CZ20011050A3

CZ20011050A3 - Mikronizované farmaceutické prostředky

Info

Publication number: CZ20011050A3
Application number: CZ20011050A
Authority: CZ
Inventors: Richard Anthony Flynn; Martin Harris Goldman; James Richard Lovely
Original assignee: Pharmax Limited
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2001-09-12
Also published as: HUP0104928A2; DE69917658D1; JP2002526435A; WO2000016745A2; ES2222733T5; EP1115380B2; PT1115380E; CN1148168C; CZ298603B6; EA200100253A1; ATE267585T1; PL346774A1; AU752266B2; CN1321082A; MXPA01003103A; AU6212299A; HU228888B1; IL141913A0; DE69917658T2; ES2222733T3

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká zlepšení farmaceutických / prostředku obsahujících mikronizovaný kolistmmethansulfonat sodný.

Dosavadní stav techniky

Kolistin je antibakteriální cyklický kationický polypeptid náležící do polymixinové skupiny. Je produkován jako sekundární metabolit Bacillus polymyxa var. kolistinus.

/

Zpracování kolistinové baze formaldehydem a bisulfitem sodným

Z vede k produkci kolistinmethansulfonatu sodného. Toto je popsáno v Japonském patentu 4898/1957. Výsledný materiál je krystalický prášek, který je rozpustný ve vodě.

z

Kolistinmethansulfonat sodný je kombinací negativně z _o nabitého iontu kolistinmethansulfonatu a iontu sodíku s pozitivním nábojem. Je třeba ho odlišovat od síranu kolistinu. Obě tyto sloučeniny jsou popsány v Evropském lékopise.

Kolistin je zejména významný pro léčbu vážných infekcí způsobených bakteriálními patogeny jako je Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli a Klebsiella sp. Významnou vlastností kolistinu je to, že u bakterií, které jsou citlivé na tento lék, nevzniká snadno resistence. Kolistin jako farmaceutické činidlo může být připraven v mnoha různých formách, například pro lokální podání, pro lokální aplikaci do močového měchýře, pro orální podání ve formě tablet nebo pro intramuskulární injekce.

*4

Síran kolistinu může být snadno připraven z kolistinu. Je v současnosti používán pro léčbu gram-negativních infekcí jako jsou střevní infekce způsobené různými mikroorganismy, a obvykle v kombinaci s jinými antibiotiky - pro potlačení růstu střevní flóry. Jak bylo uvedeno výše, síran kolistinu musí být odlišován od kolistinmethansulfonatu sodného.

Z

Také muže být připraven kolistinmethansulfonat sodný. Existuje ve formě bílého až nažloutlého hygroskopického prášku. Je prodáván s průměrnou velikostí částic 100-200 μιη. Prášek je dobře rozpustný ve vodě a jako takový se používá pro parenterální podání. Ve formě prášku musí být kolistinmethansulfonát sodný skladován ve vzduchotěsných zásobnících, výhodně chráněných před světlem. Kolistinmethansulfonát sodný se používá při léčbě infekcí u pacientů trpících cystickou fibrosou, genetickou chorobou postihujícími různé tělní systémy, která se projevuje v dětství. Různé žlázy v těle nefungují správným způsobem. Onemocnění se vyznačuje chybnou funkcí žláz v epitelu průdušek. Místo produkce normálního hlenu produkují bronchiální žlázy hustý, lepivý hlen, který stagnuje v průduškách. Mikroby se mohou snadno množit, což nakonec způsobuje závažné respirační infekce, které nakonec vedou k respiračnímu selhání. Je známo, že kolistinmethansulfonát sodný je účinný v léčbě infekcí způsobených těmito mikroby, jako je například Pseudomonas aeruginosa. Obvyklou formou podání je roztok pro inhalaci po nebulizaci. Nebulizovaný roztok se připraví pomocí fioly obsahující známou dávku kolistinmethansulfonát sodium ve formě prášku, injekcí vody do fioly a potom inhalací roztoku do plic pomocí nebulizátoru. Kolistinmethansulfonát sodný je špatně absorbován do systémové ·

€·· · ···· · · • · ·· cirkulace. Toto je výhodné, protože na bakterie je možno působit v hlenu, který je přítomen v plících během onemocnění.

