HU228888B1 - Pharmaceutical compositions comprising micronised colistin sulphomethate natrium, process for their preparation and their use - Google Patents

Description

A találmány mikronizált nátrium-kolisztin-metánszulfonátot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti mikronizált gyógyszerkészítmény valamilyen hordozóanyaggal, így laktózzal együtt alkalmazható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különböző tartályokba, így zselatin kapszulákba csomagolhatók és porinhalálás útján tüdő fertőzés kezelésére alkalmazhatók.

Ál,

VÁLTOZÁl

MÍ&RONIZÁLT NÁTÜ.«3M«KOUSZTIN-M.ETÁNSZüJLFaNÁTOT TARTALMAZÓ GYÓGVOTRKÉSZlTMÉNY, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSÁRA ÉS ALKALMAZÁSA

A találmány tnikronizáh nátrium-kolisztio-metánszulfonátot tartalmazó gyógys^tóaítményekre, azok előállítására szolgáló eljárásra valamint belégzés «íján történő alkalmazásukra vonatkozik..

Szakirodalmi háttér

A kolisztin a polraxln csoporthoz tartozó antibakteriális hatásö, ciklikus kafionos polipeptid. A kolisztmt a Bödzfes po/vt?ívxö var. eo/ítt/ws másodlagos metaboiitiaként állítják elő. A kölíszife-bázísí fortnaldehiddel és nátriam-hidrogénszulfítíal kezelve nátriutnAolíszíín-metáttszöliónátot állítanak elő. Az előbbi eljárást a 489:8/1:957 számú japán szabadalmi leírásban ismertettek. Ennek megfelelően vízben oldódó kristályos por&rrsájó tennék állítható elő,

A nátriam-koHsztin-ínetáítszu? fonat a negatív töltésű molekuláris kolisztin-metánszulfonát-íonból és a pozitív töltésű nátrium-ionokból képződik. A nátríam-ko&zíín-metíamaíífaftótot meg keli különböztetni a koiisztin-szatfáítók Mindkét: vegyületet ismertetik az Európai Gyógyszerkönyvben,

A kolisztin különösen hasznos bakteriális kórokozók, így Pseiídofnonas aeruginisa, Eschgrichiűi coli és a Klebsiella speciesek által okozod súlyos fertőzések kezelésében. A kolisztin egyik nagyon fontos tulajdonsága. az, hogy a gyógyszerre érzékeny baktériumok nem válnak vele szemben könnye® rezlsztenssé. A kolísztiot gyógyszerként számos készítmény formájában, így helyi, hólyag itrigáeiós, szájon keresztüli, például tabletta, intravénás vagy intramuszktrlárís készítményként formaiálhato.

A koiisztí.n-szuífát koltszíínbői állítható elő. Jelenleg a kolisztin a szervezet Gram-negatív fertőzéseinek, így például különböző mlfow^tómusok okozta feélfertőzések kezelésére használatos, általában a bélflóra szupressziőjára más antibiotikumokkai kombinációban. Mint azt. a fentiekben megjegyeztük, a kolisztin-szultatot megkell különböztetni a sáírtum-koUsj^o-metártszulfönáttóL

A «átdum-kalisztin-metánszulfonát ugyancsak előállítható. A vegyület fehértől a halvány sárgáig terjedő szíejű hígreszkópos por formájában létezhet. A terméket 100-2:00 um tömeg középátméröjü részecskemértben hozzák kereskedelmi forgalomba. A por nagyon jól oldódik vízben, és önmagában alkalmazható parenteráiis adagolásra, A nátrhmí-koiiszím-metánszulfonát port légmentes, előnyösen fénytől védett tartályokban kell tárolni. A nátrimsí-kolisztín-metánszulfenátot cisztíkus ftbrózisban: szenvedő betegek kezelésére alkalmazzák. A cisztíkus fibrtós egy fiatalkorban fellépő genetikai betegség, amely a. szervezet számos rendszerét érinti, A szervezet számos mirigye rsem működik megfelelően. A betegséget a hörgők falában levő különböző mirigyek hibás működése jellemzi. A hörgőmirigyek normális működése során keletkező híg nyák helyett egy viszkózus, ragacsos nyák termelődik, amely stagnál a hörgőkben. A kórokozóknak ez megfelelő környezetei jelest a gyors elszaporodáshoz, aminek kö vetkeztében súlyos légzőszerv? fertőzések lépnek fel, és ez végsó soron légzési elégtelenséghez vezethet, ismeretes, hogy a nátrium-koitsAm-metánszulfonát hatékony az ilyen kórokozók, Így például PseocíomGsox oenigbioso okozta fertőzések: kezelésében. Áz adagolás szokásos formája a porlasztóit oldat belélegzése. A porlasztóit oldat előállítása úgy történik, bőgj'' a beteg egy ismert mennyiségű nátríum-kofisztin-metánszulfonát port tartalmazó üvegesébe vizet injektál, és ezt kővetően az oldatot egy porlasztón keresztül lélegezi be a tüdőbe. A nátri«m-keliszt:is-metánszt3Ífonát gyengén szívódik fel a vérkeringésbe. Ez előnyös, mivel megbetegedéskor a baktériutnok a tüdőt bordó nyákban pusztítotok el.

