室及相關產物收隼m m益（渚如碇風器、袋濾室等）之特定組態 來確定於相對窄之操作範圍中。噴霧乾燥器中之壓力通常 94812.doc • 27 · 1290852 維持在相對於周圍壓力之正壓力下（例如，大於1巴）。例如， 對於NIRO (Niro A/S，Copenhagen; Denmark) PSD-2噴霧乾 燥器而言’腔室中之壓力可自l 〇17至l 〇33巴，較佳l.〇22 至1.032巴變動。維持腔室中之正壓力的要求部分歸因於安 全考慮，因為此減少空氣進入乾燥腔室的可能性，且因此 使蒸發之溶劑於氧氣中之曝露最小化。此外，諸如旋風器 之產物收集器在正壓力下通常能更有效地操作。 進入噴霧腔室之乾燥氣體應以足夠高之流速以便作為用 於使作為噴霧溶液溶劑而引入腔室中之蒸發溶劑的排出 槽。此提供足夠乾燥之環境以允許蒸發在冷的條件下發 生。為了達成低殘留溶劑含量，溶劑在乾燥腔室中之乾燥 氣體中的露點必須低。乾燥氣體中之溶劑蒸汽的量（其決定 露點）應比與具有所要之殘留溶劑含量之固態非晶形分散 體相平衡之溶劑蒸汽的量更少。例如若需要流出乾燥腔室 之固態非晶形分散體應具有1〇 wt%或更少之殘留溶劑含 量，則乾燥腔室中之乾燥氣體中的溶劑蒸汽的最大量應比 Τουτ溫度下與具有1〇 wt%殘留溶劑之固態非晶形分散體相 平衡之氣體中存在的溶劑蒸汽的量更少。可對任一給定之 所要的殘留溶劑含量計算或用實驗方法確定可在乾燥腔室 中之/合劑瘵汽的最大量。若用實驗方法確定，則可將固熊 非晶形分散體置放於具有乾燥氣體之密封之容器中。可^ 力:溶劑蒸汽。可週期性地評估固態非晶形分散體以確定: 洛劑蒸汽相平衡之殘留溶劑含量。 在實踐中，對於乾式乾燥氣體之需要導致乾燥氣體中之 94812.doc -28- 1290852 洛劑之非常低的露點。乾燥腔室中之溶劑的露點（若所有溶 劑蒸發）應大體比Τουτ低’且可少於τ〇υτ至少1〇〇c，至少2〇 C或甚至至少30 C。例如，當在4(rc之出口溫度τ〇υτ下喷 霧乾燥溶劑丙酮時，可設定乾燥氣體流速以使得乾燥腔室 中之丙酮的露點自-5至5變動。此乾式乾燥氣體提供用於 甚至在相對冷的條件下快速蒸發之強驅動力。對於5〇 kg/hr 至約80 kg/hr之喷霧溶液餵料速率而言，乾燥氣體之餵料速 率可自約400至約600 m3/hr變動。對於喷霧溶液之大餵料速 率而言（例如，約400至500 kg/hr)，乾燥氣體餵料速率可自 約2000至約2500 m3/hr變動。此導致乾燥氣體流速與喷霧溶 液餵料速率之相對高的比率。較佳地，比率為至少4 m3/kg， 更佳至少4.5 m3/kg。 乾燥氣體實質上可為任一氣體，但為了使歸因於易燃蒸 汽之引燃之燃燒或爆炸的風險最小化，且使藥物之不合需 要之氧化、濃度增強聚合物或分散體中之其它物質最小 化，利用諸如氮氣、富含氮氣之氣體或氬氣的惰性氣體。 此外，在入口處進入乾燥腔室之乾燥氣體可含有少量為蒸 汽形式的溶劑。再次參考圖丨，喷霧乾燥設備可包括進一步 包含溶劑回收系統48之乾燥氣體再循環系統46。如下文結 •合乾燥氣體再循環系統48之更詳細的描述，乾燥氣體中之 溶劑蒸汽的量影響溶劑自小液滴的蒸發速率，且因此影響 顆粒之密度。 喷霧溶液之溫度通常藉由喷霧溶液之組份的溶解度特徵 及穩疋性來決定。一般而言，在自約Q°C至約5〇。〇變動之溫 94812.doc -29- 1290852 度下保存喷霧溶液，及通常在接近室溫下維持。可提升溫 度以改良溶液中之藥物或聚合物的溶解度。此外，可使喷 霧洛液之溫度設定為高溫以向乾燥製程提供額外熱量以便 進-步增大溶劑自小液滴蒸發的速率。若需改良喷霧溶液 中之藥物的穩定性亦可降低溫度。 稱為τΙΝ之至腔室之入口處之乾燥氣體的溫度被設定以 便驅動溶劑自喷霧溶液小液滴之蒸發但同時被控制以維持 乾燥腔室中之相對冷的環境。通常加熱乾燥氣體以提供能 量來蒸發進入乾燥腔室之溶劑。一般而言，可將乾燥氣體 加熱至大於浴劑沸點的溫度Tm，且可自高於溶劑沸點約5 至約150°C變動。例如，當乾燥腔室在約1〇35巴之壓力下 操作時，當使用在周圍條件下具有56艺之沸點之溶劑丙酮 進行噴霧乾燥時，τΙΝ之典型溫度範圍為自6〇s2〇〇〇c。在 實踐中，進入乾燥器入口之乾燥氣體的溫度TIN可大於80 °C，可大於90°c，且可大K10(rc。
Tin之最大值的一組約束條件為經喷霧乾燥之固態非晶 形分散體之熱特性。TIN應足夠低以便降解在用於乾燥氣體 之入口附近之固態非晶形分散體顆粒。一般而言，Tin被維 持為比固態非晶形分散體之熔點更小。Tin之較佳最大值可 藉由加熱固態非晶形分散體並測定固態非晶形分散體開始 降解’例如藉由褪色或變黏或變膠結的溫度來測定。較佳 使TIN維持為低於此等情形中之任一種發生之溫度。通常， TIN少於200 C ’且較佳少於15(rc。在一實施例中，丁…自9〇 至150 C ,較佳自1〇〇至13〇它變動。 94812.doc -30- 1290852 喷霧溶液之餵料速率視各種因素而定，諸如乾燥氣體入 口溫度τΙΝ、乾燥氣體流速、乾燥腔室及霧化器之尺寸。在 實踐中，當使用Niro PSD-2喷霧乾燥器噴霧乾燥時，喷霧 溶液之餵料速率可自10至85 kg/hr，更佳自50至75 kg/hr變 動。本發明具有隨著喷霧溶液之餵料速率增大而允許提高 數量之產物之製造的特定效用。在較佳實施例中，喷霧溶 液之餵料速率為至少50 kg/hr，較佳至少100 kg/hr，更佳至 少200 kg/hr且最佳至少400 kg/hr。在一實施例中，喷霧溶 液餵料速率可自400 kg/hr至600 kg/hr變動。 結合TIN來控制喷霧溶液之餵料速率，以便達成有效之喷 霧乾燥、高產物產量及良好的顆粒特徵。喷霧溶液之餵料 速率及τΙΝ之可接受範圍可藉由容易量化之乾燥製程之熱 力學來測定。已知經加熱之乾燥氣體的熱含量及流速；已 知喷霧溶液之熱含量、蒸發熱及流速；且可計量自乾燥腔 室損耗於其環境之熱量。因此，入口物流（喷霧溶液及乾燥 氣體）之能量及質量平衡允許預測用於製程之出口條件： 即，流出乾燥腔室之乾燥氣體的出口溫度（稱為Τουτ)及乾燥 腔室中之乾燥氣體中的溶劑蒸汽濃度。 給定乾燥腔室、喷霧溶液及操作參數組之質量與能量平 衡可展示於等溫圖（類似於濕度圖）中。圖3為Niro PSD-2實 驗刻度喷霧乾燥器之例示性等溫圖。此圖用於包含16 wt% 固體及84 wt%丙_之喷霧溶液及530 m3/hr之乾燥氣體流 速。水平轴展示自60°C至最大180°C之乾燥氣體入口溫度 TIN。垂直軸展示以kg/hr計之喷霧溶液之複料速率。對角實 94812.doc -31 - 1290852 '示^疋乾燥氣體出口溫度τ〇υτ。對角虛線展示乾燥氣 2中之分劑的恒定露點Tdewpt。此類型圖可用於測定用於給 定噴霧溶液之給定乾燥腔室的潛在生產量。此外，等溫： 可用於識別可製造具有所要品質之固態非晶形分散體：摔 作條件範®。 絲 現更詳細地參看圖3,可觀察到各種製程條件對於所得固 態非晶形分散體的關係。噴霧乾燥製程之一個限制條件為 乾燥氣體中之洛劑蒸汽的露點與τ贿之間的關係。一旦乾 ，氣體中之吟劑療汽的露點超過τ_，乾燥腔室中之乾燥 ，體就在溶劑蒸汽方面飽和且固態非晶形分散體之完全乾 燥不可月b出現。事實上’甚至接近此極限亦導致顯著量之 噴霧溶液到達乾燥腔室壁歸因於不m燥時間及/或 巨離此區域在圖中稱為"低產量增大殘留溶劑"範圍。因 此’應選擇噴霧條件以便使露點維持為大體低於w。較 佳地’露點為少於τ〇υτ至少20至3〇1。 育霧乾燥製程之另-限制條件為w與所得固態非晶形 分散體顆粒之熔融溫度及玻璃轉移溫度兩者之間的關係。 若τουτ大於熔融溫度’則—經與乾燥腔室壁接觸固態非晶 形分散體顆粒就可溶化，導致產量不佳。此外，亦較佳使 W維持為低於固態非晶形分散體之玻璃轉移溫度。如上 溫度低於其玻璃轉移溫度時，藥物的遷移性就低，且藥物 仍然以非晶形狀態均勻地分散於整個聚合物中 '然而，若 斤述Q心非aa形刀政體中之藥物的遷移性為固態非晶 形分散體之玻璃轉移溫度的函數。當固態非晶形分散體之 94812.doc •32· 1290852 固態非晶形分散體曝露於比其玻璃轉移溫度更高之溫度下 持續一段時間，則該段時間期間藥物的遷移性就高，且藥 物可在分散體中相分離，並可最終結晶。因此，當使τ〇ϋΤ 維持為低於固態非晶形分散體之玻璃轉移溫度時，最可能 導致大體均質、大體非晶形之分散體。參看圖3，固態非晶 形分散體之玻璃轉移溫度約為3〇。(：。因此，在表示50°CTOUT 之對角線下方之區域最可能導致非均質產物。較佳地，τ〇υτ 比加上20°C之固態非晶形分散體顆粒之Tg (Tg+20°C)更 小，且較佳地小於Tg。 此外’發明者已發現對於包含至少約50 wt%聚合物之固 怨非晶形分散體而言，Τουτ通常指示殘留溶劑在固態非晶 形分散體中之密度。發明者已發現隨著τ〇υτ增大，顆粒之 密度減少。不希望被任一特定之理論所約束，發明者相信 在南乾燥溫度下，小液滴迅速形成乾燥的外”皮”。此皮建 立顆粒之表面積。當小液滴内之溫度高時，小液滴以空心 球體之形式乾燥，導致低密度。在較低溫度下，小液滴不 會如此迅速形成乾燥皮，且當皮尚未形成時其在蒸發期間 游縮成較密集之顆粒。降低乾燥腔室中之溫度（如由較低 Τουτ反映）導致較慢之乾燥及較高密度產物。然而，若 過低’則固態非晶形分散體中之殘留溶劑含量將過高。再 次參考圖3’大於10C之Τουτ上方之範圍稱為”低產量”歸因 於固態非晶形分散體中之增大殘留溶劑。一般而言，要求 使Tout維持在溶劑露點之上及溶劑沸點之下，且較佳在溶 劑沸點之下約5至約25°C，且更佳在溶劑沸點之下約丨〇至約 94812.doc -33- 1290852 20〇C 〇 在實踐中，通常使乾燥氣體之餵料速率、腔室中之壓力 及噴霧溶液之熱預確定於窄範圍内。因此，噴霧溶液之餵 料速率及乾燥氣體之溫度TlN被控制以便獲得如上文所述 之滿意的Τουτ。現參考圖3,圖3表示之用於乾燥器之最佳 操作區域為50。(：與3(TC之Τουτ等溫線之間的對角帶。因 此，ΤΙΝ及噴霧溶液之餵料速率被控制以便達成此帶内之 Τ〇υτ。為了使乾燥腔室之熱容量最大化，選擇條件以在該 帶之高入口溫度TlN及高喷霧溶液餵料速率角下操作。然 而’隨著乾燥氣體與喷霧溶液餵料速率比率增大，顆粒之 费度通吊增大。因此隶好在該帶之較低左下角下操作用於 給定的Τουτ (即，較低之喷霧溶液餵料速率及較低之乃幻， 即使此不會導致通過乾燥腔室之餵料溶液的最佳生產量。 此導致更低Tdewpt，並因此導致更乾之乾燥氣體。在圖3中， 在其中Tdewpt為自-5至5°c之狀態下操作產生密集（<10 cc/g 比容積）及具有低殘留溶劑（<1〇 wt〇/0)之均質固態非晶形分 散體。此外，如上文討論，若由於乾燥腔室中之任一過熱 表面上噴霧乾燥產物之局部熔化、炭化或燃燒而使Tin減少 固態非晶形分散體在乾燥腔室中積聚則亦可減少TiN。 2·噴霧乾燥設備 a.霧化器 通過霧化器使喷霧溶液餵料於乾燥腔室中以形成小液 滴。形成微小液滴導致表面積與容積之高比率，因此幫助 >谷劑瘵發。一般而言，為了達成溶劑之快速蒸發，最好使 94812.doc -34- 1290852 喷霧乾燥製程期間形成之小液滴尺寸在直徑上少於500微 米，且較佳少於約300微米。小液滴尺寸通常自1微米至500 微米變動，以5至200微米為較典型。例示性霧化器包括壓 力喷嘴、旋轉霧化器及雙流體噴嘴。當將霧化器選擇用於 形成均質固態非晶形分散體時，應考慮若干因素，包括所 要喷霧溶液餵料速率、最大可允許液體壓力及喷霧溶液之 黏度及表面張力。此等因素之間之關係及其對小液滴尺寸 與小液滴尺寸分佈的影響在此項技術中已熟知。 在一較佳實施例中，霧化器為壓力喷嘴。”壓力喷嘴，，意 謂產生具有10微米或更大之平均小液滴直徑，且其中少於 約10體積。/〇之小液滴具有小於約1微米之尺寸的霧化器。通 常’適當尺寸及設計之壓力喷嘴為當以所要速率通過噴嘴 汲取喷霧溶液時產生在1〇至100微米範圍内之小液滴的壓 力喷嘴。因此，例如，當要求將4〇〇 g/min之噴霧溶液遞送 至PSD-1乾燥器時，必須選擇與溶液之黏度及流速相匹配之 喷嘴以達成所要之平均小液滴尺寸。當在所要流速下操作 牯，噴嘴過大則遞送小液滴尺寸過大。此在較高喷霧溶液 黏度下尤其正確，因為溶液黏度直接影響霧化器之效能。 隨著黏度增大，對於恒定的噴霧溶液流速而言，小液滴尺 寸增大且㈣壓力減少。過大之小液滴導致乾燥速率過 慢，其可產生非均質分散體，或若當其到達噴霧乾燥器壁 時仍為流體，則小液滴可黏附或甚至塗覆該乾燥器壁，導 致所要產物之低或無產量。在該等情況下，可增大嘴霧乾 燥腔室之高度以提供增大之最小距離，該最小距離為: 948l2.doc -35- 1290852 滴在撞擊乾燥腔室或收集錐體之壁之前行進的距離。該一 改進嗔霧乾燥設備纟許產生較大小液冑 < 霧化構件的使 用。該一改進喷霧乾燥設備之細節描述於下文。使用過小 的噴嘴可產生為不合需要之小的或要求不可接受之高汲取 壓力以達成所要流速的小液滴’尤其對於高黏度餵料溶液 而言更是如此。 壓力喷嘴之尤其較佳類型為具有錐體形狀之出口孔之壓 力噴嘴。該一壓力喷嘴以總成圖形式展示於圖4中。壓力喷 嘴50具有位於頂部（未圖示）用於接收噴霧溶液餛料之入口 孔及在底部處用於使液態小液滴喷灑於噴霧腔室28中之出 口孔52。圖4展示包含外殼54、墊圈56、渦流腔室58、孔插 入物60及喷嘴體62之壓力渦流噴嘴。圖5展示例示性噴嘴體 62之截面。與出口孔52鄰近之喷嘴體62之内漸縮形壁料界 定與噴霧小液滴之錐體角對應之錐體形狀。該一錐體形狀 具有減少乾燥固態物質在鄰近出口孔52之噴嘴66的外表面 上聚集的優點。具有界定該錐體形狀之内壁之例示性壓力 喷嘴為DELAVAN SDX錐體面喷嘴（Delavan，Ine ; Bamberg， sc)。如此項技術中熟知，壓力喷嘴可為渦流壓力喷嘴。諸 如圖4與5中展示之該等壓力喷嘴包括渦流腔室，該渦流腔 室產生以溶液膜或片形式之中空，，錐體”噴霧溶液，其裂分 為中空錐體形狀小液滴雲。 絕大多數的霧化器使喷霧溶液霧化為具有尺寸分佈之小 液滴。藉由霧化器產生之小液滴尺寸分佈可藉由若干技術 來量測，若干技術諸包括機械技術，諸如熔融蠟及冰凍液 94812.doc -36- 1290852 滴技術；電氣技術，諸如帶電導線及熱導線技術；及光學 技術，諸如攝影及光散射技術。用於測定藉由霧化器產生 之小液滴尺寸分佈的例示性裝置包括購自Malvern -
Instruments Ltd· of Framingham，Massachusetts之 Malvern顆 粒尺寸分析器及購自TSI，Inc·; Shoreview，MN之Doppler顆 粒分析器。關於用於藉由使用該等儀器測定小液滴尺寸及 小液滴尺寸分佈之原理的進一步細節可發現於Lefebvre，
Atomization and Sprays (1989)中。 _ 使用小液滴分析器獲得的資料可用於測定小液滴之若干 特徵直控。其中之一為Di〇，與占總液體容積的1〇%的小液 滴（含有相等或更小直徑之小液滴）之直徑對應的直徑。換言 之，若D1G等於丨微米，則1〇容積％的小液滴具有小於或等於 ，· 1微米之直徑。因此，最好使霧化構件產生使得Dig大於約1 · 微米之小液滴，此意謂90容積％的小液滴具有大於1微米之 直徑。此要求確保使凝固產物中之細粒（即，具有小於1微 米之直彳二的顆粒）的數目最小化。較佳地，大於約微 _ 米’更隹大於約15微米。 藉由務化構件產生之小液滴的另一有用特徵直徑為 9〇 /、占〜、液體谷積的9〇%的小液滴（含有相等或更小直徑 、】液滴）之直徑對應的直徑。換言之，若D9()等於100微 米，則9G容積％的小液滴具有小於或等於⑽微米之直徑。 為了使用本發明之技術產生大體均質、大體非晶形之分散 〇90較佳應小於約30〇微米，更佳小於250微米。若D9〇 、 則&大小液滴之乾燥的速率過慢，其可產生非均質 94812.doc •37- 1290852 分散體’或若當其到達噴霧乾燥器壁時仍為流體，則較大 小液滴可黏附或塗覆該乾燥器壁，如上文所說明。 另一有用參數為，，間距”，其被定義為 ， 其中〇5〇為與占總液體體積之50%的液滴（含有相等或更小 直徑之顆粒）之直徑相對應的直徑，且〜❹與仏❹如上文定 義。在此項技術中常常稱之為相對間距因素或RSF之間距為 私不液滴尺寸分佈均一性的無量綱參數。通常，間距越低， =由霧化構件產生之小液滴尺寸分佈就越窄，其反過來通 常導致乾燥顆粒之較窄顆粒尺寸分佈，從而導致改良之流 動特徵。較佳地’ ϋ由霧化器產生之小液滴的間距小於約 3，更佳小於約2，且最佳小於約1.5。 形成於乾燥腔室中之固態非晶形分散體顆粒之尺寸通常 稍微小於藉由霧化器產生之小液滴的尺寸。通常，固態非 晶形分散體顆粒之特徵直徑約為小液滴之特徵直徑之 80%。因為要求避免小的非晶形分散體顆粒歸因於不佳的 流動特徵，所以通常選擇喷嘴來產生可在喷霧乾燥設備中 充分乾燥之最大的小液滴尺寸。 如上文所指示，霧化器之選擇視使用之噴霧乾燥設備的 規模而定。對於諸如Nir〇 pSEM之可喷灑約54〇() g/min之 /谷Μ承載餿料之較小規模設備而言，適合之霧化器之實例 包括來自 Spraying Systems of Wheaton，Illinois之 SK與 ΤΧ 噴霧乾燥噴嘴系列；來自Delavan LTV of Widnes，Cheshire， 94812.doc -38- 1290852
England 之 WG 系歹•，及來自 Dusen Schlick GmbH of Untersiemau，Germany之121型喷嘴。對於可喷瀵約25-600 kg/hr之溶劑承載餵料之較大規模設備而言，例示性霧化器 包括上文羅列之彼等以及來自Delavan LTV之SDX及SDX III喷嘴以及喷霧系統SB系列。 在許多情況下，在壓力下將喷霧溶液遞送至霧化器。需 要的壓力藉由霧化器之設計、喷嘴孔之尺寸、溶劑承載餵 料之黏度及其它特徵以及所要的小液滴尺寸及尺寸分佈來 確定。通常餵料壓力應自1至500巴或更大變動，以2至100 巴為較典型。對於使用壓力喷嘴作為霧化器之PSD-2喷霧乾 燥器而言，喷嘴壓力在自50至約90 kg/hr之餵料流速下可為 自40至55巴。對於使用壓力喷嘴作為霧化器之PSD-5噴霧乾 燥器而言，喷嘴壓力在自約400至約500 kg/hr之噴霧溶液餵 料流速下可為自140至210巴。 當使用壓力喷嘴時，將喷霧溶液導向霧化器之泵應能夠 在所要餵料速率下產生具有低脈衝之足夠的壓力。例示性 泵包括正位移隔膜泵及活塞泵。再次參考圖1，泵26可為購 自 Bran+Leubbe GmbH; Norderstedt，Germany之VED型正位 移隔膜泵。 b.氣體分散器 喷霧乾燥設備亦包括氣體分散器以使乾燥氣體與小液滴 混合。設計氣體分散器以使得新近引入之乾燥氣體與霧化 之喷霧小液滴充分混合使得蒸發以一足夠迅速地乾燥所有 小液滴的方式發生以使喷霧腔室中及霧化器上產物之聚集 94812.doc -39- 1290852 最小化。因此鑑於霧化器喷霧模式、乾燥氣體流速及乾燥 腔室尺寸來設計氣體分散器。 圖1示意性地展示氣體分散器32。圖6展示包括位於乾燥 腔室100内及乾燥腔室頂部104下方之氣體分散構件1〇2之 乾燥腔室100的截面圖。乾燥氣體進入腔室1〇8並穿過板ι12 中之開口 110。氣體分散構件1〇2允許乾燥氣體被引入於腔 室100中以使得其最初與霧化構件106之軸線大體平行且相 對均勻地分佈於没備之整個直控，如藉由圖6之上端部分中 之多個向下指向的箭頭來示意性展示。此氣體分散器之細 節更全面地描述於2002年2月2日申請之共同讓渡之美國臨 k專利申請案60/354,080 (PC23 195)中，該申請案以引用的 方式倂入本文中。或者，可使用購自Nir〇, Inc, c〇lumbia， Maryland之DPH氣體分散器。 c·乾燥腔室 設計乾燥腔室之尺寸及形狀以允許喷霧溶液小液滴在到 達腔室表面之前充分蒸發且允許有效的產物收集。參考圖 7，通$乾燥腔室具有上端圓柱形部分14〇及下端收集錐體 142。霧化器與乾燥腔室之内表面之間的距離通常限制可蒸 發之小液滴的尺寸，且反過來限制在乾燥腔室與收集錐體 之側壁上沒有材料過度聚集之情形下所形成之產物顆粒的 量° 乾燥腔室之上端圓柱形部分丨4〇的高度11應足夠高以使霧 化之小液滴在到達乾燥腔室之下端部分之前有足夠時間來 蒸發。提供小液滴在撞擊乾燥腔室壁或收集錐體壁之前行 94812.doc -40· 1290852 進之足夠最小距離的乾燥腔室的上端部分之高度Η係若干 因素之函數’該等因素包括（1)溶劑承載餵料之乾燥特徵， (2)洛劑承載餵料及乾燥氣體至喷霧乾燥器的流速，（3)乾燥 氣體之入口溫度，（4)小液滴尺寸及小液滴尺寸分佈（5)物質 在噴霧乾燥器中之平均停留時間（6)乾燥腔室中之氣體循環 模式及（7)霧化作用模式。對於500 m3/hr之乾燥氣體流， 通吊較佳為超過約1 m之高度Η。高度部分地視所選擇之特 定氣體分散器而定。對於圖6中展示之氣體分散器而言，要 求更馬的高度Η，如在共同讓渡之美國臨時專利申請案序列 5虎60/354,080中之更全面的描述。 雖然乾燥腔室之高度對於確定小液滴在撞擊乾燥腔室表 面之别行進的最小距離係關鍵的，但乾燥腔室之體積亦重 要。噴霧乾燥器之容量部分地藉由將噴霧溶液之餵料速率 與乾燥氧體之溫度與流速相匹配來確定。如上文所述，乾 燥乳體之溫度與流速必須足夠高以使得用於蒸發噴霧溶液 之足夠熱量被遞送至喷霧乾燥設備。因此，隨著噴霧溶液 之餵料速率增大，必須增大乾燥氣體之流速及/或溫度以提 供足夠能量用於所要產物的構成。因為乾燥氣體之可允許 溫度通常被喷霧溶液中存在之藥物的化學穩定性所限制， 所以時常增大乾燥氣體流速以供噴霧乾燥裝置之增大容量 (即，噴霧溶液之增大流速）之用。對於具有給定容積之乾燥 腔室而言，乾燥氣體流速之增大導致乾燥器中之小液滴或 顆粒的平均停留時間減少，其可導致在撞擊乾燥腔室中之 表面之前用於使溶劑自小液滴蒸發以形成固態顆粒的時間 94812.doc -41 - 1290852 倘若乾燥腔室之直徑為至少，則在給定適當高度及 直徑、霧化模式及氣體流動模式之條件下，乾燥器中之顆 粒的平均停留時間為至少2〇秒， 、 ^ 立田糟由霧化器產生之小 液滴4里擊乾燥器之表面時其可祐奋 丁被充分乾燥以使物質在乾燥 腔室及收集錐體之壁上的聚集最小化。 乾燥腔室之縱橫比為乾燥腔室之上端部分14〇之高度歸 以腔室之直徑D的比率。例如，若祕腔室具有^❿之高 度Η及1.2 m之直徑D，則乾燥腔室具有26/12 = 2·2之縱橫 比 般而δ，乾燥腔室之縱橫比可自約〇 · 9至約2 · 5變化。 對於購自Niro, Inc·之DPH氣體分散器而言，約1至12之縱 才戸、比工作良好，但對於圖6中展示之氣體分散器而言，需要 約2或更大之較大縱橫比。選擇收集錐體之錐體角丨14以便 達成有效的產物收集。錐體角114可自約30。至約70。，較佳 40。至約00。變化。 在一個實施例中，可為自1〇 kg/hr至約90 kg/hr之喷霧溶 液餵料速率的乾燥腔室具有約2.6 m之高度H、1.2 m之直 徑、2.2之縱橫比、約60〇C之錐體角、約ι·3 m之錐體高度L 及在約400至約550 m3/hr之氣體流速下約30至35秒的氣體 停留時間。在另一態樣中，可為自400 kg/hr至約500 kg/hr 之噴霧溶液餵料速率的乾燥腔室具有約2.7 m之高度Η、2.6 m之直徑D、約1之縱橫比、約40°C之錐體角、約3.7 m之錐 體高度L及在約2000至約2500 m3/hr之氣體流速下約30至35 秒的氣體停留時間。 c.固態非晶形分散體之收集 94812.doc -43- 1290852 之乾燥氣體，及入口 138以允許將乾燥氣體添加至再循環迴 路0 在溶劑移除糸統4 8中，冷凝裔13 0可為自各種來源諸如自
Atlas Industrial Manufacturing (Clifton，New Jersey)購得之 殼管式熱交換器。典型的冷凝器出口溫度自約-30至約15°c 變動，且視溶劑之凝固點而定。例如，當將丙_作為溶劑 使用時，冷凝器出口溫度自-30至0°C，較佳自-25至-5 °C變 動。冷凝器通常在出口溫度下操作使得冷凝器自乾燥氣體 僅移除溶劑蒸汽之一部分。例如，當使用溶劑丙酮時，可 設定冷凝器溫度使得流出冷凝器之乾燥氣體具有自約5至 50wt%,更佳自約15至3〇”％之丙酮相對蒸汽濃度。或者， 流出冷凝器之乾燥氣體中之丙酮的露點可自約_2〇t至約 25°C，更佳自約_5°c至約2〇〇c變動。 發明者已發現保留少量的殘留溶劑蒸汽於乾燥氣體十可 改良所得噴霧乾燥分散體之物理特性。此為令人吃驚的結 果’因為m慧堅持認為乾燥氣體應盡可能地乾燥以達 成溶劑之快速蒸發。之，制含有少量㈣之乾燥氣 體可減少流出乾燥腔室之固態非晶形分散體顆粒的殘留溶 :及比谷積同時健產生均質固態非晶形分散體。較佳 ':乾無乳體中之溶劑蒸汽的量自5至約50wt%變動。 或者’因為乾燥氣體中之溶 *田 之效率的函數，所以可… 4的篁為溶劑移除系統 劑盥再循環 ☆劑移除系統以便允許少量溶 令展示之h 體!出溶劑移除系統。例如，對於圖1 r’c體再循環系統而言’可在允許少量溶劑蒸 94812.doc «45- 1290852 汽經過冷凝器之溫度下操作冷凝器。對於基於丙酮之喷霧 溶液而言，自約-5至約5°C之冷凝器出口溫度導致乾燥氣體 中足夠i的浴劑蒸汽。然而，應注意乾燥氣體中不要包括 過多的溶劑蒸汽，因為在乾燥氣體中之溶劑蒸汽處於更高 i %固悲非晶形分散體中之殘留溶劑會對應於小液滴之效 率幸父低之乾燥而開始升高，且最終在乾燥氣體由於溶劑蒸 汽而飽和之情況下不乾燥。 不希望被任一理論所約束，發明者相信乾燥氣體令少量 溶劑蒸汽的存在可藉由下列效應中之一或兩個而改良乾 燥。首先’乾燥氣體中之溶劑蒸汽藉由延遲皮之構成（如上 文討論）可引起喷霧溶液之小液滴更均勻地乾燥。第二，溶 劑蒸汽，歸因於其比乾燥氣體更大的熱容量，在給定溫度 及乾燥氣體流下與同一溫度下之乾式乾燥氣體之相同流相 比可提供更多熱能於乾燥腔室中。在任一情況下，將少量 溶劑蒸汽添加至乾燥氣體減少流出乾燥腔室之固態非晶形 分散體顆粒的殘留溶劑並減少比容積。 藥物 術語”藥物”係習知的，表示當投予動物（尤其是人類時） 具有有盈之預防及/或治療特性的化合物。雖然低溶解度藥 物代表供本發明使用之較佳類別，但是為了自本發明受 盈，藥物不需為低溶解度藥物。若在需要藥物效力快速發 作的情況下本發明使用於治療效能所需要的劑量的尺寸減 少或增大藥物吸收的速率，則即使是在所要之使用環境中 僅僅展現些許溶解度的藥物亦可自藉由本發明而成為可能 94812.doc -46- 1290852 之增大之溶解度/生物利用度中受益。 較佳地，藥物為”低溶解度藥物"，其意謂藥物可為”大體 不可水溶"（其意指藥物在生理相關pH值（例如，pH值1 -8)下 具有少於0.01 mg/ml之最小水溶解度）、，，微水溶”（即，具有 高達約1至2 mg/ml之水溶解度）或甚至低至中度水溶解度 (具有約1 mg/ml至咼至約20至40 mg/ml之水溶解度）。隨著 藥物溶解度降低，本發明表現出更大的效用。因此，本發 明之組合物較佳用於具有少於1〇 mg/ml之溶解度的低溶解 度藥物’更佳用於具有少於1 mg/ml之溶解度的低溶解度藥 物’且最佳用於具有少於01 mg/ml之溶解度的低溶解度藥 物。一般而言，在藥物溶解度為包括USP模擬胃與腸緩衝 液之任一生理相關水溶液（例如，具有1與8之間之PH值的彼 寺水 >谷液）中觀測到的最小值且劑量以毫克計時，據說藥物 具有大於10 ml，且更通常大於10〇 ml的劑量與水溶解度的 比率。因此，可藉由將劑量（以毫克計）除以溶劑度（以mg/ml 計）來計算劑量與水溶解度的比率。 藥物的較佳類別包括（但不限於）抗高血壓藥、抗焦慮 劑、抗凝血劑、抗驚厥藥、血葡萄糖降低劑、減充血劑、 抗組胺劑、鎮咳藥、抗腫瘤藥、冷-阻滯藥、消炎藥、精神 病藥、認知增強劑、膽固醇減少劑、抗動脈粥樣硬化劑、 抗肥胖劑、自身免疫失調藥劑、抗陽萎劑、抗細菌及抗真 菌劑、催眠劑、抗帕金森病劑（anti_Parkins〇nism agent)、 抗阿茲海默症劑（anti-Alzheimer’s disease agent)、抗菌素、 抗抑營劑、抗病毒劑、糖原構酸化酶抑制劑及膽固醇酯轉 94812.doc -47- 1290852 移蛋白抑制劑。 每一指明之藥物應理解為包括該藥物之任何醫藥上可接 受形式。”醫藥上可接受形式π意指任一醫藥上可接受的衍 生物或變體，包括立體異構體、立體異構體混合物、對映 異構體、溶劑合物、水合物、類質同形體、同質多形體、 假像、中性形式、鹽形式及前藥。抗高血壓藥之特定實例 包括旅唑唤、硝苯地平（nifedipine)、苯績酸胺氣地平 (amlodipine besylate)、曲馬嗤嗔（trimazosin)及多沙唾 口秦 (doxazosin);血葡萄糖降低劑之特定實例為格列σ比唤 (glipizide)及氣續丙脲；抗陽萎劑之特定實例為西地那非 (sildenafil)及枸櫞酸西地那非；抗腫瘤藥之特定實例包括苯 丁酸氮芥、洛莫司汀（lomustine)及棘黴素；咪嗤型抗腫瘤 藥之特定實例為土布洛嗤（tubulazole);抗高血膽固醇之特 定實例為阿托伐他汀約（atorvastatin calcium);抗焦慮藥之 特定實例包括鹽酸經嗓及鹽酸多塞平（doxepin hydrochloride);消炎劑之特定實例包括倍他美松 (betamethasone)、潑尼松龍（prednisolone)、阿斯匹林 (aspirin)、°比羅昔康（piroxicam)、伐地考昔（valdecoxib)、卡 洛芬（carprofen)、赛來昔布（celecoxib)、敗比洛芬 (flurbiprofen)及（+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基）苯氧基]-2-環戊 稀- l-基 }-N-經基脲；巴比妥酸鹽（barbiturate)之特定實例為 苯巴比妥（phenobarbital);抗病毒素之特定實例包括阿昔洛 韋（acyclovir)、奈非那韋（nelfinavir)及病毒嗤；維生素/營 養劑之特定實例包括視黃醇及維生素E; /3-阻滯藥之特定 94812.doc -48- 1290852
實例包括噻嗎洛爾（timolol)及納多洛爾（nadolol);催吐劑之 特定實例為阿樸嗎啡（apomorphine);利尿劑之特定實例包 括氯噻酮與螺旋内酯；抗凝劑之特定實例為雙香豆素 (dicumarol);強心藥之特定實例包括地高辛（digoxin)及洋 地黃毒苷（digitoxin);雄激素（androgen)之特定實例包括17-甲基睾丸酮及睾丸S同；礦物質皮質激素類（mineral corticoid) 之特定實例為去氧皮質酮；留體催眠藥/麻醉劑之特定實例 為阿法沙龍（alfaxalone);同化劑之特定實例包括氟羥甲睾 酮（fluoxymesterone)與美生經甲基雄甾二稀酮 (methanstenolone);抗抑鬱劑之特定實例包括舒必利 (sulpiride)、[3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基）-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基）-胺、3,5-二曱基- 戊氧基）_2-(2’，4’，6’-
三曱基苯氧基）°比0定、比吟醇（pyroxidine)、敗西汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、維拉法辛（venlafaxine) 及舍曲林（sertraline);抗生素之特定實例包括羧苄西林茚滿 基納（carbenicillin indanylsodium)、鹽酸巴氨西林 (bacampicillin hydrochloride) 醋 竹 桃 黴 素 (troleandomycin)、鹽酸強力黴素（doxycyline hyclate)、氨苄 西林（ampicillin)及青黴素G;抗感染藥之特定實例包括苯紮 氣銨（benzalkonium chloride)及氣己定（chlorhexidine);冠狀 血管擴張藥之特定實例包括硝化甘油及米氟嗪 (mioflazine);催眠藥之特定實例為依託味S旨（etomidate); 碳酸酐酶抑制劑之特定實例包括乙醯唑胺及氣唑胺 (chlorzolamide);抗真菌劑之特定實例包括益康唾 94812.doc -49- 1290852
(econazole)、特康嗤（terconazole)、氟康嗅（fluconazole)、 伏立康嗤（voriconazole)及灰黃黴素；抗原蟲劑之特定實例 為甲确吐（metronidazole);驅腸蟲劑之特定實例包括β塞苯達 口坐（thiabendazole)及奥芬達嗤（oxfendazole)及曱嗟口密咬 (morantel);抗組胺劑之特定實例包括阿斯咪嗤 (astemizole)、左卡巴斯汀（levocabastine)、西替利 11 秦 (cetirizine)、去乙氧幾基樂雷塔定（decarboethoxyloratadine) 及桂利喚（cinnarizine);抗精神病藥之特定實例包括齊拉西 酮（ziprasidone)、奥氮平（olanzepine)、鹽酸胺颯嘆11 頓 (thiothixene hydrochloride)、氟司必林（fluspirilene)、利培 酉同（risperidone)及五氯利多（penfluridole);腸胃病劑之特定 實例包括洛σ辰丁胺（loperamide)及西沙必利（cisapride);五 經色胺拮抗劑之特定實例包括酮色林（ketanserin)及米安色 林（mianserin);麻醉劑之特定實例為利多卡因（lidocaine); 降血糖劑之特定實例為醋磺己脲；止吐藥之特定實例為茶 苯海明（dimenhydrinate);抗菌藥之特定實例為複方新諾明 (cotrimoxazole);多巴胺能劑之特定實例為L-DOPA ;抗阿 茲海默症劑之特定實例為THA及多奈哌齊（donepezil);抗潰 癌藥/H2拮抗劑之特定實例為法莫替丁（famotidine);止痛/ 催眠劑之特定實例包括氣氮卓（chlordiazepoxide)及三唑侖 (triazolam);血管擴張劑之特定實例為前列地爾 (alprostadil);血小板抑制劑之特定實例為前列環素 (prostacyclin) ; ACE抑制劑/抗高血壓劑之特定實例包括依 那普利酸（enalaprilic acid)與賴諾普利；四環系抗菌素之特 94812.doc -50- 1290852
