DE60032749T2

DE60032749T2 - Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen nichtsteroiden entzündungshemmenden wirkstoff und prostaglandin

Info

Publication number: DE60032749T2
Application number: DE60032749T
Authority: DE
Inventors: Aomar Boisbriand Ouali; Abul Kalam Montreal Azad
Original assignee: Pharmascience Inc
Current assignee: Pharmascience Inc
Priority date: 1999-03-22
Filing date: 2000-03-20
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2020-03-21
Also published as: EP1162975A1; ATE350040T1; US6183779B1; CA2301378A1; DE60032749D1; EP1162975B1; AU3269200A; CA2301378C; US6287600B1; WO2000056339A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft allgemein pharmazeutische Zusammensetzungen, und sie betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kombination aus einem nichtsteroiden antientzündlichen Arzneimittel (NSAID) und einem Prostaglandin enthält.
STAND DER TECHNIK
Nichtsteroide antientzündliche Mittel, wie Diclofenac, Difenpiramid, Fenbufen, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Meclofenamatnatrium, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Piroxicam, Suprofen und Tiaprofensäure, werden weit verbreitet zur Linderung leichter bis mäßiger Schmerzen, gegen Fieber und zur Behandlung entzündlicher Zustände verwendet. Natriumdiclofenac ist beispielsweise bei der Linderung von Muskel-Skelett- und Gelenkstörungen, wie rheumatoider Arthritis, einer Autoimmunerkrankung, Osteoarthritis und Spondylarthritis, periazikuklären Störungen, wie Bursitis und Tendinitis, Weichgewebestörungen, wie Verstauchungen und Überdehnungen, und anderen schmerzhaften Zuständen, wie Nierenkolik, akuter Gicht, Dysmenorrhö, und zur Linderung von Schmerzen nach einigen chirurgischen Störungen wirksam. Die NSAIDs sind nicht-suchterzeugende Arzneimittel und besitzen damit einen signifikanten Vorteil gegenüber traditionellen Arzneimitteln auf Basis von Opioiden; des weiteren können, da NSAIDs definitionsgemäß "nichtsteroid" sind, die für gewöhnlich mit der oralen Verabreichung von Steroiden einhergehenden Nebenwirkungen ebenfalls vermieden werden. Es ist jedoch anerkannt, daß NSAIDs auch einige unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, insbesondere bei hohen Dosierungen und/oder bei dauerhafter oraler Verabreichung. Im allgemeinen gehen hohe Dosierungen und eine dauerhafte Verwendung von NSAIDs mit Problemen, wie gastrointestinaler und duodenaler Blutung, Geschwürbildung und Perforation, einher.
Im Hinblick auf die Vorteile von NSAIDs gegenüber Opioid-basierenden Arzneimitteln und steroiden Mitteln wurden Schritte unternommen, um die Nebenwirkungen der Arzneimittel zu minimieren. In einem Ansatz wurden NSAIDs lokal, beispielsweise durch Injektion, durch topische Verabreichung beispielsweise einer Salbe oder Creme, unter Verwendung eines transdermalen Pflasters oder mittels einer Inhalationsvorrichtung verabreicht. Obwohl die lokale Verabreichung wünschenswert ist, ist die Verabreichung einer wirksamen Menge des aktiven Mittels schwierig oder unbequem. In einem anderen Ansatz zum Reduzieren der Nebenwirkungen von NSAIDs werden die Mittel nach Nahrung oder Milch aufgenommen, oder sie werden zusammen mit säureneutralisierenden Mitteln, Histamin H₂-Rezeptorantagonisten, Omeprazol oder Sucralefat eingenommen.
In noch einem weiteren Ansatz zum Reduzieren der unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen, die aus der oralen Verabreichung von NSAIDs resultieren, wurden die Mittel zusammen mit einigen Prostaglandinen, insbesondere Prostaglandinen der "E-Serie", wie PGE₁, PGE₂, Misoprostol und Derivaten davon, verabreicht; siehe z.B. die US-Patente Nr. 3,781,429 von Partridge, 3,927,213 von Lippman, 3,928,588 von Robert und 5,015,481 von Franz et al. Es wurde gezeigt, daß die Verabreichung eines Prostaglandins mit einem NSAID die Ulzerogenität des NSAID reduziert. Prostaglandine sind jedoch instabile Verbindungen und werden in Gegenwart von NSAIDs leicht abgebaut, so daß sie ein stabilisierendes Mittel, wie Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP), erfordern, welches wiederum die Aktivität eines NSAID verringern kann. Siehe beispielsweise das US-Patent Nr. 4,301,146 von Sanvordeker, welches Prostaglandin-E-Typ-Verbindungen offenbart, die mit Hydroxypropylmethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon stabilisiert werden, ehe sie zu Tabletten gepreßt werden, das US-Patent Nr. 3,954,787 von Monkhouse, welches offenbart, daß lyophilisierte Zusammensetzungen von Prostaglandin E und Natriumchlorid, Cyclodextrin oder Polyvinylpyrrolidon stabil sind, und das US-Patent Nr. 5,015,481 von Franz et al., welches die Destabilisierung von Prostaglandinen in der Gegenwart der NSAIDs Diclofenac und Piroxicam diskutiert.
Dementsprechend besteht auf dem Gebiet ein Bedarf nach der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Verabreichung eines NSAID, wobei die unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen des Arzneimittels minimiert werden, die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels jedoch aufrechterhalten wird. Die vorliegende Erfindung ist auf den vorgenannten Bedarf auf dem Gebiet gerichtet und liefert eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung eines NSAID und eines Prostaglandins, d.h. eine Zusammensetzung, in der das Prostaglandin stabilisiert wird und die Effizienz des NSAID aufrechterhalten wird.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend ist es ein Hauptziel der Erfindung, eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung eines NSAID und eines Prostaglandins bereitzustellen. Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine solche Zusammensetzung bereitzustellen, wobei das NSAID enterisch beschichtet ist.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, eine solche Zusammensetzung bereitzustellen, die zusätzlich ein Prostaglandin stabilisierendes Mittel enthält.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, eine solche Zusammensetzung bereitzustellen, bei der das enterisch beschichtete NSAID und das Prostaglandin in diskreten Bereichen der Zusammensetzung vorliegen, wie beispielsweise in einer Zweischicht-Tablette, wobei das enterisch beschichtete NSAID in einer ersten Schicht vorliegt und das Prostaglandin und das Prostaglandin stabilisierende Mittel in einer zweiten Schicht vorliegen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem Zustand, einer Erkrankung oder einer Störung, der bzw. die auf NSAID anspricht, bereit zustellen, wobei das Verfahren die Verabreichung eines NSAID an den Patienten in einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie hier bereitgestellt wird, umfaßt.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Reduzieren der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen, die mit der oralen Verabreichung eines NSAID einhergehen, bereitzustellen, wobei das Verfahren die gleichzeitige Verabreichung eines Prostaglandins mit dem NSAID in einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie hier bereitgestellt wird, umfaßt.
Zusätzliche Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der nachfolgenden Beschreibung ausgeführt und werden zum Teil beim Studium des Folgenden für Fachleute auf dem Gebiet ersichtlich, oder sie können durch Ausführen der Erfindung gelernt werden.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine feste pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung bereitgestellt, welche folgendes umfaßt:
eine therapeutisch wirksame Menge enterisch beschichteter Teilchen eines nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittels (NSAID),
eine wirksame anti-ulzerogene Menge eines Prostaglandins und
eine wirksame stabilisierende Menge eines Prostaglandin stabilisierenden Mittels,
wobei die Zusammensetzung eine Dosierungsform mit zwei diskreten Bereichen umfaßt, wobei die enterisch beschichteten NSAID-Teilchen in dem ersten der beiden Bereiche vorliegen und das Prostaglandin und das Prostaglandin stabilisierende Mittel in dem zweiten der beiden Bereiche vorliegen und wobei weiterhin das Prostaglandin stabilisierende Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, mikrokristalliner Zellulose, Carboxymethylzellulosenatrium, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymer und Kombinationen davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zweischicht-Tablette für die orale Verabreichung eines nichtsteroiden antientzündlichen Arzneimittels (NSAID) bereitgestellt, welche folgendes umfaßt:

(a) eine erste Schicht, welche eine therapeutisch wirksame Menge enterisch beschichteter Teilchen eines NSAID, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetylsalicylsäure, Apazon, Diclofenac, Difenpiramid, Diflunisal, Etodolac, Fenbufen, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamat, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Suprofen, Tiaprofensäure, Tolmetin, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Kombinationen von irgendwelchen der Vorstehenden, enthält und
(b) eine zweite Schicht, welche eine wirksame anti-ulzerogene Menge eines Prostaglandins, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Misoprostol, PGE₀, PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF₁, 19-Hydroxy-PGA₁, 19-Hydroxy-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-Hydroxy-PGA₂, 19-Hydroxy-PGB₂, PGE₃, PGF₃, PGI₂, Carboprosttromethamin, Dinoprosttromethamin, Gemeprost, Metenoprost, Sulproston, Tiaprost und Kombinationen davon, und eine wirksame stabilisierende Menge eines Prostaglandin stabilisierenden Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, mikrokristalliner Zellulose, Carboxymethylzellulosenatrium, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymer und Kombinationen davon, enthält.

Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Tablette bereitgestellt, welche ein Gemisch aus den folgenden umfaßt:

(a) eine therapeutisch wirksame Menge enterisch beschichteter Teilchen eines NSAID, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diclofenac, Piroxicam und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon,
(b) eine wirksame anti-ulzerogene Menge von Misoprostol und
(c) eine wirksame stabilisierende Menge eines Prostaglandin stabilisierenden Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon, wobei die Tablette eine Dosierungsform mit zwei diskreten Bereichen umfaßt, wobei die enterisch beschichteten NSAID-Teilchen in dem ersten der beiden Bereiche vorliegen und das Prostaglandin und das Prostaglandin stabilisierende Mittel in dem zweiten der beiden Bereiche vorliegen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Zusammensetzung oder einer Tablette der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung zur Behandlung eines Patienten, der an einem Zustand, einer Erkrankung oder einer Störung leidet, der bzw. die auf ein NSAID anspricht, bereitgestellt.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 und 2 sind schematische Darstellungen von Dosierungsformen der Erfindung.
AUSFÜHRUNGSMODI DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Übersicht und Definitionen:
Ehe die vorliegende Erfindung detailliert beschrieben wird, versteht es sich, daß diese Erfindung nicht auf spezielle Arzneimittel oder Arzneimittelverabreichungssysteme beschränkt ist, da diese variieren können. Es versteht sich ebenfalls, daß die hier verwendete Terminologie lediglich dazu dient, bestimmte Ausführungsformen zu beschreiben, und nicht beschränkend sein soll.
Es sei angemerkt, daß die Singularformen "ein", "eine" und "der/die/das", wie sie in dieser Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen verwendet werden, auch Pluralbezeichnungen umfassen, wenn es der Kontext nicht eindeutig anders vorgibt. So umfaßt beispielsweise die Bezugnahme auf "ein pharmakologisch aktives Mittel" eine Kombination aus zwei oder mehreren pharmakologisch aktiven Mitteln, die Bezugnahme auf "einen Stabilisator" umfaßt Kombinationen von zwei oder mehreren Stabilisatoren, die Bezugnahme auf "ein Prostaglandin" umfaßt Kombinationen von zwei oder mehreren Prostaglandinen und dergleichen.
In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den unten aufgeführten Definitionen verwendet.
Die Begriffe "aktives Mittel", "Arzneimittel" und "pharmakologisch aktives Mittel" werden hier austauschbar verwendet, um auf ein chemisches Material oder eine Verbindung Bezug zu nehmen, welches) bei Verabreichung an einen (menschlichen oder tierischen) Organismus eine gewünschte pharmakologische Wirkung induziert. Hiervon umfaßt sind Derivate und Analoge dieser Verbindungen oder Klassen von Verbindungen, die speziell erwähnt werden und ebenfalls die gewünschte pharmakologische Wirkung induzieren.
"Enterisch beschichtete(s)" Arzneimittel oder Tablette bezieht sich auf ein Arzneimittel oder eine Tablette, das bzw. die mit einer Substanz – d.h. mit einer "enterischen Beschichtung" – beschichtet ist, die im Magen intakt bleibt, sich jedoch auflöst und das Arzneimittel freisetzt, sobald sie den Dünndarm erreicht hat.
Die Begriffe "pharmazeutisch verträglicher Träger" oder "pharmazeutisch verträgliches Vehikel" bezeichnen Materialien, die für die orale Verabreichung geeignet sind und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind, d.h. die zusammen mit einem aktiven Mittel an ein Individuum verabreicht werden können, ohne daß sie irgendwelche unerwünschten biologischen Wirkungen auslösen oder in schädlicher Weise mit irgendeiner der anderen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung, in der sie enthalten sind, wechselwirken.
In ähnlicher Weise ist ein "pharmazeutisch verträgliches" Salz, ein Ester oder ein anderes Derivat eines aktiven Mittels, wie es hier bereitgestellt wird, ein Salz, ein Ester oder ein anderes Derivat, welches bzw. welcher nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht ist.
"Stabilisierende Mittel", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Verbindungen, die die Geschwindigkeit, mit der die Prostaglandine abgebaut werden, reduzieren, insbesondere in einer oralen pharmazeutischen Formulierung, in der Gegenwart eines NSAID und unter äußeren Lagerbedingungen.
"Inkompatibel", wie beispielsweise bei zwei Arzneimitteln, die "inkompatibel" miteinander sind, bedeutet, daß bei großer physischer Nähe ein erstes Arzneimittel eine nachteilige Wirkung auf die physikalische oder chemische Stabilität eines zweiten Arzneimittels haben kann und/oder umgekehrt.
Die Begriffe "wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Menge" eines Mittels, wie es hierin bereitgestellt wird, bezeichnen eine nichttoxische, jedoch ausreichende Menge des Mittels, um die gewünschte therapeutische Wirkung bereitzustellen. Wie weiter unten ausgeführt wird, variiert die exakte Menge von Subjekt zu Subjekt in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Subjekts, der Schwere des behandelten Zustands und dergleichen. Daher ist es nicht möglich, eine exakte "wirksame Menge" zu spezifizieren. Eine geeignete "wirksame" Menge kann jedoch in jedem Einzelfall von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet lediglich anhand von Routineexperimenten bestimmt werden.
Eine "pharmakologisch verträgliche" Verbindung bezeichnet ein Material, welches nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht ist, d.h. das Material kann zusammen mit dem ausge wählten aktiven Mittel an ein Individuum verabreicht werden, ohne daß es irgendwelche unerwünschten biologischen Wirkungen hervorruft oder in schädlicher Weise mit irgendeiner der anderen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung, in der es enthalten ist, wechselwirkt. In ähnlicher Weise ist ein "pharmakologisch verträgliches" Salz oder ein "pharmakologisch verträglicher" Ester einer Verbindung, wie es hier bereitgestellt wird, ein Salz oder ein Ester, das bzw. der nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht ist.
Wie es oben erwähnt wurde, ist die Erfindung in einer Ausführungsform eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung eines NSAID und eines Prostaglandins, wobei das NSAID enterisch beschichtet ist. Die Zusammensetzung besteht aus zwei diskreten Bereichen, wobei das enterisch beschichtete NSAID in einem ersten Bereich vorliegt und das Prostaglandin zusammen mit einem Prostaglandin stabilisierenden Mittel in einem zweiten Bereich vorliegt; eine solche Zusammensetzung ist beispielsweise eine Zweischicht-Tablette, wie sie in 1 gezeigt ist. Die Tablette 10 kann jede geometrische Form haben, obwohl eine im allgemeinen ovale Form gezeigt ist. Die Tablette 10 umfaßt eine erste Schicht 11 und eine daran angrenzende zweite Schicht 12; alternativ kann die Tablette, wie es in 2 gezeigt ist, einen ersten Bereich 13, der zu einem zweiten Bereich 14 benachbart ist, umfassen.
Die Erfindung ist hinsichtlich des ausgewählten NSAID nicht beschränkt; die stabilisierten Zusammensetzungen der Erfindung können jedes NSAID, jedes NSAID-Derivat oder jede Kombination von NSAIDs enthalten. Typische NSAIDs umfassen Acetylsalicylsäure, Apazon, Diclofenac, Difenpiramid, Diflunisal, Etodolac, Fenbufen, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamat, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Suprofen, Tiaprofensäure und Tolmetin, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Pharmazeutisch verträgliche Analoge solcher NSAIDs, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, sind ebenfalls geeignet. Diclofenac, Piroxicam und deren Salze (z.B. Diclofenac-Natrium) sind besonders bevorzugt.
Das NSAID liegt in einer therapeutisch wirksamen Menge in der Zusammensetzung vor; bevorzugt liegt die Zusammensetzung in Form von Dosierungseinheiten vor. Die verabreichte Menge an NSAID variiert natürlich in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Subjekts, der Schwere des behandelten Zustands und der Beurteilung des verschreibenden Arztes. Geeignete therapeutische Mengen sind Fachleuten auf dem Gebiet bekannt und/oder sie werden in den entsprechenden Referenztexten und der Literatur beschrieben. Für Diclofenac-Natrium liegt eine therapeutische Dosis beispielsweise im Bereich von ungefähr 25 mg bis etwa 75 mg pro Tablette und beträgt im Optimalfall etwa 50 mg pro Tablette. Der therapeutische Dosierungsbereich für eine Piroxicam enthaltende Tablette beträgt etwa 5 mg bis etwa 50 mg pro Tablette, in optimaler Weise etwa 20 mg pro Tablette, während der therapeutische Dosierungsbereich für eine Naproxen enthaltende Tablette etwa 250 mg bis 750 mg pro Tablette beträgt.
Das NSAID ist innerhalb der stabilisierten Zusammensetzung der Erfindung enterisch beschichtet. Im allgemeinen umfaßt die enterische Beschichtung ein polymeres Material, welches eine Freisetzung von NSAID in der Umgebung im Magen mit niedrigem pH-Wert verhindert, jedoch bei einem etwas höheren pH-Wert, typischerweise einem pH-Wert von 4 oder 5, ionisiert und sich somit im Dünndarm in ausreichendem Maße auflöst, um das aktive Mittel darin langsam freizusetzen. Dementsprechend gehören mehrwertige Säuren mit einem pK_a im Bereich von etwa 3 bis 5 zu den effektivsten Materialien für enterische Beschichtungen. Geeignete Materialien für enterische Beschichtungen umfassen polymerisierte Gelatine, Shellack, Methacrylsäure-Copolymer Typ C NF, Zellulosebutyratphthalat, Zellulosehydrogenphthalat, Zellulosepropionatphthalat, Polyvinylacetatphthalat (PVAP), Zelluloseacetatphthalat (CAP), Zelluloseacetattrimellitat (CAT), Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetat, Dioxypropylmethylzellulosesuccinat, Carboxymethylethylzellulose (CMEC), Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und Acrylsäurepolymere und -copolymere, vorzugsweise gebildet aus Methylacrylat, Ethylacrylat, Methylmethacrylat und/oder Ethylmethacrylat, wobei Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) besonders bevorzugt sind.
Der NSAID enthaltende Bereich oder die Schicht kann auch verschiedene Arzneistoffträger enthalten, wie sie auf dem Gebiet der Pharmazeutika gut bekannt sind, mit der Maßgabe, daß solche Arzneistoffträger keine destabilisierende Wirkung auf irgendwelche Komponenten in der Zusammensetzung zeigen. So können Arzneistoffträger, wie Bindemittel, Quellmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Schmiermittel, Füllmittel, Träger und dergleichen, mit dem NSAID im Kern kombiniert werden. Für feste Zusammensetzungen sind Verdünnungsmittel typischerweise notwendig, um die Masse einer Tablette zu vergrößern, so daß eine praktische Größe für die Komprimierung bereitgestellt wird. Geeignete Verdünnungsmittel umfassen Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Zellulose, Kaolin, Mannitol, Natriumchlorid, Trockenstärke und Puderzucker. Bindemittel werden verwendet, um einer Tablettenformulierung Kohäsionsmerkmale zu verleihen, und stellen somit sicher, daß eine Tablette nach der Komprimierung intakt bleibt. Geeignete Bindematerialien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Stärke (einschließlich Maisstärke und vorgelatinierter Stärke), Gelatine, Zucker (einschließlich Saccharose, Glucose, Dextrose und Lactose), Polyethylenglycol, Wachse und natürliche und synthetische Gummis, z.B. Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Zellulosepolymere (einschließlich Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose und dergleichen) und Veegum. Schmiermittel werden verwendet, um die Tablettenherstellung zu vereinfachen; Beispiele geeigneter Schmiermittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat und Stearinsäure und liegen vorzugsweise in einer Menge von nicht mehr als ungefähr 1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tablette, vor. Sprengmittel werden verwendet, um das Zerfallen oder "Aufbrechen" der Tablette nach der Verabreichung zu erleichtern, und es handelt sich dabei im allgemeinen um Stärken, Tone, Zellulosen, Algine, Gummis oder vernetzte Polymere. Falls es gewünscht ist, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch geringe Mengen an nichttoxischen zusätzlichen Substanzen, wie Benetzungs- oder Emulgiermitteln, pH-Puffermitteln und dergleichen, wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaureat, Triethanolaminnatriumacetat, Triethanolaminoleat usw., umfassen. Falls es gewünscht ist, können auch Geschmacksstoffe, Färbe- und/oder Süßungsmittel zugegeben werden. Weitere optionale Komponenten für die Aufnahme in eine orale Formulierung umfassen hier Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel und dergleichen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Füllmittel umfassen beispielsweise unlösliche Materialien, wie Siliciumdioxid, Titanoxid, Aluminiumoxid, Talk, Kaolin, pulverförmige Zellulose, mikrokristalline Zellulose und dergleichen, sowie lösliche Materialien, wie Mannitol, Harnstoff, Saccharose, Lactose, Dextrose, Natriumchlorid, Sorbitol und dergleichen.
Der zweite Bereich oder die zweite Schicht der Zusammensetzung enthält ein Prostaglandin, um die unerwünschten Nebenwirkungen des NSAID nach der oralen Verabreichung zu reduzieren oder auszuräumen. Bevorzugte Prostaglandine sind daher diejenigen, die in dieser Hinsicht effektiv sind, d.h. die typischerweise "anti-ulzerogen" sind. Das Prostaglandin ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus natürlich vorkommenden Prostaglandinen, Derivaten von natürlich vorkommenden Prostaglandinen, wie hydrolysierbaren niederen Estern davon, synthetischen Prostaglandinen und halbsynthetischen Prostaglandinen.
Die "natürlich vorkommenden" Prostaglandine, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind PGE₀, PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF_1α, 19-Hydroxy-PGA₁, 19-Hydroxy-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-Hydroxy-PGA₂, 19-Hydroxy-PGB₂, PGE₃, PGF_3α und PGI₂. Der Begriff "synthetische Prostaglandinderivate" soll bekannte oder unbekannte Verbindungen umfassen, die mit den vorgenannten natürlich vorkommenden Prostaglandinen verwandt sind, die unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die keines der natürlich vorkommenden Prostaglandine sind, chemisch synthetisiert werden. Der Begriff "halbsynthetische Prostaglandinderivate" bezieht sich auf bekannte oder unbekannte Verbindungen, die mit den vorgenannten natürlich vorkommenden Prostaglandinen verwandt sind und daraus synthetisiert sind. Synthetische und halbsynthetische Prostaglandine umfassen Carboprosttromethamin, Dinoprosttromethamin, Dinoproston, Lipoprost, Gemeprost, Metenoprost, Sulproston und Tiaprost, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Das Prostaglandin liegt vorzugsweise in einer Menge im Bereich von etwa 5 bis 500 μg pro Tablette vor. Das bevorzugte Prostaglandin ist Misoprostol, welches in einer Menge von etwa 50 bis etwa 500 μg pro Tablette, bevorzugter von etwa 100 bis 200 μg pro Tablette vorliegt. Misoprostol wird im Gastrointestinaltrakt unmittelbar freigesetzt und produziert seine antisekretorische Wirkung im Magen, wodurch die Ulzerogenität des NSAID in effektiver Weise reduziert und/oder ausgeräumt wird.
Der Bereich oder die Schicht der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung, der bzw. die das Prostaglandin enthält, enthält auch ein Prostaglandin stabilisierendes Mittel, wie Hydroxypropylmethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon, wie es in dem US-Patent Nr. 4,301,146 von Sanvordeker offenbart ist. Weitere stabilisierende Mittel umfassen die folgenden, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein: Zellulosepolymere, wie Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, mikrokristalline Zellulose und Carboxymethylzellulosenatrium und Vinylpolymere und -copolymere, wie Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat, Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymer und Ethylen-Vinylacetat-Copolymere. Das stabilisierende Mittel liegt in einer Menge vor, die wirksam ist, um die gewünschte stabilisierende Wirkung bereitzustellen; im allgemei nen bedeutet dies, daß das Verhältnis von Prostaglandin zu dem Prostaglandin stabilisierenden Mittel wenigstens etwa 1:500 w/w, bevorzugter etwa 1:99 w/w beträgt.
Der Prostaglandin enthaltende Bereich oder die Prostaglandin enthaltende Schicht kann auch verschiedene Arzneistoffträger enthalten, wie sie in Bezug auf den NSAID enthaltenden Bereich oder die NSAID enthaltende Schicht diskutiert wurden, d.h. Arzneistoffträger, die keine destabilisierende Wirkung zeigen und beispielsweise Bindemittel, Quellmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Schmiermittel, Füllmittel, Träger und dergleichen enthalten.
Die aktiven Mittel in der vorliegenden Zusammensetzung, d.h. sowohl das NSAID als auch das Prostaglandin, können in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, Esters, Amids, Arzneimittelvorläufers oder Analogen oder als eine Kombination davon verabreicht werden. Salze, Ester, Amide, Arzneimittelvorläufer und Analoge der aktiven Mittel können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden, wie sie Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organi schen Chemie bekannt sind und beispielsweise von J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4. Aufl. (New York: Wiley-Interscience, 1992) beschrieben werden. Beispielsweise werden Basenadditionssalze unter Verwendung konventioneller Mittel, die die Umsetzung einer oder mehrerer der freien Hydroxylgruppen des aktiven Mittels mit einer geeigneten Base umfassen, aus dem neutralen Arzneimittel hergestellt. Im allgemeinen wird die neutrale Form des Arzneimittels in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst, und die Base wird zugegeben. Das resultierende Salz präzipitiert entweder oder es kann durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels außer Lösung gebracht werden. Geeignete Basen zur Bildung von Basenadditionssalzen umfassen anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Trimethylamin oder dergleichen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Die Herstellung von Estern umfaßt die Funktionalisierung von Hydroxylgruppen, die innerhalb der molekularen Struktur des Arzneimittels vorliegen können. Die Ester sind typischerweise Acyl-substituierte Derivate von freien Alkoholgruppen, d.h. Reste, die von Carbonsäuren der Formel RCOOH abgeleitet sind, wobei R Alkyl ist und vorzugsweise niederes Alkyl ist. Ester können, falls dies gewünscht ist, unter Verwendung konventioneller Hydrogenolyse- oder Hydrolyseverfahren wieder in die freien Säuren umgewandelt werden. Die Herstellung von Amiden und Arzneimittelvorläufern kann in analoger Weise durchgeführt werden. Weitere Derivate und Analoge der aktiven Mittel können unter Verwendung von Standardtechniken hergestellt werden, wie sie Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, oder sie können unter Bezugnahme auf die entsprechende Literatur abgeleitet werden.
Vor der Aufnahme in eine Dosierungsform wird das NSAID in einer zur Verarbeitung geeigneten teilchenförmigen Form bereitgestellt. Bevorzugte Typen von Teilchen sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Granalien, Pellets, Körnern und Mikrokügelchen. Granalien können durch irgendein auf dem Gebiet bekanntes Verfahren hergestellt werden. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Granalien durch Verfahren wie Granulation unter hohen Scherkräften, Granulation unter geringen Scherkräften oder Fließbett-Granulation unter Sprühbeaufschlagung hergestellt werden. Pellets oder Körner können mit Techniken hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet be kannt sind, beispielsweise unter Verwendung eines Fließbett-Granulators, der mit einer Rotorscheibe ausgestattet ist. Mikrokügelchen können durch jedes auf dem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei die Herstellung durch Sprühtrocknen bevorzugt ist.
Sobald das NSAID in teilchenförmiger Form vorliegt, wird es enterisch beschichtet. Obwohl jedes auf dem Gebiet bekannte Verfahren verwendet werden kann, wird die enterische Beschichtung bevorzugt entweder unter Verwendung einer Fließbett-Beschichtungsvorrichtung, die mit Sprühbeaufschlagung ausgestattet ist, oder unter Verwendung einer Fließbett-Wurster-Beschichtungsvorrichtung mit Spray von unten hergestellt. Die resultierenden enterisch beschichteten Teilchen sollten eine Teilchengröße im Bereich von etwa 20 μm bis 1500 μm, bevorzugt im Bereich von etwa 50 μm bis 300 μm haben.
Vor der Aufnahme in die Dosierungsform sollte das Prostaglandin separat mit dem stabilisierenden Mittel stabilisiert werden. Geeignete Stabilisierungsverfahren sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt.
Eine bevorzugte Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zweischicht-Tablette. Zweischicht-Tabletten, wie sie in den 1 und 2 gezeigt sind, liefern bei der Herstellung mehrere Vorteile. Die Zweischicht-Tablette wird in einer einstufigen Komprimierung hergestellt, wodurch die Verwendung mehrerer Verfahren, die zuerst das Komprimieren eines der aktiven Mittel als eine Kerntablette und das anschließende Beschichten des Kerns umfassen, ausgeräumt wird, und wodurch weiterhin die gleichzeitigen Stufen der Kontrolle während des Verfahrens und der Qualitätskontrolle zur Herstellung zweier verschiedener Tabletten ausgeräumt werden. Somit ist die Zweischicht-Tablette leichter und wirtschaftlicher herzustellen als frühere Zusammensetzungen, die ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel in physikalisch diskrete Bereiche einer einzigen Dosierungsform trennen.
Ein bevorzugtes Verfahren zum Bilden von Tabletten ist hier die direkte Komprimierung des enterisch beschichteten NSAID und von Prostaglandin, optional in Kombination mit Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, Sprengmitteln, Farbstoffen oder dergleichen. Als Alternative zur direkten Komprimierung können komprimierte Tabletten unter Verwendung von Naßgranulations- oder Trockengranulationsverfahren hergestellt werden. Tabletten können auch geformt statt komprimiert werden, ausgehend von einem feuchten Material, welches ein geeignetes wasserlösliches Schmiermittel enthält. Bevorzugte Tabletten werden hier jedoch unter Verwendung von Komprimierung statt durch Formen hergestellt.
Für die Verabreichung der Dosierungsform, d.h. der Tablette oder der Kapsel, die das enterisch beschichtete NSAID und das stabilisierte Prostaglandin enthält, wird ein Gesamtgewicht im Bereich von ungefähr 100 mg bis 1000 mg verwendet. Die Dosierungsform wird oral an einen Patienten verabreicht, der an einem Zustand leidet, für den ein NSAID typischerweise indiziert ist, einschließlich der folgenden, jedoch nicht auf diese beschränkt: Linderung von Schmerzen, z.B. arthritischer Schmerzen, lumbosakraler Schmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, mit Halsentzündung assoziierter Schmerzen und dergleichen, Behandlung von entzündlichen Zuständen und Erkrankungen, wie Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, und Behandlung von Psoriasis.
Es versteht sich, daß, während die Erfindung im Zusammenhang mit ihren speziellen bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, die vorstehende Beschreibung sowie die nachfolgenden Beispiele die Erfindung veranschaulichen und nicht ihren Schutzumfang beschränken sollen. Weitere Aspekte, Vorteile und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen für Fachleute auf dem Gebiet, zu dem die Erfindung gehört, auf der Hand.
BEISPIEL 1
Ein Misoprostol-HPMC-Komplex 1 % wurde durch Mischen von Misoprostol mit HPMC in einem Verhältnis von 1:99 hergestellt. Misoprostol, eine ölige, viskose Flüssigkeit, wurde als feste Dispersion unter Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose als Substrat und durch Sprühen von Misoprostol aus einer alkoholischen Lösung in einen Fließbett-Granulator stabilisiert. Die so erhaltenen Granalien wurden mit Arzneistoffträgern gemischt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist.
BEISPIEL 2
Die Granalien des in Beispiel 1 hergestellten Misoprostol-HPMC-Komplexes wurden mit den folgenden Arzneistoffträgern gemischt.
Die so erhaltene Mischung wurde bei der Herstellung der Zweischicht-Tabletten verwendet, wie es in den Beispielen 5 und 6 unten beschrieben ist.
BEISPIEL 3
Eine Mischung aus enterisch beschichteten Granalien von Diclofenac wurde wie folgt hergestellt.
In der ersten Stufe wurde Granulation I durch Mischen von Diclofenac-Natrium mit sprühgetrockneter wasserhaltiger Lactose, mikrokristalliner Zellulose PH 102, Stärke (Mais) Tablette weiß und einer wäßrigen Lösung von Povidon PVK-30 in einem Fließbett-Granulator durchgeführt. Die so erhaltenen Granalien wurden in einem Fließbett-Granulator durch Aufbringen eines enterischen Dispersionssystems, welches Methacrylsäure-Copolymer Typ C, NF, Triacetin und Antischaummittel 1520-US enthielt, enterisch beschichtet. Die enterisch beschichteten Diclofenac-Granalien wurden dann mit mikrokristalliner Zellulose PH 102 und hydriertem Castorölpulver gemischt.
BEISPIEL 4
Eine zweite Zusammensetzung der Diclofenacschicht für das pharmazeutische Verabreichungssystem der Zweischicht-Tablette wurde hergestellt, bestehend aus enterisch beschichteten Granalien von Diclofenac. Die Tablette hatte die folgende Zusammensetzung, und die Arzneistoffträger wurden gemäß Beispiel 3 gemischt.
BEISPIEL 5
Eine Zweischicht-Tablette, die eine feste Dispersion von Misoprostol und enterisch beschichtete Granalien von Diclofenac enthielt, wurde hergestellt. Das in Beispiel 3 hergestellte enterisch beschichtete NSAID wurde zuerst in die Tablettenpresse gegeben, gefolgt von dem in Beispiel 2 hergestellten Misoprostolgemisch. Dann wurde der Tablettierungsmechanismus betätigt, wodurch eine Zweischicht-Tablette erhalten wurde.

Claims

Feste pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung, welche folgendes umfaßt: eine therapeutisch wirksame Menge enterisch beschichteter Teilchen eines nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittels (NSAID), eine wirksame anti-ulzerogene Menge eines Prostaglandins und eine wirksame stabilisierende Menge eines Prostaglandin stabilisierenden Mittels, wobei die Zusammensetzung eine Dosierungsform mit zwei diskreten Bereichen umfaßt, wobei die enterisch beschichteten NSAID-Teilchen in dem ersten der beiden Bereiche vorliegen und das Prostaglandin und das Prostaglandin stabilisierende Mittel in dem zweiten der beiden Bereiche vorliegen und wobei weiterhin das Prostaglandin stabilisierende Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, mikrokristalliner Zellulose, Carboxymethylzellulosenatrium, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetatcrotonsäurecopolymer und Kombinationen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche eine Zweischicht-Tablette umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche eine Kapsel umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das NSAID aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Acetylsalicylsäure, Apazon, Diclofenac, Difenpiramid, Diflunisal, Etodolac, Fenbufen, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamat, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Suprofen, Tiaprofensäure, Tolmetin, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Kombinationen von irgendwelchen der Vorstehenden.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das NSAID Diclofenac oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das NSAID Diclofenac ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das NSAID Diclofenac-Natrium ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das NSAID Piroxicam ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Prostaglandin aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Misoprostol, PGE₀, PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF₁, 19-Hydroxy-PGA₁, 19-Hydroxy-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-Hydroxy-PGA₂, 19-Hydroxy-PGB₂, PGE₃, PGF₃, PGI₂, Carboprosttromethamin, Dinoprosttromethamin, Gemeprost, Metenoprost, Sulproston, Tiaprost und Kombinationen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Prostaglandin Misoprostol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Stabilisierungsmittel Hydroxypropylmethylzellulose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Stabilisierungsmittel Polyvinylpyrrolidon ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Teilchengröße des NSAID-Teilchens im Bereich von etwa 20 μm bis 1500 μm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Teilchengröße im Bereich von etwa 50 μm bis etwa 300 μm liegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Gesamtgewicht der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr etwa 100 mg bis etwa 1000 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Menge an Prostaglandin im Bereich von ungefähr etwa 5 μg bis etwa 500 μg liegt.
Zweischicht-Tablette für die orale Verabreichung eines nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittels (NSAID), welche folgendes umfaßt: (a) eine erste Schicht, welche eine therapeutisch wirksame Menge enterisch beschichteter Teilchen eines NSAID, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetylsalicylsäure, Apazon, Diclofenac, Difenpiramid, Diflunisal, Etodolac, Fenbufen, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamat, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Suprofen, Tiaprofensäure, Tolmetin, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Kombinationen von irgendwelchen der Vorstehenden, enthält und (b) eine zweite Schicht, welche eine wirksame anti-ulzerogene Menge eines Prostaglandins, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Misoprostol, PGE₀, PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF₁, 19-Hydroxy-PGA₁, 19-Hydroxy-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-Hydroxy-PGA₂, 19-Hydroxy-PGB₂, PGE₃, PGF₃, PGI₂, Carboprosttromethamin, Dinoprosttromethamin, Gemeprost, Metenoprost, Sulproston, Tiaprost und Kombinationen davon, und eine wirksame stabilisierende Menge eines Prostaglandin stabilisierenden Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, mikrokristalliner Zellulose, Carboxymethylzellulosenatrium, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetatcrotonsäurecopolymer und Kombinationen davon, enthält.
Zweischicht-Tablette für die orale Verabreichung eines nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittels (NSAID), welche folgendes umfaßt: (a) eine erste Schicht, welche eine therapeutisch wirksame Menge enterisch beschichteter Teilchen eines NSAID, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diclofenac, Piroxicam, Naproxen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, enthält und (b) eine zweite Schicht, welche eine wirksame anti-ulzerogene Menge von Misoprostol und eine wirksame stabilisierende Menge eines Prostaglandin stabilisierenden Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon, enthält.
Tablette nach Anspruch 18 mit einem Gesamtgewicht im Bereich von ungefähr 100 mg bis 1000 mg.
Tablette nach Anspruch 19, welche ungefähr 25 mg bis 75 mg Diclofenac enthält.
Tablette nach Anspruch 19, welche ungefähr 5 mg bis 50 mg Piroxicam enthält.
Tablette nach Anspruch 19, welche ungefähr 250 mg bis 750 mg Naproxen enthält.
Tablette nach Anspruch 19, welche ungefähr 100 μg bis 200 μg Misoprostol enthält.
Tablette, welche ein Gemisch aus den folgenden umfaßt: (a) eine therapeutisch wirksame Menge enterisch beschichteter Teilchen eines NSAID, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diclofenac, Piroxicam und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, (b) eine wirksame anti-ulzerogene Menge von Misoprostol und (c) eine wirksame stabilisierende Menge eines Prostaglandin stabilisierenden Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon, wobei die Tablette eine Dosierungsform mit zwei diskreten Bereichen umfaßt, wobei die enterisch beschichteten NSAID-Teilchen in dem ersten der beiden Bereiche vorliegen und das Prostaglandin und das Prostaglandin stabilisierende Mittel in dem zweiten der beiden Bereiche vorliegen.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder der Tablette nach einem der Ansprüche 17 bis 24 für die Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung zur Behandlung eines Patienten, der unter einem Zustand, einer Erkrankung oder einer Störung leidet, der bzw. die auf ein NSAID anspricht.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung oder die Tablette zweimal täglich verabreicht wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Granalien, Pellets, Körnern und Mikrokügelchen.
Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Teilchen Granalien sind.
Zweischicht-Tablette nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, wobei die Teilchen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Granalien, Pellets, Körnern und Mikrokügelchen.
Zweischicht-Tablette nach Anspruch 29, wobei die Teilchen Granalien sind.
Tablette nach Anspruch 24, wobei die Teilchen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Granalien, Pellets, Körnern und Mikrokügelchen.
Zweischicht-Tablette nach Anspruch 31, wobei die Teilchen Granalien sind.