KR100880279B1 - 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

결정성 지프라시돈 HCl 및 그의 제조 방법이 제공된다.

Description

결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법{CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF}
본 출원은 2003년 6월 3일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/475,806호; 2003년 7월 16일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/487,913호; 2003년 8월 13일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/494,970호; 2003년 12월 9일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/528,346호 및 2004년 5월 17일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/571,997호의 잇점을 청구하고, 이들 모두의 내용을 본원에 참고 인용한다.
본 발명은 지프라시돈 HCl의 고체 상태 화학에 관한 것이다.
지프라시돈은 페노티아진 또는 부티로페논 항정신병제와 화학적으로 관련되지 않은 항정신병제이다. 지프라시돈은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112005070679110-pct00001
지프라시돈 염기의 제조는 미국 특허 제4,831,031호(실시예 16)에 개시되어 있다. 지프라시돈 염기의 제조는 또한 미국 특허 제5,312,925호에 개시되어 있다. 약 85 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 지프라시돈 HCl 일수화물의 제조 방법은 또한 미국 특허 제6,150,366호 및 EP 제0965343A2호에 개시되어 있다.
지프라시돈은 경구 캡슐로써 및 주사용 약제로써 명칭 GEODON 하에 시판되어 왔다. GEODON 캡슐은 지프라시돈의 일수화물 염산염을 함유하며 20, 40, 60 및 80 mg 투약 형태로 나온다. 주사용 GEODON은 지프라시돈 메실레이트 삼수화물의 동결 건조된 형태를 함유하며, 지프라시돈의 20mg 염기 당량을 함유한다. 일수화물 및 삼수화물을 포함하는 지프라시돈의 메실레이트 염은 미국 특허 제6,110,918호 및 제5,245,765호에서 개시된다.
본 발명은 지프라시돈 HCl의 고체 상태 물성에 관한 것이다. 이들 성질은 지프라시돈 HCl이 고체 형태로 수득되는 상태를 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태 물성은 예를 들어, 미분된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로 가공하는 동안 물질의 취급을 용이하게 한다. 분말 화합물의 입자가 서로 용이하게 유동하지 않는다면, 제제 전문가는 정제 또는 캡슐 제제의 개발시 그 사실을 고려하여야 하고, 이는 콜로이드성 이산화 규소, 탈크, 전분 또는 제3 인산 칼슘과 같은 유동화제(glidants)의 사용이 필요로 할 수 있다.
또다른 중요한 약학적 화합물의 고체 상태 성질은 수성 유체 내에서의 그의 용해 속도이다. 환자 위액 내에서 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도로 상한치가 부과되기 때문에 치료적 중요성을 가질 수 있다. 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르 및 기타 액체 약제의 제제화시에 고려된다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압축시 그의 거동 및 그의 저장 안정성에 영향을 줄 수 있다.
지프라시돈 HCl은 물에서 매우 낮은 용해도(0.08 mg/ml)를 갖는다. 수용성이 낮은 물질의 비표면적(SSA) 증가는 치료 작용을 개선할 수 있다(J. Phys. D: Appl. Phys. 26(1993년 8월 14일)B181-B187). 고체 물질의 표면적은 개별 입자 또는 입자 응집체의 표면상에서 공극 공간에 대한 정보를 제공한다(EL Parrott, in Pharmaceutical Technology: Fundamental Pharmaceutics, Burgess, Minneapolis, Minn., 1970, pp1-36). 약물의 화학 작용, 흡착, 용해, 및 생물학적 이용 가능성과 같은 요인은 고체 표면에 의존할 수 있다(EL Parrott, in Pharmaceutical Technology: Fundamental Pharmaceutics, Burgress, Minneapolis, Minn., 1970, pp1-36, EL Parrott, Pharm, Manuf., 2, 30-37(1985)). 다른 방법들을 이용할 수 있으나, 고체 물질 상에 비활성 기체의 흡착이 SSA의 측정에 대하여 가장 광범위하게 사용되는 방법을 나타낸다(SL Lowell and JE Shields, Powder Surface Area and Porosity, Chapman and Hall New York, 1984). BET 방법(S. Brunauer, PH Emmett and E Teller, J. Am. Chem. Soc., 60,309(1938))은 기체 흡착 표면적 측정을 위해 일반적으로 사용된다.
실질적인 물성은 단위 셀 내에서 분자의 배위 및 배향에 의해 영향을 받으며, 이것은 물질의 특정 다형 형태(polymorphic form)를 한정한다. 이들 배위 및 배향 요인은 차례로 부피가 큰 화합물의 거시적 성질에 영향을 주는 인접 분자와의 특정한 분자내 상호 작용 및 분자간 상호 작용을 초래한다. 특정 다형 형태는 분말 X-선 회절, 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외 분광법에 의해 검출 가능한 뚜렷한 분광 성질을 초래할 수 있다. 또한, 다형 형태는 무정형 물질 또는 또다른 다형 형태와는 상이한 열적 거동을 초래할 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC)와 같은 기술에 의해 실험실에서 측정되며 다른 것으로부터 일부 다형 형태를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
지프라시돈 HCl 반수화물은 미국 특허 제4,831,031호의 실시예 16(컬럼 13, 13행)에 개시된다. 지프라시돈 HCl의 결정 형태(이후 형태 M으로 명시된다)는 미국 특허 제 5,312,925호 및 EP 제0586181A1호에 개시된다. 형태 M은 XRD, IR 및 수분 함량으로 특징지워진다. 형태 M의 수분 함량은 3.8 내지 4.5중량% 범위이며 일수화물인 것으로 보고되었다. 지프라시돈 HCl 형태 M은 지프라시돈 염기 무수물로부터 제조된다.
약학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형 형태의 발견은 약학 제품의 성능 특성을 향상시키는 새로운 기회를 제공한다. 이것은 제제화 연구자가 예를 들어 표적 방출 프로파일 또는 기타 요구되는 특성을 갖는 약물의 약학적 투약 형태를 디자인하기 위해 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 넓힌다. 지프라시돈 HCl의 추가적인 다형 형태가 당업계에서 요구된다.
발명의 요약
한 양상에서, 본 발명은 10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2도 2세타에서 피이크를 갖는 분말 XRD 패턴 및 약 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1 에서 피이크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 자료를 특징으로 하는 형태 A로 명명된 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 약 5% 미만의 형태 M으로 이루어진 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 가열시 5%를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 20일 이상 동안 0% 습도에서 저장시 5%를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 25 내지 55℃의 온도에서 3개월 이상 동안 저장시 5%를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 약 4m2/g 이상의 비표면적을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 높은 결정화도를 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) 지프라시돈 염기, 수성 HCl 및 톨루엔, 모노클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 디에틸-카르보네이트, 물, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 슬러리를 제공함;
b) 슬러리를 유지하여 결정성 지프라시돈 HCl을 수득함; 및
c) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수함.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) 교반하면서 지프라시돈 염기를 C1-4 알콜 및 유기산의 혼합물 내에서 용해함;
b) 물 및 수성 HCl을 용액에 첨가함;
c) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수함.
또 다른 양상에서 본 발명은 또한 하기를 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) THF 또는 에탄올 내에서 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9 ±0.2도 2세타의 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 슬러리를 제공함;
b) 슬러리를 유지하여 결정성 지프라시돈 HCl을 수득함; 및
c) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수함.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도에 대하여 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9 ±0.2도 2세타의 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl을 노출하는 것을 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 실질적으로 지프라시돈 HCl 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 임의로 유기 용매의 존재하에 물 내에서 지프라시돈 HCl의 슬러리를 제조함;
b) 슬러리를 유지하여 결정성 지프라시돈 HCl을 수득함; 및
c) 지프라시돈 HCl을 회수함,
여기에서, 슬러리는 물 중에서 지프라시돈 염기와 약 30분 미만 내에 수성 HCl과 조합하여 제조된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 에탄올 내에서 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 슬러리를 가열하는 것을 포함하는 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 40℃ 미만의 온도에서 THF 중에서 지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리를 유지하는 것을 포함하는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 40℃ 미만의 온도에서 THF 중에서 지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리를 유지하고, 고온에서 슬러리로부터 수득된 고체를 건조하고, 원하는 수분 함량이 얻어지도록 고체를 습한 공기와 접촉하는 것을 포함하는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 20일 이상 동안 0% 습도에서 저장시 5% 를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 3 개월 이상 동안 약 25℃ 내지 55℃의 온도에서 저장시 5% 를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 4m2/g 이상의 비표면적을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또한 약학적 조성물 및 정신분열증을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
도1은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴(diffractogram)이다.
도2는 약 5% 형태 M을 함유하는 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도3은 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도4는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 IR 스펙트럼이다.
도5는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 M의 IR 스펙트럼이다.
도6은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 M의 IR 스펙트럼이다.
도7은 가열 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도8은 가열 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 M의 X-선 분말 회절패턴이다.
도9는 0% 상대 습도에서 저장 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도10은 0% 상대 습도에서 저장 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 M의 X-선 분말 회절패턴이다.
도11은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 지프라시돈 HCl 형태 M의 XRD 패턴의 비교이다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 슬러리는 불균일 혼합물을 의미한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 감압은 약 1기압 미만, 더 바람직하게는 약 100mmHg 미만을 의미한다.
한 양상에서, 본 발명은 실질적으로 도1에서 나타낸 바와 같은 약 10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2도 2세타에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 및 실질적으로 도4 및 도5에서 나타낸 바와 같은 약 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1에서 특징적인 흡수띠를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 자료를 특징으로 하는, 형태 A로 명명된 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다. 본 발명의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 25.0 및 26.0 ±0.2도 2세타에서 XRD 피이크를 추가의 특징으로 할 수 있으며 13.9, 20.6, 21.3, 21.8 및 23.0 ±0.2도 2세타에서 XRD 피이크를 추가의 특징으로 할 수 있다. 본 발명에서 제공된 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 약 0.5중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 가지며, 실질적으로 도2 및 도3에 나타낸 바와 같은 높은 결정화도를 가질 수 있다.
형태 A 및 M의 FTIR 스펙트럼은 유사하지만, 차이는 실질적으로 도4 및 5에서 나타낸 바와 같은 3600-2800 및 1000-750cm-1의 범위 내에서 볼 수 있다.
지프라시돈 HCl 형태 A는 결정화도 수준으로 존재할 수 있다. 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A는 XRD에서 동일한 특성 피이크를 갖는다. 그러나, 높은 결정성 지프라시돈에 대한 1/2 높이에서의 피이크 폭은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A에 대해 더 작다; 높은 결정성 지프라시돈에 대한 피이크는 더 뾰족하며 매우 뚜렷한 반면, 결정성 지프라시돈에서 피이크는 더 넓고 덜 분리된다.
10.9°2Θ에서 피이크에 대한 1/2 높이에서의 피이크 폭은 높은 결정성 지프라시돈에 대해 0.21°이고, 결정성 지프라시돈에 대해 0.30이다. 17.4°2Θ에서의 피이크에 대해, 높은 결정성 지프라시돈은 0.25°이고, 결정성 지프라시돈은 0.48이다. 19.1°2Θ에서의 피이크에 대해, 높은 결정성 지프라시돈은 0.20°이고, 결정성 지프라시돈은 0.30°이다. 23.0°2Θ에서의 피이크에 대해, 높은 결정성 지프라시돈은 0.37°이고, 결정성 지프라시돈은 0.54°이다. 바람직하게는, 결정성 형태는 예시된 바와 같은 대략적인 평균 폭(제공된 2 폭의 평균)보다 더 높은 피이크를 가지며, 더 바람직하게는 제공된 2폭의 범위의 약 75%보다 더 높다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A에 대한 1/2 높이에서의 몇몇 피이크 폭
피이크 ±0.2도 2세타 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A에 대한 1/2높이에서 피이크 폭 (도 2세타) 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A에 대한 1/2높이에서 피이크 폭 (도 2세타)
10.9 0.30 0.21
17.4 0.48 0.25
19.1 0.30 0.20
23.0 0.54 0.37
본 발명의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 실질적으로 다른 결정 형태가 없을 수 있고, 즉, 다른 결정 형태, 바람직하게는 형태 M이 약 5% 이하일 수 있다. 결정 함량을 모니터하기 위한 적당한 기술은 X-선 분말 회절이다. 게다가, 가열하고 0% 상대 습도에 노출되는 동안 형태 A의 5% 이하가 형태 M으로 전환한다.
본 발명의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 결정 구조의 변화 없이 약 140℃ 까지의 온도로 가열될 수 있다(표 1 및 도 7 참조)
80-105℃에서 밤새 가열된 결정성 지프라시돈 HCl 형태
원결정 형태 80-105℃에서 밤새 가열한 후 결정 형태
형태 A 형태 A
형태 M 무수
본 발명은 장기간 (예컨대 3 주, 표6 및 도9 참조) 동안 0% 습도에서 노출시, 또는 약 6개월 이상 동안 가속화된 노화 조건(예컨대, 40℃, 75%RH, 표 2 및 3참조)하에 저장시 약 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다. 그러나, 지프라시돈 HCl 형태 M은 가열(표1 및 도8 참조)하에 또는 0% 상대 습도에서 노출시(표6 및 도10 참조) 무수 형태로 전환한다.
안정성 결과
시간 간격 결과
25℃ 40℃ 55℃
t=0 A
1M A A
2M A A
3M A A A
6M A A A
안정성 결과
시간 간격 결과
25℃ 40℃ 55℃
t=0 A+5% 미만의 M
1M A+5% 미만의 M
2M A+5% 미만의 M A+5% 미만의 M
3M A+5% 미만의 M A+5% 미만의 M A+5% 미만의 M
6M A+5% 미만의 M A+5% 미만의 M A+5% 미만의 M
물에서 슬러리화 될 때, 5%이하의 형태 A는 형태 M으로 전환된다. 그러나, 에탄올 슬러리 내에서, 95%의 결정성 지프라시돈이 형태 M으로 전환한다.
본 발명에서 제공된 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 BET로 측정된 바로 약 4m2/g 이상, 더 바람직하게는 약 8 이상, 가장 바람직하게는 약 11 이상 예컨대 약 14의 비표면적(SSA)을 갖는다. 바람직하게는, SSA는 약 5 내지 약 20 m2/g 이다. 결정성 지프라시돈 HCl의 높은 SSA는 지프라시돈 염기의 용액에 HCl의 급속 첨가 및 저온에서의 침전에 의해 성취된다. 결과는 표4에서 요약된다.
비표면적 결과
샘플 비표면적[m2/g] 결정 형태
** 미국 특허 제6,150,366호의 실시예 10의 재현 2.135 M
** 미국 특허 제6,150,366호의 과정(비교예 15)의 재현 3.908 M
** 미국 특허 제5,312,925호의 실시예 2의 재현 3.909 M
** 실시예 16에 따라 제조된 샘플 5.461 A
** 실시예 19에 따라 제조된 샘플 11.335 A
* 실시예 17에 따라 제조된 샘플 14.646 A
* 실시예 18에 따라 제조된 샘플 18.831 A
*셀 부피=12cm3
**셀 부피=9cm3
본 발명에서 제공된 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 미국 특허 제5,312,925호에 개시된 과정 및 미국 특허 제6,150,366호의 실시예 10을 재현하여 제조된 형태 M 보다 상당히 높은 비표면적을 갖는다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 지프라시돈 염기, 수성 HCl 및 톨루엔, 모노클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 디에틸-카르보네이트, 물, 이소프로필알콜 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 슬러리를 제공하고, 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 수득하도록 슬러리를 충분한 시간 동안 지속(유지) 함으로써 제조될 수 있다. 용매가 비극성 용매 또는 물일 때, 조합/반응은 바람직하게는 적어도 약 40℃, 더 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃, 및 가장 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. HCl과의 조합은 바람직하게는 급속하게 수행된다. 조합후 슬러리는 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃, 더 바람직하게는 약 실온의 온도에서 수행된다. 이러한 방법에 의해 수득된 형태 A는 높은 결정화도를 가질 수 있다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 지프라시돈 염기, C1-4 알콜 및 유기산(예컨대 C1 내지 C7 카르복실산)의 용액을 실온에서 교반한 후, 물 및 수성 HCl을 첨가하여 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 수득함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 C1-4 알콜은 에탄올 또는 메탄올이다. 바람직하게는 유기산은 C1-4카르복실산이며, 더 바람직하게는 유기산이 아세트산 및 포름산이다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 수분 함량은 가습에 의해 증가될 수 있다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 또한 테트라히드로푸란 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 내에서 또 다른 형태의 지프라시돈 HCl을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 바람직한 출발 물질은 지프라시돈 HCl 형태 E이다. 슬러리는 결정성 지프라시돈 HCl을 수득하기에 충분한 시간 동안 지속시키고, 이것은 여과와 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 회수될 수 있다. 슬러리 온도는 바람직하게는 THF를 사용할 때 약 40℃ 이상이 바람직하다. 지프라시돈 HCl 형태 E는 약 22일 동안 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도에서 노출될 때 형태 A로 전환한다.
약 4.6% 내지 약 6.6%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl은 THF 내에서 지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리로 제조될 수 있다. 슬러리의 온도는 바람직하게는 약 40℃ 미만, 더 바람직하게는 약 실온이다. 슬러리는 바람직하게는 약 12시간 내지 약 3일 유지된다. 습한 고체(wet solid)는 그후 예를 들어 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 건조되고, 이어서 임의로 실시예 20 및 21에서 예시된 바와 같이, 바람직하게는 약 120℃의 온도까지로 추가로 건조될 수 있다. 고체는 탈수되었다면, 그후 습한 대기(humid atmosphere), 바람직하게는 약 50% 초과의 습도, 더 바람직하게는 약 80% 초과의 습도 및 가장 바람직하게는 약 100% 습도에 넣어 약 4.6 중량% 내지 약 6.6 중량%의 수분 함량을 갖는 수화된 결정을 수득할 수 있다.
지프라시돈 HCl 형태 M은 C1 내지 C4 알콜 또는 아세트산, 바람직하게는 에탄올(바람직하게는 95%) 내에서, 더 바람직하게는 약 환류 온도 및 환류 온도 아래 20℃의 온도, 더욱더 바람직하게는 환류 온도 아래 약 10℃ 내지 약 환류 온도, 및 가장 바람직하게는 약 환류 온도에서 형태 A를 슬러리화하여 제조될 수 있다. 환류 온도에서 약 3시간은 전환되기에 충분하다.
본 발명은 또한 약 22일 동안 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도에서 지프라시돈 형태 E를 노출시킴으로써 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조를 제공한다(표 5 참조).
22일 동안 상이한 상대 습도에서 평형이 유지된 지프라시돈 HCl 형태 E의 수분 흡수율(%) 및 결정 형태
RH(%) TGA 중량 손실(%) 결정 형태
0 5.3 무정형
20 7.2 A
40 4.8 A
60 5.0 A
80 9.2 M+A
100 51.3 M+A+무정형
본 발명은 또한 실질적으로 순수한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조를 제공한다. 이 구현예에서, 결정성 지프라시돈 HCl은 물, C1 내지 C4 직쇄형 또는 분지쇄형 알콜, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서 지프라시돈 염기의 용액 또는 슬러리에 HCl의 첨가를 통해 신속하게 결정화하여 제조된다. 약 2:1 내지 약 0:20(v/v)의 IPA/물 비는 실질적으로 순수한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조를 위한 적당한 용매이다. 반응에 적당한 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다. 적당한 HCl양은 약 2 내지 약 8 당량이다. 바람직하게는 HCl은 신속한 속도로 첨가된다. 첨가 속도는 온도와 관련된다: 실온에서, 속도는 바람직하게는 약 5 내지 약 30분, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 20분, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 10분이며; 저온에서, 첨가 속도는 바람직하게는 약 5 내지 약 60분, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 30분이다. 첨가는 또한 반대, 즉 HCl에 지프라시돈 염기 슬러리/용액을 첨가하여 수행될 수도 있다.
슬러리가 충분한 시간 동안 지속되어 특정 다형 형태가 수득됨에 따라, 슬러리는 예를 들어 용매의 증발로 인해 건조될 수 있다는 것은 당 업계의 기술로 인식될 것이다. 실시예에서 예증된 바와 같이, 추가량의 용매가 첨가(동일 또는 다른 용매)될 수 있으며, 바람직하게는 그후 교반하여 슬러리를 수득한다.
슬러리는 불균일 혼합물의 고체가 용매와 실질적으로 접촉될 때 가장 효과적이다. 고체가 침강될 때, 슬러리 공정의 효율은 접촉의 감소로 인해 종종 감소된다. 따라서, 슬러리 공정 동안 고체가 침강된다면, 교반 또는 진탕과 같은 힘을 가하여 고체를 분산시킬 수 있다는 것은 당업계의 기술로 인식될 것이다. 고체가 침강되지 않았을지라도, 용매 내에서 이동의 초래는 슬러리 공정의 효율을 더욱더 증진시킬 수 있다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 디캔팅(decanting), 여과 및 원심 분리와 같은 당업게의 통상의 기술에 의해 슬러리로부터 회수될 수 있다.
본 발명은 또한 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다. 이 결정 형태는 세스퀴수화물(sesquihydrate)일 수 있다. 본 발명의 고체 결정성 지프라시돈 HCl의 5% 이하가 0% 상대 습도에 노출하는 동안 형태 M으로 전환된다(표6 참조). 본 발명은 게다가 3 개월 이상 동안, 바람직하게는 6 개월 이상 동안 25, 40 및 55℃ 에서 저장시 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다(표7 참조). 고체 결정성 지프라시돈 HCl은 4 m2/g 이상, 및 바람직하게는 5 내지 20 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖는다.
0% 상대 습도에서 평형이 유지된 결정성 지프라시돈 HCl 형태의 수분 흡수율(%) 및 결정 형태
원 결정 형태 0% 상대 습도에서 저장시 결정 형태
형태 A 형태 A
4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl
형태 M 무수
안정성 결과
시간 간격 결과
25℃ 40℃ 55℃
t=0 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분)
1M 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분)
2M 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분)
3M 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분)
6M 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분)
본 발명의 약학적 제제는 결정성 지프라시돈 HCl, 예컨대, 여기에서 개시된 것 중의 하나, 또는 지프라시돈 HCl 무정형, 임의로 다른 형태(들)의 지프라시돈과의 혼합물을 함유한다. 활성 성분(들)이외에, 본 발명의 약학적 제제는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 제제에 첨가된다.
희석제는 고체 약학적 조성물의 부피를 증가시키며, 환자 및 간병인을 위해 취급이 보다 용이한 조성물을 함유하는 약제학적 투약 형태를 만들 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제는, 예를 들어, 미세 결정 셀룰로오스(예컨대, 아비셀(Avicel)
Figure 112005070679110-pct00002
), 극미소 셀룰로오스, 락토스, 전분, 프리젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 슈가, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산칼슘 이수화물, 제3 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예컨대, 유드라짓(Eudragit)
Figure 112005070679110-pct00003
), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 투약 형태로 압축된 고체 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제가 함께 결합하는 것을 돕는 것을 포함하는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학적 조성물을 위한 결합제(binders)는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(예컨대, 클루셀(Klucel)
Figure 112005070679110-pct00004
), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예컨대, 메토셀(Methocel)
Figure 112005070679110-pct00005
), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(에컨대, 콜리돈(Kollidon)
Figure 112005070679110-pct00006
, 플라스돈(Plasdone)
Figure 112005070679110-pct00007
), 프리젤라틴화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위 내에서 압축된 고체 약학적 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(에컨대, Ac-Di-Sol
Figure 112005070679110-pct00008
, 프리멜로스(Primellose)
Figure 112005070679110-pct00009
), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, 콜리돈(Kollidon)
Figure 112005070679110-pct00010
, 폴리플라스돈(Polyplasdone)
Figure 112005070679110-pct00011
), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 프리젤라틴화 전분, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, 엑스플로탭(Explotab)
Figure 112005070679110-pct00012
) 및 전분을 포함한다.
유동화제(glidants)는 압축되지 않은 고체 조성물의 유동성을 향상시키고 복용의 정확도를 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 유동화제로써 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 제3 인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 투약 형태가 분말 조성물의 압축에 의해 만들어 질때, 조성물은 펀치 및 다이(dye)로부터 가압된다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향을 가지며, 이것은 제품이 피팅(pitting) 및 다른 표면 불규칙성을 갖도록 야기할 수 있다. 윤활제는 부착을 감소시키고 다이로부터 제품의 방출을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성유, 광물성유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐라우릴설페이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
향미제 및 향미 증진제는 환자에게 더 맛 좋은 투약 형태를 만들수 있도록 한다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 약학적 제품을 위한 통상의 향미제 및 향미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 이들의 외관을 개선 및/또는 환자가 제품 및 단위 용량 수준의 확인을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물에서 지프라시돈 및 임의의 다른 고체 부형제는 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체 내에서 용해 또는 현탁된다.
액체 약학적 조성물은 활성 성분 또는 액체 담체에 용해되지 않는 다른 부형제가 조성물 전체에 균일하게 분산되도록 하기 위해 에멀션화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 에멀션화제는 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴알콜 및 세틸알콜을 포함한다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 또한 제품의 입에 닿는 느낌을 개선 및/또는 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해 점도 증진제를 함유할 수 있다. 이러한 점도 증진제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴알콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌글리콜알기네이트, 알긴산나트륨,소듐 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄 검을 포함한다.
소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로오스, 아스파르탐, 과당, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제가 미각을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.
알콜, 벤조산나트륨, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제가 저장 안정성을 개선하기 위해 섭취에 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따라, 액체 조성물은 또한 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 소듐 글루코네이트, 소듐 락테이트, 소듐 시트레이트 또는 소듐 아세테이트를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용된 양은 그 분야에서의 표준 절차 및 참고 논문의 고려 및 경험을 기준으로 제제화 연구자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 흡입제 및 눈 투여에 적당한 투약을 포함한다. 임의로 주어진 경우, 가장 적당한 투여는 치료될 질환의 성질 및 심각도에 의존할 것이며, 본 발명의 가장 바람직한 방식은 경구이다. 투약은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있으며, 약학적 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
투약 형태는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 새쉐이(sachet), 트로키 및 로젠지(losenge)와 같은 고체 투약 형태, 및 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.
본 발명의 투약 형태는 경질 또는 연질 쉘 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립화 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 만들어 질 수 있으며 임의로 가소제 예컨대 글리세린 및 소르비톨, 및 유백화제(opacifying agent) 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따른 조성물 및 투약 형태로 제제화될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전을 위한 조성물은 습식 제립법(wet granulation)에 의해 제조될 수 있다. 습식 제립법에서, 분말 형태의 일부 또는 모든 활성 성분 및 부형제는 혼화되고 이어서 액체, 전형적으로는 물의 존재하에 더 혼합되어서 분말이 응집되어 과립으로 되게 한다. 과립은 원하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 미분, 건조되고, 그 후 스크리닝 및/또는 미분된다. 과립은 타정될 수 있거나, 또는 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 기타 부형제가 타정 전에 첨가될 수 있다.
타정 조성물은 통상적으로 건조 블렌딩에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 블렌드된 조성물은 슬러그(slug) 또는 시이트로 압축되며 그후 압축 과립으로 분쇄(comminuted)된다. 압축된 과립은 후속하여 정제로 압축될 수 있다.
건식 제립법(dry granulation)에 대한 대안으로써, 블렌드된 조성물은 직접 압축 기술을 사용한 압축 투약 형태로 직접 압축 될 수 있다. 직접 압축은 과립 없이 더 균일한 정제를 생성한다. 직접 압축 타정을 위해 특히 매우 적당한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 분무 건조 락토오스, 제2 인산칼슘 2수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정에서 이들 및 기타 부형제의 적당한 사용은 직접 압축 타정의 특정 제제화 시도에 경험 및 기술이 있는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 타정을 참고로 하여 기술된 상술한 블렌드 및 과립을 포함할 수 있으나, 이들이 최종 타정 단계로 되기 쉽지 않다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 흡입제 및 눈 투여에 적당한 투약을 포함한다. 임의로 주어진 경우, 가장 적당한 방식은 치료될 질환의 성질 및 심각도에 의존하지만, 본 발명의 가장 바람직한 방식은 경구이다. 투약은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있으며, 약학적 분야에서 공지된 방법에 의해 제조된다.
GEODON의 투약은 지침에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 경구 투약 형태는 바람직하게는 약 10mg 내지 약 160mg, 더 바람직하게는 약 20mg 내지 약 80mg의 용량을 갖는 경구 캡슐의 형태이며 가장 바람직한 캡슐은 20,40, 60 및 80mg의 용량을 갖는 것이다.
기기:
X-선 분말 회절 자료는 고체 상태 검출기가 장착된 SCINTAG 분말 X-선 회절기 모델 X'TRA를 사용하여 당업계의 공지된 방법을 사용하여 수득되었다. 1.5418 Å의 구리 방사를 사용하였다. 둥근 제로 백그라운드 석영 플레이트와, 25(직경)*0.5(깊이)mm의 캐비티를 갖는 둥근 알루미늄 샘플 홀더. 검출 한계: 5%
TGA 분석은 메틀러(Mettler) M3 미터를 사용하여 수행되었다. 샘플의 중량은 약 10mg 이었다; 샘플은 25℃ 내지 200℃에서 10℃/분의 속도로 스캔되었다. 오븐은 40ml/분의 유속에서 질소 기체로 계속 퍼징하였다. 1 개의 호울을 갖는 뚜껑으로 덮혀진 표준 70㎕ 알루미나 도가니가 사용되었다.
DRIFTt 모드의 Perkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR 분광기를 사용하여 IR 분석을 수행하였다. 4000-400 cm-1 간격에서 샘플을 4.0cm-1 분해능(resolution)으로 16회 스캔하였다.
지프라시돈 HCl의 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fisher) 또는 열중량 분석(TGA)과 같은 당업계의 공지 방법에 의해 측정하였다. 결정성 지프라시돈 HCl의 TGA는 칼 피셔 분석과 매치되었다. 수분 함량은 % w/w 로써 측정되었다.
비표면적 측정:
기기: 코울터(Coulter) SA3100
가스제거: 없음
감도: 높음
계산: BET
형태: 다중점
포인트: 10
샘플 셀: 9 및 12cm3
지프라시돈 HCl의 결정 형태의 제조를 위해 사용된 지프라시돈 유리 염기는 이것으로 한정되는 것은 아니지만 형태 B일 수 있다. 지프라시돈 염기 형태 B는 12.1, 15.2, 16.3, 18.4, 25.0도 2세타에서 X-선 피이크를 특징으로 하며 추가로 5.2, 10.4, 11.3, 13.1, 21.1, 22.1에서 XRD 피이크를 특징으로 한다. 지프라시돈 유리 염기는 17 및 120J/g 흡열 피이크를 92 및 220℃에서 볼 수 있는 DSC 열분석도를 갖는다. 첫번째는 탈수에 상응하고 두번째는 지프라시돈 유리 염기의 융점에 상응한다. 염기 샘플의 수분 함량은 약 1.2 중량%이다. TGA에 의한 건조시 손실은 약 2.1중량% 이다. 본 발명의 방법이 출발 물질로써 다른 형태의 지프라시돈 염기를 사용할 수 있다는 것은 당업계의 기술로 인식할 것이다.
실시예 1-지프라시돈 염기의 제조
하기의 실험을 위한 지프라시돈 염기는 미국 특허 제5,312,925호의 컬럼4에 기재된 과정 "EXPERIMENT"에 따라 제조되었다. 염기의 수분 함량은 1.2%이었다(칼 피셔).
실시예 2-지프라시돈 염기 형태 B의 제조
지프라시돈 염기(50g) 및 톨루엔(250ml)를 0.5L 3목 플라스크에 충전하였다. 수득된 슬러리는 2 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 뜨거운 슬러리를 여과하고 고체는 메탄올로 세정하였다. 고체는 50℃에서 공기 순환형 오븐에서 건조하여, 건조된 지프라시돈 염기 형태 B(XRD에 의해)(45.39 g)을 제공하였다.
실시예 3-톨루엔에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기 형태 B(10g) 및 톨루엔(200ml)를 환류로 가열하고, 슬러리는 ~65℃로 냉각하였다. 65℃에서, 수성 HCl 37%(10ml)을 첨가하고 슬러리는 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 끈적거리는 물질이었으며; 여기에 물을 첨가하였다(100 ml). 고체는 그후 여과하고 톨루엔으로 세정하였다. 습한 고체는 XRD에 의해 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl이었다. 생성물은 50℃의 오븐에서 건조하였다. 건조된 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A(10.64g) 이었다.(수분 함량은 K.F.로 4.7%이었다).
실시예 4- 모노클로로벤젠 /메탄올에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 제조
모노클로로벤젠(100 ml)내의 지프라시돈 염기 형태 B(10g)의 슬러리에 실온에서 수성 HCl(37%)(10ml)를 첨가하고 교반은 밤새 실온에서 계속하였다. 끈적거 리는 고체가 형성되었으며, 여기에 메탄올(50ml)을 첨가한 후, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 고체는 여과하고 메탄올로 세정하였다. 습식 생성물은 XRD에 의해 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl이었다. 약 16시간 동안 50℃에서 건조한 후, XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 수득하였다(10.37g)(수분 함량은 K.F.로 4.17% 이었다).
실시예 5-물에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 3M으로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 제조
지프라시돈 염기 형태 B(10g)를 HCl의 3M 용액(150ml HPLC 등급수 내의 50 ml HCl(37%))에 첨가하고 슬러리는 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 18 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 고체는 여과하고 물로 세정하였다. 물질은 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조하였다. 습한 고체 및 건조한 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(건조한 고체의 수분 함량은 K.F.로 4.88% 이었다).
실시예 6- 이소프로필알콜에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 제조
염산(37%)(10ml)을 이소프로필알콜(IPA)(100ml)내의 지프라시돈 염기 형태 B의 슬러리에 첨가하였다. 슬러리는 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 여과하고, IPA로 세정하고 16시간 동안 50℃에서 건조하였다. 건조한 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(건조한 고체의 수분 함량은 K.F.로 4.01% 이다).
실시예 7-아세토니트릴 및 수성 HCl 내의 지프라시돈 염기 형태 B로부터 지프라시돈 HCl 형태 E의 제조
수성 HCl(37%)(10ml)을 환류에서 아세토니트릴(200ml)내의 지프라시돈 염기 형태 B(10g)의 슬러리에 첨가하였다. 첨가 후, 슬러리는 밤새 가열하였다. 고체는 여과하고, 아세토니트릴로로 세정하였다. ~16시간 동안 50℃에서 건조한 후, XRD로 확인된 바와 같이 지프라시돈 HCl 형태 E가 수득되었다(12.71g)(수분 함량은 K.F.로 9.25% 이었고 TGA에 의한 건조시 손실은 18.8% 이다).
실시예 8-지프라시돈 HCl 형태 A로부터 지프라시돈 HCl 일수화물(M)의 제조
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A(10g)를 3시간 동안 환류에서 에탄올 95%(200ml)내에서 가열하였다. 뜨거운 슬러리는 여과하여 고체를 수득하였다. 고체는 뜨거운 에탄올(10mlx4)로 세정하였다. 습한 고체의 일부는 16시간 동안 50℃에서 건조시키고, 다른 부분은 진공하 45℃에서 건조시켰다. 습한 고체 및 건조한 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 지프라시돈 HCl 형태 M(일수화물) 이었다 (건조한 고체의 수분 함량은 4.25% 및 4.24%(K.F에 의해)이었고 TGA에의한 건조 손실은 4.6% 이었다).
상기 모든 실시예에서, 건조는 공기 순환형 오븐에서 수행되었다.
실시예 9-지프라시돈 HCl 형태E의 슬러리에 의한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
1) 에탄올 95%(20ml)내의 지프라시돈 HCl 형태 E(2g)을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체는 여과, 에탄올(95%)로 세정 및 50℃의 공기 순환형 오븐에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다 (K.F 5.16).
수득된 바와 동일한 결과가 슬러리 동안의 온도가 50℃이었을 때 수득되었다(K.F. 5.06%).
2) 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 실온 또는 50℃에서(K.F. 5.06% 및 4.99%)에서 다양한 수분 함량(5% 내지 30%)(K.F. 5.16%)으로 에탄올 내에서 형태E의 슬러리에 의해 또는 실온 내지 50℃의 온도에서 물을 함유하는 THF 내에서 형태 E의 슬러리에 의해 수득되었다. 예를 들어, 50℃에서 40% 물을 함유하는 THF 내에서 E의 슬러리는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A(K.F. 4.76%)를 제공하였다.
실시예 10-디에틸-카르보네이트/수성 HCl 내의 지프라시돈 염기로부터 높은 결정화도를 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
디에틸-카르보네이트(250ml)내의 지프라시돈 염기(10g)(형태 B)의 슬러리에 60℃에서 농축 수성 HCl(10ml)를 첨가하고; 그후 슬러리는 약 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(50ml)을 첨가하고 교반을 추가로 3시간 동안 계속하였다. 고체를 여과하고, 물(2x20ml)로 세정하고 16시간 동안 공기 순환형 오븐에서 건조하였다. 습하고 건조한 고체는 결정성 지프라시돈 HCl(K.F. 4.16%)이었다. 건조된 고체는 높은 결정화도를 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다.
실시예 11-실질적으로 순수한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
1) 이소프로필-알콜: 물로부터 결정성 지프라시돈 HCl의 제조.
250ml의 반응기에 지프라시돈 염기(10g) 및 이소프로필알콜-물의 1:1 혼합물(100ml)을 충전하고 혼합물은 10℃로 냉각하였다. 상기 슬러리에서, 수성 HCl(32%) 를 5분 동안 첨가하고, 동시에 15℃ 미만의 온도를 유지하였다. 수득된 슬러리는 15시간 동안 10-15℃에서 교반하고, 고체는 여과로 단리하고, IPA-물로 세정하고 진공하에서 50℃에서 건조하였다. 형태 M의 특성인 18.1에서의 피이크가 결핍된 건조 물질(10.79g)의 XRD는 생성물이 실질적으로 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A인 것을 나타낸다(K.F.로 수분 함량은 4.85% 이었다).
2) 물로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조.
물(100ml) 내의 지프라시돈 염기(10g)의 슬러리에 실온에서 수성 HCl(10ml)(32%)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리는 그후 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체는 여과, 물로 세정 및 테이블 위에서 건조하고, 이어서 50℃에서 건조하였다. 형태 M의 특성인 18.1에서의 피이크가 결핍된 고체의 XRD는 생성물이 실질적으로 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A인 것을 나타낸다(K.F.로 수분 함량 5.04).
3) 역 첨가에 의한 IPA-물로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조.
ZPR 염기(5g), 25ml IPA 및 25ml 물의 슬러리를 250ml 반응기에서 제조하였다. 이 슬러리를 실온에서 (32%)수성 HCl(10ml)을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 첨가하는 동안, 온도는 ~35℃로 상승시켰다. 그후 슬러리는 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체는 여과, 물-IPA 혼합물로 세정 및 50℃에서 건조하였다. 18.1에서의 피이크가 결핍된 건조된 고체(7.2g)의 XRD는 물질이 실질적으로 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A인 것을 나타내었다(K.F.로 수분 함량 4.89).
실시예 12-결정성 지프라시돈 HCl 형태 A로부터 형태 M의 제조
지프라시돈 HCl 형태 A(30 g) 및 아세트산(510 ml)의 슬러리를 2 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그후 혼합물은 실온으로 냉각하고 고체는 여과하고 아세트산 (2x30ml)으로 세정하였다. 50℃에서 건조한 후, 지프라시돈 HCl 형태 M을 수득하였다(28.37 g)(K.F.로 수분 함량 3.95%).
실시예 13-습한 공기 유동층 건조기 내에서 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
1) 용액으로부터의 침전
60g의 지프라시돈 염기 결정, 480ml의 95% 에탄올 및 300ml의 아세트산을 25℃에서 1 리터 교반 유리 비이커에 공급하였다. 교반기를 돌리고 혼합물은 지프라시돈 염기가 완전히 용해될 때 까지 20분 동안 교반하였다. 6g의 "엔오(Eno)" 형태 활성탄을 비이커에 공급하고, 용액은 25℃에서 30 분동안 처리하였다. 사용된 탄소는 1호 와트만(Whattman)여과지를 통해 감압하에 처리된 용액을 여과하여 제거하였다.
사용된 탄소는 120ml의 95% 에탄올로 세정하고 세정 여액은 여과 용액에 첨가하고 양자는 1 리터 교반 유리 반응기에 공급하였다. 300ml의 처리된 물을 반응기로 첨가하고, 용액은 0℃로 냉각하였다. 120ml 10% w/w 수성 염산 용액은 10분 동안 반응기로 적가하였다. 산 첨가 동안 지프라시돈 염산염이 침전되었다. 산 첨가 완료 후, 슬러리는 추가 30분 동안 0℃에서 교반하였다.
결정은 1호 와트만 여과지를 통해 감압 하에 슬러리를 여과하여 단리하였다. 모액의 배수 후, 습한 케이크는 50% 의 95% 에탄올로 이루어진 120ml 수성 혼합물 로 세정하였다. 모액을 완전히 배수한 후, 습한 케이크는 300ml의 물로 세정하였다. 습한 필터 케이크는 pH ~5(신선한 물의 pH와 동일한 pH)가 수득될 때까지 각회 300ml(총 1500 ml)로 4회 추가하여 세정하였다.
120g의 습한 지프라시돈-HCl 결정이 수득되었다.
습한 결정은 XRD로 시험되었으며 지프라시돈 HCl 형태 A를 알아내었다. 습한 결정은 수분 함량이 0.75%가 될 때 까지 60 시간 동안 50℃에서 건조시켰다.
2) 가습
20g의 건조 생성물을 습한 공기 유동층 건조기내에서 가습하였다("Mini-Glatt"). 건조 공기 입구 온도는 50℃이었다. 물을 분무한 후, 공기 온도는 16℃이었다.
30분 후, 생성물 내의 물 함량은 5.77% 이었다.
습한 생성물은 배출되었다.
실시예 14-IPA/물/HCl 내에서 지프라시돈 염기로부터 높은 결정화도의 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
250ml 플라스크에 ZPR 염기(10g), 물(50ml) 및 IPA(50ml)를 충전하였다. 수득된 슬러리 HCl 32%(20ml)에 0.5시간 동안 첨가하였다. 온도는 실온에서 약 30℃로 상승시켰다. 실온에서 20시간 동안 계속해서 교반하고; 그후 이 고체는 여과, IPA-물 1:1 혼합물(10 ml)로 2회 세정 및 50℃의 진공 오븐에서 건조하였다. 건조된 고체는 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A 이었다(XRD에 의해).(K.F.에 의한 수분 함량 4.89).
실시예 15- THF : H 2 O 로부터 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조(미국 특허 제6,150,366호)
250ml 반응기에 지프라시돈 염기(3g), THF(90ml) 및 H2O(9ml)를 충전하였다. 반응기가 환류로 가열됨에 따라(64℃), 지프라시돈은 용해되고, 투명하고 진한 용액을 형성한다. 온도는 60℃로 저하시키고 103rpm으로 교반하였다. HCl 11%를 혼탁이 관측될 때까지 첨가하였다. 이 혼탁 용액은 50분 동안 60℃에서 교반하에 방치하고, 나머지 9g의 HCl 11%는 30분 동안 적가하였다.
슬러리는 13℃로 냉각하고, 1시간 40분 동안 이 온도에서 유지, 여과, 및 3ml THF를 2 분량으로 세정하였다. 고체는 밤새 23℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태M 이었다(XRD에 의해). 비표면적 3.908 m2/g
실시예 16- EtOH : H 2 O 로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
기계 교반이 장착된 150ml 반응기에 지프라시돈 염기(3g), 무수 EtOH(15ml) 및 H2O(15ml)를 충전하고, 15℃로 냉각하여 슬러리를 수득하였다. HCl 21%(4.55 ml)를 10분 동안 적가하였다. 첨가 후, 슬러리는 동일 온도에서 밤새 방치하였다. 슬러리는 그후 여과, EtOH:H2O (10ml)로 세정, 및 진공하에 65℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(XRD에 의해). 비표면적: 5.461 m2/g
실시예 17-실온에서 IPA : H 2 O 로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
기계 교반이 장착된 50ml 플라스크에 지프라시돈(3.5g), IPA(17.5ml) 및 H2O(17.5ml)를 충전하고, 슬러리를 수득하였다.
HCl 32%(3.33 ml)를 2분 동안 적가하고 온도는 25에서 29℃로 상승시켰다. 첨가 후, 슬러리는 교반하면서 밤새 방치하였다. 슬러리는 그후 여과, IPA:H2O 1:1(7ml)로 세정 및 진공하에 65℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(XRD에 의해). 비표면적: 14.646 m2/g
실시예 18-9℃에서 IPA : H 2 O 로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
플라스크는 지프라시돈(4.9g), IPA(12.5g) 및 H2O(12.5ml)로 충전하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 온도가 9℃에 도달되었을 때, HCl 21%(7.7 ml)를 5분 미만 동안 적가하였다. 온도는 13℃로 상승시키고, 슬러리는 실온에서 밤새 교반하면서 방치하였다. 슬러리는 그후 여과, IPA로 세정 및 진공하에 50℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 이었다(XRD에 의해). 비표면적: 18.831 m2/g.
실시예 19-아세트산/에탄올로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기(11.2g)을 EtOH(112ml) 및 아세트산(78.2ml)에 용해시켰다. 용액은 30분 동안 색상 개선을 위해 0℃에서 활성 챠콜로 처리하고 여과하였다. 용액은 0℃로 다시 냉각시키고, HCl 32%(10 ml)를 첨가하였다. 첨가 30분 후, 슬러리는 여과하고 고체는 진공하에 50℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 이었다(XRD에 의해). 비표면적: 11.335 m2/g
실시예 20-지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리에 의해 4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl의 제조
지프라시돈 HCl 형태 E를 23시간 동안 실온에서 테트라히드로푸란(20ml) 내에서 교반하였다. 고체를 여과, THF로 세정 및 60℃의 공기 순환형 오븐 내에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl이었다(K.F. 4.57%).
실시예 21-아세트산/에탄올로부터 4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl 의 제조
결정성 지프라시돈 HCl을 실시예 20에 따라 제조하였다. 습한 고체는 진공 오븐에서 약 16시간 동안 50℃에서 건조한 후, 48시간 동안 105℃의 진공 오븐내에서 추가의 건조 조작을 하였다. 건조 후, 고체는 1.3% 수분을 함유하였다(칼-피셔에 의해).
상기 건조된 물질은 7일간 40℃에서 RH 100%의 챔버 내에서 유지하였다. 그후, 수분 함량은 6.6%이었다(칼-피셔에 의해).
실시예 22-아세트산/에탄올로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기(15g)을 에탄올(150ml)및 아세트산(75ml)의 혼합물 내에 용해하였다. 용액은 0.5시간 동안 염기 알루미나(1.5 g)으로 처리하였다. 변색된 용액을 여과하고 ~10℃로 냉각하였다. 수성 HCl(10%, 30ml)을 3 분 동안 냉각 용액(10℃)에 첨가하였다. 교반은 10℃에서 추가로 10분간 계속하였다. 수득된 고체는 여과, pH4로 물로 세정 및 약 4일간 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조하였다. 수득된 건조 고체는 0.53% 수분을 함유하였다(K.F.에 의해).
실시예 23-AcOH/MeOH/물로 부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기(5g)을 아세트산(25ml), 메탄올(47.5ml) 및 물(2.5ml)의 혼합물 내에 용해시키고; 수득된 용액은 활성탄(10%w/w) 및 톤실(10% w/w)로 처리하였다. 용액은 여과하고, 물(25ml)로 희석하고 10℃로 냉각하였다. 온도가 10℃에 도달하는 동안, 10% HCl을 5분에 걸쳐 첨가(10ml)하였다. 교반은 40분간 계속하고, 이어서 고체는 여과하고 물로 세정하고 이어서 MeOH/물의 혼합물로 세정하였다. 건조후 수득된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl형태 A이었다.
기타 유사한 과정은 하기 표에 나타낸다.
AcOH=아세트산
실시예 용매 용매 비 지프라시돈 형태
24 AcOH;EtOH:물 3:6:3 A
25 AcOH;EtOH 5:10 A
26 AcOH;EtOH 3:20 A
27 AcOH;EtOH 5:10 A
28 AcOH;물 5:15 A
29 HCOOH;MeOH 3:17 A
30 HCOOH;MeOH 3:10 A
31 HCOOH;MeOH:물 3:3:6 A
32 HCOOH;MeOH:물 6:6:12 A
33 HCOOH;MeOH:물 1.7:1.7:3 A
34 HCOOH;MeOH:물 3:6:3 A
35 HCOOH;MeOH:물 A
이와 같이 특히 바람직한 구현예 및 예증이 되는 실시예를 참고로 본 발명을 기술하였으므로, 당업자는 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어 남이 없이 기술 및 예증된 바에 따라 본 발명을 적절히 변형할 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명한 것이며 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 추론하지 말하야 할 것이다. 실시예는 통상적인 방법에 대해 상세히 설명하지 않았다. 이러한 방법은 당업계에 공지된 것이며 다수의 공보에 기술되어 있다. 문헌「Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95」가 지침서로 사용될 수 있다. 여기에서 언급된 모든 참고문헌들은 완전히 혼입된다.

Claims (51)

10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2° 2세타(theta)에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴 및 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1 에서 피이크를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 자료를 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제1항에 있어서, 10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2° 2세타에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제2항에 있어서, 25.0, 26.0 ±0.2° 2세타에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제3항에 있어서, 13.9, 20.6, 21.3, 21.8 및 23.0 ±0.2° 2세타에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제4항에 있어서, 하기의 도면에서 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl:
Figure 112008026560247-pct00028
제1항에 있어서, 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1 에서 피이크를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제6항에 있어서, 하기의 도면에서 나타낸 바와 같은 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl:
Figure 112008026560247-pct00029
제1항에 있어서, 다른 다형 형태의 지프라시돈 HCl을 5중량% 미만 함유하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제1항에 있어서, 결정성 지프라시돈 HCl이 형태 M을 5중량% 미만 함유하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제1항에 있어서, 0.5중량% 내지 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl.
제1항에 있어서, 10.9 ± 0.2°2세타에 있는 피이크의 1/2 높이에서 X선 회절 피이크의 폭이 0.21°2세타로 나타나는 높은 결정화도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제11항에 있어서, 하기의 도면 2 또는 3에서 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl:
Figure 712008004363633-pct00030
Figure 712008004363633-pct00031
제1항에 있어서, BET로 측정하여 4 m2/g 내지 20 m2/g의 비표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제13항에 있어서, 5 내지 20 m2/g의 비표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
하기 단계를 포함하는 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법:
a) 지프라시돈 염기, 수성 HCl 및 톨루엔, 모노클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 디에틸-카르보네이트, 물, 이소프로필 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 슬러리를 제공하는 단계;
b) 슬러리를 유지하여 제1항의 지프라시돈 HCl을 수득하는 단계; 및
c) 제1항의 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계.
제15항에 있어서, 지프라시돈 염기는 12.1, 15.2, 16.3, 18.4, 및 25.0 ± 0.2°2세타에 있는 X선 회절 피이크를 특징으로 하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 온도가 40℃ 내지 환류 온도인 방법.
하기 단계를 포함하는 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법:
a) 지프라시돈 염기를 C1-4 알콜 및 유기산의 혼합물에 용해시키는 단계;
b) 수성 HCl을 용액에 첨가하는 단계; 및
c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계.
제18항에 있어서, 상기 C1-4 알콜이 에탄올 또는 메탄올인 방법.
제18항에 있어서, 상기 유기산이 C1-4 카르복실산인 방법.
제19항에 있어서, 상기 유기산이 아세트산 또는 포름산인 방법.
제18항에 있어서, 단계(c)의 지프라시돈 HCl의 수분 함량을 가습에 의해 상승시키는 것인 방법.
하기 단계를 포함하는 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법:
a) THF 또는 에탄올 내에서 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9 ±0.2° 2세타의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 슬러리를 제공하는 단계;
b) 슬러리를 유지하여 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl을 수득하는 단계; 및
c) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계.
20% 내지 60%의 상대 습도에 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9 ±0.2° 2세타의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl을 노출시키는 단계를 포함하는 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법.
하기 단계를 포함하는 지프라시돈 HCl 형태 M이 없는 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법:
a) 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수 중 지프라시돈 HCl의 슬러리를 제조하는 단계;
b) 슬러리를 유지하여 결정성 지프라시돈 HCl을 수득하는 단계; 및
c) 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계,
여기에서, 슬러리는 수 중에서 지프라시돈 염기와 30분 미만 내에 수성 HCl과 조합하여 제조되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 조합을 20분 미만 내에 수행하는 방법.
제26항에 있어서, 조합을 10분 미만 내에 수행하는 방법.
제27항에 있어서, 단계(c)에서 수득된 지프라시돈 HCl이 형태 M의 NMT 5%를 함유하는 방법.
제25항에 있어서, 유기 용매의 존재 하의 수 중 지프라시돈 HCl의 슬러리를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 용매가 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-4 알콜인 방법.
제30항에 있어서, 알콜이 이소프로필 알콜인 방법.
제31항에 있어서, 알콜이 알콜 부피:물 부피의 비가 2:1 내지 0:20인 방법.
제25항에 있어서, HCl을 2 내지 8 당량으로 첨가하는 방법.
제15항, 제18항, 제23항, 제24항 또는 제25항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 결정성 지프라시돈 HCl.
에탄올 내에서 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl의 슬러리를 가열하는 단계를 포함하는, 제1항의 결정성 지프라시돈 HCl을 지프라시돈 HCl 형태 M으로 전환하는 방법.
제1항에 있어서, 140℃ 이하의 온도로 가열시 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 결정성 지프라시돈 HCl.
4.6 중량% 내지 6.6 중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl.
제1항에 있어서, 20일 이상 동안 0% 상대 습도에서 저장시 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 결정성 지프라시돈 HCl.
제1항 또는 제38항에 있어서, 25 내지 55℃의 온도에서 3개월 이상 동안 저장시 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 결정성 지프라시돈 HCl.
제39항에 있어서, 25 내지 55℃의 온도에서 6개월 이상 동안 저장시 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 결정성 지프라시돈 HCl.
제37항에 있어서, 4 m2/g 내지 20 m2/g의 비표면적을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl.
제41항에 있어서, 5 내지 20 m2/g의 비표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
제37항의 결정성 지프라시돈 HCl 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 항정신병성 약학 조성물.
제43항에 있어서, 정신 분열증을 앓는 환자를 치료하기 위한 것인 항정신병성 약학 조성물.
10.9, 17.4 및 19.1, 25.0, 26.0±0.2° 2세타에서 피이크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl의 유효량을 포함하는 항정신병성 약학 조성물.
삭제
하기 단계를 포함하는 과정에 의하여 제조되는 지프라시돈 HCl의 항정신병성 약학 조성물:
a) 제37항의 결정성 지프라시돈 HCl을 제공하는 단계; 및
b) 지프라시돈 HCl을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계.
4 m2/g 내지 20 m2/g의 비표면적을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl.
제48항에 있어서, 5 내지 20 m2/g의 비표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 지프라시돈 HCl.
하기 단계를 포함하는 과정에 의하여 제조되는 지프라시돈 HCl의 항정신병성 약학 조성물:
a) 제48항의 결정성 지프라시돈 HCl을 제공하는 단계; 및
b) 지프라시돈 HCl을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계.
제45항 또는 제50항에 있어서, 정신 분열증을 앓는 환자를 치료하기 위한 것인 정신병성 약학 조성물.
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