定實例包括土黴素與米諾環素（minocycline);大環内脂類 抗生素之特定實例包括紅黴素，克拉黴素（clarithromycin) 及螺旋黴素；阿沙内酯（azalide)類抗生素之特定實例為阿奇 黴素（azithromycin);糖原填酸化酶抑制劑之特定實例包栝 [R-(R*S*)]-5-氣-N-[2-羥基-3-{甲氧基曱基胺基}-3-氧 -1-(苯基甲基）丙基-1H_吲哚-2-羧醯胺及5-氣-1H-吲哚-2-羧 酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基·吼咯烷-卜 基）-3-氧丙基]醯胺；及膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑之 特定實例包括[2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰 基-胺基]-2-乙基-6·三氟甲基_3,4_二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙 酯、[2R，4S] 4·[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-胺基]-^乙 基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯、[2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲氧基羰基-胺基]-2-乙基-6-三 氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯，揭示於共同擁有 之美國專利申請案第〇9/918，127及10/066,091中之藥物（為 了所有目的該等申請案之全文均以引用的方式倂入本文中） 及揭示於下列專利案及公開申請案中之藥物：DE 19741400 Al; DE 19741399 Al; WO 9914215 Al; WO 9914174; DE 19709125 Al; DE 19704244 Al; DE 19704243 Al; EP 818448 Al; WO 9804528 A2; DE 19627431 Al; DE 19627430 Al; DE 19627419 Al; EP 796846 Al; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 Al; WO 9914204 Al; WO 9835937 Al; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 94812.doc -51 - 1290852 200017165; WO 200017166; EP 992496 ;及 EP 987251 (為了 所有目的所有該等專利案及公開申請案均以引用的方式倂 入本文中）。 聚合物 適合用於本發明之各種態樣的聚合物應為醫藥上可接受 的，且在生理相關pH值（例如1-8)下於水溶液中應具有至少 一些溶解度。在1_8之pH值範圍的至少一部分内具有至少 〇·1 mg/ml水溶解度的幾乎任一中性或可電離的聚合物均適 合0 聚合物在性質上較佳為"兩性（amphiphilic)"，其意謂聚合 物具有疏水與親水部分。兩性聚合物較佳因為據信該等聚 合物傾向於具有與藥物之相對強的相互作用且可促進各種 類型聚合物/藥物組合在溶液中的構成。兩性聚合物之尤佳 類別為可電離之彼等兩性聚合物，該等聚合物之可電離部 分’當電離時，構成聚合物之親水部分的至少一部分。 適合用於本發明的一類聚合物包含中性非纖維素聚合 物例示性來合物包括·具有至少一個選自包含經基、烧 基酿氧基及環醯胺基之群的取代基的乙烯基聚合物及共聚 物，具有至少一個親水、含有羥基之重複單元及至少一個 疏水、含有烧基或含有芳基之重複單元的乙烯基共聚物； 具有其為未水解（乙酸乙烯酯）形式之重複單元的至少一部 分的聚乙烯醇類；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯 °比洛烧S同；聚伸乙基聚乙烯醇共聚物，及聚氧伸乙基-聚氧 伸丙基肷段共聚物（亦稱為泊洛沙姆（P〇l〇Xamer))。 94812.doc -52- 1290852 適合用於本發明的另一類聚合物包含可電離之非纖維素 聚合物。例示性聚合物包括：羧酸官能化之乙烯基聚合物， 諸如竣酸官能化之聚甲基丙烯酸酯及羧酸官能化聚丙烯酸 醋（諸如由 Rohm Tech Inc.，of Malden，Massachusetts製造之 EUDHAGITS®);胺基官能化之聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸 醋；高分子量蛋白質諸如明膠與清蛋白；及羧酸官能化之 澱粉諸如殺粉經乙酸鹽。 為兩性之非纖維素聚合物為相對親水及相對疏水單體的 共聚物。實例包括丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯共聚物。該等 共聚物之例示性商品級包括EUDRAGITS，其為甲基丙烯酸 酯與丙烯酸酯的共聚物。 較佳類的聚合物包含具有至少一個經酯及/或醚鏈接之 取代基的可電離及中性（或不可電離）纖維素聚合物，其中該 聚合物具有每一取代基至少〇〇5的取代度。應注意在本文 中使用的聚合物命名中，醚鏈接之取代基在作為附著至醚 基的部分之，，纖維素”之前來敍述；例如，”乙基苯甲酸纖維 素’’具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，酯鏈接之取代基在 作為羧酸酯之"纖維素”之後來敍述；例如，”纖維素鄰苯二 甲酸酯，，具有一個羧酸（其每一鄰苯二甲酸酯部分經酯鏈接 至聚合物）及另一未反應之羧酸。 亦應注意諸如"纖維素乙酸鄰笨二甲酸酯"（CAP)之聚合 物名稱用於指纖維素聚合物族中之任一個，其具有藉由酉旨 鍵附著至纖維素聚合物羥基之有效部分的乙酸酯與鄰苯二 甲酉文S曰取代基。通常，只要滿足聚合物之其它標準，每一 94812.doc -53- 1290852 取代基之取代度可自0 05至29變動。，，取代度，，係指纖維素 鏈上的每一糖類重複單元已經取代之三個羥基的平均數 目。例如，若纖維素鏈上的所有該等羥基已經鄰苯二甲酸 酯取代，則鄰笨二曱酸酯取代度為3。具有以大體不改變聚 合物之效能的相對少量經添加之額外取代基的纖維素聚合 物亦包括於每一聚合物族類型中。 兩性纖維素包含其中母體纖維素聚合物已在每一糖類重 複單7G上存在的任一或所有3個羥基上經由至少一種相對 疏水的取代基所取代的聚合物。疏水取代基可基本上為任 一取代基，若取代至足夠高的取代水平或程度，其可使得 纖維素聚合物基本上不可水溶。疏水取代基之實例包括醚 鏈接烷基諸如甲基、乙基、丙基、丁基等等；或酯鏈接烷 基諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等等；以及經醚及/或酯鏈 接之烧基諸如苯基、苯甲酸酯或苯趟。聚合物之親水區域 可為相對未經取代之彼等部分（因為未經取代之羥基自身 相對親水）或為經親水取代基取代之彼等區域。親水取代基 包括醚或酯鏈接之不可電離基團，諸如羥基烷基取代基（羥 基乙基、羥基丙基）及烷基醚基團諸如乙氧基乙氧基或甲氧 基乙氧基。尤其較佳之親水取代基為醚或酯鏈接之可電離 基團之彼等取代基，諸如羧酸、硫代羧酸、經取代之苯氧 基、胺、磷酸酯或磺酸酯。 一類纖維素聚合物包含中性聚合物，其意謂聚合物在水 溶液中大體不可電離。該等聚合物含有可為醚鏈接或酯鏈 接之不可電離的取代基。例示性醚鏈接之不可電離的取代 94812.doc -54- 1290852 基包括：烧基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基等等；經基 炫基諸如經基甲基、經基乙基、羥基丙基等等；及芳基諸 如苯基。例示性酯鏈接之不可電離的取代基包括：烧基， 諸如乙酸S旨、丙酸g旨、丁酸S旨等等；及芳基諸如笨驗。然 而，當包括芳基時，聚合物需要包括足夠量的親水取代基 以使得聚合物在1至8的任一生理相關pH值下具有至少一些 的水溶解度。 可作為聚合物使用之例示性不可電離的纖維素聚合物包 括··羥基丙基曱基纖維素乙酸酯、羥基丙基甲基纖維素、 羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、經 基乙基纖維素乙酸酯及羥基乙基乙基纖維素。 不可電離（中性）纖維素聚合物之較佳組係為兩性之彼等 纖維素聚合物。例示性聚合物包括羥基丙基甲基纖維素及 經基丙基纖維素乙酸酯，其中相對於未經取代之羥基或經 基丙基取代基具有相對高數目的甲基或乙酸酯取代基的纖 維素重複單元構成相對於聚合物上之其它重複單元的疏水 區域。 較佳類的纖維素聚合物包含在生理相關pH值下為至少部 分可電離並包括至少一可經醚鏈接或酯鏈接之可電離取代 基的聚合物。例示性醚鏈接之可電離取代基包括：羧酸， 諸如乙酸、丙酸、苯甲酸、水揚酸，烷氧基苯甲酸諸如乙 氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基鄰苯二甲酸之各種異 構體諸如乙氧基鄰苯二甲酸及乙氧基間苯二甲酸，烷氧基 煙酸之各種異構體諸如乙氧基煙酸，及吡啶甲酸之各種^ 94812.doc -55- 1290852 構體諸如乙氧基吡啶甲酸等等；硫代羧酸，諸如硫代乙酸； 經取代之苯氧基，諸如羥基苯氧基等等；胺，諸如胺基乙 氧基、二乙基胺基乙氧基、三甲基胺基乙氧基等等；磷酸 酯，諸如構酸酯乙氧基；及磺酸酯，諸如磺酸酯乙氧基。 