Annak ellenére, hogy a pompás porlasztásos kezelés sikeresnek bizonyult, a porlasztásos eljárás sza94QJ(P5S63 ECETE *» ΦΧΦ*

X *♦«« ♦♦ χ * Φ * * χ Φ X * * φ ν φφ. * * * *

V Φ Φ φ Λ ♦ Λ * Φ X ♦ ·♦♦* mos. hátránnyal ís rendelkezik. A pompás porlasztókban a hatóanyag oldatot valamilyen sűrűét·: gáz (általában levegő) segítségével alakítják át pensetté. A sűrített levegő egy Veateri fojtéefemen keresztéi. -halad át, és így negatív nyomás keletkezik, A folyadéktartályhól egy adagoló csövön kérésztől a folyadék beszfvódik, eseppekké töredezik, és elegendő sebességre gyorsai, hogy a cseppek tömegének legalább 99%~a becsapódjék a tartály vagy a porlasztó falába, ahol a cseppek összegyűlitek és visszafolynak a folyadéktartályba. Az. aeroszol tömegének csapán 1%-a hagyja el közvetlenül a porlasztót, A távozó levegő a porlasztóban visszamaradó folyadékból száramé vízzel telítődik, aminek két lényeges következménye van. Elsősorban a porlasztó lehal és mintegy lö ^sC-kal a környezeti hőmérséklet alatt jön egyensúlyba, Igy a beteg aránylag hideg peraaetet lélegez be. Másodsorban a víz elpárolgása idővel az oldott anyag töménységének növekedéséhez vezet.

Különböző formatervezésé porlasztók vannak forgalomban, amelyekben különböző áramlási sebességű sűrített gázt alkalmaznak. Az ilyen porlasztók kimenetel különbözőek, és ennek megfelelően nehéz a pácienseknek biztosítani az adagolandó dózis állandóságát. A szükséges légsűrítő miatt önmagukban a porissztök is nagy méretűek. Annak ellenére, hogy a porlasztódégsarítö rendszereket hordozhatóknak írták fe, azok nehezen hordozhatóak. A kezelés véghezvitele és a megfelelő dózis adagolásának biztosítása érdekében a kezelés alatt a páciens arra kényszerül, hogy körülbelül 20 percig a porlasztó szájnyílásához kapcsolódjon. A porlasztó működtetéséhez szükséges egy elektromos tápegység.

A fentiekből egyértelműen látható, hogy annak ellenére, hogy -a nátrinm-kolisztin-melánszaífonát értékes gyógyszer a misztikus fibrózísban előforduló fertőzések és más bakteriális fertőzések kezelésében, számos hátránnyal is rendelkezik, amelyek eredményeképpen: kezelési eljárásokban nem alkalmazható széles körben, főleg gyermekek esetében. Bebizonyosodott, hogy a felmerülő problémák, általában a fentiekben ismertetett adagolási eljárásból, azaz a porlasztóit folyadék használatából adódnak.

A Wö 95/00128 (Asíra) szántó közrebocsátás! iratban- száraz por polípeptidek tüdőbe való adagolását ismertették. A szisztémás keringésbe való felszívódás elősegítése érdekében egy enhancer (fokozó) vegyüietet alkalmaznak. Ezzel ellentétben, a rtáirfom-koiísziitt-metánszalfenátot kifejezetten a tüdőben, helyileg alkalmazzák, mivel nem cél a véráramba való felszívódása.

Az US 5767068 (Pathogenesls) számú szabadalmi iratban a kolisztín-szulfát összetevőinek «{választását és alkalmazását. ismertették. A kelisztln-sznlfát összetevőit különálló szabad bázisokká választották szét. Ezeket az alkotórészeket Ebverdam, társén és Lund ismertették [lásd ef Chrcmetöogrepiiy, 218 (1981),

653-661 o. szakirodalmi hivatkozási helyen}..

A WO98/2083Ó szántó nemzetközi közzétételi Irat az US 5 767 068 szántó amerikai egyesült államokbeli szabadalom megfelelője,

A J. vfCfímcit/ Fhsmecofegy és a Abse öragy, 10, 274-281 (1970) szakírodatei helyeken náírium-köleszím-meiánszuifonát aeroszol légiitek Gram-nsgatív fertőzésének kezelésére történő alkalmazását Ismertetik. Az aeroszolt ügy átiüják elő, hogy steril vízben oldják a steril por alaké nátrlum-kolisztin-metánszalfonátot Megfelelő ködképz.ó berendezéssel történő adagoláskor az aeroszol 1-7 pm-es részecskeméretű cseppek formájában képződik.

Az rtrctó'm· </fhseűsas tó CAEitóood 68, 788-792 (1993) szakirodalmi helyen cisztikns fibrőzis aeroszollal történő kezelését Ismertetik. A szerzők mikromzáit gentamicln RoíahaWsegítségével történő adagolására hivatkoznak, és megállapítják, hogy a por köhögést okoz. Áras a következtetésre jutottak, hogy hatóanyagok aeroszol formájában, ködképző berendezéssel történő adagolása előnyösebb a cisztlkus fibrőzis keze«*»« φφ

XX «4ΦΦ ««»» φ ** « « φ · Φ Φ » «

Φ Φ 4 « ΦΦ * β X « « * 0 V * 0 Φ φ 0 X Φφ X ♦»* »♦ ΦΦ XX »φ φφ, « lése esetén.

A találmány ósszelbglaiása

Azt találtuk, hogy a. mikronjait nátriüm-kohsztm-trtetánsaslföuál a tógutakon kers&zíS'l por tonnában adagolható a páciensnek egy por formája hatóanyag dózis inhaiálö eszköz alkalmazásával A mikronizált koiísziin önmagában vagy valamilyen hordozóanyaggal például laktózzal alkalmazható.

A találmány az 1. igénypontban igényelt mikronizált nátrimrt-kohsztin-metánszülfonát részecskékre vonatkozik.

A találmány tehát a mikronizált nátónm-kolísztín-metánsznlfonát emberi test, közelebbről a légző rendszer bakteriális fertőzéseinek, még közelebbről a cisztíkas fibrózísban szenvedő betegek másodlagos fertőzéseinek kezelésére szolgáló módszerben, per írthalácíőval íőrteno alkalmazására vonatkozik,

A találmány továbbá mikronizált nátrium-koiiszíin-metártsznilbnátot és egy porított hordozóanyagot szabad folyadék nélkül tartalmazó por formája gyógyászati készítményre vonatkozik.

A találmány továbbá egy gyógyszerészeti dózlstbrmára vonatkozik, amely megfelelően alkalmazható mikronizált nátrium-kolisztín-metánszulfonátot, kívánt esetbe» valamilyen por fomtájá hordozóanyagot és egy tartályt tartalmazó száraz porinhaláló készülékként. Tartályként előnyösen kapszulát alkalmazzunk.

Részletes ismertetés

A mikronizált sátrluín-kelisztin-mstánszolfonát olyan por, amely térfogatának legalább 90%-s legfeljebb 10 pm-es átmérőjű részecskékből áll Előnyösebben a részecskék legalább 50%-a legfeljebb 8 jan-es átmérőjű, még előnyösebben a részecskék legalább 2S%-a legfeljebb 6 gm~es átmérőjű.

Az I. ábrán a mikronizált náttinm-kollsztm-tneíáuszulfotsáf részecskeméret vizsgálata látható.

A tüdőbe való behatolás maximális hatékonyságának elérése érdekében az mhaláciős adagolásra szánt gyógyászati készítmények részecskemérete smfeályozotí kell, hegy legyen. A megfelelő részecskeméret 0,01 és 1 ö, általában 1 és 8 pm kőzöhí. A részeeskemeretet számos módszer, így lézer diffrakció vagy mikroszkópos analízis alkalmazásával lehet megállapítani,.

A mikronizált nátrium-kolísztin-metánszalibnátot lloídizáeiós malomban vagy golyösmaiomban őrléssel, permetszárítással vagy kicsapássaí állíthatjuk elő. A nátrinm-kousztin-metánszulfönátot valamilyen hordozóanyaggal együtt adagolhatják. Az alkalmazott hordozóanyag bármely a «áffim-k«liszti»-iRetásszulfonáttal szemben kémiailag inért, nem toxikus anyag lehet, amely elfogadható inhalálásra vagy gyógyászati alkalmazásra. ilyen hordozóanyagként példáéi szervetlen sókat, így példán! nátrium-kloridet vagy kaiclum-karbonátot; szerves sókat Így például nátrinm-faríarátot vagy kaleium-laktátot; szerves vegyüieteket, így például karbamidot; monoszucharidokat, így például laktózt arabmözt vagy dezírózt; diszacharídokat, így például rnahózí vagy szacharózt; poliszacharidokaí, Így például keményítőket vagy dextránokat alkalmazhatunk. Különösen előnyös hordozóanyag a lakfez, Így például a kristályos laktőz.

A találmány tárgya még a találmány szerinti készítmény előállítására szolgáló eljárás, amelynek megfelelőért a mikronízáli nálrítmt-kollsrtm-mofánszuifonáfot és· a hordozóanyagot összekeverjük. A nátríam-kolisztin-metánszulfonátot és a hordozóanyagot a szakirodalomban ismert eljárásokkal dobkeverőben, gyűrűs vagy Y-kúpos leverőben keverhetjük el.

A hordozőa.oyag és a nátrinm-kohsztin-metánszuliottát részecskemérete nem kell, hogy pontosan azonos legyen. Az inhaiálö készülékből történő adagolás elősegítése érdekében, tulajdonképpen a hordozóanyag részecskemérete általában nagyobb, mint a uábíum-kolísztín-metánsztdfonát részecskemérete, és ezért ♦ φφφφ ««« ν φφκφ χ

XX « φ Κ Φ φ X « X * X * Φ ΦΦ X φ Φ » ♦ Φ Κ Φ φ * φ ♦ « φ « ΦΦΦ »** ΦΦ ΦΦ χχ ΦΦ *Χ Φ nem rakódik le a tüdő kisebb légútjaiban. A hordozóanyag beépítése .megkönnyítheti a gyógyszer hatóanyag és & hordozóanyag kapszulákba történő bevitelét A hordozóanyag részecskék teljes térfogatának előnyösen legalább 50%-a, még clönyösebbet5 legalább 7ö%-a általában 30 és L5Ö, különösen 30 és &Ö gm közötti tényleges részecskemérettel rendelkezik. A gyógyszer hatóanyag és a hordozóanyag keveréke annak össztömegére viszonyítva legfeljebb 75 fötneg%-nyí, előnyösebben legfeljebb 50 tömeg%-nyí hordozóanyagot .tartalmazhat A nátrium-kohsztin-metánsznlfönát tömegaránya általában 5:1 és 1:2, előnyöse 4:1 és Μ között van.

A nátrfutn-kolisztiu-meíánszuifooáí egy negatív töltésű molekuláris ionból és pozitív töltésű nátrium ellenionokból áll. A 2, ábrán a nátrfnm-kolisztin-metánszuífenát szerkezete látható. Öt metájtszulínnátcsoport '(CHj-OSOf) van jelen. Ezzel szemben az. US57ó70ők szánté (Pathogenesis) szabadalmi iratban ismertetett, eljárással egy semleges bázist áll írottak elő, melynek szerkezete a 3. ábrán látható, Az előállított vegyület képletében R; jelentése ó-metii-oktanöil- vagy ó-metti-heptaooílesöpört, és R> jelentése szei-butil-, ízobutíl- vagy izöpropilesoport lehet.

Meglepő módon azt találtuk, hogy negatív töltésű kolisztin-metánszulfonát-íon (előnyösen nátriumozott formájában) a tüdőbe juttatható. Mi vel nem kívánt a vérkeringésbe való felszívódása, a negatív töltésű ion előnyösebben alkalmazható a koíiszíin-házísnál.

Azt találtak, hogy a nátríum-kolisztin-meiánszulfonátot legalább tíz összetevő keveréke képezi. Antibakteriális tartósítószerek elegyeia elvégzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a nátrium-koíisztín-meíánszulfonáíban található összetevők elegye! színergetikus hatással rendelkeznek a. Gram-negatív baktériumok ellett.

Meglepő «tódon azt találtuk, hogy egy snikronizált por vízfelvétele viszonylag alacsony, azaz normális légköri körülmények között körülbelül 5-7 tömeg% lehet. Azt találtak még, hogy a mlkrom'zált por nem ragad össze, Nagyobb részecskeméreté porokban a sztatikus erők következményeképpen a részecskék összeragadhatnak, Ilyen összeragadás- előfordul a koiisztin és a kolisztin-szulfát esetében. Azonban a találmány szerinti náírium-koíisztin-metánszulfoaát esetében ilyen jelenéség nem jelentkezett. Ez a találmány újabb meglepő előnyét szolgáltatja.

