MXPA00008429A - Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina - Google Patents

Abstract

La prresente invención se refiere a:Se provee una composición que esútil para disminuir el colesterol y reducir el riesgo un infarto al miocardio, que incluye estatina tal como pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cervastatina o fluvastatina, en combinación con aspirina, a manera de minimizar la interacción con la estatina y minimizar los efectos secundarios de la aspirina. Se provee un método para disminuir el colesterol y reducir el riesgo un infarto al miocardio empleando esta composición.

Description

COMPOSICIÓN FARAMCÉUTICA QUE CONTIENE ESTATINA Y ASPIRINA Campo de la invención La presente invención se relaciona a una composición que incluye un agente que disminuye el colesterol de estatina y aspirina a manera de minimizar la interacción de la aspirina con la estatina, usada para disminuir el colesterol y reducir el riesgo de un infarto al miocardio, y a un método para disminuir el colesterol y reducir el riesgo de una infección al miocardio empleando esta composición.

Antecedentes de la Invención El uso de aspirina para reducir el riesgo de un infarto al miocardio y el uso de estatinas para disminuir el colesterol y prevenir o tratar la ateroesclerosis y la enfermedad cardiovascular y la enfermedad cerebrovascular esta bien documentado. De hecho, no es poco común que los pacientes que tienen niveles de colesterol elevados quienes están en gran riesgo de un infarto al miocardio tomen ambas la estatina y la aspirina. Sin embargo, el uso de ambas una REF.: 121989 estatina y la aspirina pueden requerir cuidado especial para asegurar la interacción del fármaco, incluyendo la incompatibilidad fisica y química, y los efectos secundarios, se mantienen a un mínimo mientras se logra el máximo beneficio de estos fármacos .

Con respecto a la posible interacción del fármaco, la aspirina es un ácido, aunque algunas de las estatinas, tal como la pravastat ina, atorvastat ina y cerivastatina, son sales de álcali. Por lo tanto, al mezclar las estatinas (sales de álcali) con la aspirina podría originar la hidrólisis de la aspirina así como también la degradación de la estatina. La Pravastat ina, por otra parte, también es un compuesto lábil muy ácido. Cuando se combinan la pravastatina y la aspirina, la aspirina podría causar la degradación de la pravastatina que podría originar una menor biodisponibilidad de pravastatina.

Se sabe qje la aspirina causa sangrado gastrointestinal cuando se utiliza en terapia de largo tiempo. Por lo tanto se desea en terapias de largo tiempo que la aspirina se provea en una forma que minimice los efectos secundarios.

En vista de la anterior, se ve que existe una gran necesidad en pacientes que requieren ambas una estatina y la aspirina de una formulación de estatina-aspirina que proporcione la máxima disminución de colesterci y la reducción de riesgo de un infarto al miocardio sin los efectos secundarios indeseables y la interacción del fármaco normalmente asociado con el uso de esta combinación .

Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se provee una composición farmacéutica que incluye un agente que disminuye el colesterol de estatina y aspirina, que provee máximos beneficios al paciente incluyendo la máxima disminución de colesterol y reduce el riesgo de un infarto al miocardio con mínimo de incompatibilidad física y química (incluyendo mínima interacción estatina : aspirina ) , y reduce los efectos secundarios normalmente asociados con el uso de estos fármacos.

Además, de acuerdo con la presente invención, se provee un método para disminuir el suero de colesterol, que previene o inhibe o trata la ateroesclerosis, y/o reduce el riesgo o trata un caso o enfermedad cardiovascular incluyendo enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular, en donde una composición farmacéutica que contiene una combinación de un agente que disminuye el colesterol de estatina y aspirina en una forma de dosis simple, de cierta manera a fin de minimizar la interacción de la estatina y la aspirina, se administra a un paciente en necesidad de tratamiento.

Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención pueden tomar la forma de diferentes modalidades. Así, en una modalidad de la presente invención, se provee una composición farmacéutica en donde la estatina (incluyendo cualquier agente que disminuye el colesterol de estatina) y la aspirina se formulan juntas en una simple tableta. La tableta de la invención está preferentemente en forma de una tableta de doble-capa que incluye una primera capa y una segunda capa. La aspirina, en forma de granulos de tamaño preseleccionado estará presente en la primera capa junto con los excipientes opcionales como se describirá más adelante, mientras que la estatina estará presente en la segunda capa que opcionalmente puede incluir uno o más agentes de amortiguamiento (necesarios para prevenir la interacción indeseable de la estatina/aspirina) y opcionalmente uno o más excipientes como se describe más adelante.

Además, la tableta con dos capas de la invención puede incluir un revestimiento protector externo o capa de terminado como se describe más adelante.

