BR9914031B1 - partìculas micronizadas de sulfonetato de sódio colistina, composição, forma de dosagem farmacêutica e cápsula compreendendo as mesmas e processo para a preparação da referida composição. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PARTÍCU-LAS MICRONIZADAS DE SULFONETATO DE SÓDIO COLISTINA, COM-POSIÇÃO, FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA E CÁPSULA COM-PREENDENDO AS MESMAS E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DAREFERIDA COMPOSIÇÃO".

O presente pedido refere-se aos aperfeiçoamentos em ou rela-cionados às composições farmacêuticas compreendendo sulfometato desódio colistina micronizado.

Histórico e Técnica Anterior

Colistina é um polipeptídeo cíclico catiônico antibacteriano pertencenteao grupo de polimixina. Ela é produzida como um metabolito de Bacillus polymyxavar. colistinus. O tratamento a base de colistina com aldeído fórmico e bissulfito desódio resulta na produção de sulfometato de sódio colistina. Isto é descrito na pa-tente japonesa 4898/1957. O produto é um pó cristalino que é solúvel em água.

Sulfometato de sódio colistina é uma combinação de sulfometa-to de colistina de íon molecular carregado negativamente com íons de sódiopositivos. Ele deve ser cuidadosamente distinto de sulfato de colistina. Am-bos são descritos na Farmacopéia Européia.

A colistina é de benefício específico no tratamento de infecções sé-rias causadas por agentes patogênicos bacterianos, tais como, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli e Klebsiella sp. Uma propriedade importante de colis-tina é que as bactérias que são sensíveis ao medicamento não adquirem resis-tência prontamente. A colistina como uma substância farmacêutica pode ser pre-parada em várias preparações diferentes, por exemplo, tópica, irrigação da bexi-ga, oral, tais como, comprimidos ou como injeções intravenosas ou intramuscula-res. Sulfato de colistina pode ser preparado a partir de colistina. Ele é corrente-mente usado para tratar infecções gram-negativas do corpo, tais como, infecçõesintestinais, devido aos vários microorganismos e, geralmente em associação comoutros antibióticos, para a supressão da flora intestinal. Conforme observado aci-ma, sulfato de colistina seria distinguido de sulfometato de sódio colistina.

Sulfometato de sódio colistina também pode ser preparado. Eleexiste como um pó higroscópico branco a levemente amarelo. Ele é comer-cialmente fornecido em um tamanho de partícula de 100-200 μηι de diâme-tro médio de massa. O pó é altamente solúvel em água e como tal, é usadopara administração parenteral. Como um pó, sulfometato de sódio colistinapode ser armazenado em recipientes herméticos, preferivelmente protegidosda luz. Sulfometato de sódio colistina é usado no tratamento de infecçõesnos pacientes que sofrem de fibrose cística, uma doença genética que afetamuitos sistemas do corpo, e que desenvolve-se em idade jovem. Váriasglândulas do corpo não funcionam apropriadamente. A doença é marcadapor uma disfunção das glândulas no revestimento dos tubos bronquiais. Aoinvés de produzir seu muco fino normal, as glândulas bronquiais produzemum muco espesso, pegajoso, que estagna nos tubos. Os micróbios são ca-pazes de multiplicar-se prontamente, causando infecções respiratórias séri-as, ultimamente conduzindo à falência respiratória. Sabe-se que o sulfome-tato de sódio colistina é eficaz no tratamento de infecções causadas porestes micróbios, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa. A forma comum deadministração é como uma solução para inalação após nebulização. A solu-ção nebulizada é preparada tomando-se uma ampola na qual existe umadosagem conhecida de pó de sulfometato de sódio colistina, injetando águaà ampola e então inalando a solução nos pulmões através de um nebuliza-dor. Sulfometato de sódio colistina é pobremente absorvido na correntesangüínea. É preferido que a bactéria possa ser atacada no muco que re-veste os pulmões durante a doença.

Conquanto a terapia de nebulização por jato tenha se mostradocomo um sucesso, a técnica de nebulização possui várias desvantagens. Osnebulizadores por jato utilizam gases comprimidos (geralmente ar) paraconverter a solução de medicamento em um spray. O ar comprimido passaatravés de um orifício venturi estreito e pressão negativa é criada. O líquidoé drenado de um reservatório de fluido através de um tubo de alimentação,fragmentos em gotículas e é acelerado a uma velocidade suficiente paramais do que 99% da massa de gotícula para impactar em chicanas ou nonebulizador, onde as gotículas coalescem e são drenadas de volta para oreservatório de fluido. Apenas 1% da massa de aerossol deixa o nebuliza-dor diretamente.

O ar que sai torna-se saturado com água derivado do líqui-do retido no nebulizador e isto traz duas conseqüências importantes: primei-ro, o nebulizador é resfriado e alcança uma temperatura de equilíbrio apro-ximadamente a 10°C abaixo do ambiente, de modo que o paciente inala umspray relativamente frio. Em segundo lugar, a evaporação da água faz comque a concentração de solutos aumente com o tempo.

Existem muitos projetos diferentes de nebulizadores disponíveis,os quais utilizam razões de fluxo diferentes de gás comprimido. A saídadestes nebulizadores serão todas diferentes e, conseqüentemente, é difícilpara o paciente assegurar-se de que uma dose constante seja administrada.

Os nebulizadores por si são volumosos devido aos compressores que sãonecessários. Embora descritos como sendo transportáveis, o sistema nebu-lizador/compressor não é verdadeiramente portátil. Quando estão fazendo otratamento, os pacientes precisam permanecer conectados à peça bucal donebulizador por aproximadamente 20 minutos, a fim de completar a terapiae de modo a assegurar que a dosagem correta seja administrada. Um forne-cimento elétrico é necessário para operar o nebulizador.

Será visto acima que, embora sulfometato de sódio colistina sejauma substância farmacêutica valiosa no tratamento de infecções ocorrendodurante fibrose cística e outras infecções bacterianas, existem várias des-vantagens que podem significar que ela não é amplamente aceita como umregime de tratamento, especificamente para crianças. Foi determinado quemuitos dos problemas surgem do processo de liberação preferido descritoacima, isto é, como um líquido nebulizado.

O WO 95/00128 (Astra) descreve a liberação para os pulmões,de polipeptídeos de pó seco. Um composto mèlhorador é usado para pro-mover absorção na circulação sistêmica. Em contraste, sulfometato de sódiocolistina é usado muito localmente nos pulmões - não sendo um objetivo aabsorção pela corrente sangüínea.

O US-A-5.767.068 (Pathogenesis) descreve a separação e usode componentes individuais de sulfato de colistina. Sulfato de colistina éseparado em componentes individuais na forma de base livre. Tais compo-nentes são descritos por Ebverdam, Larsen e Lund (Journal of Chromato-graphy, 218 (1981) 653-661).

WO-A-98/20836 deve ser indicado como a publicação internaci-onal que é equivalente ao US-A-5.767.068.

J. of Clinicai Pharmacology e o J. of New drugs, 1970(10), 274-281, descrevem aerossóis de colistimetato de sódio para uso no tratamentode infecções gram-negativas do trato respiratório. O aerossol é preparadopor dissolução de pó estéril de colistimetato de sódio em água estéril.Quando administrado através de um nebulizador apropriado, o aerossolpossui um tamanho de partícula de 1,7 mícrons.

Archives of Diseases in Childhood1 1993, 68, 788-792, descreveo tratamento de fibrose cística usando aerossóis. Foi verificado que o pócausa tosse. O documento refere-se a liberação de pó de gentamicina mi-cronizado usando um Rotahaler (marca registrada). O documento concluique as formas aerossol de medicamentos liberados através de um nebuliza-dor são mais apropriadas para o tratamento de fibrose cística.

Sumário da Invenção

Foi descoberto agora que o sulfometato de sódio colistina mi-cronizado pode ser administrado às vias aéreas de um paciente usando umdispositivo de inalação de dose em pó. A colistina micronizada pode serusada sozinha ou com um veículo, tal como, lactose.

De acordo com a presente invenção, é provido, primeiramente, ouso de sulfometato de sódio colistina micronizado em um processo paratratamento do corpo humano, especificamente no tratamento de infecçõesbacterianas do sistema pulmonar, mais especificamente no tratamento deinfecções secundárias em pacientes que sofrem de fibrose cística, por ina-lação do pó.

De acordo com um aspecto adicional do presente pedido, é pro-vida uma composição farmacêutica compreendendo sulfometato de sódiocolistina micronizada e um veículo, na ausência de líquido livre.

De acordo ainda com um aspecto adicional da presente inven-ção, é provida uma forma de dosagem farmacêutica apropriada para usocom um inalador de pó seco compreendendo sulfometato de sódio colistinamicronizado, opcionalmente em conjunto com um veículo e um recipiente. Orecipiente é preferivelmente uma cápsula.

Descrição Detalhada

Sulfometato de sódio colistina micronizado pode ser definidocomo sendo um pó onde pelo menos 90% em volume do pó compreendepartículas possuindo um diâmetro inferior a 10 micrometros. Mais preferi-velmente, pelo menos 50% das partículas possuem um diâmetro inferior a 8micrometros. Mais preferivelmente, pelo menos 25% das partículas possu-em diâmetros inferiores a 6 micrometros.

A figura 1 mostra uma análise de tamanho específica de sulfo-metato de sódio colistina micronizado.

Medicamentos para administração por inalação seriam de umtamanho de partícula controlado, a fim de obter a penetração máxima nospulmões, uma faixa de tamanho de partícula apropriada sendo de 0,01-10,geralmente 1-8 micrometros. Tamanho de partícula pode ser medido porvários processos, por exemplo, por difração a laser ou análise microscópica.

Sulfometato de sódio colistina micronizado pode ser preparadopor moagem por energia fluida, moinho de bolas, secagem por aspersão ouprecipitação.

O sulfometato de sódio colistina pode ser administrado emconjunto com um veículo. O veículo pode ser qualquer material não tóxicoque seja quimicamente inerte ao sulfometato de sódio colistina e aceitávelpara inalação ou administração. Exemplos de veículos que podem ser usa-dos incluem sais inorgânicos, por exemplo, cloreto de sódio ou carbonato decálcio; sais orgânicos, por exemplo, tartrato de sódio ou Iactato de cálcio;compostos orgânicos, por exemplo, uréia; monossacarídeos, por exemplo,lactose, arabinose ou dextrose; dipsacarídeos, por exemplo, maltose ou sa-carose; polissacarídeos, por exemplo, amidos e dextranas. Um veículo es-pecificamente preferido é uma lactose, por exemplo, lactose cristalina.

A presente invenção também provê um processo para prepara-ção de uma composição da invenção que compreende mistura em conjuntode sulfometato de sódio colistina micronizada e um veículo. O sulfometatode sódio colistina e o veículo podem ser combinados em um tambor, anel oumisturador de cone em Y, conforme mostrado na técnica.

O veículo não precisa ter a mesma especificação de tamanho departícula que a do sulfometato de sódio colistina. O veículo pode, de fato,geralmente ser de um tamanho de partícula maior do que o sulfometato desódio colistina, a fim de facilitar a liberação do dispositivo de inalação e ain-da não ser depositado nas vias áreas mais finas dos pulmões. A inclusão deum veículo pode facilitar a dosagem de substância farmacêutica e veículodentro das cápsulas. Preferivelmente pelo menos 50% e, mais especifica-mente pelo menos 70% em volume das partículas de veículo possuem umtamanho de partícula eficaz na faixa de 30 a 150, especialmente de 30 a 80micrometros. A mistura de substância farmacêutica e veículo pode conteraté 75% em peso, mais preferivelmente até 50% em peso de veículo. Ge-ralmente, a razão de sulfometato de sódio colistina estará na faixa de 5:1 a1:2 preferivelmente de 4:1 a 1:1 em peso.

Sulfometato de sódio colistina é um íon molecular carregadonegativamente com íons contadores de sódio carregados positivamente. Afigura 2 mostra a estrutura. Existem cinco grupos sulfometato (CH2-OSO2 ).Em contraste, Pathogenesis está produzindo uma base neutra mostrada nafigura 3. O US-A-5.767.068 se refere aos grupos variáveis Ri e R2; R1 éidentificado como 6-metiloctanoíla ou 6-metilheptanoíla, e R2 como secbutila,isobutila ou isopropila.

Foi verificado surpreendentemente que o íon sulfometato de co-listina carregado negativamente (preferivelmente em sua forma de sódio)pode ser liberado para os pulmões. Uma vez que a absorção pela correntesangüínea não é desejada, o íon carregado negativamente é preferido àcolistina base.

Foi verificado que o sulfometato de sódio de colistina é umamistura de pelo menos dez componentes. Os testes realizados nas misturasde preservantes antibacterianos evidenciam que a mistura de componentesencontrada no sulfometato de sódio colistina mostra sinergia de atividadecontra organismos microbianos gram-negativos.

Foi observado, surpreendentemente, que a absorção de águade um pó micronizado é comparativamente inferior, por exemplo, cerca de 5-7% em peso sob condições atmosféricas normais. Foi verificado que o pómicronizado não fica pegajoso em conjunto. Nos pós possuindo um tamanhode partícula maior, as partículas podem grudar devido as forças estáticas.

Esta pegajosidade ocorre com a colistina e o sulfato de colistina. Contudo,isto não foi verificado no sulfometato de sódio colistina da presente inven-ção. Esta é uma vantagem adicionalmente surpreendente do presente pedido.

Além do sulfometato de sódio colistina micronizado e, opcional-mente do veículo, a composição pode conter outros ingredientes, tais como,matéria corante ou agentes aromatizantes, tais como, sacarina, que podemestar presentes nas composições inalantes. Agentes antiestáticos podemtambém ser adicionados, por exemplo, conforme descrito na GB-A-2269992(Rhone-Poulenc Rorer Ltd). É preferido utilizar o mínimo de tais ingredientes.

A formulação em pó pode conter outros ingredientes farmacêuti-cos, tais como, broncodilatadores, por exemplo, salbutamol. Tais outros in-gredientes farmacêuticos preferivelmente possuem um tamanho de partículaeficaz, semelhante ao da colistina. O medicamento broncodilatador seráliberado em quantidades muito pequenas (microgramas). Por exemplo, umacápsula pode conter de 50 a 150, por exemplo, 125, miligramas de sulfo-metato de sódio colistina e de 1 a 250, por exemplo, 200, microgramas desalbutamol.

O pó micronizado pode ser liberado para os pulmões através deum dispositivo de inalação de pó especializado. Mais preferivelmente, asubstância farmacêutica em pó encontra-se localizada dentro de uma cáp-sula rígida ou embalagem blister. A cápsula ou blister se rompe ou é perfu-rado dentro do dispositivo inalador, pelo que, permitindo que o pó seja ina-lado através da peça bucal conforme o ar é sugado.

Também é provida, como um dispositivo adicional da invenção,uma unidade de dose compreendendo uma cápsula contendo sulfometatode sódio colistina, preferivelmente na forma de uma composição farmacêuti-ca da presente invenção. A cápsula pode ser formada de gelatina ou ummaterial plástico.

Por controle cuidadoso das condições sob as quais as cápsulase blisters são enchidos, o nível de umidade final o produto pode ser mantidoa menos de 15% em peso, preferivelmente menos que 5% em peso. O nívelde umidade está preferivelmente abaixo de 25% RH, -mais preferivelmenteabaixo de 15% RH. O nível baixo de umidade é importante para a estabili-dade do produto e permite que o mesmo seja enchido com efeitos estáticosmínimos. O enchimento da cápsula ou blister é também aperfeiçoado.

A seleção cuidadosa dos componentes da cápsula e empacota-mento provê estabilidade e dosagem controladas. O nível de lubrificante émantido baixo (preferivelmente abaixo de 0,2% em peso). Cápsul^para usooral geralmente contém 2-3% em peso de lubrificante. O lubrificante de for-ma poderia interagir com o pó seco. A integridade é importante, e conse-qüentemente uma tampa descascável para a embalagem de blister é prefe-rida a uma vedação convencional de "empurrar". O blister pode ser, porexemplo, alumínio (40-50 μm de espessura) laminado com PVC (50-70 μmde espessura) e PA (20-30 μm de espessura). A vedação descascável podeser formada de alumínio macio (18-22 μm de espessura) laminado com PE7(20-25 μm de espessura).

A quantidade da composição contida na cápsula, naturalmente,dependerá da dosagem desejada. Contudo, a cápsula contém apropriada-mente de 10 a 200 miligramas, mais preferivelmente 30 a 150 miligramas desulfometato de sódio colistina. O sulfometato de sódio colistina pode serliberado com ou sem um veículo. Se um veículo é usado, então claramenteé necessária uma quantidade maior da mistura de veículo e da substânciafarmacêutica. Foi verificado que a cápsula conteria uma dose maior de me-dicamento do que a quantidade que realmente será liberada para os pul-mões. As dosagens são geralmente expressas em "unidades". 80 mg desulfometato de colistina são equivalentes a aproximadamente 1 milhão deunidades de sulfometato de colistina. Uma unidade de sulfometato de colis-tina está contida em 0,00007874 mg da primeira Preparação de ReferênciaInternacional (1966) de sulfometato de colistina. Crianças com fibrose císti-ca podem ser tratadas com sulfometato de sódio colistina nebulizado em umnível de 500.000 unidades, duas vezes diariamente. A fração respirável deum nebulizador convencional (CR 50 System 22) é aproximadamente de 9mg de sulfometato de sódio colistina de uma dose unitária de 500.000. Istopode ser testado usando um aparelho de colisão de estágio múltiplo e me-dindo a massa coletada em estágios 3 e 4.

Um dispositivo preferido para liberar a composição farmacêuticade acordo com a presente invenção é a Turbospin (marca registrada) origi-nando de PH & T. Este dispositivo utiliza uma cápsula de gelatina que éperfurada no fundo por uma agulha de metal simples. Quando o pacienteinala através da peça bucal, o ar é drenado através de fendas que corremtangencialmente ao redor da câmara. Isto gira a cápsula e lança para fora oconteúdo na corrente de ar. Um flip top no dispositivo permite que três cáp-sulas de reserva sejam armazenadas. Outro dispositivo preferido para libe-ração da composição farmacêutica é o Aerohaler (marca registrada) da Bo-ehringer Ingelheim. Este dispositivo utiliza uma cápsula de gelatina duraque é perfurada por duas agulhas de metal no lado de uma cápsula. Quan-do o paciente inala através da peça bucal, o ar entra no fundo da câmarafazendo com que a cápsula gire e atire para fora o conteúdo na corrente de ar. A unidade guarda seis cápsulas em um cartucho carrossel. Quando to-das as seis cápsulas tiverem sido usadas, a unidade trava e deve ser recar-regada. Outros dispositivos conhecidos na técnica para liberação de pósencapsulados por inalação podem ser usados.

A cápsula mantém o pó seco e assim em forma escoável. Ascápsulas preferivelmente seriam projetadas para proteger seu conteúdo daluz, por exemplo, elas seriam opacas ou as cápsulas podem ser embaladase/ou armazenadas em recipientes opacos, por exemplo, recipientes colori-dos ou cobertos, ou folha de metal.

A invenção é adicionalmente descrita com referência aos Exem-plos que se seguem, ilustrados pelas figuras que se seguem.

A figura 1 mostra uma análise de tamanho de partícula de sul-fometato de sódio colistina micronizado.

A figu ra 2 mostra a estrutura do sulfometato de colistina comíons de sódio anexos.

A figura 3 mostra uma base de colistina neutralizada, conformedescrita no US-A-5.767.068.

Exemplos

Exemplo 1

Sulfometato de sódio colistina micronizado foi produzido pormoagem em energia fluidificada usando um moinho Hosokawa Alpine desulfometato de sódio colistina em pó possuindo um tamanho de partículamédio de cerca de 100 μηι fornecido pela Dumex Pharmaceuticals. Umaamostra do sulfometato de sódio colistina micronizado foi suspensa em clo-rofórmio e o tamanho de partícula analisado por um contador a laser. A figu-ra 1 mostra a faixa de tamanhos de partícula da colistina micronizada.

Exemplo 2

Cápsulas farmacêuticas de gelatina (tamanho 2 padronizado) fo-ram obtidas de Shionogi Qualicaps. As cápsulas foram enchidas usando umdosador padrão (Zanassi LZ64) sob condições de temperatura e umidadecontroladas (17°C/10%-15% de UR). Sulfometato de sódio colistina foi en-chido nas cápsulas tanto como pó micronizado puro quanto em conjuntocom o veículo de Iactose (monohidrato de Iactose Iactochem - classificaçãofarmacêutica da Borculo Whey Products). Os enchimentos são conformemostrados na Tabela 1.

Tabela 1

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Quando sulfometato de sódio colistina é usado sozinho, ele es-coa bem. Os pesos de enchimento são padrão. Se uma mistura de colistinapara lactose como na Operação 2 é usada, então o pó misturado escoa bematravés da máquina, porém há uma pegajosidade dos componentes do do-sador. A pegajosidade reduz nas Operações 3 e 4. Os testes encontraramfrações respiráveis na região de 16 a 20 mg. Esta é a massa do sulfometatode sódio colistina coletada nos estágios 3 e 4 do dispositivo de colisão delíquido de estágio múltiplo e equaciona para partículas possuindo um tama-nho inferior a cerca de 3 a 4 micrometros.

Exemplo 3

Cápsulas enchidas produzidas das Operações 1 a 4 acima fo-ram armazenadas por nove meses sob várias condições de umidade. Nãohouve degradação ou formação de grumos do sulfometato de sódio colisti-na. Não houve formação perceptível de grumos de sulfometato de sódio co-listina nas paredes da cápsula.

Testes

Foram realizadas experiências clínicas. Em uma experiência, aabsorção do sulfometato de sódio colistina em pó nas vias aéreas dos pul-mões foi medida (condutância específica das vias aéreas). Foi verificadoque 80% dos pacientes, inalando o sulfometato de sódio colistina em póseco micronizado, foram capazes de mobilizar 80 mg do medicamento, istoé, unidade de 1 mega. Esta é uma ingestão muito alta e mais do que seriaesperado de um medicamento em pó. O pó não causa irritação, e assimobstrução dos pulmões.

Em uma segunda experiência, os pacientes receberam umadose de pré-medicação de 200 microgramas de salbutamol. Isto parece queaperfeiçoou a condutância das vias aéreas.

Em um regime de medicação alternativo, o salbutamol pode sermisturado na mesma cápsula como o sulfometato de sódio colistina.

Uma experiência adicional comparou a condutância específicadas vias aéreas, conforme medida por pletismografia do corpo integral desulfometato de sódio colistina nebulizado tradicional e pó seco. Não foi vistanenhuma diferença perceptível.

Claims (22)

1. Partículas micronizadas de sulfometato de sódio colistina naausência de líquido livre para uso no tratamento de infecções pulmonarespor inalação do pó, caracterizadas pelo fato de que pelo menos 90%, emvolume, das partículas micronizadas possuem um diâmetro inferior a 10 mi-crometros, e de que o sulfometato de sódio colistina não é separado na for-ma de componente e está presente como um pó.

2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende par-tículas micronizadas de sulfometato de sódio colistina, como definidas nareivindicação 1, e um veículo em pó, na ausência de líquido livre.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o veículo é lactose.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteri-zada pelo fato de que a razão de partículas micronizadas de sulfometato desódio colistina para o veículo é de 5:1 a 1:2, em peso.

5. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteri-zada pelo fato de que a razão de partículas micronizadas de sulfometato desódio colistina para o veículo é de 4:1 a 1:1, em peso.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 50%, em volume, das par-tículas de veículo possuem um tamanho de partícula efetivo na faixa de 30--150 micrometros.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 6, caracterizada pelo fato de que pelo menos 50%, em volume, das par-tículas micronizadas de sulfometato de sódio colistina possuem um diâmetrode partícula inferior a 8 micrometros.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 7, caracterizada pelo fato de que pelo menos 25% das partículas micro-nizadas de sulfometato de sódio colistina possuem um diâmetro inferior a 6micrometros.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 8, caracterizada pelo fato de que as partículas micronizadas de sulfome-tato de sódio colistina são preparadas na faixa de tamanho de partícula de-sejado usando um moinho de energia fluida.

10. Processo para preparação de uma composição, como defi-nida em qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato deque compreende misturar as partículas micronizadas de sulfometato de só-dio colistina, como definidas na reivindicação 1, e um veículo em pó.

11. Forma de dosagem farmacêutica apropriada para uso comum inalador de pó seco, caracterizada pelo fato de que compreende partícu-las micronizadas de sulfometato de sódio colistina, como definidas na rei-vindicação 1, ou uma composição, como definida em qualquer uma das rei-vindicações 2 a 9, e um recipiente, a referida forma de dosagem possuindoum nível de umidade abaixo de 10%, em peào, de água, mas possuindo au-sência de líquido livre.

12. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindi-cação 11, caracterizada pelo fato de que o recipiente é uma cápsula de ge-latina dura.

13. Cápsula, caracterizada pelo fato de que contém partículasmicronizadas de sulfometato de sódio colistina, como definidas na reivindi-cação 1.

14. Cápsula de acordo com a reivindicação 13, caracterizadapelo fato de que contém de 10 a 200 microgramas de partículas microniza-das de sulfometato de sódio colistina.

15. Cápsula de acordo com a reivindicação 13, caracterizadapelo fato de que contém de 30 a 150 miligramas de partículas micronizadasde sulfometato de sódio colistina.

16. Cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 15, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um veículo.

17. Cápsula de acordo com a reivindicação 16, caracterizadapelo fato de que o veículo é Iactose.

18. Cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 17, caracterizada pelo fato de que é opaca.

19. Cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 18, caracterizada pelo fato de que é em uma forma de dosagem unitária.

20. Cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um medicamentobroncodilatador micronizado.

21. Cápsula de acordo com a reivindicação 20, caracterizadapelo fato de que o medicamento broncodilatador é salbutamol.

22. Cápsula de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracteri-zada pelo fato de que compreende de 50 a 150 miligramas de partículasmicronizadas de sulfometato de sódio colistina e de 1 a 250 microgramas demedicamento broncodilatador.