Ačkoliv bylo prokázáno, že nebulizační technika je úspěšná, má několik nevýhod. Tryskové nebulizátory využívají stlačený plyn (obvykle vzduch) pro přeměnu roztoku léku na sprej. Stlačený vzduch prochází úzkým ústím a vytváří se záporný tlak. Kapalina se odvádí ze zásobníku přívodnou trubicí, fragmentuje se na kapky a akceleruje se na rychlost dostatečnou pro dosažení toho, aby více než 99% hmotnosti kapek narazilo na odraznou desku nebo na nebulizátor, kde kapky splynou a odvedou se zpět do zásobníku. Pouze 1% aerosolu opouští nebulizátor přímo. Vystupující vzduch se stává nasyceným vodou získanou z kapaliny zachycené v nebulizátoru a toto má dva významné následky: za prvé, nebulizátor je chladný a má teplotu rovnovážného stavu přibližně o 10 0C nižší než je teplota okolí, takže pacient inhaluje relativně chladný sprej; a za druhé, odpařování vody způsobuje koncentrování rozpuštěných látek v čase.

Existuje mnoho různých nebulizátorů využívajících různé průtoky stlačeného plynu. Výstup z nebulizátoru je vždy různý a proto je obtížné zajištění podání konstantní dávky pacientovi. Nebulizátory sami o sobě jsou velké, protože musí obsahovat kompresor. Ačkoliv se uvádí, že jsou transportovatelné, nejsou systémy nebulizátor/kompresor přenosné. Během léčby musí být pacient napojen ústy na nebulizátor po dobu přibližně 20 minut pro dokončení terapie a pro zajištění podání správné dávky. Pro práci nebulizátoru je nutný přívod elektrického proudu.

Jak je zřejmé z výše uvedeného, ačkoliv je kolistinmethansulfonat sodný hodnotným farmaceutickým činidlem pro léčbu infekcí vyskytujících se v průběhu cystické fibrosy a jiných bakteriálních infekcí, existuje mnoho nevýhod, které způsobují, že není obecně přijímán jako léčebný režim, zejména pro děti. Bylo zjištěno, že mnoho problémů vzniká z přednostně používaného způsobu podání popsaného výše, tj. podání ve formě nebulizované kapaliny.

WO 95/00128 (Astra) popisuje podání polypeptidů ve formě suchého prášku do plic. Činidlo zesilující absorpci je použito pro podpoření absorpce do systémové cirkulace. Naopak, kolistinmethansulfonat sodný se používá hlavně lokálně v plících - absorpce do systémové cirkulace není žádoucí.

US-A-5767068 (Pathogenesis) popisuje separaci a použití jednotlivých složek síranu kolistinu. Síran kolistinu se separuje na jednotlivé složky ve formě volné baze. Takové složky jsou popsány v Ebverdam, Larsen a Lund (Journal of Chromatography, 218 (1981) 653-661).

WO-A-98/20836 je mezinárodní přihláška, která je ekvivalentní US-A-5767068.

J. of Clinical Pharmacology aj. of New Drugs 1970(10), 274281, popisují sodium kolistinmethatové aerosoly pro použití při léčbě infekcí respiračního traktu gram-negativními organismy. Aerosol se připraví rozpuštěním kolistimethatu sodného ve formě sterilního prášku ve sterilní vodě. Při podání vhodným nebulizátorem má aerosol velikost částic 1-7 mikronů.

Archives of Diseases in Childhood, 68, 1993, 788-792, popisuje léčbu cystické fibrosy za použití aerosolu. Práce popisuje podání mikronizovaného gentamycinového prášku za • · · · · • · · ··· · 9 9 9 • 99 9 9 9 99 · · « ·♦···'· 4 · ··· 9 9 • · 9 9 9 9 9 9

9999 · 99 999 99 9·· použiti Rotahaleru (registrovaný obchodní název). bylo zjištěno, že prášek způsobuje kašel. Práce uzavírá, že aerosolové formy léku jsou vhodnější pro léčbu cystické fibrosy.

