ES2245092T3 - Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina. - Google Patents
Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina.Info
- Publication number
- ES2245092T3 ES2245092T3 ES99909930T ES99909930T ES2245092T3 ES 2245092 T3 ES2245092 T3 ES 2245092T3 ES 99909930 T ES99909930 T ES 99909930T ES 99909930 T ES99909930 T ES 99909930T ES 2245092 T3 ES2245092 T3 ES 2245092T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- aspirin
- statin
- pharmaceutical composition
- agent
- cholesterol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un agente para bajar el colesterol de estatina y aspirina en una formulación diseñada para minimizar la interacción estatina:aspirina, en la que: (i) el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina se formulan en un único comprimido en bicapa y en el que la aspirina está presente en una primera capa, y el agente para bajar el colesterol de estatina está presente en una segunda capa; o (ii) la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula que contiene tanto gránulos de aspirina como gránulos del agente para bajar el colesterol de estatina.
Description
Composición farmacéutica que contiene estatina y
aspirina.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que incluye un agente para bajar el
colesterol de estatina y aspirina en una forma que minimice la
interacción de la aspirina con la estatina, para uso en la
disminución del colesterol y en la reducción del riesgo de infarto
de miocardio.
Está bien documentado el uso de aspirina para
reducir el riesgo de un infarto de miocardio y el uso de estatinas
para disminuir el colesterol y prevenir o tratar la aterosclerosis y
la enfermedad cardiovascular y la enfermedad cerebrovascular. De
hecho, no es infrecuente que los pacientes que tienen elevados
niveles de colesterol que tienen un riesgo alto de infarto de
miocardio tomen tanto una estatina como una aspirina. Sin embargo,
el uso tanto de una estatina como de una aspirina puede requerir
cuidado especial para asegurar que la interacción de los fármacos,
incluyendo las incompatibilidades física y química, y los efectos
secundarios, se mantienen en un mínimo a la vez que se alcanza el
máximo beneficio de estos fármacos.
Con relación a una posible interacción entre
fármacos, la aspirina es un ácido, mientras que alguna de las
estatinas, tales como pravastatina, atorvastatina y cerivastatina,
son sales alcalinas. De esta manera, la mezcla de dichas estatinas
(sales alcalinas) con aspirina daría como resultado la hidrólisis de
la aspirina así como la degradación de la estatina. Por otra parte,
la pravastatina es también un compuesto ácido muy lábil. Cuando la
pravastatina y la aspirina se combinan, la aspirina podría producir
la degradación de la pravastatina lo que daría como resultado una
biodisponibilidad menor de la pravastatina.
Se sabe que la aspirina produce sangrado
gastrointestinal cuando se usa en una terapia a largo plazo. Es por
tanto deseable en una terapia de aspirina a largo plazo que la
aspirina se proporcione en una forma que minimice los efectos
secundarios. El Documento WO 9738694 describe composiciones
farmacéuticas que comprenden aspirina y una estatina. Sin embargo no
resuelven el problema de la interacción
estatina-aspirina.
En vista de lo anterior parece que existe un
deseo largamente sentido en pacientes que necesitan tomar tanto una
estatina como una aspirina de una formulación de
estatina-aspirina que proporcione disminución máxima
del colesterol y reducción del riesgo de infarto de miocardio sin
efectos secundarios indeseables e interacción del fármaco asociada
normalmente con el uso de dicha combinación.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que incluye un agente
disminuidor del colesterol de estatina y aspirina, que proporciona
al paciente máximos beneficios entre los que se incluyen una
disminución máxima del colesterol y un riesgo reducido de infarto de
miocardio con mínimas incompatibilidades físicas y químicas (que
incluyen la interacción mínima estatina:aspirina), y efectos
secundarios reducidos asociados normalmente con el uso de dichos
fármacos.
De manera adicional, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica que
contiene una combinación de un agente para bajar el colesterol de
estatina y aspirina en una forma de dosificación única, de manera
que minimice la interacción de la estatina y aspirina para disminuir
el colesterol del suero, prevenir o inhibir o tratar la
aterosclerosis, y/o reducir el riesgo de o tratar un episodio
cardiovascular o enfermedad que incluye la enfermedad de la arteria
coronaria y enfermedad cerebrovascular.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de la
presente invención pueden tomar la forma de varias formas de
realización diferentes. De esta manera, en una forma de realización
de la presente invención, se proporciona una composición
farmacéutica en la que la estatina (que incluye cualquier agente
para bajar el colesterol de estatina) y aspirina se formulan juntas
en forma de un comprimido bicapa que incluye una primera capa y una
segunda capa. La aspirina, en forma de gránulos de tamaño
preseleccionado estará presente en la primera capa junto con
excipientes opcionales tal como se describe a partir de ahora en el
presente documento, mientras que la estatina estará presente en la
segunda capa que puede incluir de manera opcional uno o más agentes
tamponantes (tantos como sea necesario para evitar la interacción no
deseable estatina/aspirina) y de manera opcional uno o más
excipientes tal como se describe a partir de ahora en el presente
documento.
De manera adicional, el comprimido bicapa de la
invención puede incluir un recubrimiento protector más externo o
capa de acabado tal como se describe a partir de ahora en el
presente documento.
Otra forma de realización de la presente
invención comprende un comprimido nucleado que incluye un núcleo y
una capa tamponante o recubrimiento más externo que se puede
comprimir sobre el núcleo como un recubrimiento en seco. El núcleo
incluirá de manera preferible gránulos de aspirina comprimidos
mientras que la capa tamponante o recubrimiento más externo incluirá
una estatina (que incluye cualquier agente disminuidor del
colesterol de estatina) junto con uno o más agentes tamponantes y
excipientes opcionales.
El suministro de aspirina en el núcleo y de
estatina en la capa tamponante reducirán de manera efectiva los
efectos secundarios de la aspirina y minimizarán también las
incompatibilidades del fármaco, proporcionando a la vez una eficacia
máxima.
El comprimido nucleado descrito de esta manera
puede incluir también de manera opcional un recubrimiento protector
más externo o capa de acabado tal como se describe a partir de ahora
en el presente documento.
De manera adicional, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que está en
forma de un comprimido o cápsula que incluye una mezcla de gránulos
de aspirina que tienen un recubrimiento entérico y partículas o
gránulos de una estatina. Dicha combinación proporcionará una
eficacia máxima minimizando a la vez los efectos secundarios
resultantes de la terapia prolongada de aspirina.
En la forma de realización anterior que contiene
aspirina con recubrimiento entérico, la estatina puede incluir
cualquier agente disminuidor del colesterol de estatina, pero de
manera preferible es simvastatina, lovastatina o cerivastatina.
En otra forma de realización adicional de la
composición farmacéutica de la presente invención, los gránulos de
aspirina con recubrimiento entérico tal como se han descrito
anteriormente se pueden recubrir de manera adicional con un
recubrimiento protector o capa de acabado. Las partículas de
aspirina con doble recubrimiento se pueden mezclar con cualquier
polvo o gránulos de estatina tal como pravastatina, atorvastatina,
simvastatina, lovastatina y cerivastatina, y la mezcla se puede
encapsular o comprimir tal como se describe en el presente
documento. En tal caso, se desea el recubrimiento adicional de las
partículas de aspirina con recubrimiento entérico para minimizar la
interacción de la pravastatina, atorvastatina o cerivastatina
alcalinas con la aspirina recubierta con recubrimiento entérico.