例示性酯鏈接之可電離取代基包括：羧酸，諸如琥珀酸、 檸檬酸、鄰苯二甲酸、對苯二甲酸、間苯二甲酸·、偏苯三 酸及吡啶二羧酸之各種異構體等等；硫代羧酸，諸如硫代 琥珀酸；經取代之苯氧基，諸如胺基水楊酸；胺，諸如中 性或合成胺基酸，諸如丙胺酸或笨基丙胺酸；磷酸，諸如 乙醯破酸；及石黃酸，諸如乙醯續酸。為了使經芳香族取代 之聚合物亦具有所要的水溶解度，使足夠的親水基團（諸如 羥基丙基或羧酸官能基）附著至聚合物以使得聚合物至少 在任一可電離基團被電離之pH值下可水溶亦是合乎需要 的。在一些情況下，芳香族取代基自身可電離，諸如鄰苯 二甲酸或偏苯三酸取代基。 在生理相關pH值下至少部分電離之例示性纖維素聚合物 包括：羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（HPMCAS)、經基 丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥基丙基纖維素乙酸琥珀酸 酯、經基乙基甲基纖維素玻珀酸酯、經基乙基纖維素乙酸 琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、 經基乙基甲基纖維素乙酸破珀酸i旨、經基乙基甲基纖維素 乙酸鄰苯二甲酸酯、羧基乙基纖維素、乙基羧基甲基纖維 素（亦稱為魏基甲基乙基纖維素或CMEC)、竣基甲基纖維 素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯（CAP)、甲基纖維素乙酸鄰苯 94812.doc -56- 1290852 二甲酸酯、乙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥基丙基纖維 素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲 酸醋、羥基丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸醋、經基丙 基甲基纖維素乙酸琥珀酸鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖 維素琥珀酸鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸鄰苯二曱酸酯、羥 基丙基纖維素丁酸鄰笨二甲酸酯、纖維素乙酸偏苯三酸酯 (CAT)、甲基纖維素乙酸偏苯三酸_、乙基纖維素乙酸偏苯 三酸醋、羥基丙基纖維素乙酸偏苯三酸酯、經基丙基甲基 纖維素乙酸偏苯三酸酯、羥基丙基纖維素乙酸偏苯三酸琥 珀酸酯、纖維素丙酸偏苯三酸酯、纖維素丁酸偏苯三酸酯、 纖維素乙酸對苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、纖 維素乙酸吡啶二羧酸酯、水揚酸纖維素乙酸酯、羥基丙基 水揚酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、經基丙 基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸 酉曰乙基煙酸纖維素乙酸s旨及乙基η比咬甲酸纖維素乙酸 酯。發明者已發現··在生理相關pH值下為至少部分電離的 此等纖維素聚合物中、最佳之彼等聚合物為HPMcas、 HPMCP、CAP、CAT、羧基乙基纖維素、羧基曱基纖維素 及乙基羧基曱基纖維素。 聚合物之另一較佳類由中性化的酸性聚合物組成。，，中性 化的酸性聚合物”意指”酸性部分"或”酸性取代基，，之有效部 勿已被中性化的任一酸性聚合物·，即，以其除質子化的 形式存在。”酸性聚合物"意指擁有顯著數目之酸性部分的 任一聚合物。一般而言，酸性部分之顯著數目應為每克聚 948l2.doc -57- 1290852
合物之大於或等於約〇·1毫當量的酸性部分。”酸性部分，，包 括任一為足夠酸性的官能性基團，其與水接觸或溶解於水 中可至少部分地提供氫陽離子於水並因此増大氫離子濃 度。此定義包括任一官能性基團或，，取代基”，當官能性基 團共價地附著至具有少於約10ipKa的聚合物時將其如此 稱謂。包括於上文描述中之官能性基團的例示性類包括羧 酸、硫代羧酸、磷酸、酚基及硫酸。該等官能性基團可組 成諸如聚丙烯酸之聚合物的主要結構，但更一般而言，其 係共價附著至母體聚合物的主鏈並因此被稱為”取代基，，。 於2001年6月22日申請之題為"pharmaceutical 出⑽s of Drugs and Neutralized Acidic p〇lymers，，的共同讓渡之專 利申睛案U.S第60/300,256號中對中性化之酸性聚合物進行 了更詳細的描述，該申請案之相關揭示内容以引用的方式 倂入本文中。
雖然已將適合用於本發明之混合物的特定聚合物作了描 述，但該等聚合物之摻合物亦可適合。因此術語，，聚合物” 意欲包括除單-物質之聚合物之外的聚合物的摻合物。 用於組合物中之聚合物較佳為，f濃度增強聚合物”，意 其滿足下列條件的至少一個，且較佳兩個。第一條件: 對於由以其最低能景形, f - $式之相當量的晶體藥物組成伸益 人 、丨一^ .、、、 口勿的對妝組合物而言，濃度增強聚合物以足夠量存在 便曰大藥物在使用％境中的最大藥物濃度(則。)。即， 旦將組合物引入使用環境中，相對於對照組合物而言， 948l2.doc -58· 1290852 合物增大藥物的水濃度。應瞭解對照組合物無實質影響藥 物之溶解度的增溶劑或其它組份，且該藥物在對照組合物 中為固態形式。對照組合物習知地在其最低能量、最低溶 解度形式下為的單獨藥物之未分散或晶體形式。較佳地， 相對於對照組合物，聚合物將水溶液中之藥物的MDC增大 1.25倍，更佳增大至少2倍，且最佳增大至少3倍。令人吃 驚地，聚合物可達成水濃度之極大增強。在一些情況下， 藉由測試組合物提供之藥物的MDC為藉由對照組合物提供 之平衡的至少5倍至大於10倍。 第二個條件為相對於由以其最低能量形式之相當量的晶 體藥物組成但無聚合物的對照組合物而言，濃度增強聚合 物以足夠量存在以便在使用環境中增大藥物的濃度相對時 間曲線（AUC)下之溶解面積。（AUC之計算在醫藥技術中係 一熟知之程序且描述於（例如）Welling，"Pharmacokinetics Processes and Mathematics，’’ ACS Monograph 185 (1986)中 〇 ) 更具體而言，在使用環境中，包含藥物及濃度增強聚合物 之組合物提供在引入至使用環境之後的約0至約270分鐘中 之任一 90分鐘時段的AUC，其為上述之對照組合物之AUC 的至少1.25倍。較佳地，藉由組合物提供之AUC為對照組 合物的至少2倍，更佳至少3倍。對於一些分散體而言，本 發明之測試組合物可提供為上述對照組合物之AUC值之至 少5倍，且甚至大於10倍的AUC值。 在一較佳實施例中，濃度增強聚合物以足夠量存在以使 得相對於由非晶形藥物組成但無濃度增強聚合物的第二對 94812.doc -59- 1290852 照組合物而言，該組合物提供濃度增強。較佳地，相對於 第二對照組合物而言，聚合物使水溶液中之藥物的MDC或 AUC的至少一個，且較佳兩者增大至少1.25倍，更佳增大 至少2倍，且最佳增大至少3倍。 ”使用環境’’可為活體内含水使用環境，諸如動物（尤其是 人類）的GI道，或測試溶液之活體外含水使用環境，其中測 試溶液為諸如磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)溶液或模擬禁食十二 指腸（MFD)溶液。 在活體外溶解測試中，使用本發明之方法形成之包含低 溶解度藥物及濃度增強聚合物之所得固態非晶形分散體提 供溶解藥物的增強濃度。已確定活體外溶解測試中MFD溶 液或PBS溶液中之增強藥物濃度為活體内效能及生物利用 度的良好指示。適當的PBS溶液為包含20 mM Na2HP04、47 mM KH2P〇4、87 mM NaCl及 0·2 mM KC卜用 NaOH調節至 pH值6.5之水溶液。適當的MFD溶液與PBS溶液相同，其中 亦存在7.3 mM牛磺膽酸鈉及1.4 mM 1-棕櫚醯基-2-油烯基-皂化值-丙三基-3-膽鹼磷酸。詳言之，藉由本發明方法形成 之組合物可藉由將其添加至MFD或PBS溶液並攪動以促進 溶解來進行溶解測試。 用於評估水溶液中之增強藥物濃度的活體外測試可藉由 下列步驟進行：（1)將足夠量的對照組合物（通常為未經分散 之單獨藥物）在攪拌下添加至活體外測試媒介（諸如MFD或 PBS溶液）以達成藥物的平衡濃度；（2)在獨立的器孤中，將 足夠量的測試組合物（例如，包含藥物與聚合物之組合物） 94812.doc -60- 1290852 在授拌下添加於相同測試媒介中，以使得若所有藥物、容 解’則藥物之理論漢度將超過藥物之平衡濃度至少2倍，且 車又^土超過至乂 1〇倍，及⑺將測試媒介中之測試組合物的量 測MDC及/或含水就與對照組合物之平衡濃度、及/或含 水AUC相比較。在進行該溶解測財，使料測試組合物 或對照組合物的量為使得若所有藥物溶解，則藥物濃度將 為平衡漢度至少2倍，較佳至少1G倍，且最佳至少_倍的 量0 溶解藥物之濃度通常藉由將測試媒介取樣並繪製測試媒 w中之蕖物/辰度相對於時間的圖示以使得可測定來作 為時間函數加以量測。使MDC為測試持續時間内量測之溶 解藥物的最大值。藉由對將組合物引入含水使用環境的時 間（當時間等於0)與引入使用環境2 7 〇分鐘之後（當時間等於 270分鐘）之間的任一 9〇分鐘時間段的濃度相對時間的曲線 求積分來計算含水AUC。通常，當組合物快速地達到其MDc (比如少於約30分鐘），則用於計算AUC之時間間隔為自時間 等於0至時間等於90分鐘。然而，若超過上述之任一 9〇分鐘 段之組合物的AUC滿足本發明之標準，則認為形成的組合 物在本發明之範疇内。 為了避免給出錯誤判定的大藥物顆粒，將測試溶液過濾 或離心。”溶解藥物”通常被視為穿過0.45 pm注射式過濾器 之物質或者離心之後保持於上清液中的物質。使用由 Scientific Resources (Scientific Resources, Inc; St. Paul, MN)售賣，商標為TITAN⑧之13 mm、0.45 μιη聚偏二氟乙烯 94812.doc -61 - 1290852 注射式過濾器可進行過濾。通常在聚丙烯微型離心管中藉 由在13,000 G下離心60秒來進行離心。可採用其它類似的 過遽或離心方法並獲付有用的結果。例如，使用其它類型 的微型過濾器可產生比用上文指定的過濾器所獲得的值稍 高或稍低（土 10-40%)但仍允許識別較佳分散體的值。應承認 浴解藥物"之定義不僅包涵單體經溶合之藥物分子亦包涵 廣乏範圍内之物質諸如具有亞微型（submicron)尺寸的聚合 物/藥物組合，諸如藥物聚集物、聚合物與藥物之混合物的 聚集物、膠粒團、聚合膠粒團、膠狀顆粒或奈米晶體、聚 合物/藥物錯合物，及其它存在於指定溶解測試中之濾液或 上清液中的含藥物物質。 或者’當給人類或其它動物經口服用時，組合物提供血 液（血清或也漿）中之藥物濃度的如下AUC:其為當單獨服用 由相當數量的晶體藥物組成而無任何額外聚合物的對照組 合物時所觀測的AUC至少約1.25倍，較佳至少約2倍，較佳 約3倍，較佳約5倍，且最佳至少約1〇倍。應注意該等組合 物據稱亦可具有為對照組合物之相對生物利用度的約丨·25 倍至約10倍的相對生物利用度。 組合物中之藥物的相對生物利用度可使用用於作出該測 定之習知方法在動物或人類之活體内測試。活體内測試（諸 如交叉研究）可用於測定與上述之對照組合物相比較，藥物 與濃度增強聚合物之組合物是否提供增強之相對生物利用 度。在活體内交叉研究中，藥物與聚合物之固態非晶形分 散體的測試組合物被半組受測試的受檢者服用，且在適當 94812.doc -62- 1290852 樣的受檢!(例如，一個星期)之後給與測試組合物情形中同 =二Π，量的晶體藥物組成(但無聚合物 ，、、、、、。物。另一半組首先服用對照組 服用測試組合物。相坍剎田电l 物'，、、後 才目對生物利用度如下量測：為測試組測 疋液(血清或血衆)中之濃度相對於時間之曲線下面積 uc)除以由對照組合物提供的血液中的。較佳地，為 ^ 一受檢者測定此贼/對照比率，且接著將該等比率在研 九中t所有受檢者内平均。Auc之活體内測定可藉由相對 於沿榆座標(X軸)的時間而沿著縱座標(y軸)繪製藥物之血 清或血漿濃度的圖來完成。4 了促進服用，可將服用媒劑 用於投予該劑量。服用媒劑較佳為水，但亦可含有用於使 測試或對照組合物懸浮的物質，限制條件為此等物質在活 體内不溶解組合物或改變藥物的溶解度。 自下列實例，本發明之其它特點及實施例將變得顯而易 見’該寻貫例用於本發明之說明而不是限制其規定範轉。 實例1 此實例證明一種用於在濃度增強聚合物中形成藥物之非 晶形分散體的改良方法。藥物1為[2R，4S]4-[(3,5-雙-三氣甲 基·节基）-甲乳基羰基-胺基]-2 -乙基-6_三氟甲基-3,4 -二氯 -2H·喹啉-1-羧酸乙酯，其亦作為托徹普（torcetrapib)已知且 藉由下列結構展示： 94812.doc -63- 1290852
F^C
分散體藉由在丙酮中形成含有4 wt%藥物1及12 wt%羥基 丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（HPMCAS)(購自Shin Etsu， Tokyo，Japan之AQUOT-MG)的喷霧溶液來製得。喷霧溶液 具有約130 cp之黏度。使用高壓泵將喷霧溶液汲取至配備 有壓力喷嘴（喷霧系統SK 80-16)之喷霧乾燥器（具有液體餵 料製程器皿[PSD-1]之Niro型XP攜帶型喷霧乾燥器）。PSD-1 亦配備有9英吋腔室延伸且使氣體分散器具有含有1 %開放 面積之擴散板。在操作期間喷嘴位於與擴散板齊平。在550 psi之霧化壓力下將喷霧溶液以約280 g/min汲取至喷霧乾 燥器。在132°C之入口溫度及1280 g/min之流速下乾燥氣體 (氮氣）進入氣體分散器。在37°C之出口溫度下，蒸發溶劑與 濕式乾燥氣體在出口處流出喷霧乾燥器。將藉由此方法形 成之喷霧乾燥分散體收集於旋風器中，且濕式乾燥氣體流 出至袋濾室，接著流至冷凝器，接著流至製程乾燥器，且 接著往回再循環於喷霧乾燥腔室中。冷凝器出口溫度為-18 94812.doc -64- 1290852 喷霧乾燥後之固態非晶形分散體的特性如下： 表1 總特性 值 總比容積(cc/g) 4.1 抽頭比容積(cc/g) 2.6 豪斯納比率 1.58 平均顆粒直徑(μηι) 50 Dio、D50、D9〇*(/nn) 16.4、45.8、90.1 間距(D9〇-Di〇)/D5〇 1.6 殘留丙酮 4.5% * lOvol%的顆粒具有小於Dio之直徑；50vol%的顆粒具有小於D5〇之直 徑，且90vol%的顆粒具有小於Dw之直徑。 實例2-4 如實例1之描述，將PSD-1與再循環之乾燥氣體一起使用 來喷霧乾燥實例2-4。分散體藉由在丙酮中形成含有4 wt% 藥物1及12 wt% HPMCAS的喷霧溶液，並用表2中展示之操 作條件來喷霧乾燥此等溶液來製得。 表2 實 例 乾燥氣體 流(g/min) 液體餵料速 率(g/min) 喷嘴壓 力(psi) 入口溫 度(°C) 出口溫 度(°C) 冷凝器出 口溫度 (°C) 丙酮部分壓 力(mmHg) 1 1280 280 550 132 37 -18 25.0 2 1277 280 550 133 39 -9.4 41.8 3 1260 280 550 130 38 -1.2 65.8 4 1270 280 550 134 39 8.9 110.3 喷霧乾燥後之固態非晶形分散體的特性如下（為了比較 再次展示實例1): 94812.doc -65- 1290852 表3 總特性 實例1 實例2 實例3 實例4 總比容積(cc/g) 4.1 4.0 3.9 3.8 抽頭比容積 (cc/g) 2.6 2.6 2.4 2.4 豪斯納比率 1.58 1.54 1.63 1.58 平均顆粒直徑 (m) 50 49.2 45.7 46.2 Dl〇、D50 ' D90 (㈣ 16.4、45.8、 90.1 16.3、44.9、 88.9 14·6、41·6、 83 15.6、42.2、 83.1 間距 (D9〇-Di〇)/D5〇 1.6 1.6 1.6 1.6 殘留丙酮 4.5% 3.4% 3.1% 4.8% 表3中之資料展示在乾燥氣體中包括少量溶劑蒸汽可降 低固態非晶形分散體顆粒之殘留溶劑含量與比容積。如表3 展示’在-1 · 2 C之冷破器出口溫度（實例3)下，固態非晶形 分散體顆粒中之殘留溶劑的量為最低（實例3)。在較低的冷 凝器出口溫度下，及因此在乾燥氣體中之較低溶劑蒸汽壓 力下，殘留溶劑量增大。同樣的，在8·9χ：之較高的出口冷 凝器溫度（實例4)下，殘留溶劑含量增大至4·8 wt%。因此， 在乾燥氣體中包括少量的溶劑蒸汽可在固態非晶形分散體 中產生比使用乾式乾燥氣體更低的殘留溶劑量。隨著乾燥 氣體中之溶劑蒸汽量的增大，固態非晶形分散體顆粒的比 容積亦降低。 實例5_6 此等實例證明一種用於在濃度增強聚合物中將沁⑺ PSD-2攜帶型噴霧乾燥器與再循環乾燥氣體一起使用來形 94812.doc -66- 1290852 成藥物1之固態非晶形分散體的改良方法。固態非晶形分散 體藉由在丙酮中形成含有4 wt%藥物1與12 wt% HPMCAS (購自 Shin Etsu，Tokyo，Japan之AQUOT-MG)的喷霧溶液’ 並使用低剪切高速混合器混合來製得。使用配備有壓力噴 嘴（具有60。倒錐體面之喷霧系統SK 70-27)的Niro PSD-2乾 燥腔室及購自Niro, Inc·之DPH氣體分散器來噴霧乾燥噴霧 溶液。喷霧條件展示於如下圖4中。 表4 實 例 乾燥氣體 流(m3/hr) 液體餵料 速率 (kg/hr) 喷嘴壓 力(psi) 入口 溫度 (°C) 出π 溫度 (°C) 冷凝器 出口溫 度(0C) 丙酮部分壓 力(mmHg) 5 530 70 700 115 40 -20 22.0 ^ 6 560 70 700 102 40 0 70.1 ^ 喷霧乾燥後之固悲非晶形分散體的特性如下： 表5 總特性 實例5 實例6 總比容積(cc/g) 42 -- 3.9 抽頭比容積(cc/g) Ί3 - 2.3 豪斯納比率 L68' 1.70 平均顆粒直徑〇xm) 74 -~--- 77 Di〇、D50、D9〇_) 26、67、134 23、64、131 間距(D9〇-Di〇yD5〇 L60 ~- 1.68 殘留丙酮 Ja%~~ - 3.5% 實例5與6再次展示：隨著冷凝器出口溫度自_2〇<t增大至 〇°C(實例5至實例6)，乾燥氣體中之丙酮蒸汽濃度的增大導 94812.doc -67- 1290852 致殘留溶劑與總比容積的減少。 實例7 使用實例5之喷霧乾燥系統喷灑包含4 wt%藥物卜12 wt% 聚合物羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯及84 wt%溶劑丙 酮的喷霧溶液。將喷嘴壓力維持在500至800 psi，較佳600 至700 psi。將乾燥腔室中之壓力維持在175至325 mmWC， 較佳225至325 mmWC的範圍。將進入乾燥器入口之乾燥氣 體的溫度加熱至於入口處為90至150°C，較佳100至130°C的 溫度。將喷霧溶液之餵料速率設定在50至85 kg/hr，更佳60 至75 kg/hr。將乾燥氣體流速設定在400至500 mVhi*，較佳 470至480 m3/hr。控制入口溫度及喷霧溶液餵料速率以維持 35至45°C，較佳38至42°C的出口溫度。將固態非晶形分散 體顆粒收集於具有90至170 mmWC，較佳110至150 mmWC 之壓差（differential pressure)的旋風器中。使乾燥氣體循環 通過冷凝器再循環，且使冷凝器出口溫度維持在-30至0 °C，較佳-25至-15°C。 實例8 將包含4 wt%藥物1、12 wt%聚合物經基丙基甲基纖維素 乙酸琥珀酸酯及84 wt%溶劑丙酮的喷霧溶液喷灑於具有約 21 m3之容積的乾燥腔室中。霧化器為具有界定與出口孔鄰 近之漸縮錐體形狀表面的内壁的壓力喷嘴。將喷嘴壓力維 持在約2,000至約3,000 psi。將乾燥腔室中之壓力維持在約0 至800 mmWC的範圍中。將進入乾燥器入口之乾燥氣體的溫 度加熱至於入口處為100至200 °C，較佳120至160 °C的溫 94812.doc -68- 1290852 度。將喷霧溶液之餵料速率設定在400至500 kg/hr。將乾燥 氣體流速設定在2000至2500 m3/hr。控制入口溫度及噴霧溶 液饒料速率以維持35至45°C，較佳38至42°C的出口溫度。 將固態非晶形分散體顆粒收集於旋風器中。使乾燥氣體通 過冷凝器再循環，且使冷凝器出口溫度維持在-3〇至〇。〇， 較佳-25至-15°C。 【圖式簡單說明】 圖1係喷霧乾燥系統之示意圖。 圖2係混合系統之示意圖。 圖3係一例示性組之噴霧乾燥條件之等溫圖。 圖4係壓力喷嘴之總成圖。 圖5係圖4之噴嘴體之截面圖。 圖6係氣體分散器之示意圖。 圖7係例示性乾燥腔室之戴面的示意圖。 【主要元件符號說明】 D 直徑 Η 高度 L 長度 10 喷霧乾燥系統 12 藥物 14 聚合物 16 溶劑 18 溶液貯槽 20 混合機 94812.doc 溶劑貯槽 餵料管道 泵. 乾燥腔室 霧化器 氣體分散器 入口
出D 旋風器 泵 漏斗 混合裝置 乾燥氣體再循環系統 溶劑回收系統 壓力喷嘴 出口孔 外殼 墊圈 渦流腔室 孔插入物 喷嘴體 内漸縮形壁 噴嘴 乾燥腔室 -70- 氣體分散構件 乾燥腔室頂部 霧化構件 腔室 開口 板 錐體角 閥 閥 容器 袋濾室 鼓風機 冷凝器 加熱器 鼓風機 出口 入口 圓柱形部分 收集錐體 -71 -

Claims (1)

  1. —f入1^ 4專刊麵节i本(96年4月） 十、申請專利範圍： 1. 一種用於形成包括含藥物及聚合物之固態非晶形分散體 之醫藥組合物的方法，其包含下列步驟： 一 ⑷提供-具有連接至乾燥腔室之霧化器的乾燥設備， 該乾燥腔室具有一入口及一出口； (b)藉由使該低溶解度藥物及該聚合物溶解於溶劑中形 成喷霧溶液，其中該聚合物係選自由下列各物組成: 群·羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維 素、搜丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸§旨、叛甲基乙基纖維 素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯及纖維素乙酸偏苯三酸酯，· (〇將該喷霧溶液通過該霧化器喷灑進入該腔室中以形 成具有小於500微米之容積平均尺寸的小液滴； ⑷使乾燥氣體以一流速並在一溫度&下通過該入口 流入，以使得該等小液滴在少於約2〇秒内凝固，以形成 4低岭解度藥物於該聚合物中之該固態非晶形分散體； (e)其中相對於由該低溶解度藥物單獨組成的對照組合 物-亥低/合解度藥物於該聚合物巾之該固態非晶形分散 體在含水使用環境中提供該低溶解度藥物的濃度增強或 更快溶解； 其中該喷霧溶液之餵料速率為至少5〇 kg/hr，且控制該 喷霧溶液之該傲料速率及該乾燥氣體之該&，以使得在 孩出口處之该乾燥氣體具有一溫度τ⑽τ，且該τ〇υτ小於該 溶劑之該沸點。 2. —種用於形成包括含藥物及聚合物之固態非晶形分散體 94812-960403.doc
    之醫藥組合物的方法，其包含下列步驟： (a)提供一具有連接至乾燥腔室之霧化器的乾燥設備， 該乾燥腔室具有一入口與一出口； (b)藉由使該低溶解度藥物及該聚合物溶解於溶劑中形 成喷霧溶液，其中該低溶解度藥物係選自由CETP抑制劑 及抗病毒劑組成之群； (0將該噴霧溶液通過該霧化器喷灑進入該腔室中以形 成具有小於500微米之容積平均尺寸的小液滴； (d) 使乾燥氣體以一流速並在一溫度TlN下通過該入口 流入’以使得該等小液滴在少於約2〇秒内凝固，以形成 該低溶解度藥物於該聚合物中之該固態非晶形分散體； (e) 其中相對於由該低溶解度藥物單獨組成的對照組合 物，该低溶解度藥物於該聚合物中之該固態非晶形分散 體在含水使用環境中提供該低溶解度藥物的濃度增強或 更快溶解； 其中該喷霧溶液之餵料速率為至少5〇 kg/hr，且控制該 喷霧溶液之該餵料速率及該乾燥氣體之該Tin，以使得在 3出口處之該乾燥氣體具有一溫度τ〇υτ，且該τ〇υτ小於該 溶劑之該沸點。 3 _如明求項1或2之方法，其中該比該溶劑之該沸點至 少低5°C。 4·如請求項！或2之方法，其中該τ〇υτ比該乾燥腔室中該溶 劑的露點至少大10°C。 5·如％求項1或2之方法，其中該τ〇υτ係低於該固態非晶形 94812-960403.doc 曰修(更)正本 分散體之玻璃轉移溫度。 6.如請求項丨或2之方法，其中該乾燥氣體進一步包含呈蒸 Ά形恶之該溶劑。 7·如5月求項1或2之方法，其進一纟包含一乾燥氣體再循環 系、、先以將该乾燥氣體之至少一部分自該出口再循環至 4入口，且邊再循環系統包含一溶劑移除系統。 8·如請求項7之方法，其中流出該溶劑移除系統之該乾燥氣 體具有少於20°C之溶劑露點。 9·如請求们或2之方法，其中該乾燥氣體之該錢與該喷 霧溶液餵料速率的該比率為至少4 m3/kg。 1〇·如請求項丨或2之方法，其中該霧化器為一壓力噴嘴，該 壓力噴嘴界定一與該出口孔鄰近之漸縮錐體形狀表面。 11.如請求項1或2之方法， kg/hr之餵料速率。 12_如請求項1或2之方法，其 係自35至45°C。 其中該喷霧溶液具有至少2〇〇 中该TIN係自90至i3〇°c且該τ〇ϋτ 13.如凊求項_之方法，其中該固態非晶形分散體且有少 於1〇Wt%之殘留溶劑含量及少於l〇CC/g之比容積Γ 如請求項！之方法，其中該低溶解度藥物為托徹益 咐該聚合物為㈣基甲基纖維素乙酸號㈣ 15. 一種包括含藥物及聚合物 合物’其係藉由如請求項 之固態非晶形分散體之醫藥組 1至14中任一項之方法 女所製得。 94812-960403.doc
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