CN1503661A - 对生产过程中的湿度进行控制以生产较大的多孔微粒 - Google Patents

对生产过程中的湿度进行控制以生产较大的多孔微粒 Download PDF

Info

Publication number
CN1503661A
CN1503661A CNA028084969A CN02808496A CN1503661A CN 1503661 A CN1503661 A CN 1503661A CN A028084969 A CNA028084969 A CN A028084969A CN 02808496 A CN02808496 A CN 02808496A CN 1503661 A CN1503661 A CN 1503661A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microgranule
dry gas
drop
expection
tap density
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028084969A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100522142C (zh
Inventor
陈东浩
P����̩
理查德·P·巴泰基
劳埃德·庄斯顿
杰弗里·明特泽斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Penn State Research Foundation
Advanced Inhalation Research Inc
Original Assignee
Penn State Research Foundation
Advanced Inhalation Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274976&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1503661(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Penn State Research Foundation, Advanced Inhalation Research Inc filed Critical Penn State Research Foundation
Publication of CN1503661A publication Critical patent/CN1503661A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100522142C publication Critical patent/CN100522142C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Vaporization, Distillation, Condensation, Sublimation, And Cold Traps (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)

Abstract

通过对液体进料进行雾化，以及将液体进料与干燥气体如空气或氮气相接触，来生产具有预期的空气动力学性质的喷雾干燥微粒。干燥气体的湿度被控制在某个值，例如用露点表示的值，已经公知这个值可以用于生产具有指定的振实密度或空气动力学直径的微粒。体积中值几何直径大于约5微米并且振实密度小于约0.4g/cm3的微粒是优选的。

Description

对生产过程中的湿度进行控制以生产较大的多孔微粒
技术领域
本发明一般地涉及喷雾干燥微粒的生产，更具体的说，本发明涉及具有某些预期性质的喷雾干燥微粒的生产。
背景技术
目前，有许多技术和装置可以用于呼吸系统的给药。其中，计量吸入器(Metered Dose Inhaler，MDI)或干粉吸入器(DryPowder Inhaler，DPI)可以用于以固体粉末的形式给予药品制剂。已经发现了几种粉末性质，能够改善对肺部系统的给药。例如，已经发现，振实密度小于0.4g/cm3并且空气动力学当量直径在1微米到3微米之间的微粒非常适合于运送至肺泡或肺部深处。如果药物要运送至呼吸道的中部或上部，那么具有较大空气动力学当量直径的微粒是优选的，例如直径为约3微米到约5微米的微粒。此外，几何直径大于约5微米的微粒被认为能更成功地避免被肺泡巨噬细胞吞噬以及从肺部清除。
仍然需要用于生产具有预期性质的微粒的方法，这些微粒可以被加工并优化，以运送到肺部系统的选择性位点，具体地说，是肺部深处。
发明概述
本发明一般地涉及具有某些性质或属性的喷雾干燥微粒的生产。此处所讨论的性质包括：振实密度、体积中值几何直径(volume median geometric diameter)(VMGD)及质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamic diameter)(MMAD)。下面将进一步讨论这些性质之间的关系。在对肺泡和肺部深处给药时，MMAD较低并且VMGD较大的微粒是优选的。
在一个实施方案中，本发明涉及一种生产具有预期空气动力学性质的喷雾干燥微粒的方法，所述的空气动力学性质如振实密度和/或空气动力学直径。该方法包括：对液体进料进行雾化，并将干燥气体的水分含量控制在选定的水平上，以形成具有预期空气动力学直径或预期振实密度的微粒。液滴与干燥气体相接触，从而对液滴进行干燥，以生产具有预期空气动力学性质的喷雾干燥微粒。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种生产微粒的方法，包括：对液体进料进行雾化，以产生液滴，以及将液滴与干燥气体相接触，从而生产微粒，所述干燥气体的露点在约0℃到约-40℃之间。在一个优选实施例中，微粒的振实密度小于约0.4g/cm3。在另一个优选实施例中，微粒的VMGD大于约5微米(microns或μm)，并且MMAD在约1μm到约5μm之间。
在另一些实施方案中，本发明涉及形成具有一种或多种预期或理想性质的微粒的方法，所述预期或理想的性质如，预期或理想的振实密度、VMGD和/或MMAD。这些方法包括：对液体进料进行雾化，以产生液滴，以及将液滴与干燥气体相接触，所述干燥气体的露点与形成具有预期性质的微粒相适应。在一些优选实施例中，对于一种具体的粉末状制剂而言，振实密度、VMGD和/或MMAD的值，可以作为干燥气体的露点的函数而加以测定。利用这种关系，可以为所述的具体制剂选择一种与预期或理想的振实密度、VMGD和/或MMAD的值相适应的露点。
本发明在生产具有特定性质的微粒方面很有优势。例如，在用于吸入时，可以对微粒进行调整，以增强对肺系统特定位点的运送。通过本发明的方法所生产的喷雾干燥微粒，具有改善了的烟雾化和空气动力学性质、较低的微粒聚集以及改善了的粉末流动性。所述微粒非常适用于干粉吸入装置，并且在口腔、咽喉和吸入装置中的沉积更少。
本发明的方法简单、经济并且可以重复。通过实施本发明，可以对生产进行最优化，以形成具有预期性质的微粒。可以减少工艺步骤和废料，而具有特定性质的微粒的产量则可以最大化。
本发明的其他优点包括干燥速度较快以及生产较为容易。
附图说明
图1为一幅示意图，示出了可以用于实施本发明的装置的一个实施例。
图2中所示的图，示出了处理气体的露点与喷雾干燥微粒的振实密度之间的关系，所述微粒中包括DPPC(按重量计60％)、乳糖(按重量计20％)以及白蛋白(按重量计20％)。
图3中所示的图，示出了质量中值空气动力学直径(MMAD)与用于喷雾干燥微粒的处理气体的露点之间的关系，所述微粒中包括DPPC(按重量计60％)、乳糖(按重量计20％)以及白蛋白(按重量计20％)。
图4中所示的图，示出了作为一种制剂的露点的函数的MMAD，所述制剂为雌二醇(按重量计90％)和DPPC(按重量计10％)。
具体实施方式
下面，将参考附图对本发明的特征和其他细节，或者是本发明的步骤，或者是本发明某些部分的组合，进行更具体的描述，而这些特征和细节也将在权利要求中被更具体地指出来。附图不一定是成比例的，其重点在于解释本发明的原理。在不同附图中出现的相同的数字代表相同的或等同的项目。应该理解，本发明的具体实施方式是以说明的方式示出的，并不是对本发明的限制。本发明的主要特征可以在不脱离本发明范围的情况下，在多种不同的实施方式中加以应用。
如图1所示，装置10包括喷雾干燥器12。喷雾干燥器12最好使用一个包括转盘或转轮的离心喷射装置(centrifugalatomization assembly)，以便将液体进料粉碎为液滴。转盘一般在约10,000到55,000转每分(rpm)的范围内工作。或者，也可以使用本技术领域中已知的液压喷嘴雾化(hydraulic pressure nozzleatomization)、双液体气动雾化、声波雾化或其他雾化技术。在一个优选实施例中，喷雾干燥器12是马里兰州哥伦比亚的Niro制造的Mobile Minor，EX Model。也可以使用其他商业上可以得到的喷雾干燥器，例如来自Niro，APV Systems，Denmark，(例如APVAnhydro Model)以及Swenson，Harvey，IL等供应商的喷雾干燥器，正如适合于工业级生产线的比例放大的喷雾干燥器也可以使用一样。商业上可以得到的喷雾干燥器的水蒸发能力，通常在约1到约120kg/hr范围内。例如，Niro Mobile MinorTM喷雾干燥器的水蒸发能力约为7kg/hr。
装置10也包括盛着液体进料的输入容器14。液体进料可以被添加到容器14中，或者利用其组分现场制备。本领域中已经公知，可以使用分批或连续模式制造液体进料。装置10可以设置有附加的输入容器，图1中未示出。
液体进料从输入容器14中被引导至喷雾干燥器12，例如通过液体泵16。进料液体被送进喷雾干燥器12的流速能够通过流量计18控制和/或监测。在一个实施例中，液体进料被引导至喷雾干燥器12，其流速在约10毫升(ml)/min到约120ml/min范围内，优选为在约40ml/min到约100ml/min的范围内。可以使用本技术领域中已知的其他进料流速。例如，在更大的喷雾干燥器模型中，液体进料被引导至喷雾干燥器12的流速在约5到约10升/min的范围内。
液体进料包括溶剂，溶剂可以是水性溶剂、有机溶剂或水性-有机共溶剂。例如，水性溶剂包括水和缓冲溶液。有机溶剂的例子包括但不限于醇类，例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇和丁醇。其他有机溶剂包括但不限于全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等。在一个优选实施例中，有机溶剂是乙醇。如果使用共溶剂，在共溶剂中有机溶剂的含量范围，按体积比计为约10％到约90％。在一个更为优选的实施例中，在共溶剂中有机溶剂的含量范围，按体积比计为约30％到约85％。
液体进料的pH值可以为中性、酸性或碱性。也可以向溶剂、共溶剂或所形成的混合物中加入pH缓冲剂。pH值的范围优选为从约3到约10。
在本发明的一个实施例中，液体进料还包括生物活性(bioactive)化合物，例如治疗剂、预防剂或诊断剂。生物活性化合物或制剂在这里也称为药品或药剂。液体进料中生物活性剂的量按重量计一般在约0.1％到约100％之间，优选为按重量计约1.0％到约100％之间。
生物活性剂的例子包括，具有治疗、预防和诊断活性的合成的无机和有机化合物、蛋白质、肽、多肽、DNA或RNA核酸序列。核酸序列包括基因、与互补DNA或RNA结合并抑制转录的反意分子以及核酶。待加入的试剂可以具有多种生物活性，例如血管活性剂、神经活性剂、荷尔蒙、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒剂、预防剂、抗生素、抗病毒剂、反意分子、抗原和抗体。可以使用较宽分子量范围内的化合物，例如，从100克每摩尔到500,000克每摩尔或更大。
液体进料可以包括用于肺部局部释放的治疗剂，例如用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿或囊肿性纤维化的制剂，或用于系统治疗的制剂。例如，可以给予用于治疗诸如囊肿性纤维化等疾病的基因，如同用于治疗哮喘的β-对抗类固醇(beta agonists steroid)，抗胆碱能药以及白细胞三稀调节物也可以使用一样。其他的具体治疗剂包括但不限于，人类生长激素、胰岛素、降钙素、促性腺激素释放激素、黄体生成素释放激素(LHRH)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、甲状旁腺激素和PTH相关的肽、生长激素抑制素、睾丸激素、黄体酮、雌二醇、尼古丁、芬太尼、炔诺酮、可乐宁、东莨菪碱、水杨酸盐、色甘酸钠、沙美特罗(Salmeterol)、福莫特罗(Formoterol)、沙丁胺醇(Albuterol)、肾上腺素、L-多巴和安定，以及主要以中枢神经系统、肾、心脏或其他器官为目标的药物。
诊断剂包括但不限于：显影剂，包括用于正电子发射层析X射线摄影术(positron emission tomography)、计算机辅助层析X射线摄影术(computer assisted tomography)、单光子发射计算机化层析X射线摄影术(single photon emission computerizedtomography)、X射线、荧光透视法以及磁共振成像(MRI)的商业上可以获得的各种制剂。
用作MRI造影剂的合适材料的实例包括但不限于：目前可以获得的钆螯合物(gadolinium chelates)，例如二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和gadopentotate dimeglumine，以及铁、镁、锰、铜和铬。
对于CAT和X射线来说较为有用的材料的实例包括：用于静脉给药的基于碘的材料，例如离子化单体，其典型实例为泛影葡胺(diatrizoate)和脑影酸盐(iothalamate)，非离子单体，例如碘异酞醇、isohexol和ioversol，非离子二聚体，例如iotrol和iodixanol，以及离子化二聚体，例如ioxagalte。
液体进料可以包括附加的组分。在一个优选实施例中，液体进料包括一种或多种磷脂，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或其组合。在一个实施例中，所述磷脂对于肺来说为内源性的。磷脂的具体实例示于表1中。也可以使用磷脂的组合。
                                 表1
二肉桂酰磷脂酰胆碱(dilaurylolyphosphatidylcholine)DLPC
(C12；0)
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(C14；0)                      DMPC
二棕榈酰磷脂酰胆碱(C16；0)                        DPPC
二硬脂酰磷脂酰胆碱(C18；0)                        DSPC
二油酰磷脂酰胆碱(C18；1)                          DOPC
二肉桂酰磷脂酰甘油                                DLPG
二肉豆蔻酰磷脂酰甘油                              DMPG
二棕榈酰磷脂酰甘油                                DPPG
二硬脂酰磷脂酰甘油                                DSPG
二油酰磷脂酰甘油                                  DOPG
二肉豆蔻酰磷脂酸                                  DMPA
二肉豆蔻酰磷脂酸                                  DMPA
二棕榈酰磷脂酸                                    DPPA
二棕榈酰磷脂酸                                    DPPA
二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺                            DMPE
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺                              DPPE
二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸                            DMPS
二棕榈酰磷脂酰丝氨酸                              DPPS
二棕榈酰鞘磷脂                                    DPSP
二硬脂酰鞘磷脂                                    DSSP
也可以使用带电荷的磷脂。带电荷磷脂的实例在下列专利中请中进行了描述：2000年12月29日提交的标题为“Particles forInhalation Having Sustained Release Properties”的美国专利申请09/752,109，以及2000年12月29日提交的标题为“Particles forInhalation Having Sustained Release Properties”的美国专利申请09/752,106。在此以引用的方式将这两份专利申请的全部内容包括在本文中。
液体进料中磷脂的含量范围按重量计可以在约5％到约95％之间。微粒中磷脂的含量范围可以优选为按重量计约20％到约80％。
磷脂或其组合可以被选择，以便使得通过本发明的方法所生产出来的喷雾干燥微粒具有受控的释放性质。在下列专利申请中，描述了具有受控的释放性质的微粒以及调节生物活性剂的释放的方法：1999年8月25日提交的标题为“Modulation of ReleaseFrom Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition”的美国临时专利申请60/150,742，以及2000年8月23日提交的标题为“Modulation of Release From Dry Powder Formulations”的美国非临时专利申请09/644,736。在此以引用的方式将这两份专利申请的全部内容包括在本文中。
在本发明的另一个实施例中，液体进料中包括表面活性剂。正如此处所使用的，术语“表面活性剂”是指任何优先吸收到不相融的两相之间的界面上的试剂，例如，水和有机聚合物溶液之间的界面、水/空气界面或有机溶剂/空气界面。表面活性剂通常具有亲水的一部分和亲脂的一部分，从而使得当吸收到微粒上时，它们倾向于将不吸引相似包被的微粒的部分呈递到外部环境中，从而减少微粒的聚集。表面活性剂也可以促进治疗剂或诊断剂的吸收，并提高制剂的生物利用率。
除了肺表面活性剂，例如上面所讨论的磷脂，以外，合适的表面活性剂包括但不限于：十六烷醇；脂肪醇，例如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；甘胆酸盐/酯；surfactin；poloxamer；山梨聚糖脂肪酸酯，例如山梨聚糖三油酸酯(Span 85)，Tween 80(聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)；以及四丁酚醛。
液体进料中表面活性剂的含量范围按重量计可以在约0.01％到约5％之间。微粒中表面活性剂的含量范围可以优选为按重量计约0.1％到约1.0％。
在下面两项专利中，公开了用于制备和给予包括表面活性剂(更具体的说，磷脂)的微粒的方法：1999年1月5日授权的Hanes等人的美国专利5,855,913，以及1999年11月16日授权的Edwards等人的美国专利5,985,309。在此以引用的方式将这两项专利的全部内容包括在本文中。
在本发明的另一个实施例中，液体进料中包括氨基酸。优选为疏水性氨基酸。合适的氨基酸包括天然的和非天然的疏水性氨基酸。可以使用的氨基酸的实例包括但不限于：甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、亮氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸。优选的疏水性氨基酸包括但不限于：亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和色氨酸。也可以使用包括疏水性氨基酸的组合的氨基酸。例如，非天然氨基酸包括β-氨基酸。D型、L型及外消旋构相的疏水性氨基酸都可以使用。合适的疏水性氨基酸也可以包括氨基酸类似物。正如此处所使用的，氨基酸类似物包括具有下述结构式的D型或L型构相的氨基酸：-NH-CHR-CO-，其中R为脂肪族基团、取代的脂肪族基团、苯甲基、取代的苯甲基、芳香族基团或取代的芳香族基团，其中R并不对应于天然氨基酸的侧链。正如此处所使用的，脂肪族基团包括直链、支链或环状的C1-C8的烃，所述的烃是完全饱和的，含有一个或两个杂原子例如氮、氧或硫，和/或含有一个或多个不饱和单元。芳香族基团包括碳环的芳香族基团，例如苯基和萘基，以及杂环芳香族基团，例如二氮杂茂基、吲哚、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、呃唑基、苯噻吩基、苯呋喃基、quinolinyl、isoquinolinyl以及acridintyl。
脂肪族基团、芳香族基团或苯甲基上的合适的取代基包括：-OH、卤素(-Br、-Cl、-I以及-F)-O(脂肪族、取代的脂肪族、苯甲基、取代的苯甲基、芳香基或取代的芳香基基团)，-CN，-NO2，-COOH，-NH2，-NH(脂肪族、取代的脂肪族、苯甲基、取代的苯甲基、芳香基或取代的芳香基基团)，-N(脂肪族、取代的脂肪族、苯甲基、取代的苯甲基、芳香基或取代的芳香基基团)，-COO(脂肪族、取代的脂肪族、苯甲基、取代的苯甲基、芳香基或取代的芳香基基团)，-CONH2，-CONH(脂肪族、取代的脂肪族、苯甲基、取代的苯甲基、芳香基或取代的芳香基基团)，-SH，-S(脂肪族、取代的脂肪族、苯甲基、取代的苯甲基、芳香基或取代的芳香基基团)以及-NH-C(＝NH)-NHH2。取代的苯甲基或芳香基也可以具有脂肪基或取代的脂肪基作为取代基。取代的脂肪基也可以具有苯甲基、取代的苯甲基、芳香基或取代的芳香基作为取代基。取代的脂肪基、取代的芳香基或取代的苯甲基也可以具有一个或多个取代基。例如，对氨基酸的取代基进行修饰可以提高亲水性天然氨基酸的亲脂性(lypophilicity)或疏水性。
很多合适的氨基酸、氨基酸类似物及其盐可以通过商业途径获得。其他的则可以通过现有技术中已知的方法进行合成。例如，Green and Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons，1991的第5和第7章中，即描述了此类合成技术。
疏水性通常是就氨基酸在非极性溶剂和水之间的分配而定义的。疏水性氨基酸是那些表现出对非极性溶剂的偏爱的酸。氨基酸的相对疏水性可以通过疏水性标度而表示出来，在此标度上，甘氨酸的值为0.5。在这样的一个标度上，那些偏爱水的氨基酸的值小于0.5，而那些偏爱非极性溶剂的氨基酸的值则大于0.5。正如此处所使用的，术语疏水性氨基酸是指那些在疏水性标度上的值大于或等于0.5的氨基酸，也就是说，在非极性的酸中分配的倾向至少相当于甘氨酸。
也可以使用疏水性氨基酸的组合。而且，疏水性和亲水性(优选为在水中分配的)氨基酸的组合，其中，整体组合为疏水性，也可以使用。也可以使用一种或多种氨基酸与一种或多种磷脂或表面活性剂的组合。
液体进料中氨基酸的含量范围按重量计可以在约0％到约60％之间。液体进料中氨基酸的含量范围可以优选为按重量计约5％到约30％。液体进料中疏水性氨基酸的盐的含量范围按重量计可以在约0％到约60％之间。液体进料中该氨基酸盐的含量范围可以优选为按重量计约5％到约30％。在下列专利申请中，描述了用于制备及运送包括氨基酸的微粒的方法：1999年8月25日提交的标题为“Use of Simple Amino Acids to Form PorousParticles During Spray Drying”的美国专利申请09/382,959，以及2000年8月23日提交的标题为“Use of Simple Amino Acids toForm Porous Particles”的美国专利申请09/644,320。在此以引用的方式将这两份专利申请的全部内容包括在本文中。
在本发明的另一个实施例中，液体进料中包括羧酸盐/酯部分和多价金属盐。也可以包括一种或多种磷脂。在下列专利申请中，描述了此类组合物：1999年8月25日提交的标题为“Formulationfor Spray-Drying Large Porous Particles”的美国临时专利申请60/150,662，以及2000年8月23日提交的标题为“Formulation forSpray-Drying Large Porous Particles”的美国专利申请09/644,105。在此以引用的方式将这两份专利申请的全部内容包括在本文中。在一个优选实施例中，液体进料中包括柠檬酸钠和氯化钙。
液体进料中也可以包括生物相容性，并且最好是生物可降解性的高分子聚合物。在1999年2月23日授权给Edwards等人的美国专利5,874,064中，以及2000年10月24日授权给Edwards等人的美国专利6,136,295中，描述了包括此类高分子材料的微粒。在此以引用的方式将这两项专利的全部内容包括在本文中。
液体进料中也可以包括诸如葡聚糖、多糖、乳糖、海藻糖、环糊精、蛋白质、肽、多肽、脂肪酸、无机化合物、磷酸盐/酯之类的材料。
液体进料中固体的总浓度范围可以从约0.1％到约0.5％以及更高。固体中可以包括生物活性剂、赋形剂、磷脂、表面活性剂、盐、缓冲剂、金属及其他化合物。
干燥气体也被导入喷雾干燥器12中。此处所使用的术语“干燥气体”与术语“处理气体”是可以互换的。在一个优选实施例中，干燥气体的湿度是受控制的。适合于在本发明的方法中使用的气体的实例包括但不限于：空气、氮气、氩气、二氧化碳、氦气、其组合物或混合物等。优选为氮气。
具有指定湿度的干燥气体可以通过向气流中加入水汽而进行制备，加入水汽的手段有：气流注射、喷射罐(spraying tanks)、传统的气体混合技术、以及现有技术中已知的其他技术或设备。
在本发明的一个优选实施例中，从图1中未示出的气体源中出来的第一气流，通过在水中起泡的方式而被湿润，例如，采用将其通过压力罐20的方式。此后，第一气流与未经湿润的第二气流进行混合。例如，第二气流可以直接从气体源获得，而不必将其通过水。
在制药产业的生产车间中，经常有外部的喷雾干燥器或其他设备，包括喷雾器和加热器。在本发明的另一个优选实施例中，干燥气体从图1中未示出的此类外部喷雾干燥器或者包括喷雾器和加热器在内的其他设备中出来之后，同已被湿润的干燥气体一样，被导入喷雾干燥器12中。在气体从外部喷雾干燥器或者其他设备中出来之后，在被导入喷雾干燥器12之前，也可以要求对气体进行附加的干燥和/或加热。
现有技术中已知，一股或两股气流的流速可以被调控，以获得具有预期水分含量的干燥气体。例如，可以提供阀门22以及图1中未示出的附加阀门，以控制和改变气体的流速，从而控制和改变干燥气体中的湿度水平。在本发明的一个实施例中，干燥气体的湿度被控制在露点至少为1.0℃的精确度水平上，优选为小于+/-0.1℃。图1中，干燥气体的露点通过湿度计24进行控制。
在气压和水汽含量不变的条件下，为了使干燥气体达到饱和，必须将干燥气体冷却到某个温度，这个温度就称为露点。如果露点低于0℃，通常就被称为“霜点”。在气象学实践中，可以得到露点和霜点之间的换算表，这个换算表也常常可以从湿度计的制造商处获得。露点、相对湿度、绝对湿度和干球温度(dry bulbtemperature)之间的关系，可以通过湿度计算图表达出来，这一点在Perry的Chemical Engineering Handbook，Perry，McGraw Hill中进行了描述。
一种测量被导入喷雾干燥器12中的干燥气体的露点的优选方法包括冷却一个镜面。一个LED光源在镜面上发光，并反射到光学感受器上。嵌在镜面下的铂电阻温度计允许对镜子的温度进行精密的调控。当干燥气体流过的时候，镜面上形成了一层露。此类湿度计的一个具体实例是，由麻萨诸塞州Milford的EdgeTech所制造的Dew PrimeTM I2000。这种湿度计的测量范围在约50℃到约100℃之间。一种可以用于冷却所述镜子的合适的冷却器由伊利诺州Niles的Ployscience提供，型号为Model 1162。
可以用于实施本发明的另一种合适的湿度计是，由ShawMoisture Meters，Ltd.，Bradford，UK所提供的Super-DewTM。这种湿度计使用一个具有24K金外部导体的分子筛吸附器，并且可以测量低至-100℃的露点。
也可以使用其他的方式来表示干燥气体中的湿度水平，例如，绝对湿度、摩尔比、分压、每单位体积的气体混合物中水蒸气的重量以及百万分浓度(PPM)。它们的计算、测定或相互之间的转换应该如何进行，在现有技术中都是公知的。
相似地，本发明可以用除水以外的溶剂加以实施。一种常见的此类溶剂是乙醇。也可以使用现有技术中已知的其他非水溶剂。在这些情况下，使用的不是具有指定水分含量的干燥气体，所用的干燥气体具有指定浓度的非水溶剂蒸气。现有技术中已经公知，干燥气体中溶剂蒸气的浓度的表达方式，可以与上述的对水进行表示的方式基本相同。此类干燥气体的制备与上述的基本相同。
被导入喷雾干燥器12中的干燥气体的流速通过流量计26进行监控。可以提供阀门28，以便对流速进行调节，这一点在现有技术中已经公知。在一个实施例中，被导入喷雾干燥器12中的干燥气体的流速范围在约50kg/hr到约130kg/hr之间，优选为从约70kg/hr到约110kg/hr。也可以使用其他的流速，这一点在现有技术中已经公知。
通过加热器30对干燥气体进行加热。也可以使用其他的方法对干燥气体进行加热，这一点在现有技术中已经公知。进入的干燥气体的温度通过热电偶32进行控制和/或监控。一般来说，被加入到喷雾干燥器12中的干燥气体的温度在约80℃到约120℃之间，优选为约85℃到约175℃。
喷雾干燥的主要原理和技术在现有技术中已经公知。例如，K.Masters在“Spray Drying Handbook”，John Wiley & Sons，NewYork，1984中，讨论了喷雾干燥，在此以引用的方式将其全部内容包括在本文中。
在喷雾干燥过程中，导入喷雾干燥器12中的液体进料被雾化。所产生的液滴与上述具有受控水分含量的灼热干燥气体进行接触，从而将溶剂从液滴中去除，并形成喷雾干燥的微粒。通过热电偶34测定流出的干燥气体的温度。一般来说，该温度的范围在约35℃到约80℃之间，优选为约40℃到约70℃。
装置10也可以包括旋流器36。旋流器36通常采用离心操作，以便将喷雾干燥的产品与排出的气体，例如用过的干燥气体和溶剂蒸气，相分离，排出的气体通过排气管38从旋流器36中除去。喷雾干燥微粒从旋流器36中被导入收集罐40中。收集起来的喷雾干燥微粒可以在受控的温度和相对湿度条件下储存，例如，22℃和15％RH。
在一个优选实施例中，本发明的喷雾干燥微粒的振实密度小于约0.4g/cm3。此处，振实密度小于约0.4g/cm3的微粒被称为“空气动力学上较轻的微粒”。更为优选的是振实密度小于约0.1g/cm3的微粒。可以通过本领域技术人员公知的仪器测定振实密度，此类仪器包括但不限于：Dual Platform Microprocessor Controlled TapDensity Tester(Vankel Technology，Cary，NC)，或者GeoPycTMinstrument(Micrometrics Instrument Corp.，Norcross，GA 30093)。振实密度是外壳质量密度(envelope mass density)的标准量度。振实密度可以通过USP Bulk Density and Tapped Density，UnitedStates Pharmacopeia convention，Rockville，MD，10th Supplement，4950-4951，1999中所述的方法加以测定。对形成较低的振实密度有贡献的特征包括不规则的表面结构及多孔结构。
各向同性微粒的外壳质量密度被定义为微粒的质量除以能将其围住的最小球形外壳体积。在本发明的一个实施例中，微粒的外壳质量密度小于约0.4g/cm3。
空气动力学上较轻的微粒具有优选的大小，例如，体积中值几何直径(volume median geometric diameter)(VMGD)至少为约5μm。在一个实施例中，VMGD从约5μm到约30μm。在本发明的另一个实施例中，微粒的VMGD的范围从约10μm到约30μm。在另一些实施例中，微粒的中值直径(median diameter)、质量中值直径(mass median diameter)(MMD)、质量中值外壳直径(mass median envelope diameter)(MMED)或质量中值几何直径(mass median geometric diameter)(MMGD)至少为5μm，例如，从约5μm到约30μm。
喷雾干燥微粒的直径，例如VMGD，可以使用电带传感仪器(electrical zone sensing instrument)测定，例如Multisizer Iie.(Coulter Electronic，Luton，Beds，England)，或激光衍射仪器(例如Helos，由Sympatec，Princeton，NJ制造)。用于测量微粒直径的其他仪器在现有技术中已经公知。样品中微粒的直径范围，将会依赖于诸如微粒组成及合成方法之类的各种因素。样品中微粒大小的分布可以被选择，以便允许在呼吸道内的目标位点上有最理想的沉积。
空气动力学上较轻的微粒的“质量中值空气动力学直径”(mass median aerodynamic diameter)(MMAD)，此处也称为“空气动力学直径”，最好在约1μm到约5μm之间。在本发明的另一个实施例中，MMAD在约1μm到约3μm之间。在又一个实施例中，MMAD在约3μm到约5μm之间。
从实验上讲，空气动力学直径可以通过重力沉降法加以测定，通过该方法，全部微粒沉降到一定距离的时间被用来直接推断微粒的空气动力学直径。一种间接测定质量中值空气动力学直径(MMAD)的方法是多阶液体撞击器(multi-stage liquid impinger)(MSLI)。可以用于测定空气动力学直径的其他仪器包括在AerosizerTM(TSI，Inc.，Amherst，MA)的名下或在Anderson CascadeImpactor(Anderson Inst.，Sunyra，GA)名下的那些已知的仪器。
空气动力学直径，daer，可以通过下面的方程式进行计算：
daer＝dg√ρtap
其中，dg为几何直径，例如MMGD，ρtap为粉末振实密度。
振实密度小于约0.4g/cm3、中值直径至少约5μm、空气动力学直径在约1μm到约5μm之间，优选为约1μm到约3μm之间的微粒，有更强的能力从口咽部的惯性和重力沉积中逃逸，并以呼吸道为靶标，特别是肺深部。使用更大、更加多孔的微粒是有利的，因为与更小、更密实的烟雾状微粒，例如那些正在吸入式疗法中应用的微粒，相比，它们能高效地烟雾化。
在本发明的另一个实施例中，微粒的外壳质量密度，此处也称为“质量密度”(mass density)，小于约0.4g/cm3。平均直径在约5μm到约30μm之间的微粒也是优选的。1996年5月24日提交的美国申请08/655,570中，讨论了质量密度以及质量密度、平均直径和空气动力学直径之间的关系，在此以引用的方式将其全部内容包括在本文中。在一个优选实施例中，质量密度小于约0.4g/cm3、平均直径在约5μm到约30μm之间的微粒，其质量平均空气动力学直径在约1μm到约5μm之间。
与更小、相对更密实的微粒相比，更大的、空气动力学上较轻的微粒，优选为平均直径至少为约5μm的微粒，在避免被肺泡巨噬细胞所吞噬和从肺部清除方面，可能会更成功，这是由于巨噬细胞的细胞空间与微粒之间在大小上不匹配。在微粒直径超过约3μm之后，随着微粒直径的增加，肺泡巨噬细胞对微粒的吞噬作用急剧减小。Kawaguchi，H.，et al.，Biomaterials.7：61-66(1986)；Krenis，L.J.and Strauss，B.，Proc.Soc.Exp.Med.，107：748-750(1961)；以及Rudt，S.and Muller，R.H.，J.Contr.Rel.，22：263-272(1992)。对于统计学上为各向同性形状的微粒而言，例如具有粗糙表面的球体，微粒的外壳体积约等于对于巨噬细胞完成对微粒的吞噬而言所必须的细胞空间的体积。
微粒可以由适当的材料制成，并具有适当的表面粗糙度、直径及振实密度，以便对呼吸道的选定区域进行局部给药，例如肺部深处或呼吸道的中部或上部。例如，密度更高或尺寸更大的微粒可以用于上呼吸道的给药，或者，在同一样品中含有不同大小的微粒的混合物，可以在一次给药中以肺部的多个不同区域为靶标进行给药，其中，所述混合物中含有同种或不同种的治疗剂。空气动力学直径在约3μm到约5μm之间的微粒，对于呼吸道中部或上部的给药而言是优选的。空气动力学直径在约1μm到约3μm之间的微粒，对于肺部深处的给药而言是优选的。
在正常的呼吸条件下，在呼吸道和肺泡中，烟雾状悬浮微粒(aerosol)的主要沉积机理为惯性撞击和重力沉降。Edwards，D.A.，J.Aerosol Sci.，26：293-317(1995)。这两种沉积机理的重要性随着烟雾状悬浮微粒的质量而成比例地增加，但并不随着微粒(或外壳)体积而成比例地增加。由于烟雾状悬浮微粒在肺部的沉积位点由烟雾状悬浮微粒的质量决定，因此，通过增加微粒的表面不规则度及多孔性可以减小振实密度，而在所有其他物理参数都相同的情况下，这会允许具有较大外壳体积的微粒被运送到肺中。
与实际的外壳球体直径(envelope sphere diameter)相比，振实密度较低的微粒具有较小的空气动力学直径。空气动力学直径，daer，与外壳球体直径，d(Gonda，I.，“Physico-chemicalprinciples in aerosol delivery，”in Topics in Pharmaceutical Sciences1991(eds.D.J.A.Crommelin and K.K.Midha)，pp.95-117，Stuttgart；Medpharm Scientific Publishers，1992))，通过下式联系起来：
daer＝d√ρ
其中，外壳质量ρ的单位为g/cm3。单分散的烟雾状悬浮微粒在人肺部肺泡区域的最大沉积(60％)发生在空气动力学直径约为daer＝3μm。Heyder，J.et al.，J.Aerosol Sci.，17：811-825(1986)。由于它们较小的外壳质量密度，将表现出最大的肺部深处沉积的、包含单分散吸入粉末的、空气动力学上较轻的微粒，其实际直径d为：
d＝3/√ρμm(其中，ρ＜1g/cm3)；
其中，d总是大于3μm。例如，外壳质量密度ρ＝0.1g/cm3的空气动力学上较轻的微粒，将对外壳直径大至9.5μm的微粒表现出最大沉积。增大了的微粒尺寸减小了微粒间的吸附力。Visser，J.，Powder Technology，58：1-10。因此，对于外壳质量密度较小的微粒而言，较大的微粒尺寸除了可以对更低的吞噬损失有所贡献之外，还可以增加肺部深处烟雾化的效率。
空气动力学直径可以被设计出来，以提供肺部的最大沉积。以前，这是通过使用直径小于约5微米的很小的微粒而实现的，所述微粒的直径优选为约1微米到约3微米，但是，这些微粒随后会遭到吞噬。选择直径更大但又足够轻(从而得到特征“空气动力学上较轻的”)的微粒，可以获得肺部的相同给药效果，但尺寸更大的微粒不会遭到吞噬。
本发明的方法包括：通过操纵干燥气体中的水分含量而控制喷雾干燥微粒的性质。例如，已经发现，干燥气体中的水分含量可以被优化，以生产结合了较大的几何尺寸，例如VMGD，以及较低的振实密度的微粒，以及具有能促进肺泡或肺部深处给药的空气动力学性质的微粒。另一方面，与最理想的湿度水平相比，使用水分含量过高或过低的干燥气体，会使振实密度和MMAD增加，并使VMGD减小。例如，后面的微粒可以被调整，以用于对呼吸道中部的优先给药。
对于给定的制剂而言，微粒的空气动力学性质与干燥气体的水分含量之间的关系，可以通过如下方法以实验手段测定，其中，干燥气体的水分含量可以用设定或已知的(set or established)露点等来表示。微粒可以通过具有指定露点的处理气体进行喷雾干燥。对于每个露点值而言，喷雾干燥微粒的性质，例如振实密度、VMGD、MMAD，可以被测定。可以得到露点和振实密度、VMGD或MMAD在所应用的露点范围内的关系。此后，可以利用这种关系选择露点，以便形成具有预期性质的微粒。
在本发明的一个实施例中，喷雾干燥微粒是通过使用露点范围在约0℃到约-40℃之间的干燥气体而形成的。例如，为了改善肺部深处的给药效果，对于DPPC/人生长激素或hGH的重量百分比为50/50的喷雾干燥微粒而言，露点优选为-40℃。对于包含重量百分比为38/38/16/8的DSPC/DPPC/亮氨酸/硫酸沙丁胺醇的制剂而言，露点优选为-20℃。DSPC/亮氨酸/沙美特罗的重量百分比为74.5/24.0/1.5的制剂，可以用露点约为-20℃的干燥气体进行干燥。对于包括单克隆抗体的喷雾干燥制剂而言，露点优选为-30℃，所述单克隆抗体的实例包括人化的单克隆抗体IgGl和DPPC(单克隆抗体/DPPC的重量百分比为60/40)。
通过本发明的方法生产的并且包含药剂，例如一种或多种上述的生物活性剂，的微粒，可以被运送到需要治疗、预防或诊断的患者的呼吸道内。可以通过现有技术中公知的各种方法将微粒运送到呼吸系统中。例如，可以通过吸入装置实现对微粒的运送。在一个优选实施例中，通过干粉吸入器(DPI)给予微粒。也可以使用计量吸入器或滴注(instillation)技术。
现有技术中已经公开了多种可以用于对患者呼吸道给予微粒的合适的吸入装置和方法。例如，1976年8月5日授权给Valentini等人的美国专利4,069,819、1991年2月26日授权给Valentini等人的美国专利4,995,385以及1999年12月7日授权给Patton等人的美国专利5,997,848之中，描述了合适的吸入器。其他的合适吸入器的实例包括但不限于：Spinhaler(Fisons，Loughborough，U.K.)，Rotahaler(Glaxo-Wellcome，Research Trangle TechnologyPark，North Carolina)，FlowCaps(Hovione，Loures，Portugal)，Inhalator(Boehringer-Ingelheim，Germany)，以及Aerolizer(Novartis，Switzerland)，Diskhaler(Glaxo-Wellcome，RTP，NC)以及本领域技术人员所公知的其他吸入器。
给予呼吸道的微粒最好沿着上呼吸道(口咽部和喉部)、下呼吸道以及末端细支气管的途径运送，其中，下呼吸道包括气管，其下面是进入支气管和细支气管的分叉，末端细支气管又依次分化成呼吸细支气管，然后通向最终的呼吸带(respiratory zone)、肺泡或肺部深处。在本发明的一个优选实施例中，大部分质量的微粒沉积在肺部深处。在本发明的另一个实施例中，主要运送到呼吸道中部。也可以运送到上呼吸道。
在本发明的一个实施例中，通过一个单独的、呼吸致动的步骤，将微粒运送到肺系统中，如2000年6月9日提交的申请号为09/591,307的美国非临时专利申请“High Efficient Delivery of aLarge Therapeutic Mass Aerosol”中所述，在此以引用的方式将该专利申请的全部内容包括在本文中。在本发明的另一个实施例中，储存在吸入器容器内的微粒中，至少50％质量的微粒通过一个单独的、呼吸激活的步骤被运送到患者(subiect)的呼吸系统中。在又一个实施例中，通过一次呼吸，将装在所述容器内的微粒给予到患者的呼吸道内，从而实现对至少5毫克，优选为至少10毫克，的药物的运送。可以运送数量大至15，20，25，30，35，40及50毫克的药物。
正如此处所使用的，术语“有效量”是指，获得预期的治疗或诊断效果或功效所需要的量。药物的实际有效量可以根据具体情况而变化，例如，所使用的具体药物或其组合，所制备的具体组合物，给药方式，病人的年龄、体重、状况，以及症状或待处理的病症的严重性。给予具体病人的剂量，可以由本领域普通技术人员通过常规方式加以确定(例如，通过合适的常规药理学方案)。在一个实例中，硫酸沙丁胺醇的有效量范围从约100微克(μg)到约1.0毫克(mg)。
在具体的治疗实践中，也可以对烟雾状悬浮微粒的剂量、组成及给药系统进行选择，例如，下面的两篇文献中即对此进行了描述：Gonda，I.，“Aerosols for delivery of therapeutic and diagnosticagents to the respiratory tract，”in Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems，6：273-313，1990；以及Moren，“Aerosoldosage forms and formulations，”in Aerosols in Medicine.Pinciples.Diagnosis and Therapy，Moren，et al.，Eds，Esevier，Amsterdam，1985。
本发明的微粒可以用在适合于肺系统给药的组合物中。例如，此类组合物可以包括微粒以及药学上可以接受的载体，以便对患者给药，优选为通过吸入的方式给药。在对呼吸系统给药时，微粒可以被单独给予，也可以存在于任何适当的药学上可以接受的载体中，例如液体，如生理盐水，或粉末。它们可以与更大的、不包括治疗剂的载体微粒一起运送，例如，后者的质量中值直径可以在约50μm到约100μm的范围内。
在参考了下面的非限制性实例后，将会对本发明有更进一步的理解。
实例
这些实验中所使用的液体泵为Masterflex，Model 2000，Cole-Parmer Instrument Company制造。液体质量流量计(liquidmass flowmeter)为Promass 64，而气体质量流量计为Promass F。两者均为Endress and Hauser，Switzerland制造。所用的湿度计/冷却器为Dew Prime I，Model 2000(Edge Tech，Milford，MA)/Model1162(Polyscience，Niles，IL)。喷雾干燥器为Mobile Minor，EXModel，Niro Inc.，Columbia MD制造。所用的喷雾器为SL24-50/M-02/B，带有直叶片(straight vanes)，也为Niro，ColumbiaMD制造。收集罐为1L的玻璃罐(Niro，Columbia，MD)。
                        实例1
按照下述方法，制备一种包含重量百分比为60/20/20的DPPC、乳糖和白蛋白的制剂。
将下列物质从冷藏室中取出，并使其逐渐恢复到室温，一般至少需要约20分钟：从Avanti Polar Labs，Alabaster，AL获得的DPPC(1，2-二棕榈酰-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱)，以及从Sigma，St.Louis，MO获得的牛白蛋白，级分V(albumin，bovine，fraction V)。将600mg的DPPC溶于850ml乙醇，200proof，USP之中。将从Spectrum Laboratories，Laguna Hills，CA获得的USP级的200mgB-脱水乳糖溶于150ml USP无菌水中。在溶液变澄清后，将200mg白蛋白溶于上述水溶液中。用1.0N的氢氧化钠溶液将上述水溶液的pH值调整到8.1±0.1，使用Corning Inc.，Corning，NY出品的pH/ion analyzer，model#355测定pH值。
将水相缓慢倒入乙醇相中，持续搅拌直至溶液变澄清。将850ml乙醇，200proof，USP放入带有搅拌棒的1L玻璃瓶中。通过缓慢将水倒入乙醇相的方式，将150ml USP无菌水与乙醇相进行混合，持续搅拌直至溶液变澄清。
在进行喷雾干燥时，液体进料的流速为48ml/min，处理气体的流速为88kg/h。对旋转喷雾器的压力进行调整，以获得约18800转每分(rpm)的轮转速。
喷雾干燥的其他参数示于表2中，所用的露点也示于表2中。喷雾干燥微粒的振实密度、VMGD及MMAD也示于表2中。
                                        表2
运行#     T进入(℃)  T流出(℃)    露点(℃)   振实ρ(g/cm3)    VMGD(μm)    MMAD(μm)
    1     110   58     -22     0.104     7.61     2.96
    2     110   59     -15     0.124     7.47     2.92
    3     110   60     -6.4     0.24     6.4     3.15
    4     110   60     0     0.28     6.15     3.29
    5     110   58     -39     0.169     7.2     3.23
图2中所示的图，示出了处理气体的露点(单位为度C)与所产生的喷雾干燥微粒的振实密度之间的关系或联系。图3是一幅图，示出了MMAD与处理气体的露点(单位为度C)之间的关系。
从表2、图2和图3中可以看出，对该制剂而言，生产具有最小的振实密度、最大的VMGD和最低的MMAD的微粒的最佳露点范围，可以通过使用露点范围在约-15℃到约-22℃之间的干燥气体而得到。可以选择超出该范围的露点值，以形成具有更大的振实密度和更高的MMAD的微粒。
                           实例2
一种制剂，包括重量百分比为10％的DPPC和重量百分比为90％的雌二醇，其中，DPPC从Avanti Polar Labs Alabaster，AL获得，雌二醇从Spectrum Quality Products，New Brunswick，NJ获得。利用按体积/体积计算为70/30的乙醇/水溶剂对该制剂进行喷雾干燥。固体浓度为3g/l。所用的处理气体为空气。所用的喷雾干燥的参数以及通过使用不同露点值的处理气体而形成的喷雾干燥微粒的MMAD，示于表3和图4中。从表3和图4中可以看出，当处理空气的露点约为-5℃时，MMAD被最小化。可以选择更高或更低的露点，以形成组成为雌二醇/DPPC为90/10并且MMAD值更大的微粒。
                                        表3
运行     Tinlet(℃)   Toutlet(℃)     雾化(rpm)   处理气体(kg/hr) 液体进料(ml/min)    露点(℃)   MMAD(μm)
    1     110   58     14600     85     40     -1     3.05
    2     110   58     14600     85     40     -5     2.75
    3     110   60     14600     85     40     4     3.12
    4     110   59     14600     85     40     -18     3.62
    5     110   59     14600     85     40     8     3.16
虽然本发明是参照其优选实施例来进行具体的说明和描述的，但本领域的技术人员应该理解，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以对其进行形式和细节的各种修改。

Claims (28)

1.一种生产具有预期的空气动力学性质的喷雾干燥微粒的方法，包括如下步骤：
(a)将干燥气体的水分含量控制在选定的水平上，以形成具有预期空气动力学直径或预期振实密度的微粒；
(b)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(c)将所述液滴与所述干燥气体相接触，从而对所述液滴进行干燥，以形成具有预期空气动力学性质的喷雾干燥微粒。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述的干燥气体选自由下列物质所构成的组：空气、氮气、氩气及其任意组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述的水分含量以露点、霜点或相对湿度进行表示。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述露点的范围在约0℃到约-40℃之间。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述的预期空气动力学直径小于约5微米。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述的预期空气动力学直径小于约3微米。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述的预期振实密度小于约0.4g/cm3。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述的预期振实密度小于约0.1g/cm3。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述干燥气体的进入温度在约80℃到约100℃之间。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述干燥气体的流出温度在约35℃到约80℃之间。
11.如权利要求1所述的方法，还包括将喷雾干燥微粒从废弃的干燥气体中分离出来。
12.如权利要求1所述的方法，还包括收集喷雾干燥微粒。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述液体进料中包括一种溶剂，所述溶剂选自由下列物质所构成的组：有机溶剂、水性溶剂或其任意组合。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述的喷雾干燥微粒中包含生物活性剂。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述的喷雾干燥微粒中包含磷脂。
16.通过权利要求1所述的方法形成的微粒。
17.一种形成具有预期的空气动力学性质的微粒的方法，包括如下步骤：
(a)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(b)将所述液滴与一种干燥气体相接触，从而对所述液滴进行干燥，以形成所述微粒，其中，所述干燥气体的露点与形成所述具有预期直径的微粒相适应。
18.一种形成空气动力学直径最小化的微粒的方法，包括如下步骤：
(a)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(b)将所述液滴与一种干燥气体相接触，其中，所述干燥气体的露点与形成所述的空气动力学直径最小化的微粒相适应；
从而对所述液滴进行干燥，以形成所述的空气动力学直径最小化的微粒。
19.一种生产振实密度减小的喷雾干燥微粒的方法，包括：
(a)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(b)将所述液滴与一种干燥气体相接触，其中，所述干燥气体的露点与形成振实密度减小的微粒相适应；
从而对所述液滴进行干燥，以形成所述的喷雾干燥微粒。
20.一种生产微粒的方法，包括：
(a)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(b)将所述液滴与一种干燥气体相接触，从而对所述液滴进行干燥，以生产所述微粒，其中，所述干燥气体的露点范围在约0℃到约-40℃之间；
其中，所述微粒的空气动力学直径小于约5μm并且振实密度小于约0.4g/cm3。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述微粒的振实密度小于约0.1g/cm3。
22.一种生产适于吸入的微粒的方法，包括：
(a)对包含生物活性剂的液体进料进行喷雾；以及
(b)将所述喷雾后的液体进料与一种干燥气体相接触，
其中，所述干燥气体的露点与形成所述微粒的预期空气动力学直径相适应；
从而对所述喷雾后的液体进料进行干燥，以形成所述微粒。
23.一种生产振实密度减小的喷雾干燥微粒的方法，包括：
(a)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(b)将所述液滴与一种干燥气体相接触，其中，所述干燥气体的露点与形成振实密度减小的微粒相适应；
从而对所述液滴进行干燥，以形成所述的喷雾干燥微粒。
24.一种生产微粒的方法，包括：
(a)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(b)将所述液滴与一种干燥气体相接触，从而对所述液滴进行干燥，以生产所述微粒，其中，所述干燥气体的露点范围在0℃到-40℃之间；
其中，所述微粒的振实密度小于0.4g/cm3。
25.一种喷雾干燥的方法，包括：对液体进料进行雾化以形成液滴以及干燥所述液滴，其改进包括将一种气体与水蒸气相结合，以形成具有指定的水蒸气分压的干燥气体，以及将所述液滴与干燥气体相接触，从而干燥所述液滴。
26.一种生产具有预期振实密度的喷雾干燥微粒的方法，包括：
(a)将干燥气体的水蒸气含量与微粒的振实密度相联系，其中，所述微粒是通过将喷雾后的液体进料与所述干燥气体相接触而形成的；
(b)选择一种与所述的预期振实密度相适应的水蒸气含量；
(c)产生具有所述水蒸气含量的干燥气体；以及
(d)将所述喷雾后的液体进料与具有所述水蒸气含量的干燥气体相接触，从而生产具有所述的预期振实密度的微粒。
27.一种生产具有预期空气动力学直径的微粒的方法，包括：
(a)将干燥气体的水蒸气含量与微粒的空气动力学直径相联系，其中，所述微粒是通过将喷雾后的液体进料与所述干燥气体相接触而形成的；
(b)选择一种与所述的预期空气动力学直径相适应的水蒸气含量；
(c)产生具有所述水蒸气含量的干燥气体；以及
(d)将所述喷雾后的液体进料与具有所述水蒸气含量的干燥气体相接触，从而生产具有所述的预期空气动力学直径的微粒。
28.一种生产具有预期空气动力学性质的喷雾干燥微粒的方法，包括如下步骤：
(a)将干燥气体的溶剂蒸气含量控制在一个选定的水平上，以形成具有预期空气动力学直径或预期振实密度的喷雾干燥微粒；
(b)对液体进料进行雾化以形成液滴；以及
(c)将所述液滴与所述干燥气体相接触，从而对所述液滴进行干燥，以形成具有所述的预期空气动力学性质的喷雾干燥微粒。
CN02808496.9A 2001-04-18 2002-04-17 对生产过程中的湿度进行控制以生产较大的多孔微粒 Expired - Lifetime CN100522142C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/837,620 US6848197B2 (en) 2001-04-18 2001-04-18 Control of process humidity to produce large, porous particles
US09/837,620 2001-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1503661A true CN1503661A (zh) 2004-06-09
CN100522142C CN100522142C (zh) 2009-08-05

Family

ID=25274976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN02808496.9A Expired - Lifetime CN100522142C (zh) 2001-04-18 2002-04-17 对生产过程中的湿度进行控制以生产较大的多孔微粒

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6848197B2 (zh)
EP (1) EP1379219B1 (zh)
JP (1) JP4203564B2 (zh)
CN (1) CN100522142C (zh)
AT (1) ATE418326T1 (zh)
AU (1) AU2002258865B2 (zh)
CA (1) CA2439818C (zh)
CY (1) CY1108803T1 (zh)
DE (1) DE60230495D1 (zh)
DK (1) DK1379219T3 (zh)
ES (1) ES2318007T3 (zh)
HK (1) HK1061654A1 (zh)
IL (2) IL157569A0 (zh)
MX (1) MXPA03009561A (zh)
NO (1) NO20034641L (zh)
NZ (1) NZ527884A (zh)
PL (1) PL371979A1 (zh)
PT (1) PT1379219E (zh)
WO (1) WO2002085326A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105473133A (zh) * 2013-04-30 2016-04-06 欧缇托匹克公司 干粉制剂及使用方法

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858199B1 (en) * 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6848197B2 (en) * 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
DK1455755T3 (da) * 2001-11-20 2013-07-15 Civitas Therapeutics Inc Forbedrede partikelsammensætning til levering i lunge
PL372247A1 (en) 2002-02-01 2005-07-11 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
US7008644B2 (en) * 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US20040197413A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 Genteric, Inc. Spray dry coacervation systems and methods
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060105051A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-18 Blair Jackson Manufacture of particles for pulmonary drug delivery by carbon dioxide assisted nebulization
EP1824466A4 (en) * 2004-12-16 2008-03-05 Advanced Inhalation Res Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PULMONARY DISORDERS
FR2899581B1 (fr) * 2006-04-07 2008-06-27 Guerbet Sa Procede d'atomisation du ioxilan
AU2008305790B2 (en) * 2007-09-24 2012-08-09 Ziccum Ab System and method for producing dry formulations
ES2774391T3 (es) 2009-05-29 2020-07-20 Pearl Therapeutics Inc Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2011154014A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Gea Process Engineering A/S Controlled humidity drying
WO2014074797A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
BR112015022784B1 (pt) 2013-03-15 2023-02-14 Pearl Therapeutics, Inc Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento
CA2977083A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Kambiz Yadidi Dry powder formulations for inhalation
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
KR101626675B1 (ko) * 2014-11-12 2016-06-01 엘지전자 주식회사 공기조화기 및 그 제어방법
EP3283125B1 (en) 2015-04-17 2021-12-29 CureVac Real Estate GmbH Lyophilization of rna
AU2016257729A1 (en) 2015-05-01 2017-11-09 Civitas Therapeutics, Inc. Zolmitriptan powders for pulmonary delivery
CN107530448A (zh) 2015-05-20 2018-01-02 库瑞瓦格股份公司 包含长链rna的干粉组合物
SG10201910431RA (en) 2015-05-20 2020-01-30 Curevac Ag Dry powder composition comprising long-chain rna
WO2017004501A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Civitas Therapeutics, Inc. Triptan powders for pulmonary delivery
CH711362B1 (de) * 2015-07-29 2019-11-15 Tecan Schweiz Ag Steuergerät für relative Feuchtigkeit.
WO2018132822A1 (en) 2017-01-16 2018-07-19 Envirostar, Llc Dryer control systems and methods
ES2901875T3 (es) 2017-04-24 2022-03-24 Cocrystal Pharma Inc Derivados de la pirrolopirimidina útiles como inhibidores de la replicación del virus de la influenza
WO2019084292A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTERING PHARMACEUTICAL AGENTS
US11878023B2 (en) 2017-10-25 2024-01-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents
US11904054B2 (en) 2018-01-19 2024-02-20 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents
CA3106556A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
EP3849978B1 (en) 2018-09-10 2022-11-02 Cocrystal Pharma, Inc. Pyridopyrazine and pyridotriazine inhibitors of influenza virus replication
TWI829785B (zh) 2018-10-17 2024-01-21 美商共結晶製藥公司 流感病毒複製抑制劑之組合
US20220048897A1 (en) 2018-11-26 2022-02-17 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of influenza virus replication
BR112021021775A2 (pt) 2019-04-29 2022-01-04 Insmed Inc Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas
US20230151034A1 (en) 2020-03-17 2023-05-18 Cocrystal Pharma, Inc. Peptidomimetic n5-methyl-n2-(nonanoyl-l-leucyl)-l-glutaminate derivatives, triazaspiro[4.14]nonadecane derivatives and similar compounds as inhibitors of norovirus and coronavirus replication
CN115698035A (zh) 2020-04-10 2023-02-03 共晶制药公司 诺如病毒及冠状病毒复制的抑制剂
WO2021219230A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Paolo Fiorina Antiviral treatment
AU2022322889A1 (en) 2021-08-03 2024-02-22 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors for coronaviruses
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3495458A (en) 1967-11-20 1970-02-17 Pillsbury Co Continuous sampling gas testing apparatus for use in dusty atmospheres
US4422900A (en) 1981-11-25 1983-12-27 Olin Corporation Spray drying apparatus for available chlorine-containing compounds
JPH05507090A (ja) 1990-05-08 1993-10-14 リポサーム　テクノロジー　インコーポレイテッド 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物
EP0729383B1 (en) 1993-11-17 1999-07-07 Niro Holding A/S A process and a spray drying apparatus for producing an agglomerated powder
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5833647A (en) * 1995-10-10 1998-11-10 The Penn State Research Foundation Hydrogels or lipogels with enhanced mass transfer for transdermal drug delivery
US6022737A (en) 1995-11-02 2000-02-08 Amgen Inc. Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs
AU2063197A (en) * 1996-03-04 1997-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Materials and methods for enhancing cellular internalization
AUPN940796A0 (en) 1996-04-23 1996-05-16 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked pharmaceutical compositions
US6254854B1 (en) * 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
USRE37053E1 (en) * 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
AU759016B2 (en) * 1998-10-05 2003-04-03 Penn State Research Foundation, The Compositions and methods for enhancing receptor-mediated cellular internalization
JP4327394B2 (ja) 1999-06-30 2009-09-09 ネクター セラピューティクス 乾燥粉末を調製するための噴霧乾燥法
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
ATE285755T1 (de) 1999-08-25 2005-01-15 Advanced Inhalation Res Inc Grosse poröse partikel erhältlich durch sprühtrocknung und geeignet zur pulmonalen anwendung
EP1216390B1 (en) 1999-09-29 2005-07-27 Glaxo Group Limited system for controlling evaporative drying processes using environmental equivalency
US6848197B2 (en) * 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105473133A (zh) * 2013-04-30 2016-04-06 欧缇托匹克公司 干粉制剂及使用方法
US10149823B2 (en) 2013-04-30 2018-12-11 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
US11819569B2 (en) 2013-04-30 2023-11-21 Vectura Inc. Treating inflammation with inhaled aspirin
US11865210B2 (en) 2013-04-30 2024-01-09 Vectura Inc. Dry powder formulations and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
DK1379219T3 (da) 2009-03-23
IL157569A (en) 2008-04-13
CA2439818A1 (en) 2002-10-31
US7469488B2 (en) 2008-12-30
CN100522142C (zh) 2009-08-05
NO20034641D0 (no) 2003-10-17
US20030017113A1 (en) 2003-01-23
AU2002258865B2 (en) 2006-01-12
CA2439818C (en) 2008-06-17
NO20034641L (no) 2003-10-17
US20050058607A1 (en) 2005-03-17
EP1379219B1 (en) 2008-12-24
ES2318007T3 (es) 2009-05-01
MXPA03009561A (es) 2004-02-12
WO2002085326A2 (en) 2002-10-31
NZ527884A (en) 2006-02-24
JP2005508853A (ja) 2005-04-07
WO2002085326A3 (en) 2003-04-10
JP4203564B2 (ja) 2009-01-07
PL371979A1 (en) 2005-07-11
EP1379219A2 (en) 2004-01-14
US6848197B2 (en) 2005-02-01
IL157569A0 (en) 2004-03-28
DE60230495D1 (de) 2009-02-05
CY1108803T1 (el) 2012-05-23
HK1061654A1 (en) 2004-09-30
PT1379219E (pt) 2009-03-24
ATE418326T1 (de) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100522142C (zh) 对生产过程中的湿度进行控制以生产较大的多孔微粒
US7008644B2 (en) Method and apparatus for producing dry particles
AU2002258865A1 (en) Large, porous particles produced controlling humidity during a spray drying process
US8586093B2 (en) Pulmonary delivery for levodopa
US20030232019A1 (en) Inhalable formulations for sustained release
AU2003218308B2 (en) hGH (human growth hormone) formulations for pulmonary administration
AU2003218256C1 (en) Method and apparatus for producing dry particles
AU2006202536A1 (en) hGH (Human Growth Hormone) Formulations for Pulmonary Administration

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20090805

CX01 Expiry of patent term