CN1321082A - 超微粉碎的药物组合物 - Google Patents

超微粉碎的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1321082A
CN1321082A CN99811336A CN99811336A CN1321082A CN 1321082 A CN1321082 A CN 1321082A CN 99811336 A CN99811336 A CN 99811336A CN 99811336 A CN99811336 A CN 99811336A CN 1321082 A CN1321082 A CN 1321082A
Authority
CN
China
Prior art keywords
micronizing
colistimethate sodium
capsule
carrier
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99811336A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1148168C (zh
Inventor
R·A·弗林
M·H·戈尔德曼
J·R·罗芙利
Original Assignee
Pharmax Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10839350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1321082(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmax Ltd filed Critical Pharmax Ltd
Publication of CN1321082A publication Critical patent/CN1321082A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1148168C publication Critical patent/CN1148168C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明叙述了含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的药物组合物。超微粉碎的药物可以与载体如乳糖一起使用。药物组合物可以装入如明胶胶囊的容器中和经粉末吸入法给药。

Description

超微粉碎的药物组合物
本申请涉及含有超微化的多粘菌素E甲磺酸钠的药物组合物的改进或该药物组合物。
背景和现有技术
粘菌素是属于多粘菌素类的抗菌性阳离子环状多肽。它以多粘芽孢杆菌粘杆菌变种(Bacillus polymyxa var.colistinus)的次生代谢物形式被产生。用甲醛和亚硫酸氢钠处理粘菌素碱产生多粘菌素E甲磺酸钠。这在日本专利4898/1957中有所叙述。该产物是溶于水的结晶性粉末。
多粘菌素E甲磺酸钠是负电性的分子离子多粘菌素E甲磺酸与正电性钠离子的结合体。应仔细地与硫酸多粘菌素E区别开。这两种物质在欧洲药典上均有叙述。
粘菌素在治疗由如铜绿假单胞菌、大肠杆菌和克雷伯氏菌属某种的细菌病原体引起的严重感染中是特别有益的。粘菌素的一个重要性质是对药物敏感的细菌不易获得抗药性。作为药物粘菌素可被制成各种不同的制剂，例如局部外用的，膀胱灌洗液，口服的如片剂，或静脉内或肌内注射液。
硫酸多粘菌素E可从粘菌素制得，现在硫酸多粘菌素E要被用于治疗身体的革兰氏阴性感染如源子各种微生物，和通常与其它抗菌素相关的肠内感染，用来抑制简体植物群。如上所述，应将硫酸多粘菌素E与多粘菌素E甲磺酸钠相区别。
多粘菌素E甲磺酸钠也能制备。它以白色至浅黄色吸湿粉末存在。以质量中数直径为100-200微米的粒度可商供。该粉末高度溶于水并照此用于非肠道给药。作为粉末，多粘菌素E甲磺酸钠必须贮存在密闭容器中，优选地避光存放。多粘菌素E甲磺酸钠被用于治疗患有膀胱纤维病变的病人的感染，膀胱纤维病变是一种遗传性疾病，影响许多人体系统，在年轻时出现症状。人体的各种腺体不能正常发挥功能。该病以支气管衬里中的腺体功能失常为标志。支气管的腺体不再产生正常的稀的粘液，而是产生粘稠的粘液并淤塞在支气管中。微生物能很快地繁殖，引起严重的呼吸性感染，最终导致呼吸性衰退。已知多粘菌素E甲磺酸钠能有效地治疗由这些微生物，例如，铜绿假单胞菌引起的感染。给药的惯用形式是用作雾化后吸入的溶液。雾化的溶液可如下制得：取一装有已知剂量的多粘菌素E甲磺酸钠粉末的小瓶，向小瓶中注入水和然后通过一个雾化器将溶液吸入肺中。多粘菌素E甲磺酸钠很难被吸收进入血流。这是优选的，因为可以在生病期间聚集在肺部的粘液中攻击细菌。
尽管喷射雾化疗法已被证明是成功的，但是雾化技术还有一些缺点。喷射雾化器使用压缩气体(通常是空气)使药物溶液转化成气雾。压缩空气通过狭窄的文丘里锐孔并产生负压。液体经进料管从贮液槽中汲取，分裂成液滴，液体被加速到足以使超过99％的液滴集群能撞击折流器或雾化器的速度，在这里液滴合并和流回至贮液槽中。只有1％的气雾集群直接离开雾化器。喷出的空气变成被从存留在雾化器中的液体衍生的水所饱和，这具有两个重要的结果：第一个，雾化器被冷却和达到低于室温大约10℃的平衡温度，因此病人吸入相对凉的气雾。第二个，水的蒸发使得溶质的浓度随着时间的增加而增加。
可用的雾化器有许多不同的设计，它们使用不同流速的压缩空气。这些雾化器的输出总是不同的和相应地很难确保给予病人的是一恒定的剂量。由于所需要的压缩器使得雾化器本身体积很大。尽管被叙述成移动式的，雾化器/压缩器系统并不真是便携式的。当病人接受治疗时，他们需要与雾化器的喷嘴保持接触大约20分钟以便完成治疗和确保服用正确的剂量。为操作雾化器需要供电。
从上文可见，尽管多粘菌素E甲磺酸钠在治疗膀胱纤维变性时发生的感染和其它细菌感染中是一种有价值的药物，但还有一些缺陷，这是指它作为一种疗法不是被广泛接受的，特别是对于婴儿。已经确定由上述优选的输送方法，即作为雾化的液体会产生许多问题。
WO 95/00128(Astra)叙述了向肺部输送干燥的粉末状多肽。使用一种增强剂化合物来促进体循环的吸收。相反，多粘菌素E甲磺酸钠被很局部地用于肺部-目的不是吸收进入血流。
US-A-5,767,068(Pathogenesis)叙述了硫酸多粘菌素E的各个组分的分离和使用。硫酸多粘菌素E以游离碱的形式被分离成各个组分。Ebverdam,Larsen和Lund(色谱杂志，218(1981)653-661)叙述了这样的组分。
发明概述
现已发现可以使用粉剂吸入装置向病人的呼吸道中给予超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠。超微粉碎的粘菌素可以单独使用或与载体，如乳糖一起使用。
根据本发明，首先提供了在人体的治疗方法中使用超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠，特别是在肺系统的细菌感染的治疗中，更具体地是在患有膀胱纤维变性的病人的继发性感染的治疗中，采用的是粉末吸入法。
根据本申请的另一个方面，提供了含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和载体，不含游离液体的药物组合物。
根据本发明的再一个方面，提供了一种适合使用干粉吸入器的药物剂量形式，包括超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和容器，选择性地含有载体容器优选地是胶囊。
发明详述
超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠可以被定义为是其中至少90％(体积)的粉末含有直径小于10微米的颗粒的粉末。更优选地，至少50％的颗粒具有小于8微米的直径。更优选地，至少25％的颗粒具有小于6微米的直径。
图1表示超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的粒度分析。
用于吸入给药的药物应具有一种受控的粒度以便达到向肺中的最大浸透，适当的粒度范围是0.01～10微米，通常1～8微米。粒度可以用许多方法，例如用激光散射或显微镜分析来测定。
超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠可以通过气流粉碎、球磨研磨、喷雾干燥或沉淀来制备。多粘菌素E甲磺酸钠可与载体一起给药。载体可以是任何非毒性的材料，这种材料是对多粘菌素E甲磺酸钠化学惰性的和对于吸入法或给药来说是可接受的。可用的载体的实例包括无机盐，例如氯化钠或碳酸钙；有机盐，例如酒石酸钠或乳酸钙；有机化合物，例如尿素；单糖，例如乳糖、阿拉伯糖或葡萄糖；二糖，例如麦芽糖或蔗糖；多糖，例如淀粉和葡聚糖。特别优选的载体是乳糖，例如晶状乳糖。
本发明也提供了一种制备本发明的组合物的方法，该方法包括将超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和载体相混合。多粘菌素E甲磺酸钠和载体可以在本领中已知的转鼓式、环箍式或Y-单锥鼓式搅拌机中进行混合。
载体不必具有与多粘菌素E甲磺酸钠相同的粒度。载体事实上通常可具有比多粘菌素E甲磺酸钠更大的粒度以利于从吸入装置中输送和不会在肺部较细微的导气管中沉积。包含载体可更容易地将药物和载体制成胶囊。优选地至少50％，和更理想地至少70％(体积)的载体颗粒的有效粒度范围为30至150，特别是30至80微米药物和载体的混合物可以含有最高为75％(重量)，更优选地最高为50％(重量)的载体。通常多粘菌素E甲磺酸钠与载体的重量比是在5∶1至1∶2，优选4∶1至1∶1的范围。
多粘菌素E甲磺酸钠是带负电的分子离子，以带正电的钠离子为抗衡离子。图2显示了其结构。有五个甲磺酸基(CH2-OSO2 -)。与此相对照，Pathogenesis产生如图3所示的中性碱。US-A-5,767,068涉及可变基团R1和R2；R1被看作是6-甲基辛酰基或6-甲基庚酰基；和R2被看作是仲丁基、异丁基或异丙基。
现已令人吃惊地发现，带负电的甲磺酸多粘菌素E离子(优选以它的钠形式)能被输送到肺部。由于不需要被吸收入血流中，带负电的离子比碱性粘菌素更优选。
现已发现多粘菌素E甲磺酸钠是至少十种组分的混合物。对抗菌性防腐剂的混合物实施的测试表明在多粘菌素E甲磺酸钠中发现的各种组分的混合物表现出对抗革兰氏阴性微生物机体活性的协同作用。
现已令人吃惊地发现，水吸收超微粉碎的粉末是相对较低的，例如在正常大气条件下大约5-7％(重量)。也已发现超微粉碎的粉末不会粘着在一起在具有较大粒度的粉末中，由于静电力颗粒会粘着在一起。这种粘着将在粘菌素和硫酸多粘菌素E中发生。但是，这种粘着在本发明的多粘菌素E甲磺酸钠中未被发现。这是本申请的另一个惊人的优点。
除了超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和选择性地载体外，组合物可含有其它成分，如着色物质或调味剂如糖精，它们可以存在于被吸入的组合物中。也可加入抗静电剂，例如在GB-A-2269992(Rhone-Poulenc Rorer Ltd)中所叙述的。优选使用最少量的这些其它成分。
粉末制剂可以含有其它药物成分如支气管扩张药例如沙丁醇胺。这类其它药物成分优选地具有与粘菌素粒度相似的有效粒度。支气管扩张性药物将以很小的量(微克)被输送。例如胶囊可含有从50至150，例如125毫克的多粘菌素E甲磺酸钠和1至250，例如200微克的沙丁醇胺。
超微粉碎的粉末可通过专用的粉末吸入装置发被输送到肺部。更优选的是将粉状药物装入硬胶囊或发疱药包装中。胶囊或发疱药在吸入装置中被裂开或钻开，从而能在通过喷嘴吸入空气时将粉末吸入。
因此，作为本发明的另一个特征，本发明也提供一种包括含有多粘菌素E甲磺酸钠的胶囊，优选以本发明的药物组合物形式存在的剂量单位。胶囊可以由明胶或塑性物质构成。
通过仔细控制胶囊和发疱药填装条件，在产品中的最终含水量可被保持在低于15％(重量)，优选低于5％(重量)。湿度优选低于25％相对湿度，更优选地是低于15％相对湿度。低含水量对于产品的稳定性是很重要的，并且使产品能以最小的静电作用被填装。从胶囊或发疱药中的流出性也得到改善。
通过仔细选择胶囊和包装组分，能够控制稳定性和给药剂量。润滑剂的含量保持较低水平(优选低于0.2％(重量))。用于口服的胶囊通常含有2-3％(重量)的润滑剂。模塑润滑剂能与干燥的粉末相互作用。胶囊的完整性是很重要的，和相应地发疱药包装的可剥去的盖子比常规的“推出”封口更优选。发疱药可以是例如用PVC(50-70微米厚)和PA(20-30微米厚)层压的铝(40-50微米厚)。可剥去的封口可由用PE7(20-25微米厚)层压的构成软铝(18-22微米厚)。
当然，胶囊中所包含的组合物的量取决于所需要的剂量。然而，较适用的是胶囊含有10至200毫克，最优选地30至150毫克的多粘菌素E甲磺酸钠。多粘菌素E甲磺酸钠可以与载体一起或单独被输送。如果使用载体，则显然需要更大量的载体与药物的混合物。现已发现胶囊应含有比实际需要向肺部输送的药量更大剂量的药物。剂量通常用“单位”来表示。80毫克的甲磺酸多粘菌素E相当于大约1百万单位的甲磺酸多粘菌素E。1单位的甲磺酸多粘菌素E被包含于0.00007874毫克的甲磺酸多粘菌素E的第一国际参考制剂(1966)中。患有膀胱纤维变性的儿童可以使用500,000单位雾化的多粘菌素E甲磺酸钠，每天两次进行治疗。来自常规的雾化器(CR 50 System 22)的可以呼吸的部分是来自500,000单位剂量的大约9毫克的多粘菌素E甲磺酸钠。这可使用多级碰撞取样器并测量在第3和第4阶段收集的质量进行测试。
输送根据本发明的药物组合物的优选的装置是来源于PH & T的Turbospin(注册商标)。该装置使用明胶胶囊，在底部有一根金属针刺入胶囊。当病人通过口罩吸入时，空气通过药室周围正切的狭缝进入。空气使胶囊旋转并使胶囊中的药物释放到空气流阶段。装置上的可轻按的顶部可用来贮存最多为3个备用胶囊。用来输送药物组合物的另一个优选的装置是Boehringer Ingelheim的Aerohaler(注册商标)。该装置使用硬的明胶胶囊，在胶囊侧面有两根金属针刺入。当病人通过口罩吸入时，空气进入药室的底部引起胶囊旋转并使胶囊中的药释放到空气流中。该装置的圆盘传送带药筒中装有六个胶囊。当全部六个胶囊被用完时，装置被锁住并且必须重装胶囊。也可使用在本领域中熟知的用吸入法输送用胶囊包装的粉末的其它装置。
胶囊使粉末保持干燥和可流动的形式。胶囊应被优选地设计成使其中的药物避光，例如它们应该是不透明的或胶囊应该装在和/或贮存在不透明的容器中，例如有颜色的或有盖子的容器中，或金属箔中。
通过参考下列实施例进一步叙述本发明，通过下列附图来说明本发明。
图1表示超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的粒度分析。
图2表示甲磺酸多粘菌素E与相伴的钠离子的结构。
图3表示如在US-A-5,767,068中叙述的中和的粘菌素碱。
实施例
实施例1
超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠通过使用Hosokawa Alpine磨机气流粉碎由Dumex Pharmaceuticals提供的平均粒度大约100微米的粉状多粘菌素E甲磺酸钠来产生。将超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的样品悬浮在氯仿中并用激光计数器进行粒度分析。图1表示超微粉碎的粘菌素的粒度范围。
实施例2
从Shionogi Qualicaps得到明胶药物胶囊(标准尺寸2)。使用标准的加药机(dosator)(Zanassi LZ64)在受控制的温度和湿度条件下(17℃/10％～15％相对湿度)填充胶囊。多粘菌素E甲磺酸钠以纯的超微粉碎的粉末形式装入胶囊或与乳糖载体(乳糖一水合物，从Borculo Whey Products得到的lactochem药物级)一起装入胶囊。装填物如表1所示。
表1
操作号 使用的混合物 总填装量
1 粘菌素 125毫克
2 粘菌素/乳糖(1∶1) 165毫克
3 粘菌素/乳糖(2∶1) 140毫克
4 粘菌素/乳糖(4∶1) 130毫克
5 粘菌素 125毫克
当单独使用多粘菌素E甲磺酸钠时，它的流动性很好。填装重量是标准的。如果使用如在操作2中的粘菌素与乳糖的混合物，则混合的粉末很好地流过机器但加药机中的组分会粘着。在操作3和4中粘着减少。测试表明可以呼吸的部分在16至20毫克区间。这是多级液体碰撞取样器的第3和第4阶段收集到的多粘菌素E甲磺酸钠的质量且相当于颗粒具有小于大约3至4微米的尺寸。
实施例3
将上述操作1至4所产生的填装的胶囊在各种湿度条件下贮存9个月。多粘菌素E甲磺酸钠没有发生降解或结块。在胶囊壁上没有显著的多粘菌素E甲磺酸钠的结块。
测试
进行临床试验。在一个试验中，测量肺部导气管对粉状多粘菌素E甲磺酸钠的吸收(特定的导气管传导性)。发现吸入超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠干粉的病人中有80％能调动80毫克的药物，即1百万单位。这是很高的摄取量，并且高于从粉末状药物所预期的。粉末不会引起刺激，因而不会影响肺部。
在第二个试验中，给病人服用预先计划好的200微克剂量的沙丁醇胺。这样看来改善了导气管的传导性。在可选择的药物疗法中，沙丁醇胺象多粘菌素E甲磺酸钠一样可以被混入胶囊中。
进一步的试验是如用整个身体体积描记法测得的，比较了特定的导气管对传统的雾化多粘菌素E甲磺酸钠和干燥粉末的传导性。没有看到任何显著的不同。

Claims (25)

1．多粘菌素E甲磺酸钠的超微粉碎的颗粒在通过粉末吸入治疗肺部感染中的应用，其中至少90％(体积)的超微粉碎的颗粒直径小于10微米，其中多粘菌素E甲磺酸钠未被分离成组分形式。
2．如在权利要求1中所要求的多粘菌素E甲磺酸钠的应用，其中超微粉碎的粉末与载体相混合。
3．如在权利要求2中所要求的多粘菌素E甲磺酸钠的应用，其中载体是乳糖。
4．一种含有如在权利要求1中所定义的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和载体，不含游离液体的组合物。
5．如在权利要求4中所要求的组合物，其中载体是乳糖。
6．如在权利要求4或权利要求5中所要求的组合物，其中多粘菌素E甲磺酸钠与载体的重量比是从5∶1至1∶2。
7．如在权利要求4或权利要求5中所要求的组合物，其中多粘菌素E甲磺酸钠与载体的重量比是4∶1至1∶1。
8．如在权利要求4至7中任一项所要求的组合物，其中至少50％(体积)的载体颗粒具有30-150微米的有效粒度。
9．如在权利要求4至8中任一项所要求的组合物，其中至少50％(体积)的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠具有小于8微米的颗粒直径。
10．如在权利要求4至9中任一项所要求的组合物，其中至少25％的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的颗粒具有小于6微米的直径。
11．如在权利要求4至10中任一项所要求的组合物，其中超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠是使用气流粉碎机以所需要的粒度范围制得的。
12．一种制备如在权利要求4至11中任一个所要求的组合物的方法，该方法包括将超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠和载体混合。
13．一种适合于使用干燥粉末吸入器的药物剂量形式，包括超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠，其中至少90％(体积)的颗粒具有小于10微米的直径或根据权利要求4至11中任一项的组合物和容器，所述的药剂具有低于10％(重量)的含水量。
14．根据权利要求13的药物剂量形式，其中容器是硬的明胶胶囊。
15．含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的胶囊，其中至少90％(体积)的超微粉碎颗粒具有小于10微米的直径。
16．如在权利要求15中所要求的胶囊，含有从10至200微克的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠。
17．如在权利要求15中所要求的胶囊，含有从30至150毫克的超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠。
18．如在权利要求15至17中任一项所要求的胶囊，进一步含有载体。
19．如在权利要求18中所要求的胶囊，其中载体是乳糖。
20．根据权利要求15至19中任一项的胶囊，该胶囊是不透明的。
21．根据权利要求15至19中任一项的胶囊或根据权利要求4至11中任一项的组合物，其装在不透明的容器中。
22．含有超微粉碎的多粘菌素E甲磺酸钠的胶囊，其中超微粉碎的颗粒具有小于10微米的直径，为单位剂量形式。
23．根据权利要求15至22中任一项的胶囊，额外含有超微粉碎的支气管扩张性药物。
24．根据权利要求23的胶囊，其中支气管扩张性药物是沙丁醇胺。
25．根据权利要求23或24的胶囊，含有50至150毫克的多粘菌素E甲磺酸钠和1至250微克的支气管扩张性药物。
CNB998113360A 1998-09-23 1999-09-22 超微粉碎的药物组合物 Expired - Lifetime CN1148168C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9820746.7A GB9820746D0 (en) 1998-09-23 1998-09-23 Micronised pharmaceutical compositions
GB9820746.7 1998-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1321082A true CN1321082A (zh) 2001-11-07
CN1148168C CN1148168C (zh) 2004-05-05

Family

ID=10839350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998113360A Expired - Lifetime CN1148168C (zh) 1998-09-23 1999-09-22 超微粉碎的药物组合物

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1115380B2 (zh)
JP (1) JP5165168B2 (zh)
CN (1) CN1148168C (zh)
AT (1) ATE267585T1 (zh)
AU (1) AU752266B2 (zh)
BR (2) BR9914031B1 (zh)
CA (1) CA2341366C (zh)
CZ (1) CZ298603B6 (zh)
DE (1) DE69917658T3 (zh)
DK (1) DK1115380T4 (zh)
EA (1) EA003193B1 (zh)
ES (1) ES2222733T5 (zh)
GB (1) GB9820746D0 (zh)
HU (1) HU228888B1 (zh)
IL (1) IL141913A0 (zh)
MX (1) MXPA01003103A (zh)
NZ (1) NZ509881A (zh)
PL (1) PL197871B1 (zh)
PT (1) PT1115380E (zh)
WO (1) WO2000016745A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105555257A (zh) * 2013-03-13 2016-05-04 森林实验室控股有限公司 微粉化的药物组合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1129705A1 (en) * 2000-02-17 2001-09-05 Rijksuniversiteit te Groningen Powder formulation for inhalation
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
WO2012061902A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Monash University Micronised spray-dried particles comprising polymyxin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4579846A (en) * 1984-10-11 1986-04-01 Pfizer Inc. Antiinflammatory compositions and methods
IT1228459B (it) † 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
GB8911259D0 (en) † 1989-05-17 1989-07-05 Fisons Plc Inhalation medicament
US5916596A (en) † 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5875776A (en) † 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
WO1998020836A2 (en) * 1996-11-15 1998-05-22 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105555257A (zh) * 2013-03-13 2016-05-04 森林实验室控股有限公司 微粉化的药物组合物
US10441536B2 (en) 2013-03-13 2019-10-15 Actavis Group Ptc Ehf Micronized colistimethane sodium pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JP5165168B2 (ja) 2013-03-21
EA003193B1 (ru) 2003-02-27
WO2000016745A2 (en) 2000-03-30
CZ298603B6 (cs) 2007-11-21
DK1115380T3 (da) 2004-10-04
EA200100253A1 (ru) 2001-08-27
HU228888B1 (en) 2013-06-28
AU6212299A (en) 2000-04-10
EP1115380B1 (en) 2004-05-26
DK1115380T4 (da) 2008-06-16
JP2002526435A (ja) 2002-08-20
BRPI9914031B8 (pt) 2019-02-26
PL346774A1 (en) 2002-02-25
ES2222733T3 (es) 2005-02-01
MXPA01003103A (es) 2005-02-17
IL141913A0 (en) 2002-03-10
CN1148168C (zh) 2004-05-05
ATE267585T1 (de) 2004-06-15
AU752266B2 (en) 2002-09-12
BR9914031B1 (pt) 2011-02-08
CA2341366A1 (en) 2000-03-30
PL197871B1 (pl) 2008-05-30
NZ509881A (en) 2003-01-31
ES2222733T5 (es) 2008-06-16
HUP0104928A3 (en) 2002-08-28
PT1115380E (pt) 2004-10-29
EP1115380B2 (en) 2008-03-12
CA2341366C (en) 2008-11-18
BR9914031A (pt) 2001-06-19
DE69917658T3 (de) 2009-04-02
EP1115380A2 (en) 2001-07-18
GB9820746D0 (en) 1998-11-18
WO2000016745A3 (en) 2001-05-10
DE69917658T2 (de) 2005-06-09
DE69917658D1 (de) 2004-07-01
CZ20011050A3 (cs) 2001-09-12
HUP0104928A2 (hu) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1353647B1 (en) Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
AU688166B2 (en) Novel and improved aminoglycoside formulation for aerosolization
US9345663B2 (en) Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
IL179873A (en) Use of tobermycin for the preparation of a cure for lung infections in cystic fibrosis patients and preparations and kits containing it
AU2002231244A1 (en) Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
CN1148168C (zh) 超微粉碎的药物组合物
CN112336703B (zh) 一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂
RU2691658C2 (ru) Комбинированные препараты аминогликозидов и фосфомицина, обладающие улучшенными химическими свойствами
CN115137713A (zh) 一种两性霉素b雾化吸入制剂及其制备方法
AU2004257632B9 (en) Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
Gadgil A comparative study between high potency dry powder inhalation and nebulized solution of vancomycin hydrochloride for lung delivery

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Kent England

Patentee after: Forest laboratories UK Ltd

Address before: Kent England

Patentee before: Pharmax Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: FORESTS LABS ENGLAND CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: FALMARX CO., LTD.

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040505