Otra modalidad de la presente invención comprende una tableta con un centro que incluye un centro y una capa de agente amortiguador o revestimiento externo que puede estar comprimido sobre el centro como un revestimiento seco. El centro preferentemente incluirá los granulos de aspirina comprimidos mientras que la capa de agente amortiguador o revestimiento exterior incluirá una estatina (incluyendo cualquier agente de estatina que disminuye el colesterol) junto con uno o más agentes amortiguadores y excipientes opcionales .

La provisión de aspirina en el centro y estatina en la capa amortiguadora reducirá efectivamente los efectos secundarios de la aspirina y también minimizará las incompatibilidades del fármaco mientras se proveen la máxima eficacia.

La tableta con centro así descrita también puede opcionalmente incluir un revestimiento protector externo o capa de terminado como se describe enseguida.

Además, de acuerdo con la presente invención, una composición farmacéutica se provee que es en forma de tableta o cápsula que incluye una mezcla de granulos de aspirina que tienen un revestimiento entérico y partículas o granulos de una estatina. Una combinación proveerá la máxima eficacia mientras se minimizan los efectos secundarios que resultan de la terapia prolongada con aspirina.

En la modalidad anterior que contiene aspirina revestida entérica, la estatina puede incluir cualquier agente de estatina que disminuye el colesterol, pero preferentemente es simvastatina, lovastatina o cervastat ina .

En otra modalidad de la composición farmacéutica de la presente invención, los granulos entéricos de aspirina revestidos como se describe anteriormente pueden además estar revestidos con una capa de terminado o revestimiento protector. Las partículas de aspirina doblemente revestidas pueden mezclarse con cualquier estatinas tal como provastat ina, atorvastat ina, simvastatina, lovastatina, y polvos o granulos de cervastatina, y la mezcla puede encapsularse o formarse en tabletas como se describe aquí. En este caso, se desea otro revestimiento de partículas entéricas de aspirina revestidas para minimizar la interacción de pravastatina alcalina, atorvastatina o cervastatina con aspirina entérica revestida. Esta combinación protegerá la integridad del revestimiento entérico y minimizar los efectos secundarios normalmente resultan de la prolongada terapia con aspirina. Los granulos de aspirina y estatina no necesitan mezclarse juntos; estos pueden aun encapsularse por separado en la misma cubierta de la cápsula en dos cargas.

Otra modalidad de la composición farmacéutica de la invención incluye granulos de aspirina entérica revestida y estatina entérica revestida (incluyendo cualquier agente de estatina que disminuye el colesterol), en la misma forma de dosis tal como tabletas comprimidas o cápsulas.

Las tabletas que contienen los granulos entéricos revestidos de aspirina también pueden incluir un revestimiento protector externo o capa de terminado.

En otra modalidad de la composición farmacéutica de la invención, en donde los efectos secundarios de aspirina no son un problema, por ejemplo, en donde se presenta la baja dosis de aspirina (81 mg o menor), la composición de la invención puede comprender una mezcla de granulos de aspirina y estatina (incluyendo cualquier agente de estatina que disminuye el colesterol, preferentemente, simvastatina, lovastatina o partículas de pravastatina entéricas revestidas o partículas de pravastatina, atorvastatina y cervastatina que contienen un revestimiento protector externo o capa de terminado); la mezcla anterior puede tomar la forma de tabletas comprimidas o cápsulas (donde la mezcla puede estar encapsuladas por separado en dos cargas en el mismo revestimiento de la cápsula) .

Descripción Detallada de la Invención La composición farmacéutica de la invención que incluye una combinación de una estatina y aspirina es efectiva para prevenir, reducir y/o tratar elevados niveles de colesterol (tal como en hipercolesterolemia), ateroesclerosis, casos y enfermedades cardivasculares incluyendo los casos coronarios y casos cerebrovasculares , y la enfermedad arterial coronaria y/o enfermedad cerebrovascular.

Los términos "caso(s) cardiovasculare ( s )" y "enfermedad cardiovascular" como se emplea aquí se refiere al caso(s) coronarios y/o cerebrovasculares y la enfermedad incluyendo el infarto al miocardio primario, infarto al miocardio secundario, isquemia miocardial, angina de pecho (incluyendo angina inestable), paro congestiva del corazón, muerte cardiaca repentina, infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral, ataque de isquemia transciente y los similares .

El término "enfermedad de la arteria coronaria" (CAD) como se emplea aquí se refiere a las enfermedades que incluyen ateroesclerosis de las arterias coronarias, el infarto del miocardio previo, isquemia, angina de pecho y/o paro cardiaco.

El término "enfermedad cerebrovascular" como se emplea aquí se refiere a enfermedades incluyendo ateroesclerosis de las arterias intracraneal y/o extracraneal , infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral, choque, y/o ataque de isquemia transcient se .

La aspirina preferentemente será empleada en la forma de acetato de ácido salicílico también referida como ácido acetilsalicilico.

La composición farmacéutica de la invención en forma de tableta o cápsula incluirá aspirina en cantidades desde aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg, preferentemente 50 a aproximadamente 650 mg .

La aspirina para el uso al formar la composición farmacéutica de la invención preferentemente será en forma de granulos que tienen un tamaño de partícula promedio dentro del rango desde aproximadamente 10 µm a aproximadamente 2 mm, más preferentemente desde aproximadamente 0.25 mm a aproximadamente 1.0 mm.

Los agentes de estatina que disminuyen el colesterol adecuados para el uso aquí incluirán inhibidores de HMG CoA reductasa tal como pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastat ina, ceri astatina y otras estatinas tal como fluindostatina y preferentemente pravastantina, simvastatina, atorvastatina o cervastatina.

La composición farmacéutica de la invención contendrá una estatina tal como pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cervastatina en una cantidad como se emplea normalmente para la estatina como se ejemplifica en la 52a. Edítion of the Physician's Desk Reference (PDR) (1998). Por lo tanto, dependiendo de la estatina en particular, puede emplearse en cantidades dentro del rango de aproximadamente 0.1 mg a 2000 mg por día en dosis simple o dividida, y preferentemente desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 200 mg por día. Más preferentemente puede emplearse para pravastatina, una dosis diaria de 10 a 40 mg; para lovastatina, puede emplearse una dosis diaria de 10 a 80 mg; para simvastatina puede emplearse una dosis diaria de 5 a 40 mg ; para atorvastatina, puede emplearse una dosis diaria de 10 a 80 mg; para fluvastatina, puede emplearse una dosis diaria de 20 a 80 mg; para cerivastatina, puede emplearse una dosis diaria de 0.2-0.3 mg . =&^^^ Al formar la composición farmacéutica de la invención en la forma de una tableta de dos capas, la primera capa que contiene aspirina preferentemente también incluirá agentes para darle volumen tal como lactosa, celulosa microcristalina, celulosa de madera, almidón de maíz, almidón modificado de maíz, fosfato de calcio, azúcar, dextrosa, manitol o sorbitol. El agente para dar volumen estará presente en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 90 %, preferentemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 85 % en peso de la primera capa que contiene la aspirina.

La primera capa también incluye un lubricante para la formación de la tableta, tal como estereato de zinc, estereato de magnesio, estereato de calcio, talco, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico o aceites y grasas vegetales hidrogenados, en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4 %, y preferentemente 0.02 a aproximadamente 2 % en peso de la primera capa.

La segunda capa de la tableta con dos capas que contienen el agente de estatina que disminuye el colesterol usualmente incluirá un agente para dar volumen tal como lactosa, celulosa microcristalina, almidón modificado de maíz, fosfato de calcio u otro agente para dar volumen como se fija anteriormente en la primera capa, en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 1 a aproximadamente 90 %, preferentemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 85 % en peso de la segunda capa. Además, la segunda capa puede incluir un aglutinante tal como almidón de maíz, almidón pregelat ini zado, polivinil pirrolidona (PVP), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), etil celulosa, acetato de celulosa, y las similares, en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 %, preferentemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % en peso de la segunda capa, y un lubricante para formar las tabletas tal como estereato de magnesio, estereato de zinc, u otro lubricante como se fija anteriormente con respecto a la primera capa en una cantidad desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4 %, preferentemente desde aproximadamente 0.02 a aproximadamente 2 % en peso de la segunda capa.

Los agentes amortiguadores presentes en la segunda capa pueden incluir amortiguadores convencionales ácidos tal como carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato dihidroxialuminio de sodio, sulfato hidróxido de magnesio de aluminio o carbonato hidróxido de magnesio co-seco en gel, o mezclas de uno o más de estos, en cantidades necesarias para asegurar que la aspirina será suficiente amortiguada para inhibir los efectos secundarios Gl. Por lo tanto, las cantidades de agentes amortiguadores dentro del rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg se emplearán dependiendo de la cantidad de aspirina presente en la primera capa.

Al formar la tableta de dos capas de la invención, la primera capa que contiene aspirina puede prepararse por técnicas de (compactación) granulación en húmedo convencional o granulación en seco.

La segunda capa que contiene estatina y los amortiguadores pueden prepararse por medio de técnicas de (compactación) granulación convencional en húmedo o granulación en seco.

Las primera y segunda capas después pueden comprimirse y combinarse para formar una tableta de dos capas empleando equipo para la formación de tabletas convencional de dos capas.

Otros ingredientes convencionales que pueden opcionalmente estar presentes en cualquiera de las dos capas incluyen preservativos, estabilizadores, ant i-adherentes o acondicionadores de flujo de sílice o glidantes, tal como dióxido de silicio de marca Syloid así como también los antioxidantes tal como la Vitamina E, la Vitamina C, y el ácido fólico, la Vitamina B6 y la Vitamina B12.

La tableta de dos capas de la invención también puede incluir una capa de revestimiento protectora externa que puede comprender desde 0 a aproximadamente 15 % en peso de la tableta de dos capas. La capa de revestimiento protectora externa que se aplica sobre la tableta de dos capas puede comprender cualquier formulación de revestimiento convencional e incluirá uno o más formadores de película o aglutinantes, tal como un polímero hidrofílico como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y un polímero hidrofóbico como etil celulosa, acetato de celulosa, copolímeros de alcohol polivinílico - anhídrido maleico, copolímeros acrílicos, polímeros de ß-pineno, gliceril esteres de resinas de madera y los similares, y uno o más plastificantes , tal como glicol de polietileno, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, glicol de propileno, glicerina, ftalato de butilo, aceite de ricino y los similares .

Los formadores de película se aplican desde un sistema de disolventes que contiene uno o más disolventes incluyendo agua, alcoholes como el alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, cetonas como acetona, o etilmetilcetona, hidrocarburos clorados como cloruro de metileno, dicloroetano, y 1,1,1-tricloroetano .

La composición farmacéutica de la invención en la forma de una tableta con centro en donde la aspirina forma el centro, y la estatina más el agente amortiguador están presentes en una capa de revestimiento alrededor, pueden prepararse empleando la tecnología convencional de formación de tableta con centro. Por lo tanto, la aspirina que contiene el centro (incluyendo excipientes y otros ingredientes como se describe para la primera capa en la tableta de dos capas de la invención) pueden formarse de manera similar a la primera capa de la tableta de dos capas como se describe anteriormente. La capa amortiguadora que contiene estatina así como también excipientes y otros ingredientes (como se describe anteriormente para la segunda de la tableta de dos capas de la invención) puede comprimirse en el centro como un revestimiento seco.

La tableta con centro así formada puede revestirse con una capa de revestimiento protector externo como se describe anteriormente para la tableta de dos capas.

Otra modalidad de la composición farmacéutica de la invención se forma en tabletas o cápsulas que contienen una mezcla de granulos entéricos de aspirina revestida, y una estatina tal como lovastatina, simvastatina o cervastatina, que puede estar en forma de tableta o cápsula.

Los granulos de aspirina pueden revestirse con sistemas convencionales de revestimiento de polímeros entéricos acuosos o no acuosos. Por ejemplo, Eudragit L-30D-55 (copolímeros de ácido acrílico - Rohm Pharma) (5 a 25 % de sólidos) que contienen 10 a 15 % de dietilftalato (p/p) como plastificante puede utilizarse en sistemas acuosos .

Pueden emplearse otros sistemas de revestimiento de polímero entérico convencional tal como resinas Eudragit de la serie R y S, (copolímeros de ácido acrílico - Rohm Pharma), ftalato acetato de celulosa, maleato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, ftalato hidroxipropilmetil celulosa, succinato hidroxipropilmetil celulosa, y los similares, y un plastificante adecuado tal como citrato de trietilo, ftalato de dietilo, citrato de tributilo, triacetina, dibutil sebicato ftalato de butilo, Myvacet 940, y otros pueden usarse que comúnmente utilizan plast ificantes que pueden ser adecuado para polímeros entéricos en particular. Será apreciado que cualquier polímero con plastificante adecuado pueda usarse en sistemas acuosos o no acuosos para formar un revestimiento entérico en el granulo o partícula de aspirina.

En otra modalidad de la composición farmacéutica de la invención, los granulos de aspirina revestidos entéricos descritos anteriormente pueden además estar revestidos con un revestimiento o capa de terminada protectora externa como se describe anteriormente.

Los gránulo-s de aspirina con revestimiento doble pueden mezclarse con una estatina tal como polvos o granulos de pravastatina, atorvastatina, simvastat ina, lovastatina, fluvastatina o cerivastatina y las mezclas pueden estar encapsuladas o en forma de tabletas como se describe anteriormente.

Aun en otra modalidad de la composición farmacéutica de la invención, la aspirina se reviste entérica como se describe anteriormente y la estatina (pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, y cerivastatina) puede opcionalmente estar revestida entéricamente. Las estatinas pueden estar revestidas en la forma de fármacos puros o después la formación de esferas o aglomeración. Las partículas para el revestimiento no necesitan ser perfectamente esféricas. Estas podrían ser partículas con forma de vara o irregulares. Las partículas revestidas entéricas de los dos fármacos (aspirina y estatina) pueden formarse en tabletas o encapsularse juntos. Como se describe anteriormente, los excipientes apropiados (rellenos, aglutinantes, desintegrantes, y lubricantes, etc.) pueden utilizarse para facilitar la formación de tabletas. Esta combinación de estatina: aspirina minimizará los efectos secundarios de la aspirina, y eliminará la incompatibilidad química.

Sí, los efectos secundarios de la aspirina no son un problema, especialmente con dosis bajas de aspirina (por ejemplo, 80 mg), entonces los granulos de aspirina (incluyendo la aspirina sin recubrir) pueden mezclarse con polvos o granulos de si vastatina, lovastatina y fluvastatina . para formar tabletas o para la encapsulación.

Aun en otra modalidad, los granulos de aspirina pueden mezclarse con partículas entéricas revestidas de pravastatina, cerivastatina y atorvastatina y la mezcla puede formarse en tabletas o encapsularse o los dos granulos pueden encapsularse en dos cargas en el mismo recubrimiento de la cápsula.

Al realizar el método de la presente invención, la composición farmacéutica de la invención que contienen la combinación del fármaco de estatina que disminuye el colesterol y la aspirina pueden administrarse a especies de mamíferos, tal como mono, perros, gatos, ratas, humanos, etc., y como se describe anteriormente, puede incorporarse en una tableta o cápsula. Las formas de dosis anteriormente también incluirá el material vehículo necesario, excipiente, lubricante, amortiguador, antibacterial, agente para dar volumen (tal como manitol), anti-oxidante tal como Vitamina C y Vitamina E, así como también Vitamina B6, Vitamina B?2, ácido fólico, bisulfito de sodio, y los similares.

La dosis administrada debe ajustarse de acuerdo con la edad, el peso y la condición del paciente, así como también la vía de administración, la forma de dosis y el régimen y el resultado deseado.

Las composiciones descritas anteriormente pueden administrarse en las formas de dosis como se describe anteriormente en dosis simples o divididas para una o cuatro veces al día. Puede ser prudente iniciar un paciente con una combinación de la dosis baja y aumentar gradualmente a una combinación de dosis alta.

Pueden prepararse tabletas de varios tamaños, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 2000 mg de peso total, que contienen las sustancias activas en los rangos descritos anteriormente, con el residuo que es un vehículo fisiológicamente aceptable de otros materiales de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptable. Estas tabletas pueden, por supuesto, puede estar marcada para proveer dosis fracciónales en algunos casos. Las cápsulas de gelatina pueden formularse similarmente .

Las formulaciones líquidas también pueden prepararse al disolver o poner en suspensión una o la combinación de sustancias activas en un vehículo líquido convencional aceptable para la administración farmacéutica así como proveer la dosis deseada de una a cuatro cucharadas.

Las formas de dosis pueden administrarse a un paciente en un régimen de uno a cuatro dosis por día .

En general, formular las composiciones, como se describe aquí, las sustancias activas, en las cantidades descritas anteriormente, están compuestos como se describe aquí (de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptable) con un vehículo fisiológicamente aceptable, vehículo, excipiente, aglutinante, preservativo, estabilizador, sabor, etc., en el tipo particular de la dosis de forma única.

Ilustrativos de los excipientes que pueden incorporarse en las tabletas son las siguientes: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como fosfato o celulosa de dicalcio; un agente de desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, glicolato almidón de sodio o los similares; un lubricante tal como ácido esteárico, estereato de zinc o estereato de magnesio; un agente edulcorante tal como sucrosa, aspartame, lactosa o sacarina; un agente saborizante tal como naranja, hierbabuena, gaulteria, o cereza. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener además materiales del tipo anterior un vehículo líquido tal como una aceite graso. Como se indicó, varios materiales pueden estar presentes como revestimiento o de cualquier modo modificar la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, las tabletas o cápsulas pueden revestirse con laca, azúcar o ambos. On jarabe de elixir puede contener los compuestos activos, agua, alcohol, o los similares como vehículos, glicerol como solubilizante, sucrosa como agente edulcorante, metil y propil parabenos como preservativos, un desecante y un agente saborizante tal como cereza o naranj a .

Algunas de las sustancias activas descritas anteriormente comúnmente conocida, sales farmacéuticamente aceptables tal como metales alcalinos y otras sales básicas comunes o sales de adición acidas etc. Referencias con los substratos base por lo tanto se intenta que incluyan aquellas sales comunes conocidas como sustancias equivalentes con los compuestos parecidos.

Las formulaciones como se describen anteriormente se administrarán por un periodo de tiempo prolongado, que es, siempre y cuando el potencial de los casos cardiovasculares y enfermedades incluyendo enfermedades arteriales coronarios y/o la enfermedad cerebrovascular permanezca o continúen los síntomas. Las formas de liberación sostenida de estas formulaciones que pueden proveerse cantidades diarias, bisemanal, semanal, mensual y las similares también pueden emplearse. Un periodo de dosificación de al menos 10 días se requieren para lograr el beneficio mínimo.

Los siguientes Ejemplos representan modalidades preferidas de la presente invención.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral se preparan como se describe enseguida .

Ejemplo 1 Una tableta de dos capas que contienen aspirina en una primera capa y pravastatina en una segunda capa como se describe enseguida puede prepararse como sigue.

Fórmula General : Primera Capa Cantidad ó % en la Primera Capa Granulación de aspirina 80 mg - 325 mg Granulación de Cantidad suficiente lactosa/celulosa microcristalina* Estereato de zinc 0.1 % - 0.5 Segunda Capa Cantidad en la segunda Capa Carbonato de Calcio 50 mg 250 mg Óxido de Magnesio 50 mg 100 mg Carbonato de Magnesio 25 mg 50 mg Almidón de Maíz 25 mg 50 mg Pravastatina 20 mg 40 mg Estereato de Magnesio 0.2 % 0.5 % *Esta es una granulación inerte solo para el propósito de dar volumen, si es necesario. Esto contendrá 50 % - 90 % de lactosa anhidra, 10 % -50 % de celulosa microcristalina, y 0.1 % - 0.5 % de estearato de zinc. Estos ingredientes se mezclan, y se preparan granulos de tamaño apropiado por medio del proceso de granulación en seco. (Esto es solo una granulación inerte, cualquier otro excipiente puede usarse para preparar granulos para dar volumen por medio de los procesos de formación de granulos en seco o en húmedo, así los granulos no tienen agente alcalino y tampoco contienen excesiva cantidad de humedad y es compatibles con los granulos aspirina. Estos granulos para dar volumen deben tener suficiente compatibilidad para permitir la comprensión de las tabletas de dos capas).

Procedimiento : La granulación de la aspirina en la primera capa se mezcla con suficiente cantidad de la granulación de lactosa/celulosa microcristalina necesaria para dar volumen a fin de tener suficiente granulación para comprimir una capa satisfactoria. Los granulos de aspirina junto con los granulos para dar volumen se mezclan con estereato de zinc como lubricante. El estereato de zinc puede reemplazarse con otros lubricantes no alcalinos, por ejemplo, Lubritab® u otras ceras hidrogenadas con polvo con un alto punto de fusión .

Los ingredientes -"en la segunda capa se formarán el granulado en húmedo utilizando la pasta de almidón u otros materiales para formas el granulo en húmedo, por ejemplo, PVP o HPMC, o puede formarse el granulado en seco por compactación. Los granulos pueden dárseles un tamaño y lubricarse. Las dos capas de la tableta se comprimen utilizando las herramientas convencionales apropiadas y una prensa para formar tabletas de dos capas, para formar la tableta de dos capas de la invención.

La cantidad de los agentes amortiguadores utilizados en la segunda capa puede ajustarse como sea necesario para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales. Debe entenderse que estos agentes de amortiguación puede reemplazarse con otros agentes de amortiguación adecuados, si se desea.

Las tabletas de dos capas formadas así pueden revestirse con HPMC (hidroximetilcelulosa) o comercialmente disponible Opadry® clear o Dri Klear® (HPMC) o solo estos con color deseado. Este revestimiento no se limita solo a los revestimientos basándose en HPMC. Los polímeros, por ejemplo, Eudragit E30D (copolímero de ácido acrílico) y también pueden utilizarse otros para dar a las tabletas un revestimiento de terminado.

Fórmula de Revestimiento (ejemplo) Opadry® clear 10 % - 30 % Agua purificada Cantidad suficiente Procedimiento: Se dispersó el Opadry® en agua para preparar una dispersión de 10 % - 30 % de sólidos*. Esta dispersión se utiliza para revestir las tabletas anteriores utilizando equipo de revestimiento convencional. El revestimiento de 0.2 % - 2 % o cualquier nivel deseado (basado en el peso de la tableta de dos capas revestida terminada) puede aplicarse a la tableta de dos capas empleando técnicas convencionales.

Las tabletas así formadas proveen máximos beneficios mientras que se minimiza la interacción del fármaco y otros efectos secundarios indeseables .

Se entenderá que la pravastatina contenida en la capa de amortiguación de la tableta de dos capas de la invención puede reemplazarse con cantidades equivalentes de simvastatina que disminuye el colesterol, lovastatina, atorvastatina, cerívastat ina o fluvastatina.

«•También puede incluirse en la formulación la emulsión anti-formación de espuma con un nivel de 0.1 a 2 % de sólidos.

Ejemplo 2 Las tabletas o cápsulas que contienen la aspirina y una estatina entérica recubierta, que preferentemente es simvastatina, lovastatina, o cervastatina, que tienen la siguiente composición como se describe enseguida.

Fórmula Genera : Procedimiento : 5 Las partículas de aspirina revestidas con los polímeros entéricos en sistemas acuosos o no acuosos. La Eudragit L-30D-55 que contiene 10 % - 15 % de ftalato de dietilo (p/p) se utiliza en un sistema acuoso. La suspensión de revestimiento se ío prepara para tener un contenido de sólidos de 10 % - 30 % .

Para preparar la suspensión de revestimiento, se adiciona ftalato de dietilo a la Eudragit L-15 30D-55 y los contenidos se agitaron hasta que se disolvió completamente el ftalato de dietilo. Esto es se diluyó con agua para obtener la suspensión con un contenido de sólidos deseable. Utilizando esta suspensión de revestimiento entérica, las partículas de aspirina se revistieron en sistema^ de revestimiento con un lecho fluido utilizando una inserción uster o un revestimiento con rociado de la superficie, a fin de puedan producirse las partículas de aspirina de cantidad entérica. Las partículas revestidas entéricas se mezclan con polvos o granulos de estatina y las mezclas se encapsulan o se forman tabletas utilizando los excipientes apropiados (rellenos, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes). Cualquier estatina listada puede seleccionarse como su nivel de dosis se desee junto con la dosis de aspirina deseada.

Las estatinas también pueden estar granuladas, y los granulos de estatina y los granulos de aspirina entérica revestida pueden llenarse por separado en la misma coraza de la cápsula. Los granulos de estatina pueden prepararse por medio de procesos de granulación seco o húmedo como se conoce bien en el campo farmacéutico.

Las formulaciones anteriores proveen el máximo beneficio mientras minimizan los efectos secundarios indeseables e incompatibilidades.

Ejemplo 3 Una tableta con centro que contiene un centro de aspirina y un revestimiento de amortiguación alrededor que contiene una estatina que tiene la siguiente composición se prepara como se describe enseguida.

Fórmula General : Capa del Centro Cantidad ó % en la Capa del Centro Granulación de aspirina 80 mg - 325 mg Granulación de Cantidad suficiente lactosa/celulosa microcristalina* Estereato de zinc 0.1 % - 0.5 Capa Exterior Cantidad en la segunda Capa Carbonato de Calcio 50 mg - 250 mg Óxido de Magnesio 50 mg - 100 mg Carbonato de Magnesio 25 mg - 50 mg Almidón de Maíz 25 mg - 50 mg Pravastatina 20 mg - 30 mg Estereato de Magnesio 0.2 % - 0.5 % Relleno/Aglutinante** Cantidad Suficiente * Esta es una granulación inerte solo con el propósito de aumentar el volumen, si es necesario.

Esta contendrá 50 % - 90 % lactosa anhidra, 10 % - 50 % de celulosa microcristalina y 0.1 % - 0.5 % de estearato de zinc. Estos ingredientes se mezclaron y se formaron granulos de tamaño apropiado se prepararon por medio del proceso convencional de granulación en seco. (Esto solo es una granulación inerte, cualquier otro excipiente puede usarse para preparar granulos para aumentar el volumen por medio de los procesos de granulación en seco o húmedo, a fin de que los granulos no tengan el agente de alcalinación y tampoco contengan humedad en exceso y son compatibles con los granulos de aspirina. Estos granulos para aumentar el volumen tienen completa compatibilidad para permitir la compresión de las tabletas con dos capas) .

** El relleno/aglutinante puede ser cualquier relleno o aglutinante de tabletas conocidos, tal como lactosa, celulosa microcristalina, almidón modificado, fosfato de calcio y los similares.

Procedimiento : La granulación de aspirina para el centro se mezcla con cantidad suficiente de lactosa/celulosa microcristalina como sea necesaria para elevar el volumen a fin de tener una granulación suficiente para comprimir un centro satisfactoriamente. Los granulos de aspirina junto con los granulos a granel se mezclan con el estearato de zinc como un lubricante. El estearato de zinc puede reemplazarse con otros lubricantes no alcalinos, por ejemplo, Lubritab® u otras ceras en polvo hidrogenadas de alto punto de fusión.

Los ingredientes para la capa externa se granulan en húmedo utilizando pasta de almidón u otros materiales de granulación en húmedo, por ejemplo, PVP o HPMC, o se pueden granular en seco por compactación. Los granulos pueden formarse de un tamaño y lubricarse. Las tabletas revestidas en seco puede comprimirse utilizando herramientas apropiadas y una prensa adecuada para la formación de tabletas con revestimiento en seco. La cantidad de los agentes de amortiguación utilizados en la capa externa puede ajustarse como en el Ejemplo 1. También pueden utilizarse otros agentes de amortiguación conocidos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (26)

Reivindicaciones

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un agente de estatina que disminuye el colesterol y aspirina en una formulación diseñada para minimizar la interacción de estatina : aspirina .

2. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 1, caracterizada porque la estatina y la aspirina se formulan juntas con la misma formulación de la dosis.

3. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 2, caracterizada porque la estatina y la aspirina se formularon juntas en una tableta simple.

4. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 3, caracterizada porque la tableta es una tableta con dos capas en donde la aspirina está presente en la primera capa, y la estatina se presenta en la segunda capa .

5. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 4, caracterizada porque la capa que contiene la estatina también incluye uno o más agentes de amortiguación.

6. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 3, caracterizada porque la tableta incluye un centro y una capa de revestimiento que rodea el centro y en donde una de la estatina y la aspirina está presente en el centro y la otra está presente en la capa de revestimiento que rodea el centro.

7. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 6, caracterizada porque la aspirina está presente en el centro y la estatina está presente en la capa de revestimiento.

8. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 7, caracterizada porque la capa también incluye uno o más agentes de amortiguación.

9. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 1, caracterizada porque la estatina es pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina o cerivastatina.

10. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 1, caracterizada porque además incluye uno o más agentes de amortiguación en combinación con la estatina.

11. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 3, caracterizada porque además incluye un revestimiento protector externo o la capa de terminado que rodea la tableta.

12. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 1, caracterizada porque la aspirina esté en forma de granulos de aspirina entéricos revestidos.

13. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 12, caracterizada porque es en forma de tabletas o granulos contenidos en una cápsula.

14. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 12, caracterizada porque los granulos de aspirina entéricos revestidos incluyen un revestimiento de terminado, y la aspirina revestida y la estatina están en forma de una tableta o cápsula.

15. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 14, caracterizada porque los granulos de aspirina revestidos y los granulos de estatina se encapsulan de manera separada en la misma coraza de la cápsula.

16. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 2, caracterizada porque la aspirina está en forma de granulos entéricos revestidos de aspirina y la estatina está en forma de granulos entéricos revestidos de estatina, en forma de tabletas comprimidas o cápsulas .

17. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 1, caracterizada porque están en forma de tabletas o cápsulas que contienen ambos los granulos de aspirina y los granulos de estatina.

18. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 17, caracterizada porque la estatina está en forma de granulos de estatuía entéricos revestidos.

19. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 17, caracterizada porque los granulos de estatina incluyen un revestimiento protector externo para minimizar la interacción con la aspirina.

20. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 1, caracterizada porque en la forma de una tableta de dos capas que comprende la primera capa comprende granulos de aspirina y uno o más excipientes, y una segunda capa comprende una estatina y uno o más compuestos de amortiguación y uno o más excipientes.

21. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 20, caracterizada porque la primera capa comprende granulos de aspirina, uno o más agentes para dar volumen y opcionalmente un lubricante, y la segunda capa comprende una estatina, opcionalmente un agente de granulación en húmedo, uno o más compuestos de amortiguación seleccionados del grupo que consiste de carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio y mezclas de estos, y opcionalmente estearato de magnesio.

22. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 22, caracterizada porque además incluye un revestimiento protector externo que rodea la tableta de dos capas.

23. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 1, caracterizada porque incluye un antioxidante.

24. La composición farmacéutica como se ha definido en la Reivindicación 23, caracterizada porque el antioxidante es vitamina C y/o vitamina E.

25. Un método para disminuir el suero de colesterol o prevenir o inhibir o tratar la ateroesclerosis o reducir el riesgo o tratar un caso enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria arterial o enfermedad cerebrovascular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tratarse, caracterizado porque una composición farmacéutica comprende una combinación de un agente de estatina que disminuye el colesterol y aspirina en una forma de dosis simple, esta forma de dosis minimiza la interacción entre la estatina y la aspirina, y reduce los efectos secundarios de la aspirina.

26. El método como se ha definido en la reivindicación 25, caracterizado porque la estatina empleada es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cervastatina.