Podstata vynálezu /

Nyní bylo zjištěno, že mikronizovaný kolistmmethansulfonat sodný může být podán do dýchacích cest pacienta pomocí ^/0 inhalační prostředku pro inhalaci prášku. Mikronizovaný kolistin může být použit samostatně nebo v kombinaci s nosičem, jako je laktosa.

Předkládaný vynález nejprve poskytuje použití mikronizovaného kolistinmethansulfonatu sodného v terapii u člověka, zejména v terapii bakteriálních plicních infekcí, ještě přesněji v léčbě sekundárních infekcí u pacientů trpících cystickou fibrosou, prostřednictvím inhalace prášku.

V dalším aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek /

obsahující mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný a nosič, bez přítomnosti volné kapaliny.

V ještě dalším aspektu vynález poskytuje farmaceutickou dávkovou formu vhodnou pro použití v inhalátoru suchého / prášku, která obsahuje mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný, volitelně v kombinaci s nosičem, a zásobník. Zásobníkem je výhodně kapsle.

Podrobný popis vynálezu /

Mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný může být definován jako prášek, kde alespoň 90% objemu prášku tvoří

* » * částice mající průměr menší než 10 mikrometrů. Lépe má alespoň 50% částic průměr menší než 8 mikrometrů. Ještě lépe má alespoň 25% částic průměr menší než 6 mikrometrů.

Obr. 1 ukazuje analýzu velikosti částic mikronizovaného / kolistinmethansulfonat sodný.

Léky určené pro podání inhalací by měly mít kontrolovanou velikost částic, aby bylo dosaženo maximální penetrace do plic, kde vhodná velikost částic je v rozmezí od 0,01 do 10, lépe 1-8 mikrometrů. Velikost částic může být měřena mnoha metodami, jako je například laserová difrakce nebo mikroskopická analýza.

Z

Mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný muže být připraven fluidním mletím, mletím kuličkami, sušením postřikem /

nebo srážením. Kolistinmethansulfonat sodný může být podán společně s nosičem. Nosičem může být jakýkoliv netoxický materiál, který je chemicky inertní vzhledem ke kolistinmethansulfonaLu sodnému a který je přijatelný pro inhalaci nebo pro podání. Příklady nosičů, které mohou být použity, jsou anorganické soli, jako je například chlorid sodný nebo uhličitan vápenatý; organické soli, jako je například vinan sodný nebo laktát sodný; organické sloučeniny, jako je například močovina; monosacharidy, například laktosa, arabinosa nebo dextrosa; disacharidy, například maltosa nebo sacharosa; polysacharidy, například škroby a dextrany. Zejména výhodným nosičem je laktosa, například krystalická celulosa.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje /

smísení mikronizovaného kolistinmethansulfonatu sodného a

nosiče. Kolistinmethansulfonat sodný a nosič mohou být smíšeny v bubnu nebo Y-míchačce, jak je v oboru známo.

Nosič nemusí mít stejnou velikost částic jako /

kolistinmethansulfonat sodný. Nosič muže mít částice větší velikosti než částice kolistinmethansulfonatu sodného, aby se usnadnilo podání z inhalačniho prostředku a aby se nedostával do nejmenších dýchacích cest v plících. Použití nosiče může usnadnit vložení farmaceutického činidla a nosiče do kapsle. Výhodně má alespoň 50%, lépe alespoň 70% částic nosiče efektivní velikost částic v rozmezí od 30 do 150, lépe od 30 do 80 mikrometrů. Směs farmaceutického činidla a nosiče může obsahovat až 75% hmotnostních, lépe až 50% hmotnostních nosiče. Obecně je poměr kolistinmethansulfonatu sodného k nosiči v rozmezí od 5:1 do 1:2, lépe od 4:1 do 1:1 podle hmotnosti.

Kolistinmethansulfonat sodný je negativně nabitý molekulový ion s'pozitivně nabitým sodíkovým protiionem. Obr. 2 ukazuje strukturu molekuly. Je přítomno pět methansulfonátových skupin (CH2-OSO2-). Naopak, Pathogenesis vyrábějí neutrální bázi uvedenou na obr. 3. US-A-5767068 popisuje různé skupiny Rl a R2; Rl je identifikován jako 6-methyloktanoyl nebo 6methylheptanoyl, a R2 jako sec-butyl, isobutyl nebo isopropyl.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že negativně nabitý kolistinmethansulfonatový ion (výhodně v sodné formě) může být podán do plic. Protože absorpce do systémové cirkulace není žádoucí, je negativně nabitý ion výhodně na bázi kolistinu.

Bylo zjištěno, že kolistinmethansulfonat sodný je směsí alespoň deseti složek. Testy provedené na směsích antibakteriálních konzervačních činidel prokázaly, že směsi • φ φφφ» φ • · φ φ φ • φφφφ ·

složek přítomných v kolistinmethansulfonatu sodném vykazují synergní aktivitu proti gram negativním mikrobům.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že absorpce mikronizovaného prášku ve vodě je významně nízká, například přibližně 5~7% hmotnostních za normálních atmosférickýčh podmínek. Bylo také zjištěno, že mikronizovaný prášek se nelepí. V práškách s větší velikostí částic se částice mohou lepit na sebe v důsledku působení statických sil. Toto slepování se vyskytuje u kolistinu i síranu kolistinu. Nicméně, nebylo zjištěno u kolistinmethansulfonatu sodného podle předkládaného vynálezu. Toto je další překvapivá výhoda předkládaného vynálezu.

Kromě mikronizovaného kolistinmethansulfonatu sodného a, volitelně, nosiče, může prostředek obsahovat také další složky, jako jsou barvíva a chuťová korigens jako je sacharin, která mohou být přítomna v inhalovaném prostředku. Také mohou být přidána antistatická činidla, například jak jsou popsána v GB-A-2269992 (Rhone-Poulenc Rorer Ltd.). Je výhodné použít minimálních množství takových dalších činidel.

Práškový prostředek může obsahovat další farmaceutické přísady, jako jsou bronchodilatační činidla, jako je například salbutamol. Takové další farmaceutické přísady mají obvykle e^fktivní velikost částic podobnou jako kolistin.

Bronchodilatační činidlo bude podáno ve velmi malých (mikrogramových) dávkách. Například kapsle může obsahovat od do 150, například 125, miligramů kolistinmethansulfonatu sodného a od 1 do 250, například 200, miligramů salbutamolu.

Mikronizovaný prostředek může být podán do plic pomocí speciálního prostředku pro inhalaci prášku. Nejvýhodnější je • · · vložení farmaceutického prostředku ve formě prášku do tuhé kapsle nebo do blistrového balení. Kapsle nebo blistr se poruší uvnitř inhalačního prostředku, což umožní inhalaci prášku ústy při nádechu.

Vynález proto poskytuje, v dalším aspektu, dávkovou z jednotku tvořenou kapsli obsahující kolistinmethansulfonat sodný, výhodně ve formě farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu. Kapsle může být vyrobena z želatiny nebo plastického materiálu.

Za pečlivé kontroly podmínek, ve kterých se provádí plnění kapslí a blistrů, může být konečná vlhkost ve výrobku nižší než 15% hmotnostních, lépe nižší než 5% hmotnostních. Vlhkost je výhodně nižší než 25% RH, nejlépe nižší než 15% RH. Nízká vlhkost je významná pro stabilitu produktu a umožňuje plnění produktu s minimálními statickými efekty. Výtok z kapsle nebo blistru je také zlepšen.

Pečlivým výběrem složek kapsle a balení může být kontrolována stabilita a dávkování. Množství kluzného činidla je nízké (výhodně nižší než 0,2% hmotnostní). Kapsle pro orální podání obvykle obsahují 2-3% hmotnostní kluzného činidla. Roztáté kluzné činidlo může interagovat se suchým práškem. Integrita kapsle je významná a proto je výhodnější odlepovací víčko než běžný vytlačovací uzávěr. Blistr může být například hliníkový (tloušťky 40-50 μιη) laminovaný PVC (50-70 μπι) a PA (20-30 μπι) . Odlepitelný uzávěr může být tvořen měkkým hliníkem (tloušťky 18-22 μπι) laminovaným PE7 (tloušťky 20-25 μπι) .

Množství prostředku obsaženého v kapsli bude,samozřejmě, záviset na požadované dávce. Nicméně, kapsle výhodně obsahuje ti ♦ « · od 10 do 200 mg, lépe od 30 do 150 mg kolistinmethansulfonatu sodného. Kolistinmethansulfonat sodný může být podán s nebo bez nosiče. Pokud je použit nosič, pak je nutno použít většího množství směsi nosiče a farmaceutického činidla. Bylo zjištěno, že kapsle by měla obsahovat větší dávku léčiva, než je dávka, která má být podána do plic. Dávky se obvykle uvádějí v jednotkách”. 80 mg kolistinmethansulfonatu je ekvivalentní přibližně 1 milionu’jednotek ./ kolistinmethansulfonatu. Jedna jednotka / kolistinmethansulfonatu je obsažena v 0,00007874 mg prvního mezinárodního referenčního přípravku (1966) / kolistinmethansulfonatu. Děti s cystickou fibrosou mohou být

Z léčeny nebulizovaným kolistinmethansulfonatem sodným v dávce 500000 jednotek, dvakrát denně. Respirovatelná frakce z běžného nebulizátoru (CR 50 systém 22) je přibližně 9 mg / kolistinmethansulfonatu sodného z dávky 500000 jednotek. Toto může být testováno za použití přístroje na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu pracujícího ve více úrovních a měřením hmotnosti získané v úrovni 3 a 4.

Výhodným prostředkem pro podání farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je Turbospin (registrovaný obchodní název) od PH and T. Tento prostředek využívá želatinové kapsle, která se propíchne na spodku jednou kovovou jehlou. Když pacient inhaluje náústkem, proudí vzduch tangenciální štěrbinou okolo komůrky. Toto roztáčí kapsli a proud vzduchu unáší její obsah. Vrchní část prostředku umožňuje uložení až tří kapslí. Jiným výhodným prostředkem pro podání farmaceutického prostředku je Aerohaler (registrovaný obchodní název) od Boehringer Ingelheim. Tento prostředek využívá želatinové kapsle, která je propíchnuta dvěma kovovými jehlami na jedné straně kapsle. Při inhalaci pacienta pomocí náústku vstupuje vzduch do spodku komůrky a způsobuje rotaci • <

kapsle a její obsah je unášen proudem vzduchu. Tento prostředek může obsahovat šest kapslí v otočném zásobník. Také mohou být použity jiné prostředky pro podání enkapsulovaných prášků inhalací, které jsou známé v oboru.

Kapsle uchovávají prášek v suché a proto tekuté formě.

Kapsle by měly být navrženy tak, aby chránily svůj obsah před světlem, například měly by být nepropustné pro světlo nebo by měly být baleny v zásobnících nepropustných pro světlo, například zabarvených nebo zakrytých zásobnících nebo v kovové folii.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 ukazuje analýzu velikosti částic mikronizovaného kolistínmethansulfonatu sodného.

Obr. 2 ukazuje strukturu kolistínmethansulfonatu s doprovodnými sodíkovými ionty.

Obr. 3 ukazuje neutralizovanou kolistinovou bázi, jak je popsána v US-A-5767068.

Vynález bude dále popsán v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný se připraví fluidním mletím za použití Hosokawa Alpíne mlýnku, ve kterém se mele práškový kolistinmethansulfonat sodný mající průměrnou • ·· ♦ velikost částic přibližně 100 μιη získaný od Dumex

Pharmaceuticals. Vzorek mikronizovaného / kolistinmethansulfonatu sodného se suspenduje v chloroformu a velikost částic se analyzuje laserovým měřičem. Obr. 1 ukazuje rozmezí velikosti částic mikronizovaného kolistinu.

Příklad 2

Želatinové farmaceutické kapsle (standardní velikost 2) se získají od Shionogi Qualicaps. Kapsle se plní standardním dávkovačem (Zanassi LZ64) za kontrolované teploty a vlhkosti (17 OC/10-15% RH) . Kolistinmethansulfonat sodný se plní do kapslí buď jako samotný mikronizovaný prášek, nebo v kombinaci / s laktosovým nosičem (laktosamonohydrat - farmaceutická čistota - od Borculo Whey Products). Náplně jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Plnění č.	Použitá směs	Celková náplň
1	kolistin	125 mg
2	kolistin/laktosa (1:1)	165 mg
3	kolistin/laktosa (2:1)	14 0 mg
4	kolistin/laktosa (4:1)	130 mg
5	kolistin	125 mg

/

Když je kolistinmethansulfonat sodný použit samostatně, je dobře tekutý. Hmotnosti náplní jsou standardní. Pokud je použita směs kolistinu a laktosy podle plnění č. 2, tak je prášková směs dobře tekutá v přístroji, ale lepí se na « · součásti dávkovače. Lepení je sníženo při použití směsí podle plnění 3 a 4. Testy zjistily respirovatelné frakce v rozmezí od 16 do 20 mg. To je hmotnost kolistinmethansulfonatu sodného získaného při úrovni 3 a 4 přístroje na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu pracujícího ve více úrovních a rovná se částicím velikosti menší než přibližně 3 až 4 pm.

Příklad 3

Plněné kapsle produkované při plnění 1 až 4 výše uvedeného příkladu se skladovaly podobu 9 měsíců za různé vlhkosti. Nebyla pozorována degradace nebo shlukování / kolistinmethansulfonatu sodného. Nebylo patrné shlukování kolistinmethansulfonatu sodného na stěnách kapsle.

Testy

Provedly se klinické pokusy. V jednom pokusu se měřila absorpce práškového kolistinmethansulfonatu sodného do dýchacích cest plic (specifická absorpce v dýchacích cestách). Bylo zjištěno, že 80% pacientů inhalujících mikronizovaný suchý práškový kolistinmethansulfonat sodný bylo schopno mobilizovat 80 mg léku, tj. 1 megajednotku. Toto je velmi vysoké vychytávání, vyšší, než je vychytávání předpokládané pro práškový lék. Prášek nezpůsobuje podráždění v plících.

Ve druhém pokusu byla pacientům podána jako premedikace dávka 200 pg salbutamolu. Zdá se, že tato premedikace zlepšuje absorpci v dýchacích cestách.

V alternativním režimu podání může být salbutamol obsažen /

ve stejné kapsli jako kolistinmethansulfonát sodný.

Další pokus srovnával specifickou absorpci v dýchacích cestách, jak je měřena celotělovou pletysmografií, tradičního z nebulizovaného kolistinmethansulfonatu sodného a suchého prášku. Nebyl pozorován významný rozdíl.

Claims

1. Mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného vyznačující se tím, že alespoň 90% objemu mikronizovaných částic má průměr menší než 10 μιη, které jsou určeny pro léčbu plicních infekcí inhalací prášku, kde kolistinmethansulfonat sodný není separován na jednotlivé složky.

2. Kolistinmethansulfonat sodný pro použití podle nároku 1, kde mikronizovaný prášek je smísen s nosičem.

3. Kolistinmethansulfonat sodný pro použití podle nároku 2, kde nosičem je laktosa.

4. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný podle nároku 1 a nosič, za nepřítomnosti volné kapaliny.

5. Prostředek podle nároku 4vyznačující se tím, že nosičem je laktosa.

6. Prostředek podle nároku 4 nebo 5vyznačuj ící se t i m, že poměr kolistinmethansulfonátu sodného a nosiče je od 5:1 do 1:2 podle hmotnosti.

7. Prostředek podle nároku 4 nebo 5vyznačuj ící se t i m, že poměr kolistinmethansulfonátu sodného a nosiče je od 4:1 do 1:1 podle hmotnosti.

8. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 4 až 7 ·♦ · ·· ·«·· ·· * • · · ··» · * · · • · · . V··· · · · ♦ ···· · · · · · « . · • · · · ···<

9. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 4 až 8 vyznačující se tím, že alespoň 50% objemu částic mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného má průměr částic menši než 8 pm.

10. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 4 až 9 vyznačující se tím, že alespoň 25% objemu částic mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného má průměr částic menší než 6 pm.

11. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 4 až 10 vyznačující se tím, že mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný je připraven s vhodnou velikostí částic za použití fluidního mletí.

12. Způsob přípravy prostředku podle jakéhokoliv z nároků 4 až 11 vyznačující se tím, že zahrnuje smísení mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného a nosiče.

13. Farmaceutická dávková forma vhodná pro použití v inhalačním prostředku pro inhalaci suchého prášku vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný, ve kterém má alespoň 90% částic průměr menší než 10 pm nebo prostředek podle jakéhokoliv z nároků 4 až 11 a zásobník, kde uvedená dávka má obsah vody nižší než 10% hmotnostních.

14. Farmaceutická dávková forma podle nároku 13 vyznačující se tím, že zásobníkem je kapsle z tuhé želatiny.

/

15. Kapsle obsahující mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný, kde alespoň 90% objemu mikronizovaných částic má průměr menší než 10 μιη.

16. Kapsle podle nároku 15 vyznačující se tím, že obsahuje od 10 do 200 μg mikronizovaného kolistinmethansulfonatu sodného.

16 ···· · ·· ··· ·· ...

vyznačující se tím, že alespoň 50% objemu částic nosiče má efektivní velikost částic v rozmezí 30-150 pm.

17. Kapsle podle nároku 15 vyznačující se tím, že obsahuje od 30 do 150 mg mikronizovaného /

kolistinmethansulfonatu sodného.

18. Kapsle podle jakéhokoliv z nároků 15 až 17 vyznačující se tím, že dále obsahuje nosič.

19. Kapsle podle nároku 18 vyznačující se tím, že nosičem je laktosa.

20. Kapsle podle jakéhokoliv z nároků 15 až 19 vyznačující se tím, že je nepropustná pro světlo.

21. Kapsle podle jakéhokoliv z nároků 15 až 19 nebo prostředek podle jakéhokoliv z nároků 4 až 11 vyznačující se tím, že je balený v kontaineru nepropustném pro světlo.

/

22. Kapsle obsahující mikronizovaný kolistinmethansulfonat sodný, kde mikronizované částice mají průměr menší než 10 μπι vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky.

23. Kapsle podle jakéhokoliv z nároků 15 až 22 • · vyznačující se tím, že dále obsahuje mikronizované bronchodilatační činidlo.

24. Kapsle podle nároku 23 vyznačující se tím, ž^bronchodilatačním činidlem je salbutamol.

25. Kapsle podle nároku 23 nebo podle nároku 24 vyznačující se tím, že obsahuje od 50 do 150 mg z

kolistinmethansulfonatu sodného a od 1 do 250 μg bronchodilatačního činidla.

Z

26. Mikronizované částice kolistinmethansulfonát sodný vyznačující se tím, že alespoň 90% objemu mikronizovaných částic má průměr menší než 10 μιη, které jsou určeny pro léčbu plicních infekcí inhalací prášku, kde z

kolistinmethansulfonát sodný není separován na jednotlivé složky.

/

27 . Kolistinmethansulfonát sodný pro použití podle nároku 26, kde mikronizovaný prášek je smísen s nosičem • 28 . / Kolistinmethansulfonát sodný pro použití podle nároku 27, kde nosičem je laktosa.

··