A míkronízált nátriam-kolíszíin-metánszaifenát és/vagy hordozóanyag mellett a találmány szerinti készítmény tartalmazhat még egyéb összetevőket, így például színező- vagy jzesíiőanyagokat., úgymint szacharint, és amely összetevők jelen: lehetnek az itthalációs készííméByben. Adagolhatok még antísziaókus anyagok, például a GB 22Ö9992 (Rhose-Poulenc Rorer Ltd.) számú szabadalmi iratban ismertetett anyagok. Előnyös az ilyen egyéb összetevők minimális mennyiségben történő alkalmazása.

A por formájú készítmények tartalmazhatnak még egyéb gyógyszerészeti összetevőket, igy például hőrgőtágitót, úgy mim saibuí&moli. Áz ilyen egyéb gyógyszerészeti összetevők a kolíszíinnal azonos tényleges részecskemérettel rendelkeznek. A hörgőtágíto hatóanyagot nagyon kis (míkrogrammnyi) mennyiségben alkalmazzuk. így például a kapszula 50 és 125 mg közötti, pékiául 125 mg nátrium-kői Isztíh-metánszuííonátot és 1 és 250 pg közötti, például 200 ug salbuíantolt tartalmazhat.

A nnkromzált por speciális porlnhalálo készülék segítségével juttatható a tüdőbe. A por formájú hatóattyag feeelőnyösebbest kemény kapszulába vagy fölíacsőmagolásba helyezhető el. Az inhsiáló készülékben a kapszula vagy a fólia íelszakadásávsl vagy kilyckasztásával a por felszabadni, és levegőkeverékként a szájnyíláson keresztül helélegzodik.

A. találmány további célkitűzése egy olyas dózisfomia biztosításit, amely nátrium-kolisztín* ΦΦ*Χ «« «« Φ««« ΧΦΦΦ φ *·* χ * ·Φ * * · ♦. · * X * X χχ « ♦ ♦ β * * ♦ * φ * φ φ X * φ φφφφ' ♦ ♦Φ φ» X» φφ «« ΧΦ φ

-metánszaiíbnáíob előnyöse» a találmány szerinél gyógyszerészeti készítmény iómrájában tartahnazó kapszulából ált A. kapszula zselatinból vagy műanyagtól készíthető.

A kapszulák és fóliák töltési kótűteényeíeek figyelmes szabályozásával a termék uedvessésfas-falmát IS iömeg%, előnyösért 5 tömegé» alatt tarthatjuk. A nedvességtartalom előnyösen legfeljebb 25 % RH, legelőnyösebben legfeljebb 15% RH lehet. Az alacsony ttedvességtartaiom fontos a termék stabilitása miatt, lehetővé téve Így a termék minimális sztatikus hatással történő betöltését. Ugyancsak javítás érhető el a kapszulákból és/vagy fóliákból való kifolyásban.

A kapszulák és a csomagolás összetevőméit figyelmes kiválasztásával szabályozható a stabilitás és az adagolás. A síkosító szer szintiét alacsonyan (előnyösen 0,2 tömeg% alatt) tartjuk. Áz orális alkalmszásó kapszulák rendszerint 2-3 törneg%-ban tartalmazhatnak síkos itó anyagot. Á csüsztatőanyag kölcsönhatásba léphet a száraz porral. Ugyancsak fontos tényező a kapszula integritása, ezért a szokásosan alkalmazott „kinyomés” védőbevonattal szemben előnyösebb a lefejthető fedelű föiiaesoreagolás alkalmazása, A fólia például PVC-vel (50-70 pm vastag) és PA-val (2Ö-3Ö pm vastag) rétegezett alumínium (40-50 p.m vastag) fólia lehet. A lefejthető védőbevonat PE?-tel (20-25 pm vastag) rétegezett lágy alnmfeiutnböl (18-22 pm vastag) készülhet.

A kapszulában lévő készítmény mennyisége természetesen a kívánt adagtól függ. A kapszula azonban 10 és 200 mg, tegelőrsyösebbett 30 és 150 mg közötti nátríum-koiisztín-raetásszultbnátot tartalmaz. A nátriutn-kolísztin-metánszulfonát hordozóanyaggal együtt vagy anélkül adagolható. Amennyiben alkalmazunk hordozóanyagot, akkor egyértelmű, hogy nagyobb mennyiségű hatóanyag és hordozóanyag elegye szükséges. Azt találtuk, hogy a kapszulák nagyobb mennyiségű hatóanyagot kell, hogy tartalmazzanak, mint a tüdőbe adagolandó hatóanyag mennyisége, A dózisokat általában „egységekében fejezzük ki. 80 mg koiisztín-meíánszalfönát körülbelül I millió egység kolisztin-metánszullónáteak felel üteg. 0,06007874 rag első Nemzetközi Referencia Előállítású (19őő) koíisztin-metánszuifbnát tartalmaz egy egységnyi kolisztín-metánszulfonátot, Ciszrikas ilbrózísban szenvedő gyerekek naponta, kétszer 5Ö0 ÖOÖ egységnyi porlasztóit náö-ium-kollsrtin-meíánszalfbnáttai kezelhetők. A szokásos porlasztóból .(CR 5Ö System 22) belélegezheto hányad körülbelül 9 mg. 5ÖÖ ÖÖÖ egységdózísú nátrium-kolisztm-metásszulíbnát. A beléfegezhető mennyiség a levegószermyezettség vizsgálatára alkalmazott porleválasztó részscskeszámláió alkalmazásával, a 3-as és 4-es szakaszból összegyűjtött portömeg mérésével állapítható meg.

A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény adagolására előnyösen Turbospin (gyártó cég: PH & T) márkanevű eszközt alkalmazhatunk. Ez az eszköz egy olyan zselatin kapszulát tartalmaz, amelynek alja egy egyedüli fémtüvel van átfúrva. Amikor a beteg a szájnyíláson keresztül beiéiegez, a kamrán lévő íangemriálisan elrendezett hasadékokon keresztül levegő szívódik be. Ez felpörgeti a kapszulát, és a tartalmát kijuttatja a levegőáramba. Az eszközön lévő felhajtható bp segítségével legfeljebb bárom tartalék kapszula helyezhető el az eszközben. Egy másik előnyös eszköz a találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény adagolására az Aerohaler (gyártó cég: öoehringer ingelheim) márkanevű eszköz. Ez az eszköz egy keméttv zselatin kapszulát tartalmaz, amelynek az. oldala két fémtüvel van átfúrva. Amikor a beteg a szájnyíláson keresztül belélegez, a levegő a kamra alján keresztül behatolva a kapszula felpörgetését eredményezi, amely a levegőáramba engedi tartalmát. Az eszköz egy karttsszeltárolóban hat kapszulát tartalmaz. Antikor mind a hat kapszula elhasználódott, az eszköz bezáródík, és újra kell tölteni. Ezeken kívül a szakirodalomban ismert bármely kapszulázott pori tartalmazó inhalácíós készülék alkalmazható.

A kapszulában a termék száraz por tonnájában. és essek megfelelően folyőképes formában marad, A

ΐ.· ft ««»« *Φ «« Φφχ» 8*ΦΦ β >φ « φ « * 'φ φ * φ * Φ Φ ♦ ** Μ *· Φ

8 » « ΦΦ 8 Φ X 8 Φ «ΦΦΦ •ΦΦ «X ΧΛ ΦΦ φφ X» φ kapszulákat úgy kell megtervezni, hogy azok tartalma fénytől védve tegyen, így például átlátszatlannak kell lenniük vagy a kapszulák átlátszatlan, például színes vagy betakart tartályokba vagy lem fóliákba helyezhetők és/vagy tárolhatók.

A találmányt a mellékelt ábrákkal ismertetjük részletesebben, ahol az 1, ábrán a mikronizált nátrim-r-koliszthi-metánszuiíbnát részecskeméret szerinti elemzése, a 2. ábrán a koliszíiít-metánszulfonáí és a kísérő nátrium ionok szerkezete, a 3. ábrán az US 5767068 számú szabadalmi leírásban ismertetett, semlegesített kolisztsn-bázls szerkezete látható.

A találmányt a továbbiakban az alábbi példákkal illusztráljuk.

Mikronizált rsátríum-koiisztin-n)efáí?szt!Ífonátot állítottunk: elő fluidizáeiós őrléssel Hosokswa Atpine malomban Domex Pharmaeeutieal cégtől beszerzett, körülbelül 100 gm átlagos részecskeméreto porított sátrium-kölisztin-meíánszídíönátot használva. A kapott mikronizált nátrium-köiisztiíí-ttíefánszulfonátbői egy mintát kloroformban szuszpetíááltunk, és tezerszámlálóval. megvizsgáltuk részecskeméretét. Az 1, ábrán a kapott mikronízáh. kőliszt in részecskeméret tartományok láthatók.

2. példa

Zselatin gyógyszerészeti kapszulákat (2. szabvány méret) szereztünk he a Shionogi Qualteaps cégtől. A kapszulákat ellenőrzött hőmérsékleti és légnedvesség! körülmények között (17 valamint 19-15% ,RH) szabványos adagolőeszköz (Zanasst LZ64) alkalmazásával megtöltöttük, A kapszulákat tiszta míkronízálí por formájú hatóanyaggal vagy laktéz hordozóanyaggal (lakíőz-monohidrát, lactochem, gyógyszerészeti tisztaságú, gyártó cég: Boretdo W'feey Products) elkevert nátrium-koiiszíin-metánszulfonátfai töltöttük meg. A töltelékek összetételét az 1. táblázatban mulatjuk be.

k táblázat

Sorszám	Alkalmazott elegy	Teljes töltelék
1	Koliszth·	125 mg
7	Koliszttn/Laktóz (1:1)	165 mg
3	Kőliszt m/Laietöz (2:1s	140 mg
4	Koilsztim'Laktóz (4:1)	130 mg
5	Kolisztin	125 mg

.Amikor a kohsztiní önmagában alkalmazzuk, .akkor jól folyik. Szabványos töltési tömegeket alkalmaztunk. Amennyiben a 2. sorszám szerinti kolisztin - lakióz eiegyet használtuk, az összekevert por jói folyt a gépen keresztül, de a íSlföeszkőz alkatrészeinek összeragadása volt megfigyelhető. A 3, és 4. sorszámú töltéskor az ősszeragodás csökken. Kísérletek után a ló és 20 mg közötti frakciókat találtuk belélegzésre alkalmasnak. Ezt a nátrlam-köiisztin-metánszölfoítát mennyiséget gyűjtöttük össze a ievegőszcnnyezeííség vizsgálatára alkalmazott, tőbbszakaszos, folyadék porleválasztó részeeskeszámláiö alkalmazásával, annak 3-as és 4-es szakaszaiban, és ez a mennyiség legfeljebb 3-4 pm-es részecskeméretnek felel meg.

3, példa

A fenti 1-4 sorszámú töltésekből kapott töltött kapszulákat kilenc hónapig, különböző nedvségi körülmények között tároltuk. A nátrtttm-kolisztin-meíánszulfbí5át felbomlása vagy összetapadása sem jelentke7 «Γ * * » » φ «φ φ « Μ φ * φ «· * φ X φ Φ « φ « Χ»ΦΦ

Λφφ φφ φφ «χ χφ φφ χ zstt. Továbbá nem volt észlelhető a kapszula falához tapadt nátrisHR-kolisaása-Btetáxsszxjifonát,

Klinika vizsgálatokat végeztünk. Az egyik vizsgálat sotáa a porított nábiurti-koiisztlrí-metánszsl fonóinak a tüdő légütjaíban való felszívódását mértük (speelSkas fogút! vezetőképesség). Azt találtuk, hogy azoknak a betegeknek Sö%-a, akik mikronizált, szársz por nátriuín-fcoliszths-metánszaifonáíot lélegeztek he, képesek voltak kö mg, azaz 1 mega egység hatóanyagot mozgósítani.. Ez egy nagyon nagy arányú felvétel, és sokkal több, mint a porított gyógyszer hatóanyag esetében várható, A por sem okoz irritácíót, és így nem okozza a tüdő összehúzódását.

Egy másik vizsgálatban a betegeket 200 pg-rtyi saifautnntrdlal előkezeltük. Ez az előkezelés javította a légúti vezetőképességet.

Egy másik gyógykezelési eljárásnak megfelelően a saifeutamolt és a náfríunt-kolíszdn-inefánszulfonátot ugyanabhmt a kapszulába kevertük össze.

Egy további vizsgálat során a hagyományos módszerrel porlasztóit és a száraz por náírfom-köhsztin-metánszolfonát specifikus légúti vezetőképességét hasonlítottuk össze. A specifikus légúti vezetőképességet egésztest pletlzrnográfiaval határoztuk meg. A vizsgálat során semmi figyelemre méltó eltérést nem mutatkozott.

Claims (21)

1. Mikrorúzáh náírlum-kolisztut-jneblnszulfonái szemcsék szabad folyadék nélkül, ahol a mikrojúzált szemcsék legalább 90 térfogat%-ának átmérője kisebb mint 10 pm, tüdoferíőzés por inhalálás útján történő kezelésében való alkalmazásra, ahol a nátriem-kolísztin-metánszulfösál nincs szétválasztva összetevőire és por formában van j ele n.

2. A2 L igénypont szerinti mikronizáli nátrium-kol isztm-metámzuáíonút szemcsék, amely mikronizált szemcsék valamilyen hordozóanyaggal vannak elkeverve.

3. A 2. igénypont szerinti mikronizált náíritun-kollsztln-metánszulfonát szemcsék, ahol a .hordozóanyag laktóz,

4. Készítmény, amely 1. igénypont szerinti mikronizált nátrim-kö^tsztia-íaetáasz8lf<»át szemcséket és por formájú hordozóanyagot tartalmaz szabad folyadéktól mentesen.

5. A 4, igénypont szerinti készítmény, amelyben a hordozóanyag fokfóz.

ő. A 4. vagy 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nátrirsm-kohsztin-metánszailbnát és a hordozóanyag tömegaránya 5:1 és 1:2 közötti.

7. Á 4, vagy 5. Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a nátríum-kolísztin-metánszuifonáí és a hordozóanyag tömegaránya 4; 1 és 1:1 közötti.

8. A 4-7, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hordozósítyag szemcsék legalább 50 téffogat%-ának téityleges részecskemérte 33- 15Ö gm tartományban van.

9. A 4-8, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a mikrornzált nátriam-kobszdn-metánszulfbnát szentesek részecskemérete kisebb mint $ gm.

lö, A 4-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a mikronizált sátrium-kollsztín-tnetánszulfonát szemcsék legalább 25 térfogal%-ának átmérője kisebb mint ő pro,

11. A 4-10. igénypontok bármelyike szerűit? készítmény, altul a mikronizált nátrfom-kollszíht-metánszslíbnát kívánt részecskeméretből van előállítva Suidizációs matom alkalmazásával,

12, Eljárás a 4-11, igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, amelynek során a mikronizáit MtFmm-koliS3dm-m«láHszulfoöá.tot összekeverjük egy por formájö hordozóanyaggal

13, Gyógyszerészed dőzisforata, amely az 1. igénypont szerinti mikroBizálí nátrium-kolisztte-nrei&nszölfonáíot vagy a 4-1 1, igénypontok bármelyike szerinti készítményt és egy tartályt tartalmazó száraz porinhalálóval alkalmazható, amely dózisforma feldratációs víz tartalma kevesebb mint lő tömeg%, de szabad folyadékot sem tartalmaz.

14, A 13. igénypont szerinti .gyógyszerészeti dózisforma, ahol a tartály egy kemény zselatin kapszula.

15, Kapszula, amely 1, igénypont szerinti raifcromzáit nátrianr-kolísztin-metánszaifonátot tartalmaz, lő. A 15. igénypont szerinti kapszula, amely ÍÖ-2ŐÖ mg mikrsnizált nátrlum-kolisztin-meiánszuifonátoí tartalmaz.

17. A 15, igénypont szerinti kapszula, amely 30-150 mg mikronizáit nátrium-kolisztln-metánszulfónátot tartalmaz.

ÍS. A 15-17, igénypontok bármelyike szerinti kapszula, amely hordozóanyagot is tartalmaz.

19. A 18. igénypont szerinti kapszula, amelyben a hordozóanyag lakióz.

20. A 35-19. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, amely kapszula átlátszatlan,

21. A 15-19, Igénypontok bármelyike szerinti kapszula vagy a 4-í I. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely átlátszatlan tartályba van csomagolva,

22. Kapszula, amely az 1. igénypont szerinti mlkronlzált nátriam-kö&ztin-metánszulfonátot tartalmazza egység dőzisíormában.

23. A 15-22. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, amely valamilyen mikronizáit börgötágítő hatóanyagot is tartalmaz.

24.. A 23 . igénypont szerinti kapszula, ahol a hörgötágiío gyógyszer hatóanyag salbutamol.

25, A 23, vagy 24, igénypontok bármelyike szerinti kapszula, amely 5-150 mg nálritím-kölisztín-metánszulfcmáíoí és 1-250 mg börgötágítő gyógyszer hatóanyagot tartalmaz.

,χ Φ

Φ ΑΧ Φ

ΦΦ» *

Na-»· θ~χ

Ha··*· ·\

S

-Μ

ΗΝ~ « φ φφφ χ Φ ♦ φ* « ,Ν VÖM) ΛΡΕ LDA X V ,0 \

Μ

C.K-5

R1X

CH3

R2Η/Χ ,-ζ$ «γ ³ Vx vöHV Π3ν>

' vagy h₃c^ CHa h₃c ί

α-κ > vagy vagy

Η£χ 1· ch₃ ♦ *·** * νκ* φ ♦*«« iszlin-bázis

ΜΗ

Η,Μ

H_aC i vagy H_SC. ν'·

CHj

o.

HsC ©^V'X_Í^ ő vagy H₃C. S2~ I

CHs

v.-'X.X X, ch₃

1/

A-..

CH»