Esta combinación protegerá la integridad del recubrimiento entérico
y minimizará los efectos secundarios resultantes normalmente de la
terapia prolongada de aspirina. Los gránulos de aspirina y estatina
no necesitan mezclarse conjuntamente; estos pueden incluso
encapsularse de manera separada en el mismo envoltorio de las
cápsulas en dos puntos.
Otra forma de realización de la composición
farmacéutica de la invención incluye gránulos de aspirina con
recubrimiento entérico y estatina con recubrimiento entérico (que
incluyen cualquier agente disminuidor del colesterol de estatina),
en la misma forma de dosificación, tales como comprimidos
comprimidos o cápsulas.
Los comprimidos que contienen los gránulos de
aspirina y estatina con recubrimiento entérico pueden incluir
también un recubrimiento protector más externo o capa de
acabado.
En una forma de realización adicional de la
composición farmacéutica de la invención, cuando los efectos
secundarios de la aspirina no sean un problema, por ejemplo, cuando
está presente una dosis baja de aspirina (81 mg o menos), la
composición de la invención puede comprender una mezcla de gránulos
de aspirina y estatina (que incluyen cualquier agente disminuidor
del colesterol de estatina, de manera preferible, simvastatina,
lovastatina o partículas de pravastatina con recubrimiento entérico
o partículas de pravastatina, atorvastatina y cerivastatina que
contienen un recubrimiento protector más externo o capa de acabado);
la mezcla anterior puede tomar la forma de comprimidos comprimidos o
cápsulas (cuando la mezcla se puede encapsular de manera separada en
dos dosis en los mismos envoltorios de las cápsulas).
La composición farmacéutica de la invención, que
incluye una combinación de una estatina y aspirina es efectiva en la
prevención, reducción y/o tratamiento de los niveles elevados de
colesterol (tales como en una hipercolesterolemia), aterosclerosis,
episodios y enfermedades cardiovasculares que incluyen episodios
coronarios y episodios cerebrovasculares, y enfermedad de la arteria
coronaria y/o enfermedad cerebrovascular.
Los términos "episodio(s)
cardiovascular(es)" y "enfermedad cardiovascular" tal
como se emplean a partir de ahora en el presente documento se
refieren a episodio(s) coronario(s) y/o
episodio(s) cerebrovascular(es), y enfermedad que
incluye infarto de miocardio primario, infarto de miocardio
secundario, isquemia miocardial, angina de pecho (que incluye angina
inestable), fallo congestivo cardíaco, muerte cardíaca súbita,
infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral, ataque
isquémico inestable, y similares.
El término "enfermedad de la arteria
coronaria" (CAD) tal como se emplea a partir de ahora en el
presente documento se refiere a enfermedades que incluyen
aterosclerosis de las arterias coronarias, infarto de miocardio
anterior, isquemia, angina de pecho y/o fallo cardíaco.
El término "enfermedad cerebrovascular" tal
como se emplea a partir de ahora en el presente documento se refiere
a enfermedades que incluyen aterosclerosis de las arterias
intracraneales y/o extracraneales, infarto cerebral, trombosis
cerebral, isquemia cerebral, ataque, y/o ataques isquémicos
inestables.
Se empleará la aspirina de manera preferible en
forma de acetato de ácido salicílico denominado también como ácido
acetilsalicílico.
La composición farmacéutica de la invención en
forma de un comprimido o cápsula incluirá aspirina en cantidades
entre aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg, de manera
preferible 50 a aproximadamente 650 mg.
La aspirina para uso en la formación de la
composición farmacéutica de la invención, estará de manera
preferible en forma de gránulos que tienen un tamaño medio de
partícula dentro del intervalo entre aproximadamente 10 \mum a
aproximadamente 2 mm, de manera más preferible entre aproximadamente
0,25 mm a aproximadamente 1,0 mm.
Los agentes disminuidores del colesterol de
estatina adecuados para uso en el presente documento incluirán
inhibidores de la HMG CoA reductasa tales como pravastatina,
lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina,
cerivastatina y otras estatinas tales como fluindostatina, y de
manera preferible pravastatina, simvastatina, atorvastatina o
cerivastatina.
La composición farmacéutica de la invención
contendrá una estatina tal como pravastatina, lovastatina,
simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en una
cantidad tal como se emplea normalmente para dicha estatina, tal
como se ejemplificó en la 52ª edición de la Physician's Desk
Reference (PDR) (1998). De esta manera, dependiendo de la estatina
concreta, ésta se puede emplear en cantidades dentro del intervalo
entre aproximadamente 0,1 mg a 2000 mg por día en dosis únicas o
divididas, y de manera preferible entre aproximadamente 0,2 y
aproximadamente 200 mg por día. De manera más preferible para la
pravastatina, se puede emplear una dosificación diaria de 10 a 40
mg; para la lovastatina, se puede emplear una dosificación diaria de
10 a 80 mg, para la simvastatina se puede emplear una dosificación
diaria de 5 a 40 mg; para la atorvastatina, se puede emplear una
dosificación diaria de 10 a 80 mg, para la fluvastatina, se puede
emplear una dosificación diaria de 20 a 80 mg; y para la
cerivastatina, se puede emplear una dosificación diaria de
0,2-0,3 mg.
En la formación de la composición farmacéutica de
la invención en forma de comprimido bicapa, la primera capa que
contiene aspirina incluirá también de manera preferible agentes de
volumen tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidón de
maíz, almidón modificado de maíz, fosfato de calcio, azúcar,
dextrosa, manitol o sorbitol. El agente de volumen estará presente
en una cantidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 90%, de
manera preferible entre aproximadamente 5 y aproximadamente 85% en
peso de la primera capa que contiene aspirina.
La primera capa puede incluir también un
lubricante de empastillado, tal como estearato de zinc, estearato de
magnesio, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, ácido
esteárico, ácido palmítico o aceites vegetales hidrogenados y
grasas, en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente
0,01 y aproximadamente 4%, y de manera preferible 0,02 y
aproximadamente 2% en peso de la primera capa.
La segunda capa del comprimido bicapa que
contiene el agente disminuidor del colesterol de estatina incluirá
usualmente un agente de volumen tal como lactosa, celulosa
microcristalina, almidón de maíz modificado, fosfato de calcio u
otro agente de volumen, como se ha expuesto anteriormente para la
primera capa, en una cantidad dentro del intervalo entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 90%, de manera preferible entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 85% en peso de la segunda capa.
De manera adicional, la segunda capa puede incluir un ligante tal
como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, polivinil pirrolidona
(PVP), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), etil celulosa, acetato de
celulosa y similares, en una cantidad dentro del intervalo entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20%, de manera preferible
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4%, de manera preferible
entre aproximadamente 0,02 y aproximadamente 2% en peso de la
segunda capa.
Los agentes tamponantes presentes en la segunda
capa pueden incluir tampones ácidos convencionales tales como
carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio,
hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de
dihidróxidoaluminio de sodio, hidróxido sulfato de aluminio
magnesio, o gel co-seco de hidróxido de aluminio y
carbonato de magnesio, o las mezclas de uno o más de los mismos, en
cantidades tales como se necesiten para asegurar que la aspirina
estará suficientemente tamponada para inhibir los efectos
secundarios de GI. De esta manera, se emplearán cantidades de agente
tamponante dentro del intervalo comprendido entre aproximadamente 10
y aproximadamente 1000 mg, de manera preferible entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 500 mg dependiendo de la
cantidad de aspirina presente en la primera capa.
En la formación del comprimido bicapa de la
invención, la primera capa que contiene aspirina se puede preparar
mediante técnicas de granulación húmeda convencional o granulación
en seco (compactación).
La segunda capa que contiene estatina y tampones
se puede preparar mediante técnicas de granulación húmeda o
granulación en seco (compactación).
La primera y segunda capas se pueden comprimir y
combinar a continuación para formar un comprimido bicapa empleando
equipamiento de compresión bicapa convencional.
Otros ingredientes convencionales que pueden
estar presentes de manera opcional en cualquiera de las dos capas
incluyen conservantes, estabilizantes, antiadherentes, o
acondicionadores del flujo de sílice o deslizantes, tales como el
dióxido de silicio marca Syloid, así como antioxidantes tales como
Vitamina E, Vitamina C, y ácido fólico, Vitamina B_{6} y Vitamina
B_{12}.
El comprimido bicapa de la invención puede
incluir también una capa de recubrimiento protector más externo que
puede comprender entre 0 y aproximadamente 15% en peso del
comprimido bicapa. La capa de recubrimiento protector más externo
que se aplica sobre el comprimido bicapa puede comprender cualquier
formulación de recubrimiento convencional e incluirá uno o más
formadores de película o ligantes, tales como un polímero hidrófilo
similar a hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y un polímero hidrófobo
similar a etil celulosa, acetato de celulosa, alcohol
polivinílico-copolímero de anhídrido maleico,
copolímeros acrílicos, polímeros de \beta-pineno,
ésteres de glicerilo o resinas de madera y similares, y uno o más
plastificantes, tales como polietilén glicol, citrato de trietilo,
ftalato de dietilo, propilén glicol, glicerina, ftalato de butilo,
aceite de castor y similares.
Los formadores de película se aplican a partir de
un sistema solvente que contiene uno o más solventes entre los que
se incluyen agua, alcoholes similares al alcohol metílico, alcohol
etílico o alcohol isopropílico, cetonas similares a la acetona, o
etilmetil cetona, hidrocarburos clorados similares al cloruro de
metileno, dicloroetano y 1,1,1-tricloroetano.
La composición farmacéutica de la invención en
forma de un comprimido nucleado en el que la aspirina forma el
núcleo, y la estatina más el agente tamponante están presentes en
una capa que rodea el recubrimiento, se pueden preparar empleando la
tecnología del comprimido nucleado convencional). De esta manera, el
núcleo que contiene la aspirina (que incluye los excipientes y otros
ingredientes como los que se han descrito para la primera capa en el
comprimido bicapa de la invención) se puede formar de manera similar
a la primera capa del comprimido bicapa tal como se ha descrito
anteriormente en el presente documento. La capa tamponante que
contiene estatina así como los excipientes y otros ingredientes (tal
como se ha descrito anteriormente en el presente documento para la
segunda capa del comprimido bicapa de la invención) se puede
comprimir sobre el núcleo como un recubrimiento seco.
El comprimido nucleado así formado se puede
recubrir con un recubrimiento protector más externo tal como se ha
descrito anteriormente para el comprimido bicapa.
Otra forma de realización de la composición
farmacéutica de la invención se forma de comprimidos o cápsulas que
contienen una mezcla de gránulos de aspirina con recubrimiento
entérico, y una estatina tal como lovastatina, simvastina, o
cerivastatina, que puede estar en forma de comprimido o cápsula.
Los gránulos de aspirina se puede recubrir con
recubrimientos de polímeros entéricos convencionales en sistemas
acuosos o no acuosos. Por ejemplo, el Eudragit
L-30D-55 (copolímeros de ácido
acrílico - Rohm Pharma) (5 a 25% de sólidos) que contiene un 10 a un
15% de ftalato de dietilo (p/p) como plastificante que se puede usar
en un sistema acuoso.
Se pueden emplear otros sistemas de recubrimiento
con polímeros entéricos convencionales tales como las resinas de las
series Eudragit R y S, (copolímeros de ácido acrílico - Rohm
Pharma), acetato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa,
acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil
celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa, y
similares, y un plastificante adecuado tal como citrato de trietilo,
ftalato de dietilo, citrato de tributilo, triacetina, ftalato de
dibutilo sebicato de dibutilo, Myvacet 940, y se pueden usar otros
plastificante comúnmente usados que pueden ser adecuados para
polímeros entéricos particulares. Se apreciará que se puede usar
cualquier polímero con plastificante adecuado en un sistema acuoso o
no acuoso para formar un recubrimiento entérico sobre el gránulo de
aspirina o partícula.
En otra forma de realización de la composición
farmacéutica de la invención, los gránulos de aspirina con
recubrimiento entérico descrito anteriormente se pueden recubrir de
manera adicional con un recubrimiento o capa de acabado protector
más externo tal como se ha descrito anteriormente en el presente
documento.
Los gránulos de aspirina con doble recubrimiento
se pueden mezclar con una estatina tal como polvos o gránulos de
pravastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina
o cerivastatina, y la mezcla se puede encapsular o comprimir tal
como se ha descrito anteriormente.
En otra forma adicional de la composición
farmacéutica de la invención, la aspirina se recubrió entéricamente
tal como se ha descrito anteriormente y la estatina (pravastatina,
simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina y
cerivastina) se puede recubrir entéricamente de manera opcional. Las
estatinas se pueden recubrir en forma de fármacos puros o tras
esferonización o aglomeración. Las partículas para recubrimiento no
necesitan ser perfectamente esféricas. Estas podrían ser partículas
ciclíndricas o irregulares. Las partículas con recubrimiento
entérico de los dos fármacos (aspirina y estatina) se pueden
comprimir o encapsular conjuntamente. Tal como se ha descrito
anteriormente, se pueden usar excipientes apropiados (de relleno,
ligantes, desintegrantes, y lubricantes, etc) para facilitar la
compresión. Esta combinación estatina: aspirina minimizará los
efectos secundarios de la aspirina, y eliminará la incompatibilidad
química.
Si los efectos secundarios de la aspirina no son
un problema, de manera especial a dosificaciones de aspirina más
bajas (por ejemplo, 80 mg), entonces se pueden mezclar los gránulos
de aspirina (que incluyen aspirina no recubierta) con simvastatina,
lovastatina y fluvastatina en polvo o gránulos para comprimir o para
encapsular.
En otra forma de realización adicional, los
gránulos de aspirina se pueden mezclar con partículas para el
recubrimiento entérico de pravastatina, cerivastatina y
atorvastatina, y la mezcla se puede comprimir o encapsular o los dos
gránulos se pueden encapsular en dos dosis en los mismos envoltorios
de cápsula.
Para llevar a cabo el procedimiento de la
presente invención, se puede administrar la composición farmacéutica
de la invención, que contiene la combinación del fármaco disminuidor
del colesterol de estatina y aspirina a especies de mamíferos, tales
como monos, perros, gatos, ratas, seres humanos, etc., y tal como se
ha descrito anteriormente en el presente documento, se puede
incorporar en un comprimido o cápsula. Las formas anteriores de
dosificación incluirán también el vehículo material necesario,
excipiente, lubricante, tampón, antibacteriano, agente de volumen
(tal como manitol), antioxidantes tales como Vitamina C y Vitamina
E, así como Vitamina B6, Vitamina B12, ácido fólico, bisulfito de
sodio, y similares.
