PL197871B1 - Mikronizowane cząstki metanosulfonianu sodowego kolistyny, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania, farmaceutyczna postać dawkowania oraz kapsułka zawierająca mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny - Google Patents
Mikronizowane cząstki metanosulfonianu sodowego kolistyny, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania, farmaceutyczna postać dawkowania oraz kapsułka zawierająca mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistynyInfo
- Publication number
- PL197871B1 PL197871B1 PL346774A PL34677499A PL197871B1 PL 197871 B1 PL197871 B1 PL 197871B1 PL 346774 A PL346774 A PL 346774A PL 34677499 A PL34677499 A PL 34677499A PL 197871 B1 PL197871 B1 PL 197871B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- colistin
- sodium
- carrier
- micronized
- mesylate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 32
- RPABDKTXMKOGKI-OYTUFZPASA-N 6-methyl-n-[2-[(2s,5s,8s,11s,14s,17s,20s,23s)-8,11,14,20-tetrakis(2-aminoethyl)-5-[(1r)-1-hydroxyethyl]-17,23-bis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,4,7,10,13,16,19,22-octazacyclotetracos-2-yl]ethyl]octanamide Chemical compound CCC(C)CCCCC(=O)NCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O RPABDKTXMKOGKI-OYTUFZPASA-N 0.000 claims abstract description 12
- 108700028201 colistinmethanesulfonic acid Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 91
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims description 85
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 85
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 20
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- PVHJWGFOGUKLQQ-UHFFFAOYSA-L C.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound C.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PVHJWGFOGUKLQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 2
- 101100385396 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cka1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- -1 6-methyloctanoyl Chemical group 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000194105 Paenibacillus polymyxa Species 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Mikronizowane cz astki metanosulfonianu sodowego kolistyny, w których co najmniej 90% ob- j eto sciowych mikronizowanych cz astek ma srednic e mniejsz a ni z 10 mikrometrów, do leczenia infekcji dróg oddechowych poprzez inhalacj e proszku, w którym metanosulfonian sodowy kolistyny nie jest separowany w postaci sk ladnika i jest obecny w postaci proszku. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są ulepszone kompozycje farmaceutyczne zawierające mikronizowane cząstki metanosulfonianu sodowego kolistyny, sposób ich wytwarzania, farmaceutyczna postać dawkowania oraz kapsułka zawierająca mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny.
Kolistyna jest antybakteryjnym kationowym cyklicznym polipeptydem należącym do grupy polimiksyn. Wytwarzana jest jako drugorzędny metabolit Bacillus polymyksa var. collistinus. Reakcja zasady kolistyny z formaldehydem i wodorosiarczkiem sodu daje w efekcie metanosulfonian sodowy kolistyny. Jest on opisany w patencie Japonii 4898/1957. Produkt stanowi krystaliczny proszek rozpuszczalny w wodzie.
Metanosulfonian sodowy kolistyny stanowi połączenie ujemnie naładowanego jonu cząsteczki metanosulfonianu kolistyny z dodatnimi jonami sodu. Powinna ona być dokładnie odróżniona od siarczanu kolistyny. Oba związki są opisane w European Pharmacopeia.
Kolistyna jest szczególnie korzystna w leczeniu poważnych infekcji wywołanych patogenami bakteryjnymi takimi jak Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli i Klebisiella sp. Ważną właściwością kolistyny jest to, że bakterie, które są wrażliwe na lek, nie nabywają łatwo odporności. Kolistyna jako środek farmaceutyczny może być otrzymana w postaci wielu różnych preparatów, przykładowo miejscowych, do irygacji, doustnych takich jak tabletki lub jako injekcje dożylne lub domięśniowe.
Siarczan kolistyny można wytworzyć z kolistyny. Jest on obecnie stosowany do leczenia infekcji gram-ujemnych takich jak infekcje jelitowe spowodowane różnymi mikroorganizmami i zwykle w połączeniu z innymi antybiotykami dla powstrzymania flory bakteryjnej. Jak podano wyżej, siarczan kolistyny powinien być odróżniony od metanosulfonianu sodowego kolistyny. Można również wytworzyć sodowy inetanosulfonian kolistyny. Ma on postać białego do lekkożółtego higroskopijnego proszku. Jego handlowo dostępne cząsteczki mają średnią ważoną średnicę 100-200 um. Proszek jest wysoce rozpuszczalny w wodzie i jako taki stosowany jest do podawania pozajelitowego. Metanosulfonian sodowy kolistyny w postaci proszku musi być przechowywany w hermetycznych pojemnikach, korzystnie zabezpieczonych przed światłem. Metanosulfonian sodowy kolistyny stosowany jest do leczenia infekcji u pacjentów cierpiących z powodu zwłóknienia torbielowatego, choroby genetycznej, która rozwija się w młodym wieku. Różne gruczoły organizmu nie pracują prawidłowo. Choroba zaznacza się wadliwą czynnością gruczołów w wyściółce kanałów oskrzeli. Zamiast wytwarzania rzadkiego śluzu, gruczoły oskrzelowe wytwarzają gęsty, lepki śluz, który zalega w kanalikach. Bakterie są zdolne do rozmnażania się, łatwo powodując poważne infekcje dróg oddechowych prowadzących ostatecznie do niewydolności oddechowej. Znane jest że metanosulfonian sodowy kolistyny jest skuteczny w leczeniu infekcji spowodowanych przez te bakterie, przykładowo Pseudomonas aeruginosa. Zwykłą formą podawania jest roztwór do inhalacji po nebulizacji. Nebulizowany roztwór otrzymuje się poprzez wstrzyknięcie wody do fiolki, w której znajduje się znana dawka proszku metanosulfonianu sodowego kolistyny, a następnie wydycha się roztwór do płuc poprzez nebulizer. Metanosulfonian sodowy kolistyny jest słabo absorbowany w strumieniu krwi. Korzystne jest gdy bakterie mogą być atakowane w śluzie, który wyścieła płuca podczas choroby.
Chociaż terapia nebulizacyjna jest uważana za skuteczną, to technika nebulizacji ma kilka wad. Nabulizatory strumieniowe zawierają sprężone gazy (zwykle powietrze) w celu przekszałcenia roztworu leku w rozpylony strumień. Sprężone powietrze przechodzi przez wąski otwór Venturiego i powstaje ciśnienie ujemne. Ciecz wraca z pojemnika poprzez rurkę zasilającą, rozpada się na krople i jest przyspieszana do prędkości odpowiedniej aby więcej niż 99% masy kropli wprowadzić na deflektor lub na nebulizator, gdzie krople zlepiają się i wyciekają do zbiornika cieczy. Jedynie 1°% masy aerozolu opuszcza bezpośrednio nebulizer. Wychodzące powietrze staje się nasycone wodą pochodzącą z cieczy zatrzymywanej w nebulizerze, co ma dwie ważne konsekwencje. Po pierwsze nebulizer jest chłodzony i osiąga równowagową temperaturę około 10°C poniżej otoczenia tak, że pacjent wdycha stosunkowo zimny rozpylony roztwór. Po drugie odparowanie wody powoduje z czasem zatężanie (wzrost stężenia) roztworu.
Istnieje wiele różnych dostępnych nebulizerów, które charakteryzuje się różną szybkością przepływu sprężonego gazu. Wylot z tych nebulizerów będzie różny i trudno jest zagwarantować pacjentowi stałą dawkę podawanego leku. Nebulizery są masywne z powodu kompresorów, których wymagają. Choć opisany jako nadający się do przenoszenia układ nebulizer/kompresor nie jest naprawdę przenośny. Pacjenci w trakcie leczenia wymagają połączenia z ustnikiem nebulizera w okresie do
PL 197 871 B1 około 20 minut w celu zakończenia leczenia i w celu zapewnienia podania odpowiedniej dawki. Do pracy nebulizera potrzebne jest źródło prądu.
Z powyższego widoczne jest, że chociaż metanosulfonian sodowy kolistyny jest farmaceutycznie cenny w leczeniu infekcji bakteryjnych, to jest wiele niedogodności, które oznaczają, że nie jest on szeroko akceptowany jako reżim leczenia, zwłaszcza dla małych dzieci. Jest określone, że wiele problemów powstaje z korzystnej metody dostarczania opisanej wyżej to jest jako ciecz nebulizowana.
Opis WO 95/00128 (Austria) przedstawia dostarczanie do płuc suchych sproszkowanych polipeptydów. Ulepszony związek stosuje się do ułatwienia absorpcji w cyrkulacji ustrojowej. W przeciwieństwie do tego metanosulfonian sodowy kolistyny jest stosowany miejscowo w płucach - absorpcja w krwiobiegu nie przeszkadza.
US-A-5 767 068 (Pathogenesis) przedstawia separowanie i stosowanie oddzielnych komponentów siarczanu kolistyny. Siarczan kolistyny wydziela się do oddzielnych składników w postaci wolnej zasady. Takie składniki są opisane przez Ebverdam, Larsen i Lund (Journal of Chromatography 218/1981, 653-661).
Streszczenie wynalazku
Obecnie stwierdzono, że mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny może być podawany do dróg oddechowych pacjenta z zastosowaniem urządzenia inhalacyjnego zawierającego dawkę proszku. Mikronizowana kolistyna może być stosowana sama lub z nośnikiem takim jak laktoza.
Zgodnie z wynalazkiem zapewnia się zastosowanie mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny w leczeniu ludzi, zwłaszcza w leczeniu infekcji bakteryjnych układu oddechowego, a szczególnie w leczeniu infekcji wtórnych u pacjentów cierpiących na zwłóknienie torbielowate, polegającym na inhalowaniu proszku.
Zgodnie z następnym aspektem wynalazku dostarcza się kompozycji farmaceutycznej zawierającej mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny i nośnik, przy nieobecności wolnej cieczy.
Zgodnie z następnym aspektem wynalazku dostarcza się farmaceutycznej postaci dawek odpowiednich do stosowania w inhalatorach proszkowych, zawierającej mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny, ewentualnie łącznie z nośnikiem oraz pojemnik. Pojemnik jest korzystnie kapsułką.
Według wynalazku mikronizowane cząstki metanosulfonianu sodowego kolistyny, w których co najmniej 90% objętościowych mikronizowanych cząstek ma średnicę mniejszą niż 10 mikrometrów, do leczenia infekcji dróg oddechowych poprzez inhalację proszku, w którym metanosulfonian sodowy kolistyny nie jest separowany w postaci składnika i jest obecny w postaci proszku.
Korzystnie mikronizowany proszek zmieszany jest z nośnikiem, korzystnie laktozą.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja, która zawiera mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny określony jak wyżej oraz nośnik, w nieobecności wolnej cieczy. Korzystnie nośnikiem jest laktoza.
Korzystnie stosunek metanosulfonianu sodowego kolistyny do nośnika wynosi 5:1 do 1:2 wagowo, zwłaszcza 4:1 do 1:1 wagowo.
Korzystnie co najmniej 50% objętościowo cząsteczek nośnika ma efektywną wielkość cząsteczek w zakresie 30-150 mikrometrów.
Korzystnie co najmniej 50% objętościowo cząsteczek mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny ma średnicę cząstek mniejszą niż 8 mikrometrów.
Korzystnie co najmniej 25% cząsteczek metanosulfonianu sodowego kolistyny ma średnicę mniejszą niż 6 mikrometrów.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji przedstawionej wyżej, który obejmuje mieszanie mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny z nośnikiem.
Farmaceutyczna postać dawkowania odpowiednia do użycia w inhalatorze suchego proszku, według wynalazku obejmuje mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny określony wyżej, charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej 90% objętościowo cząsteczek o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów lub kompozycję przedstawioną wyżej oraz pojemnik, przy czym postać dawkowania ma zawartość poniżej 10% wagowych wody.
Korzystnie pojemnik jest twardą kapsułką żelatynową.
Kapsułka według wynalazku zawiera mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny określony wyżej, charakteryzuje się tym, że co najmniej 90% wagowo mikronizowanych cząstek ma średnicę mniejszą niż 10 mikrometrów.
Korzystnie kapsułka zawiera 10-200 miligramów metanosulfonianu sodowego kolistyny, zwłaszcza od 30 do 150 miligramów metanosulfonianu sodowego kolistyny.
PL 197 871 B1
Kapsułka korzystnie obejmuje również nośnik, korzystnie laktozę.
Korzystnie kapsułka jest nieprzezroczysta.
Korzystnie kapsułka lub kompozycja według jest upakowana w nieprzezroczystym pojemniku.
Kapsułka zawierająca mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny określony wyżej, charakteryzuje się tym, że mikronizowane cząstki mają średnicę mniejszą niż 10 mikrometrów, w postaci dawki jednostkowej.
Korzystnie kapsułka dodatkowo zawiera mikronizowany lek rozszerzający oskrzela, korzystnie salbutamol.
Korzystnie kapsułka obejmuje od 50 do 150 miligramów metanosulfonianu sodowego kolistyny i od 1 do 250 mikrogramów leku rozszerzającego oskrzela.
Szczegółowy opis wynalazku
Mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny można przedstawić jako proszek, w którym co najmniej 90% objętościowych proszku ma średnicę cząstek mniejszą niż 10 mikrometrów. Najkorzystniej co najmniej 50% cząstek ma średnicę mniejszą niż 8 mikrometrów a zwłaszcza co najmniej 25% cząsteczek ma średnicę mniejszą niż 6 mikrometrów.
Figura 1 ukazuje analizę wymiaru cząstek, mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny.
Leki do podawania drogą inhalacji powinny być kontrolowane pod względem rozmiaru cząstek w celu osiągnięcia maksymalnej penetracji w płucach, odpowiedni rozmiar cząstek mieści się w zakresie 0,1-10 zwykle 1-8 mikrometrów. Rozmiary cząstek można mierzyć wieloma metodami, przykładowo dyfrakcją laserową lub analizą mikroskopową.
Mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny można otrzymać przez mielenie strumieniowe, kulowe, suszenie rozpyłowe lub wytrącenie. Metanosulfonian sodowy kolistyny może być podawany w połączeniu z nośnikiem. Nośnikiem może być każdy nietoksyczny materiał chemicznie obojętny dla sodowego metanosulfonianu kolistyny i który będzie dopuszczalny do inhalacji lub podawania. Przykładami nośników, które mogą być stosowane, są sole organiczne, przykładowo chlorek sodu lub węglan potasu; sole organiczne, przykładowo winian sodu lub mleczan wapnia; związki organiczne, przykładowo mocznik; monosacharydy, przykładowo laktoza, arabinoza lub dekstroza; disacharydy, przykładowo maltoza lub cukroza; polisacharydy, przykładowo skrobie i dekstrany. Szczególnie korzystnym nośnikiem jest laktoza, przykładowo krystaliczna laktoza.
Obecny wynalazek zapewnia także sposób wytwarzania kompozycji, według której obejmuje mieszanie mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny z nośnikiem. Mogą one być mieszane w mieszalniku bębnowym, wstęgowym lub stożkowym, znanych w stanie techniki.
Cząsteczki nośnika nie muszą mieć takich samych rozmiarów jak metanosulfonian sodowy kolistyny. Nośnik faktycznie zwykle będzie miał większy rozmiar cząsteczek niż metanosulfonian sodowy kolistyny, aby ułatwić dostawę z urządzenia inhalacyjnego i nie osadzać się w najmniejszych drogach oddechowych płuc. Inkluzja nośnika może zmniejszać dawkę leku i nośnika w kapsułce. Korzystnie co najmniej 50%, korzystniej co najmniej 70% objętościowych cząsteczek nośnika ma efektywny wymiar cząstek rzędu 30-150, zwłaszcza 30-80 mikrometrów. Mieszanka leku i nośnika może zawierać do 70% wagowych, zwłaszcza do 50% wagowych nośnika. Generalnie stosunek metanosulfonianu sodowego będzie mieścił się w zakresie 5:1 do 1:2, korzystnie 4:1 do 1:1 wagowo.
Metanosulfonian sodowy kolistyny jest ujemnie naładowanym jonem w cząsteczce z dodatnio naładowanymi jonami sodu. Figura 2 przedstawia strukturę. Istnieje pięć grup metanosulfonianowych (CH2-OS02). W przeciwieństwie do tego Pathogenesis wytwarza obojętną zasadę pokazaną na fig. 3. Opis patentowy USA 5 767 068 dotyczy różnych grup R1 i R2; R1 jest identyfikowana jako 6-metylooktanoil lub 6-metylo-heptanoil, a R2 jako sec-butyl, izobutyl lub izopropyl.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że ujemnie naładowany jon metylosulfonianu kolistyny (korzystnie w formie sodowej) może być dostarczony do płuc. Ponieważ nie jest pożądana absorpcja w strumieniu krwi, to preferowany jest ujemnie naładowany jon zasady kolistyny.
Stwierdzono, że metanosulfonian sodowy kolistyny stanowi mieszaninę co najmniej dziesięciu składników. Przeprowadzone badania mieszanin antybakteryjnych środków ochronnych wskazują, że mieszanina składników stwierdzonych w metanosulfonianie sodowym kolistyny wykazuje synergizm aktywności w stosunku do organizmów bakteryjnych gramujemnych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że absorpcja wody w mikronizowanym proszku jest stosunkowo niska, to jest rzędu około 5-7% wagowych w warunkach atmosferycznych. Stwierdzono także, że mikronizowany proszek nie skleja się. W proszkach o większym rozmiarze cząstek cząsteczki mogą
PL 197 871 B1 sklejać się razem z powodu sił statycznych. Klejenie będzie występować w kolistynie i siarczanie kolistyny. Jednakże nie stwierdzono tego zjawiska w sodowym metanosulfonianie kolistyny według wynalazku. Jest to zaskakująca zaleta rozwiązania według wynalazku. W dodatku do mikronizowanego sodowego metanosulfonianu kolistyny i ewentualnie nośnika, kompozycja może zawierać inne składniki, takie jak środki smakowe i barwiące, jak sacharyna, które mogą być obecne w kompozycjach do inhalacji. Również środki antystatyczne mogą być dodawane, przykładowo jako opisane w GB-A-2269992 (Rhone-Poulenc Rorer Ltd.). Korzystne jest stosowanie minimum takich innych składników.
Preparat proszkowy może zawierać inne składniki farmaceutyczne takie jak środki rozszerzające oskrzela, przykładowo salbutamol. Korzystnie takie inne składniki farmaceutyczne korzystnie mają efektywną wielkość cząsteczek podobną do kolistyny. Lek rozszerzający oskrzela będzie dostarczony w bardzo małych ilościach (mikrogramowych). Przykładowo kapsułka może zawierać od 50 do 150, przykładowo 125 miligramów metanosulfonianu sodowego kolistyny i od l do 250 przykładowo 200 mikrogramów salbutamolu.
Mikronizowany proszek może być dostarczony do płuc poprzez specjalne urządzenie do inhalacji proszkowej. Najkorzystniejsze jest umieszczenie sproszkowanego farmaceutyku w twardej kapsułce lub w listkowym opakowaniu. Kapsułki lub listki są rozrywane lub poruszane wewnątrz inhalatora, umożliwiając przez to inhalowanie proszku przez ustnik, ponieważ powietrze go wysysa.
Według wynalazku dostarcza się także jednostkę dawkowania stanowiącą kapsułkę zawierającą metanosulfonian sodowy kolistyny, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Kapsułka może być utworzona z żelatyny lub tworzywa sztucznego.
Przez ostrożne kontrolowanie warunków w jakich napełniane są kapsułki i listki, końcowo poziom wilgoci w produkcie może być utrzymywany poniżej 15% wagowych, korzystnie poniżej 5% wagowych. Poziom wilgotności wynosi korzystnie poniżej 25% RH, zwłaszcza poniżej 15% RH. Niski poziom wilgoci jest ważny dla trwałości produktu i pozwala na napełnienie produktu z minimalnymi skutkami statycznymi. Przepływ kapsułki lub listka jest również ulepszony.
Poprzez uważną selekcję składników kapsułki i opakowania można kontrolować trwałość i dozowanie. Ilość środka smarującego jest utrzymywana na niskim poziomie (korzystnie poniżej 0,2% wagowego). Kapsułki do stosowania doustnego zwykle zawierają 2-3% wagowych środka smarującego. Środek smarujący mógłby oddziaływać na suchy proszek. Integralność kapsułki jest istotna i odpowiednio zdzieralna powłoka do listka jest korzystnie uszczelniana przez wyciskanie.
Listek może być przykładowo aluminiowy (grubość 40-50 ąm), laminowany przez PCV (50-70 ąm grubości) i PA 920-30 ąm grubości). Powłoka zdzieralna może być formowana z miękkiego aluminium (grubość 18-22 ąm) laminowanego przez PE7 (grubości 20-25 ąm).
Ilość kompozycji zawartych w kapsułce będzie oczywiście zależna od pożądanej dawki. Jednakże odpowiednio kapsułka zawiera od 10 do 200 miligramów, zwłaszcza 30-150 miligramów metanosulfonianu sodowego kolistyny. Może on być dostarczony z nośnikiem lub bez nośnika. Jeśli stosowany jest nośnik, to oczywiście wymagana jest większa ilość mieszaniny nośnika i leku. Stwierdzono, że kapsułka powinna zawierać większą dawkę leku niż ilość, która będzie faktycznie dostarczona do płuc. Dawki są zwykle wyrażone w „jednostkach, 80 mg metanosulfonianu kolistyny jest równoważna około 1 milionowi jednostek metanosulfonianu kolistyny. Jedna jednostka metanosulfonianu kolistyny jest zawarta w 0,00007874 mg pierwszego Międzynarodowego Preparatu Odnośnikowego (1966) metanosulfonianu kolistyny. Dzieci cierpiące na zwłóknienie torbielowate mogą być leczone z pomocą nebulizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny na poziomie 500,000 dawki jednostkowej, dwa razy dziennie. Wdychana frakcja od nebulizera konwencjonalnego (CR 50 system 22) wynosi około 9 mg sodowego metanosulfonianu kolistyny od 500,000 dawek jednostkowych. Można to zbadać stosując kaskadowe urządzenie uderzające i mierząc masę zebraną w etapach 3 i 4. Korzystnym urządzeniem dostarczającym kompozycję według wynalazku jest Turbospin (zastrzeżony znak towarowy) pochodzący od PH & T. Urządzenie to stosuje kapsułki żelatynowe, które są przebijane w dnie przez pojedynczą metalową igłę. Gdy pacjent inhaluje przez ustnik, powietrze jest zasysane przez stycznie umieszczone szczeliny wokół komory. To wywołuje zawirowanie kapsułki i wyrzucanie zawartości do strumienia powierza. Specjalna konstrukcja „flip-top pozwala na przechowywanie do trzech kapsułek zapasowych. Innym korzystnym urządzeniem dostarczającym kompozycję farmaceutyczną jest Aerohaler (zastrzeżony znak towarowy) od Boehringer Ingelheim. To urządzenie stosuje twardą kapsułkę żelatynową, która jest przebijana dwoma metalowymi igłami na powierzchni kapsułki. Gdy pacjent inhaluje przez ustnik, powietrze wchodzi dnem komory powodując zawirowanie kapsułki i wyrzucanie jej zawartości do strumienia powierza. Jednostka przechowuje sześć kapsułek
PL 197 871 B1 w magazynku karuzelowym. Gdy wszystkie sześć kapsułek będzie zużyte, jednostka blokuje się i musi być ponownie naładowana. Można zastosować również inne znane urządzenia do dostarczania proszków w obudowie przez inhalację.
Kapsułka utrzymuje proszek w stanie suchym i dzięki temu w postaci sypkiej. Kapsułki powinny być korzystnie przeznaczone do zabezpieczania ich zawartości przed światłem, przykładowo powinny one być nieprzezroczyste, albo kapsułki mogą być pakowane i/lub przechowywane w nieprzezroczystych pojemnikach, przykładowo w pojemnikach barwionych lub powlekanych, albo w folii metalowej.
Wynalazek jest dalej przedstawiony na podstawie przykładów zilustrowanych w poniższych figurach.
Figura 1 przedstawia analizę wielkości cząstek mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny.
Figura 2 przedstawia strukturę metanosulfonianu kolistyny z towarzyszącymi jonami sodowymi.
Figura 3 przedstawia zobojętnioną zasadę kolistyny opisaną w patencie USA 5 767 068.
P r z y k ł a d 1
Mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny otrzymano przez mielenie strumieniowe z zastosowaniem młynka Hosokawa Alpine, sproszkowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny o średnim rozmiarze cząstek około 100pm wytworzonego przez Dumex Pharmaceuticals. Próbkę mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny zawieszono w chloroformie i analizowano rozmiar cząstek licznikiem laserowym. Figura 1 pokazuje zakres rozmiaru cząstek mikronizowanej kolistyny.
P r z y k ł a d 2
Farmaceutyczne kapsułki żelatynowe (rozmiar standardowy 2) otrzymano od Shionogi Qualicaps. Kapsułki napełniono stosując dozownik standardowy (Zanassi LZ 64), w kontrolowanych warunkach temperatury i wilgotności (17°C/10-15% RH). Napełniono kapsułki metanosulfonianem sodowym kolistyny w postaci czystego mikronizowanego proszku, lub razem z nośnikiem - laktozą (monohydrat laktozy od Borculo Whey Products). Wypełnienie podano w tabeli 1.
T a b e l a l
| Numer serii | Stosowana mieszanina | Całkowite napełnienie |
| 1 | Kolistyna | 125 mg |
| 2 | Kolistyna/laktoza (1:1) | 165 mg |
| 3 | Kolistyna/laktoza (2:1) | 140 mg |
| 4 | Kolistyna/laktoza (4:1) | 130 mg |
| 5 | Kolistyna | 125 mg |
Gdy metanosulfonian sodowy kolistyny jest stosowany sam, ma on dobrą sypkość. Masy napełnienia są standardowe. Jeśli stosuje się mieszaninę kolistyny i laktozy z serii 2, to proszek mieszany ma dobrą sypkość w urządzeniu, ale przykleja się do elementów dozownika. Przylepianie zmniejsza się w serii 3 i 4. W badaniach stwierdzono frakcje nadające się do wdychania w zakresie 16-20 mg. Jest to masa metanosulfonianu sodowego kolistyny zebrana w etapach 3 i 4 kaskadowego cieczowego urządzenia uderzającego i jest równa cząsteczkom o rozmiarze mniejszym niż około 3-4 mikrometry.
P r z y k ł a d 3
Napełnione kapsułki wytworzone w seriach 1-4 przechowywano przez dziewięć miesięcy w różnych warunkach wilgotności. Nie stwierdzono degradacji lub zbrylania metanosulfonianu sodowego kolistyny. Nie stwierdzono zauważalnego zbrylania metanosulfonianu sodowego kolistyny na ściankach kapsułki.
Badania
Przeprowadzono badania kliniczne. W jednej próbce absorpcję proszkowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny w drogach oddechowych płuc mierzono specyficzną przewodność drogi oddechowej. Stwierdzono, że 80% pacjentów wdychających mikronizowany suchy proszek metanosulfonianu sodowego kolistyny jest zdolnych do uruchomienia 80 mg leku, to jest 1 mega jednostki. Jest to bardzo wysoki wychwyt, większy niż byłby oczekiwany od leku sproszkowanego. Proszek nie powoduje podrażnienia płuc.
PL 197 871 B1
W drugiej próbie pacjenci otrzymywali premedykacyjną dawkę 200 mikrogramów salbutamolu. To spowodowało poprawę przewodności dróg oddechowych.
W alternatywnym trybie postępowania medycznego salbutamol może być zmieszany w tej samej kapsułce co metanosulfonian sodowy kolistyny.
Następna próba porównywała swoistą przewodność dróg oddechowych, mierzona przez pletyzmografię całego ciała tradycyjnego nebulizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny i suchego proszku. Nie zauważono żadnych widocznych różnic.
Claims (24)
1. Mikronizowane ccąstki metanosulfonianu sodoweeo kollstyny, w których co najmniej 90% objętościowych mikronizowanych cząstek ma średnicę mniejszą niż 10 mikrometrów, do leczenia infekcji dróg oddechowych poprzez inhalację proszku, w którym metanosulfonian sodowy kolistyny nie jest separowany w postaci składnika i jest obecny w postaci proszku.
2. Mikronizo\/vane cząstki metanosul1Όnianu sodooyy ko^syny według zantkz. 1, znamienne tym, że mikronizowany proszek zmieszany jest z nośnikiem.
3. Mikronizo\/vane cząss^ metanosul1Όnianu sodoovy ko^syny według zantkz. 2, znamienne tym, że nośnikiem jest laktoza.
4. Komppozcja fom^aacutyycny, zznmieenn tym, żż zzwieea miSronizznvany metynysulff>nian sodowy kolistyny określony w zastrz. 1 oraz nośnik, w nieobecności wolnej cieczy.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że nośnikiem jest laktoza.
6. Komppozyjaweeług zzahrz^ albb5, z znmieenntym. żż stosuuykmptanysulfoniannsoOdn wego kolistyny do nośnika wynosi 5:1 do 1:2 wagowo.
7. Komppozyjaweeług zaas-z^ albb5, z znmieenntym. żż stosóuySmptanysólfoniannsóOon wego kolistyny do nośnika wynosi 4:1 do 1:1 wagowo.
8. Komppozyja weeług zz^r. 4, zr^^r^ier^r^n ti^m, żż co nyjmpiej 55% oOjatyScionvo czek nośnika ma efektywną wielkość cząsteczek w zakresie 30-150 mikrometrów.
9. Komppozyja wf^s^łł^g zz^r. 4, zzamieena ttm, żż co nyjmpiej 55% oOjatoSciowe zcastet czek mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny ma średnicę cząstek mniejszą niż 8 mikrometrów.
10. Komppozyjaweeługzzntrz.4, zzamieeaatym. żż cc nujmπiej22% ccasteeczk mptanysulfonianu sodowego kolistyny ma średnicę mniejszą niż 6 mikrometrów.
11. Sppoóó wetwenaznia Zomppoz^ji prazestywionyj w ZtyracnPolwiek z zzntka. Z--0, zznmieeny tym, że obejmuje mieszanie mikronizowanego metanosulfonianu sodowego kolistyny z nośnikiem.
12. Fanmpacutyycay postaa Zdweowenia zopOwieenia Zo zUżyia w i nnalajysaz zógOeeg prasóku, obejmująca mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny określony w zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej 90% objętościowo cząsteczek o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów lub kompozycję przedstawioną w którymkolwiek z zastrz. 4-10 oraz pojemnik, przy czym postać dawkowania ma zawartość poniżej 10% wagowych wody.
13. Fanmpacutyycay ppstya Zdweowenia weeług zzntka. 11, zznmieenn t^m, Zż ppjampik j jss twardą kapsułką żelatynową.
14. Koassłka zzwietajaco mikranizzweny mptanysólfonian só0dwe Zolistycy zSraSlony w zzntrz. 1 znamienna tym, że co najmniej 90% wagowo mikronizowanych cząstek ma średnicę mniejszą niż 10 mikrometrów.
15. Koasółkaweeług zzas-Zz 1 1, zznmieenn ttm, zż zzwieta W-2C^0 miligoamPw mptanysól1Όnianu sodowego kolistyny.
16. Koasółka we^e^^u zzntka. 11, zznmieenn t^m, Zż zzwieta oo 33 zo z 15 miligramPw rOmtynosulfonianu sodowego kolistyny.
17. Kapsułka według zastrz. 14, znamienna tym, że obejmuje również nośnik.
18. Kapsułka według zastrz. 17, znamienna tym, że nośnikiem jest laktoza.
19. Kapsułka według zastrz. 14, znamienna tym, że jest nieprzezroczysta.
20. Koasółkaweeług zzntrz. 114 uU kamppozyjaweeługzzntrz.4, z znmieenntym. żż S jss uupkowana w nieprzezroczystym pojemniku.
PL 197 871 B1
21. Kapsułka zawierająca mikronizowany metanosulfonian sodoow kolistyny określony w zastrz. 1, znamienna tym, żr miOrsoiaswsoś cząstki msjc śrrOoiaę moiśjuac oiż 10 mikrometrów, w snutsai OswOi jśOosutOswśj.
22. Kassułkawaśług z asu-Zol 4,zznmieenntym, ż ż d oSotkawas awieramikronizawasyleś rosuarrasjcan suOraśls.
23. assuułOp wrOług asutra. 22, znamienna tym, żr lekiem rsauaśrasjcanm suOraśls jrut uslbutsmsl.
24. Kassułkawaśłuu z ontrz.22l uf 22,z znmieenntym, żż oSbtąełeoS50do1 40 miligzamew mśtsosuulOsoisou usOswśzs Osliutyon i sO l Os 200 miOrszrsmów lrku rsauaśrasjcaśzs suOraśls.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9820746.7A GB9820746D0 (en) | 1998-09-23 | 1998-09-23 | Micronised pharmaceutical compositions |
| PCT/GB1999/003172 WO2000016745A2 (en) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | Micronised pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346774A1 PL346774A1 (en) | 2002-02-25 |
| PL197871B1 true PL197871B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=10839350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346774A PL197871B1 (pl) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | Mikronizowane cząstki metanosulfonianu sodowego kolistyny, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania, farmaceutyczna postać dawkowania oraz kapsułka zawierająca mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1115380B2 (pl) |
| JP (1) | JP5165168B2 (pl) |
| CN (1) | CN1148168C (pl) |
| AT (1) | ATE267585T1 (pl) |
| AU (1) | AU752266B2 (pl) |
| BR (2) | BRPI9914031B8 (pl) |
| CA (1) | CA2341366C (pl) |
| CZ (1) | CZ298603B6 (pl) |
| DE (1) | DE69917658T3 (pl) |
| DK (1) | DK1115380T4 (pl) |
| EA (1) | EA003193B1 (pl) |
| ES (1) | ES2222733T5 (pl) |
| GB (1) | GB9820746D0 (pl) |
| HU (1) | HU228888B1 (pl) |
| IL (1) | IL141913A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01003103A (pl) |
| NZ (1) | NZ509881A (pl) |
| PL (1) | PL197871B1 (pl) |
| PT (1) | PT1115380E (pl) |
| WO (1) | WO2000016745A2 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1129705A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
| WO2005053647A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Microdrug Ag | Medical product containing tiotropium |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| WO2012061902A1 (en) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Monash University | Micronised spray-dried particles comprising polymyxin |
| US10441536B2 (en) * | 2013-03-13 | 2019-10-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Micronized colistimethane sodium pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| IT1228459B (it) † | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
| GB8911259D0 (en) † | 1989-05-17 | 1989-07-05 | Fisons Plc | Inhalation medicament |
| US5916596A (en) † | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US5875776A (en) † | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| EP0920324B1 (en) * | 1996-11-15 | 2001-06-27 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
-
1998
- 1998-09-23 GB GBGB9820746.7A patent/GB9820746D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-22 NZ NZ509881A patent/NZ509881A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 EP EP99949133A patent/EP1115380B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 CZ CZ20011050A patent/CZ298603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CN CNB998113360A patent/CN1148168C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 PL PL346774A patent/PL197871B1/pl unknown
- 1999-09-22 CA CA002341366A patent/CA2341366C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 MX MXPA01003103A patent/MXPA01003103A/es active IP Right Grant
- 1999-09-22 AU AU62122/99A patent/AU752266B2/en not_active Expired
- 1999-09-22 EA EA200100253A patent/EA003193B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 ES ES99949133T patent/ES2222733T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 DE DE69917658T patent/DE69917658T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 HU HU0104928A patent/HU228888B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-22 JP JP2000573706A patent/JP5165168B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 DK DK99949133T patent/DK1115380T4/da active
- 1999-09-22 BR BRPI9914031A patent/BRPI9914031B8/pt unknown
- 1999-09-22 WO PCT/GB1999/003172 patent/WO2000016745A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-22 PT PT99949133T patent/PT1115380E/pt unknown
- 1999-09-22 BR BRPI9914031-4A patent/BR9914031B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 AT AT99949133T patent/ATE267585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 IL IL14191399A patent/IL141913A0/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101315690B1 (ko) | 습기 민감성 의약용 기-계량된 건조 분말 흡입기 | |
| IL175888A (en) | Inhalant for a measured amount of dry powder containing a dose of drug powder containing tiotropium and container particles | |
| MXPA06014502A (es) | Reduccion de retencion de polvo en superficies. | |
| US10406171B2 (en) | Formulations of aminoglycosides and fosfomycin in a combination having improved chemical properties | |
| AU2014249529B2 (en) | Micronized pharmaceutical compositions | |
| PL197871B1 (pl) | Mikronizowane cząstki metanosulfonianu sodowego kolistyny, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania, farmaceutyczna postać dawkowania oraz kapsułka zawierająca mikronizowany metanosulfonian sodowy kolistyny | |
| CA2529127A1 (en) | Combined doses of tiotropium and fluticasone | |
| US20050063911A1 (en) | Combined doses of formoterol and an anticholinergic agent | |
| US20050042175A1 (en) | Combined doses of formoterol and budesonide | |
| WO2022166724A1 (zh) | 一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途 | |
| MXPA00009704A (en) | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene |