MXPA01003103A - Composiciones farmaceuticas micronizadas. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que comprenden sulfometato de colistina-sodio micronizado; el producto farmaceutico micronizado puede usarse junto con un vehiculo como lactosa, las composiciones farmaceuticas pueden empacarse en contenedores como capsulas de gelatina y administrarse mediante inhalacion de polvo.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS MICRONIZAPAS La presente solicitud se refiere a mejora en o relacionadas con las composiciones farmacéuticas que comprenden sulfometato de colistina-sodio micronizado.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA ANTERIOR La colistina es un polipéptido cíclico catiónico anti-bacteriano que pertenece al grupo de polimixinas. Se produce como un metabolito secundario de Bacillus polymyxa var. Colistinus. El tratamiento de la base de colistina con formaldehído y bisulfito de sodio da como resultado la producción de sulfometato de colistina-sodio. Esto se describe en la patente japonesa No. 4898/1957. El producto es un polvo cristalino que es soluble en agua. El sulfometato de colistina-sodio es una combinación de sulfometato de colistina de ion molecular cargado negativamente con iones de sodio positivos. Debe distinguirse cuidadosamente del sulfato de colistina. Ambos se describen en la farmacopea europea. La colistina es benéfica particularmente en el tratamiento de infecciones graves ocasionadas por patógenos bacterianos como Pseudomonas aeruginosa, Escheríchia coli y Klebsiella sp. Una propiedad importante de la colistina es que las bacterias que son sensibles al fármaco no adquieren resistencia fácilmente. La colistina como producto farmacéutico puede elaborarse en diversas preparaciones diferentes, por ejemplo, irrigación con vejiga, tópica, oral, como tabletas o inyecciones intravenosas e intramusculares. El sulfato de colistina puede estar preparado a partir de colistina. Actualmente se usa para tratar infecciones negativas gram del cuerpo, como una infección intestinal ocasionada por diversos microorganismos y, usualmente junto con otros antibióticos, para la supresión de la flora intestinal. Como se observó anteriormente, el sulfato de colistina debe distinguirse del suifometato de colistina-sodio. El suifometato de colistina-sodio también puede prepararse.

Existe como un polvo higroscópico de color blanco a ligeramente amarillo. Se provee comercialmente con un tamaño de partícula de 100-200 µt? de diámetro promedio en masa. El polvo es ligeramente soluble en agua y como tal se usa para la administración parenteral. Como polvo, el suifometato de colistina-sodio debe almacenarse en contenedores herméticos, preferiblemente protegidos de la luz. El suifometato de colistina-sodio se usa para el tratamiento de infecciones en pacientes que padecen fibrosis cística, una enfermedad genética que afecta varios sistemas corporales, y que se desarrolla a una edad temprana. Diversas glándulas del cuerpo no funcionan adecuadamente. La enfermedad está marcada por un mal funcionamiento de las glándulas en el recubrimiento de los conductos bronquiales. En lugar de producir una mucosa delgada normal, las glándulas bronquiales producen una mucosa gruesa y pegajosa que se estanca en los conductos. Los microbios pueden multiplicarse fácilmente ocasionando diversas infecciones en el tracto respiratorio finalmente llevando a una falla respiratoria. Se sabe que el sulfometato de colistina-sodio es efectivo en el tratamiento de infecciones ocasionadas por estos microbios, por ejemplo Pseudomonas aaruginosa. La forma usual de administración es una solución para inhalación después de una nebulización. La solución nebulizada se prepara tomando un recipiente en donde existe una dosificación conocida de sulfometato de colistina-sodio en polvo, inyectando agua en el recipiente y posteriormente inhalando la solución en los pulmones a través de un nebulizador. El sulfometato de colistina-sodio presenta una baja absorción en el flujo sanguíneo. Esto se prefiere, ya que las bacterias pueden ser atacadas en la mucosa que recubre los pulmones durante la enfermedad. Aunque se ha demostrado que la terapia de nebulización por chorro es satisfactoria, la técnica de nebulización tienen diversos inconvenientes. Los nebulizadores por chorro utilizan gases comprimidos (usualmente aire) para convertir una solución de fármaco en una aspersión. El aire comprimido pasa a través de una orificio de Venturi angosto y se crea una presión negativa. El líquido se extrae desde un depósito de fluido a través del tubo de alimentación, se fragmenta en gotas y se acelera a una velocidad suficiente para que una cantidad mayor del 99% de la masa en gotas se impacte sobre los desviadores o sobre el nebulizador, en donde las gotas se unen y se descargan hacia el depósito de fluido. Unicamente el 1% de la masa en aerosol deja directamente el nebulizador. El aire que sale se satura con agua derivada del líquido retenido en el nebulizador, y esto tiene dos consecuencias importantes: en primer lugar el nebulizador se enfría y logra una temperatura de equilibrio aproximadamente a 10°C por debajo de la temperatura ambiente, por lo que el paciente inhala una aspersión relativamente fría. En segundo lugar, la evaporación de agua ocasiona que la concentración de solutos se incremente con el tiempo. Existen diferentes diseños de nebulizadores disponibles que usan diferentes velocidades de flujo de gas comprimido. Todas las emisiones de estos nebulizadores serán diferentes y de esta manera es difícil que un paciente asegure la administración de una dosis constante. Los nebulizadores en sí mismos son voluminosos debido a los compresores que se requieren. Aunque se describe como portátil, el sistema nebulizador/compresor no es realmente portátil. Cuando están sometidos a un tratamiento, los pacientes deben permanecer conectados a la pieza bucal del nebulizador durante aproximadamente 20 minutos para completar la terapia y para asegurar que se administre la dosificación correcta. Se necesita una fuente eléctrica para que funcione el nebulizador. Se observará a partir de lo anterior que, aunque el sulfometato de colistina-sodio es un producto farmacéutico importante en el tratamiento de infecciones que se presentan durante la fibrosis cística y otras infecciones bacterianas, existen diversos inconvenientes que significan que no está siendo aceptada ampliamente como un régimen de tratamiento, particularmente para los niños. Se ha determinado que diversos problemas se presentan a partir del método de suministro que se prefiere descrito anteriormente, es decir, como un liquido nebulizado. El documento WO-A-98/20836 debe observarse como la publicación internacional que es equivalente al documento US-A-5,767,068. J. of Clinical Pharmacology y J. of New drugs, 1970(10), 274- 281 , describen aerosoles de colistimetato de sodio para el uso en tratamiento de infecciones negativas gram del tracto respiratorio. El arosol está preparado mediante la disolución de polvo estéril de colistimetato de sodio en agua estéril. Cuando se administra a través de un nebulisador adecuado, las partículas en aerosol tienen un tamaño de partícula de 1 a 7 mieras. El documento Archives of Diseases in Childhood, 68,1993, 788-792, describe el tratamiento de la fibrosis cística usando aerosoles. El documento se refiere a suministro de gentamicina micronizada en polvo usando un Rotahaler (marca registrada). Se ha descubierto que el polvo ocasiona tos. El documento concluye que las formas en aerosol de los fármacos suministrados a través de nebulizador son más adecuadas para el tratamiento de fibrosis cística.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto que el sulfometato de colistina-sodio micronizado puede administrarse a las vías aéreas de un paciente usando un dispositivo de inhalación de dosis en polvo. La colistina micronizada puede usarse sola o con un vehículo, como lactosa. De conformidad con la presente invención, se provee en principio el uso de sulfometato de colistina-sodio micronizado en un método de tratamiento del cuerpo humano, particularmente en el tratamiento de infecciones bacterianas del sistema pulmonar, particularmente en el tratamiento de infecciones secundarias en pacientes que presentan fibrosis cística, mediante la inhalación de polvo. De conformidad con un aspecto adicional de la presente solicitud de provee una composición farmacéutica que comprende sulfometato de colistina-sodio y un vehículo, en ausencia de líquido libre. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee una forma de dosificación farmacéutica adecuada para usarse con un inhalador de polvo seco que comprende sulfometato de colistina-sodio micronizado, opcionalmente junto con un vehículo, y un contenedor. El contenedor preferiblemente es una cápsula.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El sulfometato de colistina-sodio micronizado puede definirse como un polvo, en donde por lo menos 90% en volumen del polvo comprende partículas que tienen un diámetro menor de 10 micrómetros. Preferiblemente, por lo menos 50% de las partículas tienen un diámetro menor de 8 micrómetros. Preferiblemente, por lo menos 25% de las partículas tienen un diámetro menor de 6 micrómetros. La figura 1 muestra un análisis del tamaño de partícula del sulfometato de colistina-sodio micronizado. Los medicamentos para la administración por inhalación deben ser de un tamaño de partícula controlado para lograr una penetración máxima en los pulmones, un margen adecuado de tamaño de partícula es de 0.01 a 10, usualmente de 1 a 8 micrómetros. Los tamaños de partícula pueden medirse mediante diversos métodos, por ejemplo, por difracción láser o análisis con microscopio. El sulfometato de colistina-sodio micronizado puede prepararse mediante el molido por energía fluida, en molino de bolas, secado por aspersión o precipitación. El sulfometato de colistina-sodio puede administrarse junto con un vehículo. El vehículo puede ser cualquier material no tóxico que sea químicamente inerte a sulfometato de colistina-sodio y será aceptable para la inhalación o para la administración. Ejemplos de vehículos que pueden usarse incluyen sales orgánicas, por ejemplo, cloruro de sodio o carbonato de calcio, sales orgánicas, por ejemplo, tartrato de sodio o lactato de calcio, compuestos orgánicos, por ejemplo, urea, monosacáridos, por ejemplo lactosa, arabinosa o dextrosa; disacáridos, por ejemplo maltosa o sacarosa, polisacáridos, por ejemplo, almidones y dextranos. Un vehículo que se prefiere particularmente es una lactosa, por ejemplo lactosa cristalina.

La presente invención también provee un método para preparar una composición de la invención que comprende la mezcla de sulfometato de colistina-sodio micronizado y un vehículo. El sulfometato de colistina-sodio y el vehículo pueden mezclarse en una mezcladora de cono en Y o tambor o de anillo como se sabe en la técnica. El vehículo no necesita tener la misma especificación de tamaño de partícula que el sulfometato de colistina-sodio. De hecho, el vehículo generalmente puede tener un tamaño de partícula mayor que aquel del sulfometato de colistina-sodio para facilitar el suministro desde el dispositivo de inhalación y no depositarse en las vías aéreas más delgadas de los pulmones. La inclusión de un vehículo puede facilitar la dosificación de un producto farmacéutico y vehículo en cápsulas. Preferiblemente por lo menos 50%, y muy deseablemente por lo menos 70% en volumen en las partículas del vehículo tienen un tamaño de partícula eficiente en una escala que va de 30 a 150, especialmente de 30 a 80 micrómetros. La mezcla del producto farmacéutico y vehículo puede contener hasta 75% en peso, muy preferiblemente hasta 50% en peso de un vehículo. Generalmente, la relación de sulfometato de colistina-sodio será en una escala de 5:1 a 1 :2, preferiblemente de 4:1 a 1 :1 en peso. El sulfometato de colistina-sodio es un ion molecular cargado negativamente con contraiones de sodio cargados positivamente. El esquema 1 muestra la estructura. Existen 5 grupos de sulfometato (CH2-OS02")- En contraste, la patogénesis produce una base neutra que se muestra en el esquema 2. El documento US-A-5,767,068 se refiere a grupos variables Ri y R2; Ri se identifica como 6-metiloctanoilo o 6-metilheptanilo, y R2 como sec-butilo, isobutilo o isopropilo.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 Sorprendentemente se ha descubierto que el ion de sulfometato de colistina cargado negativamente (preferiblemente en su forma de sodio) puede ser suministrado a los pulmones. Como no se desea la absorción en el flujo sanguíneo, el ion cargado negativamente se prefiere en la colistina de base.

Se ha descubierto que el sulfometato de colistina-sodio es una mezcla de por lo menos diez componentes. Las pruebas realizadas en las mezclas de conservadores antibacterianos muestran que la mezcla de los componentes encontrados en el sulfometato de colistina-sodio muestran una sinergia de actividad contra los organismos microbianos negativos gram. Sorprendentemente se ha descubierto que la absorción de agua de un polvo micronizado es comparativamente bajo, por ejemplo, de aproximadamente 5 a 7% en peso bajo condiciones atmosféricas normales. También se ha descubierto que el polvo micronizado no se aglutina. En los polvos que tienen un tamaño de partícula mayor, las partículas pueden aglutinarse debido a las fuerzas estáticas. Esta aglutinación se presenta con colistina y sulfato de colistina. Sin embargo, esto no se encuentra en el sulfometato de colistina-sodio de la presente invención. Esta es una ventaja sorprendente adicional de la presente solicitud. Además de sulfometato de colistina-sodio y, opcionalmente, el vehículo, la composición puede contener otros ingredientes como material colorante o agentes sabonzantes como la sacarina, que pueden estar presentes en composiciones de inhalación. También pueden adherirse agentes antiestáticos; por ejemplo los descritos en el documento GB-A-2269992 (Rhone-Poulenc Rorer Ltd). Se prefiere usar una cantidad mínima de tales otros ingredientes. La formulación en polvo puede contener otros ingredientes farmacéuticos, como broncodilatadores, por ejemplo salbutamol, otros ingredientes farmacéuticos preferiblemente tienen un tamaño de partícula efectivo similar al de la colistina. El fármaco broncodilatador se suministrará en cantidades muy bajas (microgramos). Por ejemplo, una cápsula puede contener de 50 a 150, por ejemplo 125 miligramos de sulfometato de colistina-sodio y de 1 a 250, por ejemplo 200 microgramos de salbutamol El polvo micronizado puede suministrarse a los pulmones a través de un dispositivo de inhalación en polvo especializado. Se prefiere la ubicación del producto farmacéutico en polvo dentro de una cápsula dura o un empaque de burbujas. La cápsula o burbuja se rompe o abre dentro del dispositivo inhalador, permitiendo de esta manera que el polvo se inhale a través de la pieza bucal al aspirar aire. Por lo tanto, también se provee como una característica adicional de la invención, una unidad de dosificación que comprende una cápsula que contiene sulfometato de sodio-colistina, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica de la presente invención. La cápsula puede formarse a partir de gelatina o de un material plástico. Al controlar cuidadosamente las condiciones bajo las cuales las cápsulas y burbujas se llenan, el nivel de humedad final en el producto puede mantenerse por debajo del 15% en peso, preferiblemente por debajo del 5% en peso. El nivel de humedad preferiblemente está por debajo del 25% de la humedad relativa, mucho muy preferiblemente por debajo del 15% de humedad relativa. El nivel de humedad bajo es importante para la estabilidad del producto, y permite que e| producto se llene con efectos de estática mínimos. El flujo de la cápsula o burbuja también mejora. Al seleccionar cuidadosamente los componentes de la cápsula y empaque, la estabilidad y dosificación pueden ser controladas. El nivel de lubricantes se mantiene bajo (preferiblemente por debajo de 0.2% en peso). Las cápsulas para uso oral usualmente contienen de 2 a 3% en peso del lubricante. Un lubricante para moldeo puede interactuar con el polvo seco. La integridad de la cápsula es importante, y de esta manera se prefiere una tapa desprendible del empaque de burbuja a un sello convencional de "expulsión por presión". La burbuja puede ser, por ejemplo de aluminio laminado (con un espesor de 40-50 µ?t?) con PVC (50-70 µ?? de espesor) y PA (20-30 µ?? de espesor). El sello desprendible puede estar formado de aluminio suave (18-22 µ?? de espesor) laminado con PE7 (20-25 µp? de espesor). La cantidad de la composición contenida en la cápsula, desde luego, dependerá de la dosificación deseada. Sin embargo, la cápsula contiene adecuadamente de 10 a 200 miligramos, muy preferiblemente de 30 a 150 miligramos de sulfometato de colistina-sodio. El sulfometato de colistina-sodio puede suministrarse con o sin un vehículo. Si se usa un vehículo entonces claramente una cantidad mayor de la mezcla de vehículo y producto farmacéutico se requiere. Se ha descubierto que la cápsula debe contener una dosificación mayor de fármaco que la cantidad que en realidad será suministrada a los pulmones. Las dosificaciones usualmente se expresan en "unidades". 80 mg de sulfometato de colistina es equivalente a aproximadamente 1 millón de unidades de sulfometato de colistina. Una unidad de sulfometato de colistina está contenida en 0.00007874 mg de la primera preparación de referencia internacional (1966) de sulfometato de colistina. Los niños que presentan fibrosis cfstica pueden ser tratados con sulfometato de colistina-sodio nebulizado a un nivel de 500,000 unidades, dos veces diarias. La fracción respirable de un nebulizador convencional (CR50 System 22) es aproximadamente de 9 mg de sulfometato de colistina-sodio de una dosis de 500,000 unidades. Esto puede probarse usando un golpeador de etapas múltiples y midiendo la masa recolectada en las etapas 3 y 4. Un dispositivo preferido para suministro de la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención es Turbospin (marca registrada) de PH & T. Este dispositivo usa una cápsula de gelatina que está perforada en la parte inferior mediante una aguja metálica. Cuando el paciente inhala a través de la pieza bucal, extrae aire en las ranuras realizada tangencialmente alrededor de la cámara. Esto hace girar la cápsula y arroja el contenido en el flujo de aire. Una tapa que se quita con un golpe ligero en la parte superior del dispositivo permite almacenar hasta tres cápsulas. Otro dispositivo que se prefiere para el suministro de la composición farmacéutica es Aerohaler (marca registrada) de Boehringer Ingelheim. Este dispositivo usa una cápsula de gelatina dura que está perforada por dos agujas metálicas en un lado de la cápsula. Cuando el paciente inhala á través de la pieza bucal entra aire a la parte inferior de la cámara ocasionando que la cápsula gire y arroje su contenido a la corriente de aire. La unidad contiene hasta seis cápsulas en un cartucho del carrusel. Cuando las seis cápsulas se han usado, la unidad se cierra y debe volver a cargarse. Otros dispositivos, conocidos en la técnica para el suministro de polvos encapsulados por inhalación pueden usarse.

La cápsula mantiene el polvo seco y de esta manera en una ^ — ~ " forma que puede fluir. La cápsula preferiblemente debe estar diseñada para proteger su contenido de la luz, por ejemplo debe ser opaca o las cápsulas deben empacarse y/o almacenarse en contenedores opacos, por ejemplo contenedores de color o cubiertos, o en una lámina delgada de metal. La invención se describe adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, ilustrados por la siguiente figura. La figura 1 muestra un análisis del tamaño de partícula de sulfometato de colistina-sodio.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 El sulfometato de colistina-sodio micronizados se produjo mediante molido por energía fluida usando un molino Hasokwa Alpine de sulfometato de colistina-sodio en polvo que tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 µ?t? provisto por Dumex Pharmaceuticals.

Una muestra del sulfometato de colistina-sodio se suspendió en cloroformo y el tamaño de partícula fue analizado por un contador láser. La figura 1 muestra el margen de tamaños de partículas de la colistina micronizada.

EJEMPLO 2 Las cápsulas farmacéuticas de gelatina (tamaño estándar 2) se obtuvieron de Shionogi Qualicaps. Las cápsulas se llenaron usando un dosificador estándar (Zanassi LZ64) bajo condiciones de temperatura y humedad controladas (17°C/10%-15% HR). El sulfometato de colistina-sodio se llenó en las cápsulas, ya sea como un polvo micronizado puro o junto con vehículo de lactosa (lactosa monohidratada grado farmacéutico lactochem de Borculo Whey Products). Los llenados se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Cuando se usa el sulfometato de colistina-sodio solo, fluye adecuadamente. Los pesos de llenado son estándares. Si se usa una mezcla de colistina alactosa como en la corrida 2, entonces el polvo mezclado fluye bien a través de la máquina, pero hay aglutinación de los componentes del dosificador. La aglutinación se reduce en las corridas 3 y 4. Las pruebas encontraron fracciones respirables en la región de 16 a 20 mg. Esta es la masa de sulfometato de colistina-sodio recolectada en las etapas 3 y 4 del golpeador líquido de etapas múltiples y equivale a las partículas que tiene un tamaño menor de cerca de 3 a 4 micrómetros.

EJEMPLO 3 Las cápsulas Ijenadas producidas a partir de las corridas 1 a 4 anteriores se almacenaron durante 9 meses bajo diversas condiciones de humedad. No se presentó degradación ni aglomeración del sulfometato de colistina-sodio. No se presentó una formación de grumos notable del sulfometato de colistina-sodio sobre las paredes de la cápsula.

Pruebas Se realizaron pruebas clínicas. En una prueba se midió la absorción del sulfometato de colistina-sodio en polvo en las vías aéreas de los pulmones (conductancia de vías aéreas específicas). Se encontró que el 80% de los pacientes, que inhalan el sulfometato de colistina-sodio en polvo seco micronizado, pudieron movilizar 80 mg del fármaco, es decir, una mega unidad. Esta es una absorción muy alta, y más de lo esperado de un fármaco en polvo. El polvo no ocasiona irritación, y por lo tanto construcción de los de los pulmones. En una segunda prueba, los pacientes recibieron una dosis de medicación previa de 200 microgramos de salbutamol. Se observó que esto mejora la conductancia en las vías aéreas. En un régimen de administración de medicamentos alternativo, el salbutamol puede mezclarse en la misma cápsula que el sulfometato de colistina-sodio. Una prueba adicional comparó la conductancia en vías aéreas específica, al medirla con una pletismografía corporal entera, de sulfometato de colistina-sodio nebulizado tradicional y polvo seco. No se observó ninguna diferencia notoria.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de partículas micronizadas de sulfometato de colistina-sodio para la elaboración de un medicamento en polvo que se administrará por inhalación, en donde por lo menos 90% en volumen de las partículas micronizadas tiene un diámetro de menos de 10 micrómetros, y en donde el sulfometato de colistina-sodio no se separa en forma de componente. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación en donde el polvo micronizado se mezcla con un vehículo. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación/2^ en donde el vehículo es lactosa. Una composición que comprende sulfometato de colistina-sodio micronizado como se define en la reivindicación 1, y un vehículo, en ausencia de líquido libre. 5. - Una composición de conformidad con la reivindicación 4^ caracterizada además porque el vehículo es lactosa. 6. - Una composición de conformidad con la reivindicación^tf reivindicación 5, caracterizada además porque la relación de sulfometato de colistina-sodio al vehículo es de 5:1 a 1 :2 en peso. 7. - Una composición de conformidad con la reivindicación -?""" reivindicación 5, caracterizada además porque la relación de sulfometato de colistina-sodio al vehículo es de 4:1 a 1:1 en peso. 8. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 4 ^???, caracterizada además porque por lo menos 50% en volumen de las partículas del vehículo tiene un tamaño de partícula efectivo en un margen de 30 a 150 micrómetros. 9. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 4^lá^8, caracterizado además porque por lo menos 50% en volumen del sulfometato de colistina-sodio micronizado tiene un diámetro de partícula de menos de 8 micrómetros. 10. - La composición de conformidad con cualquiera de las 10, caracterizada además porque el sulfometato de colistina-sodio micronizado se prepara en un margen de tamaño de partícula deseado comprende el mezclado de sulfometato de colistina-sodio micronizado y un \ ¿ * vehículo. Una forma de dosificación farmacéutica adecuada para usarse con un inhalador en polvo seco que co^pieiide_sulfometato de colistina-sodio, en donde por lo menos 90% en volumen de las partículas tiene un diámetro menor de 10 micrómetros o una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 4 a la 11 y un contenedor, dicha dosificación tiene un contenido por debajo de 10% en peso de agua. 14.- Una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con además porque el contenedor es una /i^ S.- Una cápsula que contiene sulfometato de colistina-sodio micronizado, caracterizada porque por lo menos 90% en volumen de las partículas micronizadas tiene un diámetro de menos de 10 micrómetros. 16. - Una cápsula de conformidad con la contiene de 10 a 200 microgramos de sulfometato de colistina-sodio micronizado. 17. - Una cápsula de conformidad con la reivindicación caracterizada además porque contiene de 30 a 150 miligramos de sulfometato de colistina-sodio micronizado. 18. - Una cápsula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la además porque comprende un vehículo. 19. - Una cápsula de conformidad con la caracterizada además porque el vehículo es lactosa. 21.- Una cápsula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la l^a-Je tíf o una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 4 a la 11 empacada en un contenedor opaco. V=-22.- Una cápsula que contiene sulfometato de colistina-sodio caracterizada porque las partículas micronizadas tienen un diámetro de menos de 10 micrómetros, en una forma de dosificación por unidad. Una cápsula de conformidad con la reivindicación caracterizada además porque el fármaco broncodilatador es salbutamoj. 25.- Una cápsula de conformidad con la reivindicación 23 o reivindicación 24, caracterizada además porque comprende de 50 a 150 miligramos de sulfometato de~cplistina-sodio y de 1 a 250 microgramos de un