La dosis administrada deberá ajustarse de acuerdo
con la edad, peso y dolencia del paciente, así como la vía de
administración, forma de dosificación y régimen y el resultado
deseado.
Las composiciones descritas anteriormente se
pueden administrar en las formas de dosificación que se han descrito
anteriormente como dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al
día. Puede ser aconsejable que un paciente comience en un
combinación a dosis baja y la desarrolle de manera gradual hasta una
combinación a dosis alta.
Se pueden preparar comprimidos de tamaños
diversos, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 2000 mg de peso total,
que contienen las sustancias activas en los intervalos descritos
anteriormente, siendo el resto un vehículo fisiológicamente
aceptable de diferentes materiales de acuerdo con la práctica
farmacéutica aceptada. Estos comprimidos pueden, por supuesto,
cortarse para proporcionar dosis fraccionadas en algunos casos. Se
pueden formular de manera similar cápsulas de gelatina.
Se pueden preparar también formulaciones líquidas
disolviendo o suspendiendo una o la combinación de sustancias
activas en un vehículo líquido convencional aceptable para la
administración farmacéutica con el fin de proporcionar la
dosificación deseada en una o cuatro cucharaditas.
Dichas formas de dosificación se pueden
administrar al paciente en un régimen de una a cuatro dosis por
día.
De manera general, para formular las
composiciones, tal como se describe en el presente documento, las
sustancias activas, en las cantidades descritas anteriormente, se
mezclan tal como se describe en el presente documento de acuerdo con
la práctica farmacéutica aceptada) con un vehículo fisiológicamente
aceptable, vehículo, excipiente, ligante, conservante,
estabilizante, aroma, etc., en el tipo particular de forma de
dosificación unitaria.
Son ilustrativos de los excipientes que se pueden
incorporar en comprimidos los siguientes: un ligante tal como goma
tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal
como fosfato dicálcico o celulosa; un agente desintegrante tal como
almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, almidón de
glicolato de sodio o similares; un lubricante tal como ácido
esteárico, estearato de zinc o estearato de magnesio; un agente
endulzante tal como sacarosa, aspartame, lactosa o sacarina; un
agente aromatizante tal como naranja, menta, aceite de gualteria o
cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula,
ésta puede contener en adición a los materiales del tipo anterior un
vehículo líquido tal como un aceite graso. Como se ha indicado,
pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos
o para modificar de cualquier otra manera la forma física de la
unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos o cápsulas se
pueden recubrir con laca, azúcar o ambos. Un jarabe de elíxir puede
contener los compuestos activos, agua, alcohol o similares como el
vehículo, glicerol como solubilizante, sacarosa como agente
endulzante, metil y propil parabenos como conservantes, un tinte y
un aromatizante tal como cereza o naranja.
Algunas de las sustancias activas descritas
anteriormente forman sales farmacéuticamente aceptables comúnmente
conocidas tales como metales alcalinos y otras sales básicas comunes
o sales de adición de ácido, etc. Se desea por tanto que las
referencias a las sustancias base incluyan las sales comunes
conocidas por ser sustancialmente equivalentes al compuesto
padre.
Las formulaciones tal como se han descrito
anteriormente se administrarán durante un período prolongado, esto
es, tan largo como sea el potencial para los episodios
cardiovasculares y las enfermedades incluyen las enfermedades de la
arteria coronaria y/o y residuos de la enfermedad cerebrovascular, o
los síntomas continúen. También se pueden emplear las formas de
liberación sostenida de dichas formulaciones que pueden proporcionar
cantidades diarias, bisemanales, semanales, mensuales y similares.
Se requiere un período de dosificación de al menos 10 días para
conseguir un beneficio mínimo.
Los siguientes Ejemplos representan formas de
realización preferidas de la presente invención.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral se preparan tal como se describe a
continuación.
Un comprimido bicapa que contiene aspirina en una
primera capa y pravastatina en una segunda capa tal como se describe
a continuación se puede preparar como sigue.
| Primera Capa | Cantidad o % en Primera Capa |
| Granulación de aspirina | 80 mg - 325 mg |
| Granulación* de lactosa/celulosa qs microcristalina | |
| Estearato de zinc | 0.1% - 0,5 |
| Segunda capa | Cantidad en segunda capa |
| Carbonato de calcio | 50 mg - 250 mg |
| Óxido de magnesio | 50 mg - 100 mg |
| Carbonato de magnesio | 25 mg - 50 mg |
| Almidón de maíz | 25 mg - 50 mg |
| Pravastatina | 20 mg - 40 mg |
| Estearato de magnesio | 0,2% - 0,5% |
* Se trata de una sustancia de granulación inerte
exclusivamente a efectos de volumen, si se necesita. Este contendrá
lactosa anhidra en un 50% - 90%, y estearato de zinc en un 0,1% -
0,5%. Estos ingredientes se mezclan, y los gránulos con tamaño
apropiado se preparan mediante un procedimiento de granulación en
seco convencional. (Puesto que se trata simplemente de un componente
inerte de granulación, se puede usar cualquier otro excipiente para
preparar gránulos para volumen mediante procedimientos en seco o en
húmedo, de manera que los gránulos no tengan un agente alcalinizante
y no contengan tampoco una humedad excesiva y sean compatibles con
los gránulos de aspirina. Estos gránulos de volumen deberán tener
compatibilidad suficiente para permitir la compresión de los
comprimidos de dos capas).
La granulación de aspirina en la primera capa se
mezcló con una cantidad suficiente de la granulación de
lactosa/celulosa microcristalina según sea necesario para hacer
volumen con el fin de tener suficiente granulación para comprimir
una capa satisfactoria. Los gránulos de aspirina junto con los
gránulos de volumen se mezclaron con estearato de zinc como
lubricante. El estearato de zinc se puede reemplazar con otros
lubricantes no alcalinos, es decir, Lubritab® u otras ceras en polvo
hidrogenadas con punto de fusión alto.
Los ingredientes de la segunda capa se granularon
en húmedo usando pasta de almidón u otros materiales granulantes en
húmedo, por ejemplo, PVP o HPMC, o se pudieron granular en seco
mediante compactación. Los gránulos se pueden dimensionar y
lubricar. Las dos capas de comprimido se comprimieron usando
herramientas convencionales apropiadas y una prensa de compresión
bicapa adecuada, para formar el comprimido bicapa de la
inven-
ción.
ción.
La cantidad de agentes tamponantes usados en la
segunda capa se puede ajustar según sea necesario para minimizar los
efectos secundarios gastrointestinales. Debería entenderse que estos
agentes tamponantes se pueden reemplazar con otros agentes
tamponantes adecuados, si se desea.
Los comprimidos bicapa así formados se pueden
recubrir con HPMC (hidroxipropilmetil celulosa) u Opadry®
transparente o Dri Klear®(HPMC)comercialmente disponibles, o
con cualquiera de estos con cualquier color deseado. Este
recubrimiento no se limita a los recubrimientos basados en HPMC. Se
pueden usar también polímeros, es decir, Eudragit E30D (copolímero
de ácido acrílico) y otros para dar a los comprimidos un
recubrimiento de
acabado.
acabado.
| Opadry® transparente | 10% - 30% |
| Agua purificada | qs |
Se dispersó Opadry® en agua para preparar una
dispersión de sólidos* al 10% - 30%. Esta dispersión se usó para
recubrir los comprimidos anteriores usando equipamiento de
recubrimiento convencional. Se pudo aplicar el recubrimiento del
0,2% - 2% o cualquier nivel deseado (en función del peso del
comprimido bicapa recubierto acabado) empleando técnicas
convencionales.
Los comprimidos así formados proporcionan
beneficios máximos minimizando a la vez la interacción del fármaco y
otros efectos secundarios no deseados.
Deberá entenderse que la pravastatina contenida
en la capa tamponada del comprimido en bicapa de la invención se
puede reemplazar con cantidades equivalentes de agente disminuidor
del colesterol con simvastatina, lovastatina, atorvastatina,
cerivastatina o fluvastatina,
* Se puede incluir también en la formulación una
emulsión antiespumante con un contenido del 0,1 a 2% de sólidos
Se prepararon comprimidos o cápsulas que
contenían aspirina con recubrimiento entérico y una estatina, que
preferiblemente es simvastatina, lovastatina o cerivastatina, que
tenían la siguiente composición que se describe a continuación.
| Partículas de aspirina | 80 mg - 325 mg |
| Eudragit L-30D-55 | qs |
| Ftalato de dietilo | qs |
| Estatinas (simvastatina, lovastatina, o cerivastatina) | Dosis deseada (como por PDR) |
Se recubrieron partículas de aspirina con
polímeros entéricos en sistemas acuosos o no acuosos. Se usó
Eudragit L-30D-55 que contenía un
10% - 15% de ftalato de dietilo (p/p) en un sistema acuoso. Se
preparó la suspensión de recubrimiento teniendo contenidos en
sólidos del 10% - 30%.
Para preparar la suspensión de recubrimiento, se
añadió ftalato de dietilo al Eudragit
L-30D-55 y los contenidos se
agitaron hasta que el ftalato de dietilo se disolvió completamente.
Esto se diluyó con agua para obtener la suspensión con los
contenidos en sólidos deseados. Usando esta suspensión con
recubrimiento entérico, las partículas de aspirina se recubrieron en
un sistema de recubrimiento de lecho fluidizado usando una
insertadora Wurster o con un recubrimiento de rociado superior, con
el fin de poder producir partículas de aspirina de calidad entérica.
Las partículas con recubrimiento entérico se mezclaron con polvos o
gránulos de estatina y las mezclas se encapsularon o comprimieron
usando excipientes apropiados (de relleno, ligantes, desintegrantes,
y lubricantes). Se puede seleccionar cualquier estatina de la
relacionada y su nivel de dosis deseado solo con la dosis de
aspirina deseada.
Las estatinas se pueden granular también, y los
gránulos de estatina y los gránulos de aspirina con recubrimiento
entérico se pueden rellenar de manera separada en el mismo
envoltorio de cápsula. Los gránulos de estatina se pueden preparar
mediante procedimientos de granulación en seco o en húmedo, usando
excipientes convencionales adecuados como se conoce bien en el campo
farmacéutico.
Las formulaciones anteriores proporcionan
beneficios máximos minimizando a la vez los efectos secundarios no
deseados y las incompatibilidades.
Se preparó tal como se describe a continuación un
comprimido nucleado que contenía un núcleo de aspirina y un
recubrimiento tamponado sobre el anterior que contenía una estatina
que tenía la siguiente composición.
| Capa de núcleo | Cantidad o % en capa de núcleo |
| Granulación de aspirina | 80 mg - 325 mg |
| Granulación* lactosa/celulosa | qs |
| microcristalina | |
| Estearato de zinc | 0,1% - 0,5% |
| Capa más externa | Cantidad en segunda capa |
| Carbonato de calcio | 50 mg - 250 mg |
| Óxido de magnesio | 50 mg - 100 mg |
| Carbonato de magnesio | 25 mg - 50 mg |
| Almidón de maíz | 25 mg - 50 mg |
| Pravastatina | 20 mg - 30 mg |
| Estearato de magnesio | 0,2% - 0,5% |
| Relleno/ligante** | qs |
* Se trata de una sustancia de granulación inerte
exclusivamente a efectos de volumen, si se necesita. Este contendrá
lactosa anhidra en un 50% - 90%, y estearato de zinc en un 0,1% -
0,5%. Estos ingredientes se mezclan, y los gránulos con tamaño
apropiado se preparan mediante un procedimiento de granulación en
seco convencional. (Puesto que se trata simplemente de un componente
inerte de granulación, se puede usar cualquier otro excipiente para
preparar gránulos para volumen mediante procedimientos en seco o en
húmedo, de manera que los gránulos no tengan un agente alcalinizante
y no contengan tampoco una humedad excesiva y sean compatibles con
los gránulos de aspirina. Estos gránulos de volumen deberán tener
compatibilidad suficiente para permitir la compresión de los
comprimidos de dos capas)
** El relleno/ligante puede ser cualquier relleno
o ligante de comprimido, tal como lactosa, celulosa microcristalina,
almidón modificado, fosfato de calcio y similares.
La granulación de aspirina para el núcleo se
mezcla con cantidad suficiente de granulación de lactosa/celulosa
microcristalina según sea necesario para hacer volumen con el fin de
tener granulación suficiente para comprimir satisfactoriamente un
núcleo. Los gránulos de aspirina junto con los gránulos de volumen
se mezclan con estearato de zinc como lubricante. El estearato de
zinc se puede reemplazar con otros lubricantes no alcalinos, es
decir, Lubritab® u otras ceras en polvo hidrogenadas de punto de
fusión alto.
Los ingredientes para la capa más externa se
granulan en húmedo usando pasta de almidón u otros materiales de
granulación en húmedo, por ejemplo, PVP o HPMC, o se pueden granular
en seco mediante compactación. Los gránulos se pueden dimensionar y
lubricar. Los comprimidos recubiertos en seco se pueden comprimir
usando herramientas apropiadas y una prensa de compresión con
recubrimiento en seco adecuada.
Se puede ajustar la cantidad de agentes
tamponantes usada en la capa más externa tal como en el Ejemplo 1.
Así como se pueden usar otros agentes tamponantes conocidos.
Claims (23)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
agente para bajar el colesterol de estatina y aspirina en una
formulación diseñada para minimizar la interacción
estatina:aspirina, en la que
- (i)
- el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina se formulan en un único comprimido en bicapa y en el que la aspirina está presente en una primera capa, y el agente para bajar el colesterol de estatina está presente en una segunda capa; o
- (ii)
- la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula que contiene tanto gránulos de aspirina como gránulos del agente para bajar el colesterol de estatina.
2. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 en la que la capa que contiene el
agente para bajar el colesterol de estatina incluye también uno o
más agentes tamponantes.
3. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la reivindicación 1 en la que el comprimido incluye un
núcleo y una capa de recubrimiento que rodea el mencionado núcleo,
en el que uno entre el agente para bajar el colesterol de estatina y
la aspirina está presente en el núcleo y el otro está presente en la
capa de recubrimiento que rodea el núcleo.
4. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 3 en la que la aspirina está presente
en el núcleo y el agente para bajar el colesterol de estatina está
presente en la capa de recubrimiento.
5. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 4 en la que la capa de recubrimiento
incluye también uno o más agentes tamponantes.
6. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 en la que el agente para bajar el
colesterol de estatina es pravastatina, lovastatina, simvastatina,
fluvastatina, atorvastatina o cerivastatina.
7. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la reivindicación 1 que incluye de manera adicional uno
o más agentes tamponantes en combinación con el agente para bajar el
colesterol de estatina.
8. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 que incluye de manera adicional un
recubrimiento protector más externo o capa de acabado que rodea el
mencionado comprimido.
9. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la reivindicación 1 en la que la aspirina está en forma
de gránulos de aspirina con recubrimiento entérico.
10. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 9 en forma de gránulos contenidos en
una cápsula.
11. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 9 en la que los gránulos de aspirina
con recubrimiento entérico incluyen un sobrerecubrimiento de
acabado.
12. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 11 en la que los gránulos de aspirina
recubiertos y los gránulos del agente para bajar el colesterol de
estatina se encapsulan de manera separada en los mismos envoltorios
de cápsula.
13. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 en la que la aspirina está en forma
de gránulos de aspirina con recubrimiento entérico y el agente para
bajar el colesterol de estatina está en forma de gránulos de agente
para bajar el colesterol de estatina con recubrimiento entérico, y
en el que la composición farmacéutica está en forma de comprimidos o
cápsulas.
14. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 en la que el agente para bajar el
colesterol de estatina, está en forma de gránulos de agente para
bajar el colesterol de estatina con recubrimiento entérico.
15. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 en la que los gránulos de agente
para bajar el colesterol de estatina incluyen un recubrimiento
protector más externo para minimizar la interacción con la
aspirina.
16. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 1 en forma de un comprimido bicapa que
comprende una primera capa que comprende gránulos de aspirina y uno
o más excipientes, y una segunda capa que comprende el agente para
bajar el colesterol de estatina, y uno o más compuestos tamponantes
y uno o más excipientes.
17. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 16 en la que la primera capa comprende
gránulos de aspirina, uno o más agentes de volumen y un lubricante
de manera opcional, y la segunda capa comprende el agente para bajar
el colesterol de estatina, de manera opcional un agente de
granulación en húmedo, uno o más compuestos tamponantes
seleccionados entre el grupo constituido por carbonato de calcio,
óxido de magnesio, carbonato de magnesio y las mezclas de los
mismos, y de manera opcional estearato de magnesio.
18. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 16 que incluye de manera adicional un
recubrimiento protector más externo que rodea el mencionado
comprimido bicapa.
19. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la reivindicación 1 que incluye de manera adicional un
antioxidante.
20. La composición farmacéutica tal como se ha
definido en la Reivindicación 19 en la que el antioxidante es
vitamina C y/o vitamina E.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con
las Reivindicaciones 1 a 20 para disminuir el colesterol en suero o
prevenir o inhibir o tratar la aterosclerosis, o reducir el riesgo
de, o tratar, un episodio o enfermedad cardiovascular, enfermedad de
la arteria coronaria o enfermedad cerebrovascular.
22. El uso de aspirina y un agente para bajar el
colesterol de estatina para la fabricación de un medicamento para
disminuir el colesterol en suero o prevenir o inhibir o tratar la
aterosclerosis o reducir el riesgo de o tratar un episodio o
enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronaria o
enfermedad cerebrovascular, comprendiendo el medicamento el agente
para bajar el colesterol de estatina y la aspirina en una
formulación diseñada para minimizar la interacción
estatina:aspirina, en la que
- (i)
- el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina se formulan en un único comprimido bicapa y en la que la estatina está presente en una primera capa, y el agente para bajar el colesterol de estatina está presente en una segunda capa; o
- (ii)
- la composición farmacéutica está en forma de una cápsula que contiene gránulos de aspirina y gránulos de agente para bajar el colesterol de estatina.
23. El uso de acuerdo con la Reivindicación 22 en
el que el agente para bajar el colesterol de estatina empleado es
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina
o cerivastatina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40794 | 1998-03-18 | ||
| US09/040,794 US6235311B1 (en) | 1998-03-18 | 1998-03-18 | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2245092T3 true ES2245092T3 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=21912994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99909930T Expired - Lifetime ES2245092T3 (es) | 1998-03-18 | 1999-03-09 | Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6235311B1 (es) |
| EP (1) | EP1071403B1 (es) |
| JP (1) | JP4541543B2 (es) |
| AR (1) | AR018777A1 (es) |
| AT (1) | ATE300284T1 (es) |
| AU (1) | AU760520B2 (es) |
| BR (1) | BR9908690A (es) |
| CA (1) | CA2324283C (es) |
| DE (1) | DE69926351T2 (es) |
| ES (1) | ES2245092T3 (es) |
| PE (1) | PE20000349A1 (es) |
| WO (1) | WO1999047123A1 (es) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6268392B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US20110196039A9 (en) * | 1994-10-05 | 2011-08-11 | Kaesemeyer Wayne H | Controlled release arginine formulations |
| US6235706B1 (en) | 1996-09-18 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US7608640B2 (en) * | 1999-03-02 | 2009-10-27 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| CN1092986C (zh) * | 1999-08-16 | 2002-10-23 | 上海本草生物医学工程研究所 | 一种用于降血脂的辅酶a口服制剂及制备方法和应用 |
| US6696086B1 (en) * | 1999-09-10 | 2004-02-24 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation |
| US20020028240A1 (en) * | 2000-04-17 | 2002-03-07 | Toyohiro Sawada | Timed-release compression-coated solid composition for oral administration |
| YU26102A (sh) * | 2000-08-09 | 2004-12-31 | Panacea Biotec Limited | Nove farmaceutske smese antituberkuloznih lekova i postupak za njihovo dobijanje |
| EP1372616A4 (en) * | 2001-03-27 | 2004-06-23 | Ranbaxy Lab Ltd | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON PRAVASTATIN |
| US20080199522A1 (en) * | 2001-04-12 | 2008-08-21 | Astellas Pharma, Inc. | Timed-release compression-coated solid composition for oral administration |
| US20040180087A1 (en) * | 2001-06-21 | 2004-09-16 | Boyong Li | Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin |
| US7642286B2 (en) * | 2001-06-21 | 2010-01-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin |
| US6576256B2 (en) | 2001-08-28 | 2003-06-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
| US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
| AR036354A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
| US20030153617A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-08-14 | Dalen Frans Van | Simvastatin dosage forms |
| ATE380547T1 (de) * | 2002-01-16 | 2007-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweischichtige pharmazeutische tablette enthaltend telmisartan und hydrochlorothiazid |
| BE1015608A6 (fr) * | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
| MY131170A (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | Therapeutic agent for glomerular disease |
| US20040137054A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-07-15 | Alexandra Hager | Stable pharmaceutical formulation for a combination of a statin and an ace-inhibitors |
| US7232828B2 (en) * | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
| US20070172453A1 (en) * | 2002-08-30 | 2007-07-26 | Vincent Geenen | Tolerogenic approach for type 1 diabetes |
| US8980870B2 (en) | 2002-09-24 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid telmisartan pharmaceutical formulations |
| JP4494712B2 (ja) * | 2002-11-12 | 2010-06-30 | 大日本住友製薬株式会社 | マルチプルユニット型徐放性製剤 |
| US20040115265A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-17 | Loutfy Benkerrour | Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method |
| CA2508823A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Activbiotics, Inc. | Method and reagents for treating or preventing atherosclerosis and diseases associated therewith |
| CA2509688A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| ES2278314T3 (es) * | 2003-04-17 | 2007-08-01 | Jallal Messadek | Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina. |
| US20040241234A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Alpharma, Inc. | Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents |
| BR8302502U (pt) * | 2003-06-10 | 2005-04-19 | Medley S A Ind Farmaceutica | Embalagem, ou kit de medicamentos, ou apresentação facilitadora da administração de medicamentos por parte de indivìduos em prevenção e/ou tratamento da doença aterosclerótica |
| US20060178424A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-08-10 | Stanley Nattel | Preventing atrial fibrillation (af) with the use of stain drugs |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7041286B2 (en) * | 2003-07-23 | 2006-05-09 | Nerenberg Arnold P | Composition for mitigating a pernicious thrombotic event |
| CN1822820A (zh) | 2003-07-28 | 2006-08-23 | 雷迪实验室有限公司 | 心血管疾病的治疗和预防 |
| US20060128657A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-06-15 | Jallal Messadek | Selected betaines and their uses |
| JP4829115B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2011-12-07 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 選択的ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンｉｉレセプターブロッカーを含有する医薬組成物 |
| CA2553156A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Composition and dosage form for sustained effect of levodopa |
| US7670624B2 (en) * | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| JP2007522217A (ja) * | 2004-02-10 | 2007-08-09 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ |
| US8535716B2 (en) * | 2004-04-01 | 2013-09-17 | Tsrl, Inc. | Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs |
| JP2007532677A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、および運動促進薬の組み合わせ |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1784193A4 (en) * | 2004-06-28 | 2009-09-23 | Smith Howard J & Ass Pty Ltd | COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF ATHEROSCLEROSIS |
| BE1016128A6 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-07 | Messadek Jallal | Combinaisons therapeutiques |
| US20060020031A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-01-26 | Roger Berlin | Compositions containing policosanol and omega-3 fatty acids and their pharmaceutical uses |
| US20060025486A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Roger Berlin | Compositions containing policosanol and B vitamins and their pharmaceutical uses |
| US20060034913A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-16 | James Gaede | Multiplex drug delivery device |
| US20060039890A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Renshaw Perry F | Treatment of psychological and cognitive disorders using a cholesterol -lowering agent in combination with an antidepressant |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| US20060069042A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Hu Oliver Y | Cytochrome P450 2C9 inhibitors |
| US8057820B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-11-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enteric coated aspirin granules comingled with binder |
| US8758814B2 (en) | 2004-10-08 | 2014-06-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Chewable enteric coated aspirin tablets |
| ES2255426B1 (es) * | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| WO2006050581A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
| KR100646576B1 (ko) | 2005-02-15 | 2006-11-23 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛 |
| EP2242489A1 (en) | 2005-02-15 | 2010-10-27 | Jallal Messadek | Combination therapeutic compositions and method of use |
| KR100648825B1 (ko) | 2005-02-22 | 2006-11-24 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 당뇨병 환자의 동맥경화증 예방을 위한 혈당강하제, 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛 |
| CN104840455A (zh) | 2005-02-24 | 2015-08-19 | 扩散药品有限公司 | 反式类胡萝卜素、其合成、制剂和用途 |
| EP1865945A4 (en) * | 2005-03-11 | 2008-05-21 | Hong Kong Nitric Oxide Ltd | TREATMENT COMBINATION FOR ENDOTHELIAL DISORDERS, ANGINA AND DIABETES |
| MX2007013486A (es) * | 2005-04-27 | 2008-03-14 | Jallal Messadek | Combinaciones de insulinas. |
| EP1741427A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
| BRPI0612908A2 (pt) * | 2005-07-18 | 2010-12-07 | Reliant Phamaceuticals Inc | composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas |
| JP5179354B2 (ja) * | 2005-09-15 | 2013-04-10 | 大塚製薬株式会社 | スーパーオキサイド抑制効果を有するプロブコールおよびテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体を含む併用薬 |
| WO2007059372A2 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
| US20070116756A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions |
| EP2081550B2 (en) | 2006-03-09 | 2021-05-26 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
| US8784886B2 (en) * | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
| CA2650607A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease |
| US20070287727A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Jacob Hiller | Anti-Nicotine Treatment |
| BRPI0602179A (pt) * | 2006-06-08 | 2008-01-22 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina e aceclofenaco em combinação |
| WO2008022284A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Aspreva Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases |
| US9744137B2 (en) * | 2006-08-31 | 2017-08-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| ES2555066T3 (es) | 2006-11-17 | 2015-12-28 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de topiramato |
| US20090042849A1 (en) * | 2006-12-06 | 2009-02-12 | Yochai Birnbaum | Phosphorylation of 5-lipoxygenase at ser523 and uses thereof |
| KR100870396B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2008-11-25 | 보령제약 주식회사 | 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제 |
| PL2120878T3 (pl) * | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
| US20120015032A1 (en) * | 2007-08-13 | 2012-01-19 | Hanall Pharmaceutical Company, Ltd. | Combination preparation comprising inhibitor of hmg-coa reductase and aspirin and method for manufacturing the same |
| SI2200588T1 (sl) | 2007-09-25 | 2019-08-30 | Solubest Ltd. | Sestavki, ki obsegajo lipofilne aktivne spojine, in postopek za njihovo pripravo |
| TWI481407B (zh) * | 2007-10-17 | 2015-04-21 | Todd F Ovokaitys | 改質化合物之固體狀態的方法及以此製得之共－非晶形組合物 |
| EA023338B1 (ru) * | 2007-10-17 | 2016-05-31 | Тодд Ф. Овокайтис | Способ модификации твердого состояния соединения и соаморфные композиции, полученные этим способом |
| WO2009065193A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Jallal Messadek | Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses |
| US20090226515A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Statin compositions |
| WO2009118359A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Ferrer Internacional S.A. | Capsule for the prevention of cardiovascular diseases |
| TWI516501B (zh) * | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Ｐｃｓｋ９拮抗劑類 |
| BRPI0924198A2 (pt) * | 2009-01-22 | 2016-02-16 | Sanofi Sa | combinação de ingredientes ativos contendo um fármaco anti-inflamtório não esteroidal e um derivado de colchicosida |
| CN101491508B (zh) * | 2009-01-23 | 2011-04-20 | 上海微丸医药开发有限公司 | 一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法 |
| US20110196383A1 (en) * | 2009-05-05 | 2011-08-11 | Atherolysis Medical, Inc | Atherosclerotic Plaque Dissolution Composition |
| CN101897710A (zh) * | 2009-05-27 | 2010-12-01 | 北京奥萨医药研究中心有限公司 | 含有HMG-CoA还原酶抑制剂、阿司匹林、叶酸的药物组合物及其用途 |
| EP2445339B1 (en) | 2009-06-22 | 2019-08-07 | Diffusion Pharmaceuticals LLC | Diffusion enhancing compound and its use with a thrombolytic |
| BRPI1009600A2 (es) | 2009-06-25 | 2016-03-22 | Tetra S A | |
| KR101193493B1 (ko) | 2010-02-02 | 2012-10-22 | 한미사이언스 주식회사 | 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
| EP2803735B1 (en) | 2010-03-25 | 2020-03-25 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Protein and gene biomarkers for rejection of organ transplants |
| CN103124498A (zh) | 2010-06-02 | 2013-05-29 | 扩散药品有限公司 | 双极性反式类胡萝卜素的口服制剂 |
| TR201005325A2 (tr) | 2010-06-30 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Atorvastatin ve aspirin içeren farmasötik formülasyonlar |
| KR20120068277A (ko) * | 2010-12-17 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 아스피린을 포함하는 약제학적 복합제제 |
| US20130345182A1 (en) * | 2010-12-21 | 2013-12-26 | Silanes Laboratories | Stable composition comprising cholesterol-lowering agents, antihypertensive agents and antiplatlet agents |
| KR101298788B1 (ko) * | 2011-03-15 | 2013-08-22 | 보령제약 주식회사 | 안정성이 개선된 복합제제 |
| AR086675A1 (es) * | 2011-06-14 | 2014-01-15 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina |
| AR089032A1 (es) | 2011-11-30 | 2014-07-23 | Takeda Pharmaceutical | Comprimido recubierto seco |
| WO2013112933A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification of new therapeutic uses for known therapeutic agents |
| KR101473268B1 (ko) * | 2012-03-09 | 2014-12-16 | 주식회사유한양행 | 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
| WO2013152230A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Smooth muscle specific inhibition for anti-restenotic therapy |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274993A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| EP2810644A1 (en) * | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
| LV14963B (lv) | 2013-06-28 | 2015-10-20 | Tetra, Sia | Endoteliālās disfunkcijas korektors |
| US20150072005A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-12 | Vitalis Llc | Aspirin formulation for increased efficacy |
| US10202598B2 (en) | 2014-05-30 | 2019-02-12 | Todd Frank Ovokaitys | Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells |
| WO2015185240A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids |
| WO2015187974A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Ovokaitys Todd Frank | Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients |
| US10384985B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-08-20 | B.K. Consultants, Inc. | Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants |
| BE1023011B1 (nl) * | 2015-08-05 | 2016-11-04 | Nordic Specialty Pharma Bvba | Acetylsalicylzuur tablet met onmiddellijke afgifte |
| FR3040303B1 (fr) * | 2015-08-27 | 2019-04-05 | Les Laboratoires Servier Suivi Par Sabine Goudeau-Wenger | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la hmg-coa reductase et un inhibiteur eca |
| KR102489034B1 (ko) | 2016-03-24 | 2023-01-13 | 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 | 암을 치료하기 위한, 화학 요법 및 방사선 요법과의 양극성 트랜스 카로티노이드의 용도 |
| FR3060390B1 (fr) * | 2016-12-19 | 2020-09-25 | Bh Pharma | Formulation comprenant de la pravastatine et de l'acide acetylsalycilique |
| BR112019015107A2 (pt) * | 2017-01-23 | 2020-03-10 | Dong Wha Pharm. Co., Ltd. | Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel |
| US11185530B2 (en) * | 2017-03-09 | 2021-11-30 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Composition for preventing or treating hearing loss, containing atorvastatin as active ingredient |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4642233A (en) * | 1982-03-22 | 1987-02-10 | Alza Corporation | Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills |
| DK8603837A (es) * | 1985-08-13 | 1987-02-14 | ||
| US5238686A (en) * | 1986-03-27 | 1993-08-24 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| CA2016467A1 (en) * | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| DE59201238D1 (de) * | 1991-07-01 | 1995-03-02 | Gerhard Gergely | Reaktionsdotierte brausesysteme. |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| JP3152978B2 (ja) * | 1991-12-17 | 2001-04-03 | 塩野義製薬株式会社 | 二層錠およびその製造方法 |
| AU3473193A (en) | 1992-01-17 | 1993-08-03 | Procter & Gamble Company, The | Treatment for atherosclerosis |
| US5593696A (en) * | 1994-11-21 | 1997-01-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
| JPH08325145A (ja) * | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 安定なイソプロピルアンチピリン含有製剤 |
| EP0904082A4 (en) * | 1996-04-17 | 2001-09-26 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS OF HEART CIRCULAR DISEASES |
| AU723315B2 (en) | 1996-09-18 | 2000-08-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
-
1998
- 1998-03-18 US US09/040,794 patent/US6235311B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-09 EP EP99909930A patent/EP1071403B1/en not_active Revoked
- 1999-03-09 DE DE69926351T patent/DE69926351T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 JP JP2000536363A patent/JP4541543B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-09 ES ES99909930T patent/ES2245092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 AT AT99909930T patent/ATE300284T1/de active
- 1999-03-09 CA CA002324283A patent/CA2324283C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-09 AU AU29015/99A patent/AU760520B2/en not_active Ceased
- 1999-03-09 WO PCT/US1999/005111 patent/WO1999047123A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-09 BR BR9908690-5A patent/BR9908690A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 PE PE1999000225A patent/PE20000349A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 AR ARP990101191A patent/AR018777A1/es unknown
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,364 patent/US20020034546A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2324283A1 (en) | 1999-09-23 |
| JP4541543B2 (ja) | 2010-09-08 |
| AR018777A1 (es) | 2001-12-12 |
| US20020034546A1 (en) | 2002-03-21 |
| DE69926351D1 (de) | 2005-09-01 |
| EP1071403B1 (en) | 2005-07-27 |
| AU2901599A (en) | 1999-10-11 |
| ATE300284T1 (de) | 2005-08-15 |
| DE69926351T2 (de) | 2006-04-20 |
| JP2002506809A (ja) | 2002-03-05 |
| AU760520B2 (en) | 2003-05-15 |
| WO1999047123A1 (en) | 1999-09-23 |
| BR9908690A (pt) | 2000-12-05 |
| US6235311B1 (en) | 2001-05-22 |
| PE20000349A1 (es) | 2000-06-29 |
| CA2324283C (en) | 2009-11-03 |
| EP1071403A1 (en) | 2001-01-31 |
| EP1071403A4 (en) | 2002-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2245092T3 (es) | Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina. | |
| ES2308040T3 (es) | Comprimido multicapa que contiene parvastatina y aspirina y procedimiento. | |
| US20170281558A1 (en) | Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for the modified release of active principle(s). | |
| US5409709A (en) | Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen | |
| US5695784A (en) | Flavor-masked pharmaceutical compositions | |
| ES2311108T3 (es) | Formulacion de liberacion controlada de lamotrigina. | |
| ES2778864T3 (es) | Formulación compuesta, que comprende un comprimido esferoidal de múltiples unidades (MUST) encapsulado en una cápsula dura y un método para preparar el mismo | |
| ES2569553T3 (es) | Cápsula para la prevención de enfermedades cardiovasculares | |
| US20100330174A1 (en) | Betaine compositions | |
| ES2247320T3 (es) | Medicamento a base de tramadol. | |
| CA2456732A1 (en) | Oral pharmaceutical composition containing a combination of ppar.alpha. and a hmg-coa reductase inhibitor | |
| WO2000033821A1 (en) | Enteric coated pravastatin bead formulation | |
| JP5722034B2 (ja) | １種または複数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物 | |
| EP2259801B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of carvedilol | |
| US20090196935A1 (en) | Pharmaceutical Capsules Comprising Extended Release Dipyridamole Pellets | |
| ES2342885T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada estables que contienen fenofibrato y pravastatina. | |
| ES2387913T3 (es) | Preparaciones de combinación de sales del ácido O-acetilsalicílico | |
| US20050059719A1 (en) | Solid dosage formulation containing a Factor Xa inhibitor and method | |
| GB2404336A (en) | Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA00008429A (es) | Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina | |
| WO2022147183A1 (en) | Pharmaceutical extended release suspensions of riociguat | |
| ZA200407594B (en) | Oral suspension of active principle microcapsules | |
| BR122013000700B1 (pt) | "suspension microcapsules in a net stage aquasa" | |
| AU2002312297A1 (en) | Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin |