KR20080093164A - 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 - Google Patents
결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080093164A KR20080093164A KR1020087023696A KR20087023696A KR20080093164A KR 20080093164 A KR20080093164 A KR 20080093164A KR 1020087023696 A KR1020087023696 A KR 1020087023696A KR 20087023696 A KR20087023696 A KR 20087023696A KR 20080093164 A KR20080093164 A KR 20080093164A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ziprasidone
- hcl
- ziprasidone hcl
- crystalline
- solution
- Prior art date
Links
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 288
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- -1 ziprasidone HCl anhydride Chemical class 0.000 claims description 8
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 83
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002585 base Substances 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDBKBRIBJLNNT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 NZDBKBRIBJLNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
결정성 지프라시돈 HCl 및 그의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 출원은 2003년 6월 3일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/475,806호; 2003년 7월 16일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/487,913호; 2003년 8월 13일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/494,970호; 2003년 12월 9일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/528,346호 및 2004년 5월 17일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제60/571,997호의 잇점을 청구하고, 이들 모두의 내용을 본원에 참고 인용한다.
본 발명은 지프라시돈 HCl의 고체 상태 화학에 관한 것이다.
지프라시돈은 페노티아진 또는 부티로페논 항정신병제와 화학적으로 관련되지 않은 항정신병제이다. 지프라시돈은 하기 구조를 갖는다:
지프라시돈 염기의 제조는 미국 특허 제4,831,031호(실시예 16)에 개시되어 있다. 지프라시돈 염기의 제조는 또한 미국 특허 제5,312,925호에 개시되어 있다. 약 85 마이크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 지프라시돈 HCl 일수화물의 제조 방법은 또한 미국 특허 제6,150,366호 및 EP 제0965343A2호에 개시되어 있다.
지프라시돈은 경구 캡슐로써 및 주사용 약제로써 명칭 GEODON 하에 시판되어 왔다. GEODON 캡슐은 지프라시돈의 일수화물 염산염을 함유하며 20, 40, 60 및 80 mg 투약 형태로 나온다. 주사용 GEODON은 지프라시돈 메실레이트 삼수화물의 동결 건조된 형태를 함유하며, 지프라시돈의 20mg 염기 당량을 함유한다. 일수화물 및 삼수화물을 포함하는 지프라시돈의 메실레이트 염은 미국 특허 제6,110,918호 및 제5,245,765호에서 개시된다.
본 발명은 지프라시돈 HCl의 고체 상태 물성에 관한 것이다. 이들 성질은 지프라시돈 HCl이 고체 형태로 수득되는 상태를 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태 물성은 예를 들어, 미분된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로 가공하는 동안 물질의 취급을 용이하게 한다. 분말 화합물의 입자가 서로 용이하게 유동하지 않는다면, 제제 전문가는 정제 또는 캡슐 제제의 개발시 그 사실을 고려하여야 하고, 이는 콜로이드성 이산화 규소, 탈크, 전분 또는 제3 인산 칼슘과 같은 유동화제(glidants)의 사용이 필요로 할 수 있다.
또다른 중요한 약학적 화합물의 고체 상태 성질은 수성 유체 내에서의 그의 용해 속도이다. 환자 위액 내에서 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도로 상한치가 부과되기 때문에 치료적 중요성을 가질 수 있다. 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르 및 기타 액체 약제의 제제화 시에 고려된다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압축시 그의 거동 및 그의 저장 안정성에 영향을 줄 수 있다.
지프라시돈 HCl은 물에서 매우 낮은 용해도(0.08 mg/ml)를 갖는다. 수용성이 낮은 물질의 비표면적(SSA) 증가는 치료 작용을 개선할 수 있다(J. Phys. D: Appl. Phys. 26(1993년 8월 14일)B181-B187). 고체 물질의 표면적은 개별 입자 또는 입자 응집체의 표면상에서 공극 공간에 대한 정보를 제공한다(EL Parrott, in Pharmaceutical Technology: Fundamental Pharmaceutics, Burgess, Minneapolis, Minn., 1970, pp1-36). 약물의 화학 작용, 흡착, 용해, 및 생물학적 이용 가능성과 같은 요인은 고체 표면에 의존할 수 있다(EL Parrott, in Pharmaceutical Technology: Fundamental Pharmaceutics, Burgress, Minneapolis, Minn., 1970, pp1-36, EL Parrott, Pharm, Manuf., 2, 30-37(1985)). 다른 방법들을 이용할 수 있으나, 고체 물질 상에 비활성 기체의 흡착이 SSA의 측정에 대하여 가장 광범위하게 사용되는 방법을 나타낸다(SL Lowell and JE Shields, Powder Surface Area and Porosity, Chapman and Hall New York, 1984). BET 방법(S. Brunauer, PH Emmett and E Teller, J. Am. Chem. Soc., 60,309(1938))은 기체 흡착 표면적 측정을 위해 일반적으로 사용된다.
실질적인 물성은 단위 셀 내에서 분자의 배위 및 배향에 의해 영향을 받으며, 이것은 물질의 특정 다형 형태(polymorphic form)를 한정한다. 이들 배위 및 배향 요인은 차례로 부피가 큰 화합물의 거시적 성질에 영향을 주는 인접 분자와의 특정한 분자내 상호 작용 및 분자간 상호 작용을 초래한다. 특정 다형 형태는 분말 X-선 회절, 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외 분광법에 의해 검출 가능한 뚜렷한 분광 성질을 초래할 수 있다. 또한, 다형 형태는 무정형 물질 또는 또다른 다형 형태와는 상이한 열적 거동을 초래할 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC)와 같은 기술에 의해 실험실에서 측정되며 다른 것으로부터 일부 다형 형태를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
지프라시돈 HCl 반수화물은 미국 특허 제4,831,031호의 실시예 16(컬럼 13, 13행)에 개시된다. 지프라시돈 HCl의 결정 형태(이후 형태 M으로 명시된다)는 미국 특허 제 5,312,925호 및 EP 제0586181A1호에 개시된다. 형태 M은 XRD, IR 및 수분 함량으로 특징지워진다. 형태 M의 수분 함량은 3.8 내지 4.5중량% 범위이며 일수화물인 것으로 보고되었다. 지프라시돈 HCl 형태 M은 지프라시돈 염기 무수물로부터 제조된다.
약학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형 형태의 발견은 약학 제품의 성능 특성을 향상시키는 새로운 기회를 제공한다. 이것은 제제화 연구자가 예를 들어 표적 방출 프로파일 또는 기타 요구되는 특성을 갖는 약물의 약학적 투약 형태를 디자인하기 위해 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 넓힌다. 지프라시돈 HCl의 추가적인 다형 형태가 당업계에서 요구된다.
발명의 요약
한 양상에서, 본 발명은 10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2도 2세타에서 피이크를 갖는 분말 XRD 패턴 및 약 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1 에서 피이크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 자료를 특징으로 하는 형태 A로 명명된 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 약 5% 미만의 형태 M으로 이루어진 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 가열시 5%를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 20일 이상 동안 0% 습도에서 저장시 5%를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 25 내지 55℃의 온도에서 3개월 이상 동안 저장시 5%를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 약 4m2/g 이상의 비표면적을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 높은 결정화도를 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) 지프라시돈 염기, 수성 HCl 및 톨루엔, 모노클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 디에틸-카르보네이트, 물, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 슬러리를 제공함;
b) 슬러리를 유지하여 결정성 지프라시돈 HCl을 수득함; 및
c) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수함.
또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) 교반하면서 지프라시돈 염기를 C1-4 알콜 및 유기산의 혼합물 내에서 용해함;
b) 물 및 수성 HCl을 용액에 첨가함;
*c) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수함.
또 다른 양상에서 본 발명은 또한 하기를 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) THF 또는 에탄올 내에서 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9 ±0.2도 2세타의 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl의 슬러리를 제공함;
b) 슬러리를 유지하여 결정성 지프라시돈 HCl을 수득함; 및
c) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수함.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도에 대하여 7.4, 13.0, 20.7, 23.4, 25.9 ±0.2도 2세타의 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 지프라시돈 HCl을 노출하는 것을 포함하는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 실질적으로 지프라시돈 HCl 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법을 제공한다:
a) 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 임의로 유기 용매의 존재하에 물 내에서 지프라시돈 HCl의 슬러리를 제조함;
b) 슬러리를 유지하여 결정성 지프라시돈 HCl을 수득함; 및
c) 지프라시돈 HCl을 회수함,
여기에서, 슬러리는 물 중에서 지프라시돈 염기와 약 30분 미만 내에 수성 HCl과 조합하여 제조된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 에탄올 내에서 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 의 슬러리를 가열하는 것을 포함하는 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 40℃ 미만의 온도에서 THF 중에서 지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리를 유지하는 것을 포함하는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 40℃ 미만의 온도에서 THF 중에서 지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리를 유지하고, 고온에서 슬러리로부터 수득된 고체를 건조하고, 원하는 수분 함량이 얻어지도록 고체를 습한 공기와 접촉하는 것을 포함하는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 20일 이상 동안 0% 습도에서 저장시 5% 를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 3 개월 이상 동안 약 25℃ 내지 55℃의 온도에서 저장시 5% 를 초과하여 형태 M으로 전환되지 않는 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약 4m2/g 이상의 비표면적을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다.
또한 약학적 조성물 및 정신분열증을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 슬러리는 불균일 혼합물을 의미한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 감압은 약 1기압 미만, 더 바람직하게는 약 100mmHg 미만을 의미한다.
한 양상에서, 본 발명은 실질적으로 도1에서 나타낸 바와 같은 약 10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2도 2세타에서 피이크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴 및 실질적으로 도4 및 도5에서 나타낸 바와 같은 약 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1에서 특징적인 흡수띠를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 자료를 특징으로 하는, 형태 A로 명명된 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다. 본 발명의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 25.0 및 26.0 ±0.2도 2세타에서 XRD 피이크를 추가의 특징으로 할 수 있으며 13.9, 20.6, 21.3, 21.8 및 23.0 ±0.2도 2세타에서 XRD 피이크를 추가의 특징으로 할 수 있다. 본 발명에서 제공된 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 약 0.5중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 가지며, 실질적으로 도2 및 도3에 나타낸 바와 같은 높은 결정화도를 가질 수 있다.
형태 A 및 M의 FTIR 스펙트럼은 유사하지만, 차이는 실질적으로 도4 및 5에서 나타낸 바와 같은 3600-2800 및 1000-750cm-1의 범위 내에서 볼 수 있다.
지프라시돈 HCl 형태 A는 결정화도 수준으로 존재할 수 있다. 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A는 XRD에서 동일한 특성 피이크를 갖는다. 그러나, 높은 결정성 지프라시돈에 대한 1/2 높이에서의 피이크 폭은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A에 대해 더 작다; 높은 결정성 지프라시돈에 대한 피이크는 더 뾰족하며 매우 뚜렷한 반면, 결정성 지프라시돈에서 피이크는 더 넓고 덜 분리된다.
10.9°2Θ에서 피이크에 대한 1/2 높이에서의 피이크 폭은 높은 결정성 지프라시돈에 대해 0.21°이고, 결정성 지프라시돈에 대해 0.30이다. 17.4°2Θ에서의 피이크에 대해, 높은 결정성 지프라시돈은 0.25°이고, 결정성 지프라시돈은 0.48이다. 19.1°2Θ에서의 피이크에 대해, 높은 결정성 지프라시돈은 0.20°이고, 결정성 지프라시돈은 0.30°이다. 23.0°2Θ에서의 피이크에 대해, 높은 결정성 지프라시돈은 0.37°이고, 결정성 지프라시돈은 0.54°이다. 바람직하게는, 결정성 형태는 예시된 바와 같은 대략적인 평균 폭(제공된 2 폭의 평균)보다 더 높은 피이크를 가지며, 더 바람직하게는 제공된 2폭의 범위의 약 75%보다 더 높다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A에 대한 1/2 높이에서의 몇몇 피이크 폭
| 피이크 ±0.2도 2세타 | 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A에 대한 1/2높이에서 피이크 폭 (도 2세타) | 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A에 대한 1/2높이에서 피이크 폭 (도 2세타) |
| 10.9 | 0.30 | 0.21 |
| 17.4 | 0.48 | 0.25 |
| 19.1 | 0.30 | 0.20 |
| 23.0 | 0.54 | 0.37 |
본 발명의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 실질적으로 다른 결정 형태가 없 을 수 있고, 즉, 다른 결정 형태, 바람직하게는 형태 M이 약 5% 이하일 수 있다. 결정 함량을 모니터하기 위한 적당한 기술은 X-선 분말 회절이다. 게다가, 가열하고 0% 상대 습도에 노출되는 동안 형태 A의 5% 이하가 형태 M으로 전환한다.
본 발명의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 결정 구조의 변화 없이 약 140℃ 까지의 온도로 가열될 수 있다(표 1 및 도 7 참조)
| 원결정 형태 | 80-105℃에서 밤새 가열한 후 결정 형태 |
| 형태 A | 형태 A |
| 형태 M | 무수 |
본 발명은 장기간 (예컨대 3 주, 표6 및 도9 참조) 동안 0% 습도에서 노출시, 또는 약 6개월 이상 동안 가속화된 노화 조건(예컨대, 40℃, 75%RH, 표 2 및 3참조)하에 저장시 약 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 제공한다. 그러나, 지프라시돈 HCl 형태 M은 가열(표1 및 도8 참조)하에 또는 0% 상대 습도에서 노출시(표6 및 도10 참조) 무수 형태로 전환한다.
| 시간 간격 | 결과 | ||
| 25℃ | 40℃ | 55℃ | |
| t=0 | A | ||
| 1M | A | A | |
| 2M | A | A | |
| 3M | A | A | A |
| 6M | A | A | A |
| 시간 간격 | 결과 | ||
| 25℃ | 40℃ | 55℃ | |
| t=0 | A+5% 미만의 M | ||
| 1M | A+5% 미만의 M | ||
| 2M | A+5% 미만의 M | A+5% 미만의 M | |
| 3M | A+5% 미만의 M | A+5% 미만의 M | A+5% 미만의 M |
| 6M | A+5% 미만의 M | A+5% 미만의 M | A+5% 미만의 M |
물에서 슬러리화 될 때, 5%이하의 형태 A는 형태 M으로 전환된다. 그러나, 에탄올 슬러리 내에서, 95%의 결정성 지프라시돈이 형태 M으로 전환한다.
본 발명에서 제공된 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 BET로 측정된 바로 약 4m2/g 이상, 더 바람직하게는 약 8 이상, 가장 바람직하게는 약 11 이상 예컨대 약 14의 비표면적(SSA)을 갖는다. 바람직하게는, SSA는 약 5 내지 약 20 m2/g 이다. 결정성 지프라시돈 HCl의 높은 SSA는 지프라시돈 염기의 용액에 HCl의 급속 첨가 및 저온에서의 침전에 의해 성취된다. 결과는 표4에서 요약된다.
| 샘플 | 비표면적[m2/g] | 결정 형태 |
| ** 미국 특허 제6,150,366호의 실시예 10의 재현 | 2.135 | M |
| ** 미국 특허 제6,150,366호의 과정(비교예 15)의 재현 | 3.908 | M |
| ** 미국 특허 제5,312,925호의 실시예 2의 재현 | 3.909 | M |
| ** 실시예 16에 따라 제조된 샘플 | 5.461 | A |
| ** 실시예 19에 따라 제조된 샘플 | 11.335 | A |
| * 실시예 17에 따라 제조된 샘플 | 14.646 | A |
| * 실시예 18에 따라 제조된 샘플 | 18.831 | A |
*셀 부피=12cm3
**셀 부피=9cm3
본 발명에서 제공된 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 미국 특허 제5,312,925호에 개시된 과정 및 미국 특허 제6,150,366호의 실시예 10을 재현하여 제조된 형태 M 보다 상당히 높은 비표면적을 갖는다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 지프라시돈 염기, 수성 HCl 및 톨루엔, 모노클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 디에틸-카르보네이트, 물, 이소프로필알콜 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 슬러리를 제공하고, 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 수득하도록 슬러리를 충분한 시간 동안 지속(유지) 함으로써 제조될 수 있다. 용매가 비극성 용매 또는 물일 때, 조합/반응은 바람직하게는 적어도 약 40℃, 더 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃, 및 가장 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. HCl과의 조합은 바람직하게는 급속하게 수행된다. 조합후 슬러리는 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃, 더 바람직하게는 약 실온의 온도에서 수행된다. 이러한 방법에 의해 수득된 형태 A는 높은 결정화도를 가질 수 있다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 지프라시돈 염기, C1-4 알콜 및 유기산(예컨대 C1 내지 C7 카르복실산)의 용액을 실온에서 교반한 후, 물 및 수성 HCl을 첨가하여 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 수득함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 C1-4 알콜은 에탄올 또는 메탄올이다. 바람직하게는 유기산은 C1-4카르복실산이며, 더 바람직하게는 유기산이 아세트산 및 포름산이다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 수분 함량은 가습에 의해 증가될 수 있다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 또한 테트라히드로푸란 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 내에서 또 다른 형태의 지프라시돈 HCl을 슬러리화하여 제조될 수 있다. 바람직한 출발 물질은 지프라시돈 HCl 형태 E이다. 슬러리는 결정성 지프라시돈 HCl을 수득하기에 충분한 시간 동안 지속시키고, 이것은 여과와 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 회수될 수 있다. 슬러리 온도는 바람직하게는 THF를 사용할 때 약 40℃ 이상이 바람직하다. 지프라시돈 HCl 형태 E는 약 22일 동안 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도에서 노출될 때 형태 A로 전환한다.
약 4.6% 내지 약 6.6%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl은 THF 내에서 지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리로 제조될 수 있다. 슬러리의 온도는 바람직하게는 약 40℃ 미만, 더 바람직하게는 약 실온이다. 슬러리는 바람직하게는 약 12시간 내지 약 3일 유지된다. 습한 고체(wet solid)는 그후 예를 들어 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 건조되고, 이어서 임의로 실시예 20 및 21에서 예시된 바와 같이, 바람직하게는 약 120℃의 온도까지로 추가로 건조될 수 있다. 고체는 탈수되었다면, 그후 습한 대기(humid atmosphere), 바람직하게는 약 50% 초과의 습도, 더 바람직하게는 약 80% 초과의 습도 및 가장 바람직하게는 약 100% 습도에 넣어 약 4.6 중량% 내지 약 6.6 중량%의 수분 함량을 갖는 수화된 결정을 수득할 수 있다.
지프라시돈 HCl 형태 M은 C1 내지 C4 알콜 또는 아세트산, 바람직하게는 에탄올(바람직하게는 95%) 내에서, 더 바람직하게는 약 환류 온도 및 환류 온도 아래 20℃의 온도, 더욱더 바람직하게는 환류 온도 아래 약 10℃ 내지 약 환류 온도, 및 가장 바람직하게는 약 환류 온도에서 형태 A를 슬러리화하여 제조될 수 있다. 환류 온도에서 약 3시간은 전환되기에 충분하다.
본 발명은 또한 약 22일 동안 약 20% 내지 약 60%의 상대 습도에서 지프라시돈 형태 E를 노출시킴으로써 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조를 제공한다(표 5 참조).
| RH(%) | TGA 중량 손실(%) | 결정 형태 |
| 0 | 5.3 | 무정형 |
| 20 | 7.2 | A |
| 40 | 4.8 | A |
| 60 | 5.0 | A |
| 80 | 9.2 | M+A |
| 100 | 51.3 | M+A+무정형 |
본 발명은 또한 실질적으로 순수한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조를 제공한다. 이 구현예에서, 결정성 지프라시돈 HCl은 물, C1 내지 C4 직쇄형 또는 분지쇄형 알콜, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서 지프라시돈 염기의 용액 또는 슬러리에 HCl의 첨가를 통해 신속하게 결정화하여 제조된다. 약 2:1 내지 약 0:20(v/v)의 IPA/물 비는 실질적으로 순수한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조를 위한 적당한 용매이다. 반응에 적당한 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다. 적당한 HCl양은 약 2 내지 약 8 당량이다. 바람직하게는 HCl은 신속한 속도로 첨가된다. 첨가 속도는 온도와 관련된다: 실온에서, 속도는 바람직하게는 약 5 내지 약 30분, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 20분, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 10분이며; 저온에서, 첨가 속도는 바람직하게는 약 5 내지 약 60분, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 30분이다. 첨가는 또한 반대, 즉 HCl에 지프라시돈 염기 슬러리/용액을 첨가하여 수행될 수도 있다.
슬러리가 충분한 시간 동안 지속되어 특정 다형 형태가 수득됨에 따라, 슬러리는 예를 들어 용매의 증발로 인해 건조될 수 있다는 것은 당 업계의 기술로 인식될 것이다. 실시예에서 예증된 바와 같이, 추가량의 용매가 첨가(동일 또는 다른 용매)될 수 있으며, 바람직하게는 그후 교반하여 슬러리를 수득한다.
슬러리는 불균일 혼합물의 고체가 용매와 실질적으로 접촉될 때 가장 효과적이다. 고체가 침강될 때, 슬러리 공정의 효율은 접촉의 감소로 인해 종종 감소된다. 따라서, 슬러리 공정 동안 고체가 침강된다면, 교반 또는 진탕과 같은 힘을 가하여 고체를 분산시킬 수 있다는 것은 당업계의 기술로 인식될 것이다. 고체가 침강되지 않았을지라도, 용매 내에서 이동의 초래는 슬러리 공정의 효율을 더욱더 증진시킬 수 있다.
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 디캔팅(decanting), 여과 및 원심 분리와 같은 당업게의 통상의 기술에 의해 슬러리로부터 회수될 수 있다.
본 발명은 또한 약 4.6중량% 내지 약 6.6중량%의 수분 함량을 갖는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다. 이 결정 형태는 세스퀴수화물(sesquihydrate)일 수 있다. 본 발명의 고체 결정성 지프라시돈 HCl의 5% 이하가 0% 상대 습도에 노출하는 동안 형태 M으로 전환된다(표6 참조). 본 발명은 게다가 3 개월 이상 동안, 바람직하게는 6 개월 이상 동안 25, 40 및 55℃ 에서 저장시 5% 이하가 형태 M으로 전환되는 고체 결정성 지프라시돈 HCl을 제공한다(표7 참조). 고체 결정성 지프라시돈 HCl은 4 m2/g 이상, 및 바람직하게는 5 내지 20 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖는다.
| 원 결정 형태 | 0% 상대 습도에서 저장시 결정 형태 |
| 형태 A | 형태 A |
| 4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl | 4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl |
| 형태 M | 무수 |
| 시간 간격 | 결과 | ||
| 25℃ | 40℃ | 55℃ | |
| t=0 | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | ||
| 1M | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | |
| 2M | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | |
| 3M | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) |
| 6M | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) | 결정성 지프라시돈 HCl (4.6-6.5% 수분) |
본 발명의 약학적 제제는 결정성 지프라시돈 HCl, 예컨대, 여기에서 개시된 것 중의 하나, 또는 지프라시돈 HCl 무정형, 임의로 다른 형태(들)의 지프라시돈과의 혼합물을 함유한다. 활성 성분(들)이외에, 본 발명의 약학적 제제는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 제제에 첨가된다.
희석제는 고체 약학적 조성물의 부피를 증가시키며, 환자 및 간병인을 위해 취급이 보다 용이한 조성물을 함유하는 약제학적 투약 형태를 만들 수 있다. 고체 조성물을 위한 희석제는, 예를 들어, 미세 결정 셀룰로오스(예컨대, 아비셀(Avicel)
), 극미소 셀룰로오스, 락토스, 전분, 프리젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 슈가, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산칼슘 이수화물, 제3 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예컨대, 유드라짓(Eudragit)
), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 투약 형태로 압축된 고체 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제가 함께 결합하는 것을 돕는 것을 포함하는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학적 조성물을 위한 결합제(binders)는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(예컨대, 클루셀(Klucel)
), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예컨대, 메토셀(Methocel)
), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(에컨대, 콜리돈(Kollidon)
, 플라스돈(Plasdone)
), 프리젤라틴화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위 내에서 압축된 고체 약학적 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(에컨대, Ac-Di-Sol
, 프리멜로스(Primellose)
), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, 콜리돈(Kollidon)
, 폴리플라스돈(Polyplasdone)
), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 프리젤라틴화 전분, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, 엑스플로탭(Explotab)
) 및 전분을 포함한다.
유동화제(glidants)는 압축되지 않은 고체 조성물의 유동성을 향상시키고 복용의 정확도를 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 유동화제로써 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 제3 인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 투약 형태가 분말 조성물의 압축에 의해 만들어 질때, 조성물은 펀치 및 다이(dye)로부터 가압된다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향을 가지며, 이것은 제품이 피팅(pitting) 및 다른 표면 불규칙성을 갖도록 야기할 수 있다. 윤활제는 부착을 감소시키고 다이로부터 제품의 방출을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성유, 광물성유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐라우릴설페이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
향미제 및 향미 증진제는 환자에게 더 맛 좋은 투약 형태를 만들수 있도록 한다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 약학적 제품을 위한 통상의 향미제 및 향미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 이들의 외관을 개선 및/또는 환자가 제품 및 단위 용량 수준의 확인을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물에서 지프라시돈 및 임의의 다른 고체 부형제는 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체 내에서 용해 또는 현탁된다.
액체 약학적 조성물은 활성 성분 또는 액체 담체에 용해되지 않는 다른 부형제가 조성물 전체에 균일하게 분산되도록 하기 위해 에멀션화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 에멀션화제는 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴알콜 및 세틸알콜을 포함한다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 또한 제품의 입에 닿는 느낌을 개선 및/또는 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해 점도 증진제를 함유할 수 있다. 이러한 점도 증진제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴알콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌글리콜알기네이트, 알긴산나트륨,소듐 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄 검을 포함한다.
*소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로오스, 아스파르탐, 과당, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제가 미각을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.
알콜, 벤조산나트륨, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제가 저장 안정성을 개선하기 위해 섭취에 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따라, 액체 조성물은 또한 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 소듐 글루코네이트, 소듐 락테이트, 소듐 시트레이트 또는 소듐 아세테이트를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용된 양은 그 분야에서의 표준 절차 및 참고 논문의 고려 및 경험을 기준으로 제제화 연구자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 흡입제 및 눈 투여에 적당한 투약을 포함한다. 임의로 주어진 경우, 가장 적당한 투여는 치료될 질환의 성질 및 심각도에 의존할 것이며, 본 발명의 가장 바람직한 방식은 경구이다. 투약은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있으며, 약학적 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
투약 형태는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 새쉐이(sachet), 트로키 및 로젠지(losenge)와 같은 고체 투약 형태, 및 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.
본 발명의 투약 형태는 경질 또는 연질 쉘 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립화 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 만들어 질 수 있으며 임의로 가소제 예컨대 글리세린 및 소르비톨, 및 유백화제(opacifying agent) 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따른 조성물 및 투약 형태로 제제화될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전을 위한 조성물은 습식 제립법(wet granulation)에 의해 제조될 수 있다. 습식 제립법에서, 분말 형태의 일부 또는 모든 활성 성분 및 부형제는 혼화되고 이어서 액체, 전형적으로는 물의 존재하에 더 혼합되어서 분말이 응집되어 과립으로 되게 한다. 과립은 원하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 미분, 건조되고, 그 후 스크리닝 및/또는 미분된다. 과립은 타정될 수 있거나, 또는 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 기타 부형제가 타정 전에 첨가될 수 있다.
타정 조성물은 통상적으로 건조 블렌딩에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제의 블렌드된 조성물은 슬러그(slug) 또는 시이트로 압축되며 그후 압축 과립으로 분쇄(comminuted)된다. 압축된 과립은 후속하여 정제로 압축될 수 있다.
건식 제립법(dry granulation)에 대한 대안으로써, 블렌드된 조성물은 직접 압축 기술을 사용한 압축 투약 형태로 직접 압축 될 수 있다. 직접 압축은 과립 없이 더 균일한 정제를 생성한다. 직접 압축 타정을 위해 특히 매우 적당한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 분무 건조 락토오스, 제2 인산칼슘 2수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정에서 이들 및 기타 부형제의 적당한 사용은 직접 압축 타정의 특정 제제화 시도에 경험 및 기술이 있는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 타정을 참고로 하여 기술된 상술한 블렌드 및 과립을 포함할 수 있으나, 이들이 최종 타정 단계로 되기 쉽지 않다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 흡입제 및 눈 투여에 적당한 투약을 포함한다. 임의로 주어진 경우, 가장 적당한 방식은 치료될 질환의 성질 및 심각도에 의존하지만, 본 발명의 가장 바람직한 방식은 경구이다. 투약은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있으며, 약학적 분야에서 공지된 방법에 의해 제조된다.
GEODON의 투약은 지침에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 경구 투약 형태는 바람직하게는 약 10mg 내지 약 160mg, 더 바람직하게는 약 20mg 내지 약 80mg의 용량을 갖는 경구 캡슐의 형태이며 가장 바람직한 캡슐은 20,40, 60 및 80mg의 용량을 갖는 것이다.
기기:
X-선 분말 회절 자료는 고체 상태 검출기가 장착된 SCINTAG 분말 X-선 회절기 모델 X'TRA를 사용하여 당업계의 공지된 방법을 사용하여 수득되었다. 1.5418 Å의 구리 방사를 사용하였다. 둥근 제로 백그라운드 석영 플레이트와, 25(직경)*0.5(깊이)mm의 캐비티를 갖는 둥근 알루미늄 샘플 홀더. 검출 한계: 5%
TGA 분석은 메틀러(Mettler) M3 미터를 사용하여 수행되었다. 샘플의 중량은 약 10mg 이었다; 샘플은 25℃ 내지 200℃에서 10℃/분의 속도로 스캔되었다. 오븐은 40ml/분의 유속에서 질소 기체로 계속 퍼징하였다. 1 개의 호울을 갖는 뚜껑으로 덮혀진 표준 70㎕ 알루미나 도가니가 사용되었다.
DRIFTt 모드의 Perkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR 분광기를 사용하여 IR 분석을 수행하였다. 4000-400 cm-1 간격에서 샘플을 4.0cm-1 분해능(resolution)으로 16회 스캔하였다.
지프라시돈 HCl의 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fisher) 또는 열중량 분석(TGA)과 같은 당업계의 공지 방법에 의해 측정하였다. 결정성 지프라시돈 HCl의 TGA는 칼 피셔 분석과 매치되었다. 수분 함량은 % w/w 로써 측정되었다.
비표면적 측정:
기기: 코울터(Coulter) SA3100
가스제거: 없음
감도: 높음
계산: BET
형태: 다중점
포인트: 10
샘플 셀: 9 및 12cm3
지프라시돈 HCl의 결정 형태의 제조를 위해 사용된 지프라시돈 유리 염기는 이것으로 한정되는 것은 아니지만 형태 B일 수 있다. 지프라시돈 염기 형태 B는 12.1, 15.2, 16.3, 18.4, 25.0도 2세타에서 X-선 피이크를 특징으로 하며 추가로 5.2, 10.4, 11.3, 13.1, 21.1, 22.1에서 XRD 피이크를 특징으로 한다. 지프라시돈 유리 염기는 17 및 120J/g 흡열 피이크를 92 및 220℃에서 볼 수 있는 DSC 열분석도를 갖는다. 첫번째는 탈수에 상응하고 두번째는 지프라시돈 유리 염기의 융점에 상응한다. 염기 샘플의 수분 함량은 약 1.2 중량%이다. TGA에 의한 건조시 손실은 약 2.1중량% 이다. 본 발명의 방법이 출발 물질로써 다른 형태의 지프라시돈 염기를 사용할 수 있다는 것은 당업계의 기술로 인식할 것이다.
실시예 1-지프라시돈 염기의 제조
하기의 실험을 위한 지프라시돈 염기는 미국 특허 제5,312,925호의 컬럼4에 기재된 과정 "EXPERIMENT"에 따라 제조되었다. 염기의 수분 함량은 1.2%이었다(칼 피셔).
실시예 2-지프라시돈 염기 형태 B의 제조
지프라시돈 염기(50g) 및 톨루엔(250ml)를 0.5L 3목 플라스크에 충전하였다. 수득된 슬러리는 2 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 뜨거운 슬러리를 여과하고 고 체는 메탄올로 세정하였다. 고체는 50℃에서 공기 순환형 오븐에서 건조하여, 건조된 지프라시돈 염기 형태 B(XRD에 의해)(45.39 g)을 제공하였다.
실시예 3-톨루엔에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기 형태 B(10g) 및 톨루엔(200ml)를 환류로 가열하고, 슬러리는 ~65℃로 냉각하였다. 65℃에서, 수성 HCl 37%(10ml)을 첨가하고 슬러리는 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 끈적거리는 물질이었으며; 여기에 물을 첨가하였다(100 ml). 고체는 그후 여과하고 톨루엔으로 세정하였다. 습한 고체는 XRD에 의해 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl이었다. 생성물은 50℃의 오븐에서 건조하였다. 건조된 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A(10.64g) 이었다.(수분 함량은 K.F.로 4.7%이었다).
실시예 4-모노클로로벤젠/메탄올에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 제조
모노클로로벤젠(100 ml)내의 지프라시돈 염기 형태 B(10g)의 슬러리에 실온에서 수성 HCl(37%)(10ml)를 첨가하고 교반은 밤새 실온에서 계속하였다. 끈적거리는 고체가 형성되었으며, 여기에 메탄올(50ml)을 첨가한 후, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 고체는 여과하고 메탄올로 세정하였다. 습식 생성물은 XRD에 의해 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl이었다. 약 16시간 동안 50℃에서 건조한 후, XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A를 수득하였다(10.37g)(수분 함량은 K.F.로 4.17% 이었다).
실시예 5-물에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl 3M으로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 제조
지프라시돈 염기 형태 B(10g)를 HCl의 3M 용액(150ml HPLC 등급수 내의 50 ml HCl(37%))에 첨가하고 슬러리는 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 18 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 고체는 여과하고 물로 세정하였다. 물질은 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조하였다. 습한 고체 및 건조한 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(건조한 고체의 수분 함량은 K.F.로 4.88% 이었다).
실시예 6-이소프로필알콜에서 지프라시돈 염기 형태 B 및 수성 HCl로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 제조
염산(37%)(10ml)을 이소프로필알콜(IPA)(100ml)내의 지프라시돈 염기 형태 B의 슬러리에 첨가하였다. 슬러리는 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 여과하고, IPA로 세정하고 16시간 동안 50℃에서 건조하였다. 건조한 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(건조한 고체의 수분 함량은 K.F.로 4.01% 이다).
실시예 7-아세토니트릴 및 수성 HCl 내의 지프라시돈 염기 형태 B로부터 지프라시돈 HCl 형태 E의 제조
수성 HCl(37%)(10ml)을 환류에서 아세토니트릴(200ml)내의 지프라시돈 염기 형태 B(10g)의 슬러리에 첨가하였다. 첨가 후, 슬러리는 밤새 가열하였다. 고체는 여과하고, 아세토니트릴로로 세정하였다. ~16시간 동안 50℃에서 건조한 후, XRD 로 확인된 바와 같이 지프라시돈 HCl 형태 E가 수득되었다(12.71g)(수분 함량은 K.F.로 9.25% 이었고 TGA에 의한 건조시 손실은 18.8% 이다).
실시예 8-지프라시돈 HCl 형태 A로부터 지프라시돈 HCl 일수화물(M)의 제조
결정성 지프라시돈 HCl 형태 A(10g)를 3시간 동안 환류에서 에탄올 95%(200ml)내에서 가열하였다. 뜨거운 슬러리는 여과하여 고체를 수득하였다. 고체는 뜨거운 에탄올(10mlx4)로 세정하였다. 습한 고체의 일부는 16시간 동안 50℃에서 건조시키고, 다른 부분은 진공하 45℃에서 건조시켰다. 습한 고체 및 건조한 고체는 XRD로 확인된 바와 같이 지프라시돈 HCl 형태 M(일수화물) 이었다 (건조한 고체의 수분 함량은 4.25% 및 4.24%(K.F에 의해)이었고 TGA에의한 건조 손실은 4.6% 이었다).
상기 모든 실시예에서, 건조는 공기 순환형 오븐에서 수행되었다.
실시예 9-지프라시돈 HCl 형태E의 슬러리에 의한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
1) 에탄올 95%(20ml)내의 지프라시돈 HCl 형태 E(2g)을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체는 여과, 에탄올(95%)로 세정 및 50℃의 공기 순환형 오븐에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다 (K.F 5.16).
수득된 바와 동일한 결과가 슬러리 동안의 온도가 50℃이었을 때 수득되었다(K.F. 5.06%).
2) 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A는 실온 또는 50℃에서(K.F. 5.06% 및 4.99%)에서 다양한 수분 함량(5% 내지 30%)(K.F. 5.16%)으로 에탄올 내에서 형태E 의 슬러리에 의해 또는 실온 내지 50℃의 온도에서 물을 함유하는 THF 내에서 형태 E의 슬러리에 의해 수득되었다. 예를 들어, 50℃에서 40% 물을 함유하는 THF 내에서 E의 슬러리는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A(K.F. 4.76%)를 제공하였다.
실시예 10-디에틸-카르보네이트/수성 HCl 내의 지프라시돈 염기로부터 높은 결정화도를 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
디에틸-카르보네이트(250ml)내의 지프라시돈 염기(10g)(형태 B)의 슬러리에 60℃에서 농축 수성 HCl(10ml)를 첨가하고; 그후 슬러리는 약 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(50ml)을 첨가하고 교반을 추가로 3시간 동안 계속하였다. 고체를 여과하고, 물(2x20ml)로 세정하고 16시간 동안 공기 순환형 오븐에서 건조하였다. 습하고 건조한 고체는 결정성 지프라시돈 HCl(K.F. 4.16%)이었다. 건조된 고체는 높은 결정화도를 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다.
실시예 11-실질적으로 순수한 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
1) 이소프로필-알콜: 물로부터 결정성 지프라시돈 HCl의 제조.
250ml의 반응기에 지프라시돈 염기(10g) 및 이소프로필알콜-물의 1:1 혼합물(100ml)을 충전하고 혼합물은 10℃로 냉각하였다. 상기 슬러리에서, 수성 HCl(32%)를 5분 동안 첨가하고, 동시에 15℃ 미만의 온도를 유지하였다. 수득된 슬러리는 15시간 동안 10-15℃에서 교반하고, 고체는 여과로 단리하고, IPA-물로 세정하고 진공하에서 50℃에서 건조하였다. 형태 M의 특성인 18.1에서의 피이크가 결핍된 건조 물질(10.79g)의 XRD는 생성물이 실질적으로 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A인 것을 나타낸다(K.F.로 수분 함량은 4.85% 이었다).
2) 물로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조.
물(100ml) 내의 지프라시돈 염기(10g)의 슬러리에 실온에서 수성 HCl(10ml)(32%)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리는 그후 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체는 여과, 물로 세정 및 테이블 위에서 건조하고, 이어서 50℃에서 건조하였다. 형태 M의 특성인 18.1에서의 피이크가 결핍된 고체의 XRD는 생성물이 실질적으로 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A인 것을 나타낸다(K.F.로 수분 함량 5.04).
3) 역 첨가에 의한 IPA-물로부터 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조.
ZPR 염기(5g), 25ml IPA 및 25ml 물의 슬러리를 250ml 반응기에서 제조하였다. 이 슬러리를 실온에서 (32%)수성 HCl(10ml)을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 첨가하는 동안, 온도는 ~35℃로 상승시켰다. 그후 슬러리는 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체는 여과, 물-IPA 혼합물로 세정 및 50℃에서 건조하였다. 18.1에서의 피이크가 결핍된 건조된 고체(7.2g)의 XRD는 물질이 실질적으로 형태 M이 없는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A인 것을 나타내었다(K.F.로 수분 함량 4.89).
실시예 12-결정성 지프라시돈 HCl 형태 A로부터 형태 M의 제조
지프라시돈 HCl 형태 A(30 g) 및 아세트산(510 ml)의 슬러리를 2 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그후 혼합물은 실온으로 냉각하고 고체는 여과하고 아세트산 (2x30ml)으로 세정하였다. 50℃에서 건조한 후, 지프라시돈 HCl 형태 M을 수득하였다(28.37 g)(K.F.로 수분 함량 3.95%).
실시예 13-습한 공기 유동층 건조기 내에서 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
1) 용액으로부터의 침전
60g의 지프라시돈 염기 결정, 480ml의 95% 에탄올 및 300ml의 아세트산을 25℃에서 1 리터 교반 유리 비이커에 공급하였다. 교반기를 돌리고 혼합물은 지프라시돈 염기가 완전히 용해될 때 까지 20분 동안 교반하였다. 6g의 "엔오(Eno)" 형태 활성탄을 비이커에 공급하고, 용액은 25℃에서 30 분동안 처리하였다. 사용된 탄소는 1호 와트만(Whattman)여과지를 통해 감압하에 처리된 용액을 여과하여 제거하였다.
사용된 탄소는 120ml의 95% 에탄올로 세정하고 세정 여액은 여과 용액에 첨가하고 양자는 1 리터 교반 유리 반응기에 공급하였다. 300ml의 처리된 물을 반응기로 첨가하고, 용액은 0℃로 냉각하였다. 120ml 10% w/w 수성 염산 용액은 10분 동안 반응기로 적가하였다. 산 첨가 동안 지프라시돈 염산염이 침전되었다. 산 첨가 완료 후, 슬러리는 추가 30분 동안 0℃에서 교반하였다.
결정은 1호 와트만 여과지를 통해 감압 하에 슬러리를 여과하여 단리하였다. 모액의 배수 후, 습한 케이크는 50% 의 95% 에탄올로 이루어진 120ml 수성 혼합물로 세정하였다. 모액을 완전히 배수한 후, 습한 케이크는 300ml의 물로 세정하였다. 습한 필터 케이크는 pH ~5(신선한 물의 pH와 동일한 pH)가 수득될 때까지 각회 300ml(총 1500 ml)로 4회 추가하여 세정하였다.
120g의 습한 지프라시돈-HCl 결정이 수득되었다.
습한 결정은 XRD로 시험되었으며 지프라시돈 HCl 형태 A를 알아내었다. 습한 결정은 수분 함량이 0.75%가 될 때 까지 60 시간 동안 50℃에서 건조시켰다.
2) 가습
20g의 건조 생성물을 습한 공기 유동층 건조기내에서 가습하였다("Mini-Glatt"). 건조 공기 입구 온도는 50℃이었다. 물을 분무한 후, 공기 온도는 16℃이었다.
30분 후, 생성물 내의 물 함량은 5.77% 이었다.
습한 생성물은 배출되었다.
실시예 14-IPA/물/HCl 내에서 지프라시돈 염기로부터 높은 결정화도의 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
250ml 플라스크에 ZPR 염기(10g), 물(50ml) 및 IPA(50ml)를 충전하였다. 수득된 슬러리 HCl 32%(20ml)에 0.5시간 동안 첨가하였다. 온도는 실온에서 약 30℃로 상승시켰다. 실온에서 20시간 동안 계속해서 교반하고; 그후 이 고체는 여과, IPA-물 1:1 혼합물(10 ml)로 2회 세정 및 50℃의 진공 오븐에서 건조하였다. 건조된 고체는 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A 이었다(XRD에 의해).(K.F.에 의한 수분 함량 4.89).
실시예 15-THF:H
2
O로부터 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조(미국 특허 제6,150,366호)
250ml 반응기에 지프라시돈 염기(3g), THF(90ml) 및 H2O(9ml)를 충전하였다. 반응기가 환류로 가열됨에 따라(64℃), 지프라시돈은 용해되고, 투명하고 진한 용 액을 형성한다. 온도는 60℃로 저하시키고 103rpm으로 교반하였다. HCl 11%를 혼탁이 관측될 때까지 첨가하였다. 이 혼탁 용액은 50분 동안 60℃에서 교반하에 방치하고, 나머지 9g의 HCl 11%는 30분 동안 적가하였다.
슬러리는 13℃로 냉각하고, 1시간 40분 동안 이 온도에서 유지, 여과, 및 3ml THF를 2 분량으로 세정하였다. 고체는 밤새 23℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태M 이었다(XRD에 의해). 비표면적 3.908 m2/g
실시예 16-EtOH:H
2
O로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
기계 교반이 장착된 150ml 반응기에 지프라시돈 염기(3g), 무수 EtOH(15ml) 및 H2O(15ml)를 충전하고, 15℃로 냉각하여 슬러리를 수득하였다. HCl 21%(4.55 ml)를 10분 동안 적가하였다. 첨가 후, 슬러리는 동일 온도에서 밤새 방치하였다. 슬러리는 그후 여과, EtOH:H2O (10ml)로 세정, 및 진공하에 65℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(XRD에 의해). 비표면적: 5.461 m2/g
실시예 17-실온에서 IPA:H
2
O로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
기계 교반이 장착된 50ml 플라스크에 지프라시돈(3.5g), IPA(17.5ml) 및 H2O(17.5ml)를 충전하고, 슬러리를 수득하였다.
HCl 32%(3.33 ml)를 2분 동안 적가하고 온도는 25에서 29℃로 상승시켰다. 첨가 후, 슬러리는 교반하면서 밤새 방치하였다. 슬러리는 그후 여과, IPA:H2O 1:1(7ml)로 세정 및 진공하에 65℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A이었다(XRD에 의해). 비표면적: 14.646 m2/g
실시예 18-9℃에서 IPA:H
2
O로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
플라스크는 지프라시돈(4.9g), IPA(12.5g) 및 H2O(12.5ml)로 충전하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 온도가 9℃에 도달되었을 때, HCl 21%(7.7 ml)를 5분 미만 동안 적가하였다. 온도는 13℃로 상승시키고, 슬러리는 실온에서 밤새 교반하면서 방치하였다. 슬러리는 그후 여과, IPA로 세정 및 진공하에 50℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 이었다(XRD에 의해). 비표면적: 18.831 m2/g.
실시예 19-아세트산/에탄올로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기(11.2g)을 EtOH(112ml) 및 아세트산(78.2ml)에 용해시켰다. 용액은 30분 동안 색상 개선을 위해 0℃에서 활성 챠콜로 처리하고 여과하였다. 용액은 0℃로 다시 냉각시키고, HCl 32%(10 ml)를 첨가하였다. 첨가 30분 후, 슬러리는 여과하고 고체는 진공하에 50℃에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 이었다(XRD에 의해). 비표면적: 11.335 m2/g
실시예 20-지프라시돈 HCl 형태 E의 슬러리에 의해 4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl의 제조
지프라시돈 HCl 형태 E를 23시간 동안 실온에서 테트라히드로푸란(20ml) 내에서 교반하였다. 고체를 여과, THF로 세정 및 60℃의 공기 순환형 오븐 내에서 건조하였다. 건조된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl이었다(K.F. 4.57%).
실시예 21-아세트산/에탄올로부터 4.6-6.6%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl의 제조
결정성 지프라시돈 HCl을 실시예 20에 따라 제조하였다. 습한 고체는 진공 오븐에서 약 16시간 동안 50℃에서 건조한 후, 48시간 동안 105℃의 진공 오븐내에서 추가의 건조 조작을 하였다. 건조 후, 고체는 1.3% 수분을 함유하였다(칼-피셔에 의해).
상기 건조된 물질은 7일간 40℃에서 RH 100%의 챔버 내에서 유지하였다. 그후, 수분 함량은 6.6%이었다(칼-피셔에 의해).
실시예 22-아세트산/에탄올로부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기(15g)을 에탄올(150ml)및 아세트산(75ml)의 혼합물 내에 용해하였다. 용액은 0.5시간 동안 염기 알루미나(1.5 g)으로 처리하였다. 변색된 용액을 여과하고 ~10℃로 냉각하였다. 수성 HCl(10%, 30ml)을 3 분 동안 냉각 용액(10℃)에 첨가하였다. 교반은 10℃에서 추가로 10분간 계속하였다. 수득된 고체는 여과, pH4로 물로 세정 및 약 4일간 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조하였다. 수득된 건조 고체는 0.53% 수분을 함유하였다(K.F.에 의해).
실시예 23-AcOH/MeOH/물로 부터 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조
지프라시돈 염기(5g)을 아세트산(25ml), 메탄올(47.5ml) 및 물(2.5ml)의 혼 합물 내에 용해시키고; 수득된 용액은 활성탄(10%w/w) 및 톤실(10% w/w)로 처리하였다. 용액은 여과하고, 물(25ml)로 희석하고 10℃로 냉각하였다. 온도가 10℃에 도달하는 동안, 10% HCl을 5분에 걸쳐 첨가(10ml)하였다. 교반은 40분간 계속하고, 이어서 고체는 여과하고 물로 세정하고 이어서 MeOH/물의 혼합물로 세정하였다. 건조후 수득된 고체는 결정성 지프라시돈 HCl형태 A이었다.
기타 유사한 과정은 하기 표에 나타낸다.
AcOH=아세트산
| 실시예 | 용매 | 용매 비 | 지프라시돈 형태 |
| 24 | AcOH;EtOH:물 | 3:6:3 | A |
| 25 | AcOH;EtOH | 5:10 | A |
| 26 | AcOH;EtOH | 3:20 | A |
| 27 | AcOH;EtOH | 5:10 | A |
| 28 | AcOH;물 | 5:15 | A |
| 29 | HCOOH;MeOH | 3:17 | A |
| 30 | HCOOH;MeOH | 3:10 | A |
| 31 | HCOOH;MeOH:물 | 3:3:6 | A |
| 32 | HCOOH;MeOH:물 | 6:6:12 | A |
| 33 | HCOOH;MeOH:물 | 1.7:1.7:3 | A |
| 34 | HCOOH;MeOH:물 | 3:6:3 | A |
| 35 | HCOOH;MeOH:물 | A |
이와 같이 특히 바람직한 구현예 및 예증이 되는 실시예를 참고로 본 발명을 기술하였으므로, 당업자는 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어 남이 없이 기술 및 예증된 바에 따라 본 발명을 적절히 변형할 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명한 것이며 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 추론하지 말하야 할 것이다. 실시예는 통상적인 방법에 대해 상세히 설명하지 않았다. 이러한 방법은 당업계에 공지된 것이며 다수의 공보에 기술되어 있다. 문헌「Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95」가 지침서로 사용될 수 있다. 여기에서 언급 된 모든 참고문헌들은 완전히 편입된다.
도1은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴(diffractogram)이다.
도2는 약 5% 형태 M을 함유하는 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도3은 높은 결정화도 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도4는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 IR 스펙트럼이다.
도5는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 M의 IR 스펙트럼이다.
도6은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 M의 IR 스펙트럼이다.
도7은 가열 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도8은 가열 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 M의 X-선 분말 회절패턴이다.
도9는 0% 상대 습도에서 저장 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 X-선 분말 회절패턴이다.
도10은 0% 상대 습도에서 저장 전후의 결정성 지프라시돈 HCl 형태 M의 X-선 분말 회절패턴이다.
도11은 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A 및 지프라시돈 HCl 형태 M의 XRD 패턴의 비교이다.
Claims (27)
- 하기 단계 a) 내지 d)를 포함하는, 10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2° 2세타(theta)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴 및 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1 에서 피크를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl의 제조 방법:a) C1-4 알콜 및 유기산의 혼합물 중 지프라시돈 염기의 용액을 제조하는 단계;b) 상기 용액을 염기성 알루미나 또는 활성탄과 접촉시키는 단계;c) 수성 HCl을 용액에 첨가하는 단계; 및d) 결정성 지프라시돈 HCl을 회수하는 단계.
- 제1항에 있어서, 지프라시돈 염기의 용액을 챠콜과 접촉시키는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 지프라시돈 염기의 용액을 염기성 알루미나와 접촉시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지프라시돈 염기는 에탄올과 아세트산의 혼합물에 용해되어 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지프라시돈 염기는 메탄올과 아세트산의 혼합물에 용해되어 있는 것인 방법.
- 하기 단계 a) 내지 e)를 포함하는, 색-개선된 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A의 제조 방법:a) 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중 아세트산 또는 포름산의 혼합물과 지프라시돈 염기를 조합하여 용액을 얻는 단계;b) 상기 용액을 -5℃ 내지 15℃로 냉각하는 단계;c) 활성탄, 톤실, 알루미나, 실리카겔, 셀라이트, 또는 이들의 혼합물을 상기 용액에 첨가하는 단계;d) 수성 HCl을 상기 용액에 첨가하여 지프라시돈 HCl 형태 A를 침전시키는 단계; 및e) 지프라시돈 HCl 형태 A를 회수하는 단계.
- 50℃ 내지 110℃의 온도 및 0.1 mmHg 내지 20 mmHg의 압력에서 지프라시돈 HCl 형태 A를 건조하여 500 ppm 내지 2000 ppm의 잔류 용매를 갖는 지프라시돈 HCl을 수득하는 단계를 포함하는, 지프라시돈 HCl 형태 A 내 잔류 용매의 수준을 감소시키는 방법.
- 제7항에 있어서, 건조를 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 건조된 지프라시돈 HCl 형태 A를 40% 내지 100%의 상대 습도 및 20℃ 내지 60℃의 온도에서 수증기 하에 노출시켜 5% 내지 6%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl을 수득하는 단계를 포함하는, 지프라시돈 HCl 형태 A의 수분 함량을 증가시키는 방법.
- 물 분무 시스템이 구비된 습한 공기 유동층 건조기 내에서 건조된 지프라시돈 HCl 형태 A를 가습하는 단계를 포함하는 지프라시돈 HCl 형태 A의 수분 함량을 증가시키는 방법으로서, 여기서 5% 내지 6%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl을 수득하도록 주입구 물의 온도가 50℃ 이상인 방법.
- 습식 과립화에 의해 건조된 지프라시돈 HCl 형태 A의 수분 함량을 증가시켜 5% 내지 6%, 또는 10% 내지 12%, 또는 18% 내지 20%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl을 수득하는 단계를 포함하는, 지프라시돈 HCl 형태 A의 수분 함량을 증가시키는 방법.
- 하기 단계 a) 내지 c)를 포함하는, 지프라시돈 HCl 반수화물의 제조 방법:a) 결정성 지프라시돈 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;b) 40℃ 내지 80℃의 온도에서 수성 HCl을 상기 용액에 첨가하는 단계; 및c) 지프라시돈 HCl 반수화물을 회수하는 단계.
- 제12항에 있어서, 유기 용매가 테트라하이드로퓨란인 방법.
- 제12항에 있어서, 유기 용매가 다이메틸아세트아마이드인 방법.
- 제12항에 있어서, 유기 용매가 에탄올인 방법.
- 하기 단계 a) 내지 c)를 포함하는, 지프라시돈 HCl 반수화물의 제조 방법:a) 결정성 지프라시돈 염기를 유기 용매에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계;b) 40℃ 내지 80℃의 온도에서 HCl 용액을 상기 슬러리에 첨가하는 단계; 및c) 지프라시돈 HCl 반수화물을 회수하는 단계.
- 제16항에 있어서, 유기 용매가 C2-4 알콜인 방법.
- 제16항에 있어서, 유기 용매가 메탄올이고, 회수 단계가 지프라시돈 HCl을 공기 오븐에서 건조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 하기 단계 a) 내지 c)를 포함하는, 지프라시돈 HCl 무수물의 제조 방법:a) 결정성 지프라시돈 염기를 메탄올에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계;b) 40℃ 내지 80℃의 온도에서 HCl 용액을 상기 슬러리에 첨가하는 단계; 및c) 지프라시돈 HCl 무수물을 회수하는 단계.
- 하기 단계 a) 내지 c)를 포함하는, 지프라시돈 HCl 무수물의 제조 방법:a) 결정성 지프라시돈 염기를 에탄올에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계;b) 40℃ 내지 80℃의 온도에서 HCl 기체를 상기 슬러리에 첨가하는 단계; 및c) 지프라시돈 HCl 무수물을 회수하는 단계.
- 하기 단계 a) 내지 g)를 포함하는, 500 ppm 내지 2000 ppm의 잔류 용매 및 5% 내지 6%의 수분 함량을 갖는 지프라시돈 HCl 형태 A 내 유색 불순물을 감소시키는 방법:a) 에탄올, 메탄올, 다른 알칸올, 물 또는 이들의 혼합물 중 아세트산 또는 포름산의 혼합물에 지프라시돈 염기를 용해시키는 단계;b) 상기 용액을 -5℃ 내지 15℃로 냉각하는 단계;c) 활성탄, 톤실, 알루미나, 실리카겔, 또는 셀라이트, 또는 이들의 혼합물을 상기 용액에 첨가하는 단계;d) 수성 HCl을 상기 용액에 첨가하는 단계;e) 지프라시돈 HCl 형태 A를 회수하는 단계;f) 지프라시돈 HCl 형태 A를 50℃ 내지 110℃의 온도 및 0.1 mmHg 내지 20 mmHg의 압력에서 건조시키는 단계; 및g) 건조된 지프라시돈 HCl 형태 A를 40% 내지 100%의 상대 습도 및 20℃ 내지 60℃의 온도에서 수증기 하에서 노출시키는 단계.
- 제6항의 방법에 의해 제조된 지프라시돈 HCl 형태 A.
- 500 ppm 내지 2000 ppm의 잔류 용매를 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A.
- 5% 내지 6%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A.
- 10% 내지 12%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A.
- 18% 내지 20%의 수분 함량을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl 형태 A.
- 10.9, 17.4 및 19.1 ±0.2° 2세타(theta)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴 및 3400, 3344, 3172, 2949, 970, 940, 872 및 843 cm-1 에서 피크를 갖는 푸리에 변환 적외선 분광 스펙트럼을 갖는 결정성 지프라시돈 HCl의 에탄올 중 슬러리를 가열하는 단계를 포함하는 지프라시돈 HCl 형태 M의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47580603P | 2003-06-03 | 2003-06-03 | |
| US60/475,806 | 2003-06-03 | ||
| US48791303P | 2003-07-16 | 2003-07-16 | |
| US60/487,913 | 2003-07-16 | ||
| US49497003P | 2003-08-13 | 2003-08-13 | |
| US60/494,970 | 2003-08-13 | ||
| US52834603P | 2003-12-09 | 2003-12-09 | |
| US60/528,346 | 2003-12-09 | ||
| US57199704P | 2004-05-17 | 2004-05-17 | |
| US60/571,997 | 2004-05-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057023242A Division KR100880279B1 (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080093164A true KR20080093164A (ko) | 2008-10-20 |
Family
ID=34199327
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057023243A KR20060015750A (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
| KR1020057023242A KR100880279B1 (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 |
| KR1020087023696A KR20080093164A (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 |
| KR1020087003877A KR20080022595A (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057023243A KR20060015750A (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
| KR1020057023242A KR100880279B1 (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087003877A KR20080022595A (ko) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20050043324A1 (ko) |
| EP (2) | EP1546146A1 (ko) |
| KR (4) | KR20060015750A (ko) |
| CA (2) | CA2528192A1 (ko) |
| IL (2) | IL172004A0 (ko) |
| WO (2) | WO2005016325A2 (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4361273B2 (ja) | 2001-02-27 | 2009-11-11 | アメリカ合衆国 | 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体 |
| ATE451367T1 (de) | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
| WO2005100348A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-27 | Lupin Limited | Amorphous ziprasidone hydrochloride |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| ITMI20050346A1 (it) * | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| KR100989389B1 (ko) * | 2010-06-15 | 2010-10-25 | 화일약품주식회사 | 새로운 결정형을 갖는 지프라시돈 염산염 및 이의 제조방법 |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| JP6078076B2 (ja) * | 2011-11-11 | 2017-02-08 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤多形体 |
| TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| WO2023108156A1 (en) * | 2021-12-11 | 2023-06-15 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| JPH0680874A (ja) | 1992-08-31 | 1994-03-22 | Nippon G Ii Plast Kk | 熱可塑性ポリエステルエラストマー樹脂組成物 |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| IL126590A (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| US6150366A (en) | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| CZ20011726A3 (cs) | 2000-05-26 | 2002-02-13 | Pfizer Products Inc. | Způsob reakční krystalizace, který umoľňuje řídit velikost částic |
| WO2003063822A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus |
| UY27668A1 (es) | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| WO2004050655A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| CN1255105C (zh) | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| AU2003297836A1 (en) | 2003-01-29 | 2004-08-30 | Fisher Controls International Llc | Valve travel indicator |
| AU2003245027A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-11-01 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
-
2004
- 2004-06-03 EP EP04754586A patent/EP1546146A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-03 US US10/860,926 patent/US20050043324A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-03 EP EP04754585A patent/EP1530570A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-03 KR KR1020057023243A patent/KR20060015750A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 KR KR1020057023242A patent/KR100880279B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 WO PCT/US2004/018017 patent/WO2005016325A2/en active Application Filing
- 2004-06-03 US US10/860,864 patent/US7678799B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-03 WO PCT/US2004/018018 patent/WO2005035531A1/en active Application Filing
- 2004-06-03 CA CA002528192A patent/CA2528192A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-03 CA CA002528100A patent/CA2528100A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-03 KR KR1020087023696A patent/KR20080093164A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 KR KR1020087003877A patent/KR20080022595A/ko not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-16 IL IL172004A patent/IL172004A0/en unknown
- 2005-11-16 IL IL172005A patent/IL172005A0/en unknown
-
2007
- 2007-05-16 US US11/804,301 patent/US20070238738A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-03 US US11/999,337 patent/US20080090835A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-03 US US11/999,453 patent/US20080091020A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050043324A1 (en) | 2005-02-24 |
| KR100880279B1 (ko) | 2009-01-28 |
| IL172004A0 (en) | 2009-02-11 |
| KR20060015750A (ko) | 2006-02-20 |
| CA2528100A1 (en) | 2005-04-21 |
| CA2528192A1 (en) | 2005-02-24 |
| US20080090835A1 (en) | 2008-04-17 |
| EP1546146A1 (en) | 2005-06-29 |
| WO2005035531A1 (en) | 2005-04-21 |
| KR20080022595A (ko) | 2008-03-11 |
| IL172005A0 (en) | 2009-02-11 |
| US7678799B2 (en) | 2010-03-16 |
| US20050059680A1 (en) | 2005-03-17 |
| WO2005016325A2 (en) | 2005-02-24 |
| WO2005016325A3 (en) | 2005-03-24 |
| EP1530570A2 (en) | 2005-05-18 |
| KR20060024788A (ko) | 2006-03-17 |
| US20070238738A1 (en) | 2007-10-11 |
| US20080091020A1 (en) | 2008-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070238738A1 (en) | Crystalline ziprasidone HCI and processes for preparation thereof | |
| US20220356173A1 (en) | Polymorphic forms of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, preparation method therefor and use thereof | |
| WO2015035802A1 (zh) | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 | |
| US7262218B2 (en) | Forms of pravastatin sodium | |
| KR20060117356A (ko) | 몬테루카스트 유리산 다형체 | |
| TWI447110B (zh) | 苯并咪唑化合物之結晶 | |
| KR20040077872A (ko) | 카베디롤의 결정질 고체 및 그 제조 방법 | |
| MXPA04009384A (es) | Polimorfos de lansoprazol y proceso para la preparacion de los mismos. | |
| KR20070007196A (ko) | 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| JP2007514000A (ja) | テガセロッド塩基及びその塩の多形現象形 | |
| EP1432681B1 (en) | Pseudopolymorphic forms of carvedilol | |
| KR20080086937A (ko) | 나테글리나이드의 다형태 | |
| JP2007514001A (ja) | ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２ | |
| JP2004526706A (ja) | オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法 | |
| JP2005532356A (ja) | 塩酸フェキソフェナジンの多型体ｘｖｉ | |
| US20130324554A1 (en) | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms | |
| US20120093887A1 (en) | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates | |
| KR20070062504A (ko) | 테가세로드 말레이트의 다형태 | |
| KR20070088507A (ko) | 카베딜올의 결정질 형태 및 이것의 제조 방법 | |
| CN105399725B (zh) | 曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途 | |
| JP2008504369A (ja) | １，２４（ｓ）−ジヒドロキシビタミンｄ２の結晶形態 | |
| KR101423630B1 (ko) | 비칼루타미드와 니코틴아미드의 공결정 | |
| CN112851640B (zh) | 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途 | |
| US20070135472A1 (en) | Novel crystalline forms of desloratadine and processes for their preparation | |
| KR20240151808A (ko) | 구사시티닙의 고체 상태 형태 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |